CN112089851A - 包含涂敷于纳米粒子载体表面的t1造影物质的磁共振成像造影剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含涂敷于纳米粒子载体表面的T1造影物质的磁共振成像(MRI，Magnetic Resonance Imaging)T1造影剂组合物。本发明的磁共振成像T1造影剂组合物以规定厚度以下将顺磁性T1造影剂物质改性于具有规定的直径的纳米粒子载体，来使T1造影剂物质的表面积‑体积比(surface‑to‑volume ratio)大大增加，从而具有优秀的T1磁自旋弛豫效果。本发明提供更准确且鲜明的T1阳性造影(positive contrast)影像，从而可有用地利用于可靠度高的影像诊断。

Description

包含涂敷于纳米粒子载体表面的T1造影物质的磁共振成像造 影剂
本申请是2014年1月3日提交的同名发明专利申请201480004090.X的分案申请。
【技术领域】
本发明涉及包含涂敷于载体表面的T1造影物质的磁共振成像造影剂。
【背景技术】
纳米物质(nanomaterial)因大小得到减少而呈现与体积大的物质(bulkmaterial)不同的新的物理/化学性质。并且，根据与纳米物质相关的很多研究，不仅可以调节大小，而且还可调节物质的组成或形状，从而可实现纳米领域中的优秀的物理/化学特性。当前，纳米技术以多种方式发展，大致分为三个领域。第一，涉及利用纳米原材料来合成超细大小的新物质和材料的技术。第二，涉及利用纳米元件来组合纳米大小的材料或进行排列来制备发挥规定的功能的装置的技术。第三，涉及将纳米技术利用于生命工程的技术(纳米-生物)。
多种纳米粒子中的磁性纳米粒子可广泛地利用于生物体物质的分离、磁共振成像诊断、包括巨磁阻传感器的磁性生物传感器、微流体系统、药物/基因传递及磁性高温治疗等的纳米-生物技术。尤其，磁性纳米粒子可用作磁共振成像(MRI)的诊断剂。磁共振成像用于测定水分子内氢的核自旋弛豫，大致可测定T1、T2影像。磁共振成像造影剂分为T1造影剂和T2造影剂，并起到放大T1或T2信号的作用。T1及T2分别指在磁共振成像中激发核自旋之后的自旋-晶格弛豫时间或自旋-自旋弛豫时间，并带来互不相同的造影效果。T1造影剂由可发生自旋-晶格弛豫的顺磁性物质组成，在存在T1造影剂的情况下，通常与水进行比较来呈现明亮的信号效果(bright or positive contrast effect)。作为T1造影剂主要使用Gd螯合物，当前为了获得磁共振成像影像所使用的马根维显(Magnevist)(德国先灵公司(Schering，Germany))包括Gd-二乙烯三胺五乙酸(Gd-dithylene triamine pentaaceticacid)。除此之外，最近，报告显示Gd2O3(C.Riviere et al.J.Am.Chem.Soc.2007、129、5076.)、MnO(T.Hyeon et al.Angew.Chem.Int.Ed.2007、46、5397.)等的物质可用作T1造影剂。
与此相反，作为T2造影剂主要使用氧化铁纳米粒子之类的超顺磁性纳米粒子。当从外部施加磁场时，这种磁性纳米粒子被磁化来产生感应磁场，从而对周围水分子的氢核自旋的自旋-自旋弛豫过程产生影响，以放大磁共振成像信号，从而与通常水比较来呈现黑暗的造影效果(dark or negative contrast effect)。主要使用的T2造影剂有包含氧化铁成分的菲立磁(Feridex)、瑞素维特(Resovist)及Combidex等，最近，开发了取代一部分氧化铁成分，来提高造影效果的磁学工程化氧化铁颗粒(MEIO，magnetism engineered ironoxide)(J.Cheon et al.Nature Medicine 2007,13,95.)。
在磁共振成像中，T1信号具有高的信号强度(明亮的信号)，来在T1组织之间的分辨率优秀，从而可更明确地区别解剖学结构。并且，在T1影像中可呈现亚急性出血(出血后经过4～14天)等特定高的信号强度，因而T1影像具有有用于判断在病变内是否存在出血的优点。
当前，通常用作T1造影剂的金属螯合物系列物质因其小的大小导致的快的分子运动(tumbling rate)而无法有效地弛豫水分子内氢核自旋。另一方面，在金属氧化物系列的纳米粒子的情况下，与金属螯合物相比，具有缓慢的分子运动速度，可实现借助多种金属的协力性核自旋弛豫，相反，因低的表面积-体积比，其效果受限制。因此，克服这种现有的T1造影剂的局限，从而需要开发具有更有效的造影效果的T1磁共振成像造影剂纳米粒子。
本说明书全文中，参照了多篇论文及专利文献，并表示了其引用。所引用的论文及专利文献的公开内容全部插入于本说明书作为参照，从而更加明确说明本发明所属的技术领域的水平及本发明的内容。
【发明内容】
【技术问题】
本发明人为了开发有效产生水分子内氢的自旋-晶格弛豫来发挥优秀的T1磁共振成像造影效果的造影剂组合物而锐意研究努力。最终，发现在向具有规定的直径的纳米粒子载体以规定的厚度以下改性顺磁性的T1造影剂物质的情况下，增加T1造影剂物质的表面积-体积比(surface-to-volume ratio)来与造影剂物质的分子大小无关地具有显著提高的T1磁自旋弛豫效果(r1、mM-1s-1)，从而完成了本发明。
因此，本发明的目的在于，提供包含涂敷于纳米粒子载体表面的T1造影物质的磁共振成像(MRI)T1造影剂组合物。
通过以下发明的详细说明、发明要求保护范围及附图更明确本发明的其他目的及优点。
通过以下发明的详细说明、发明要求保护范围及附图更明确本发明的其他目的及优点。
【技术方案】
根据本发明的一实施方式，本发明提供磁共振成像(MRI)T1造影剂组合物，上述磁共振成像(MRI)T1造影剂组合物包含涂敷于纳米粒子载体表面的T1造影物质，上述T1造影物质的涂敷层的厚度和纳米粒子载体的直径的比为1:200～1:1。
本发明人为了开发有效产生水分子内氢的自旋-晶格弛豫来发挥优秀的T1磁共振成像造影效果的造影剂组合物而锐意研究努力。最终，发现在向具有规定的直径的纳米粒子载体以规定的厚度以下改性顺磁性的T1造影剂物质的情况下，增加T1造影剂物质的表面积-体积比(surface-to-volume ratio)来与造影剂物质的分子大小无关地具有显著提高的T1磁自旋弛豫效果(r1、mM-1s-1)。
根据本发明，调节其厚度，并向纳米粒子载体表面改性T1造影物质，以使纳米粒子直径和T1造影物质涂敷层厚度之间的比率维持规定水平的情况下，将T1造影物质的表面积-体积比最大化，来与现有的物质相比，可得到高的T1造影效果(最大约8.5mM-1s-1、与现有的常用化的Teslascan相比增加约4倍)。
在本说明书中，术语“磁共振成像(MRI，Magnetic Resonance Imaging)”是指利用在磁场内氢原子的自旋得到弛豫的现象，来以影像获取身体的解剖学、生理学及生物化学信息，从而将活着的人或动物的身体器官非侵入性地实时进行影像化的诊断方法。
在本说明书中，术语“T1造影剂”是指以与周围相比相对高的方式形成需要得到影像的身体部位的影像信号，从而使要诊断的部位明亮的阳性造影(positive contrast)造影剂。T1造影剂作为与T1弛豫，即，纵弛豫相关的造影剂，这种纵弛豫是自旋的Z轴方向的磁化成分Mz冲击吸收从X轴施加的RF能量以后，整列(align)于X-Y平面的Y轴，再向外部放出能量，并返回到原来的值的过程，将这种现象称为“T1弛豫(T1 relaxation)”。在本发明中可利用的T1造影物质包含可产生T1信号的所有物质。更具体地，包含磁性物质，尤其具体地，由包含顺磁性金属(paramagnetic metal)成分的物质组成。
在本说明书中，术语“涂敷(coating)”是指不改变作为涂敷(改性)对象的物质的基本物性，并与上述物质的表面相结合。例如，在纳米粒子载体表面涂敷有T1造影物质是指T1造影物质与纳米粒子载体表面的未偏重的面积(delocalized area)直接或间接结合。因此，在本说明书中，“涂敷”并不是仅指形成用于完全封闭涂敷对象物质的表面的层(layer)的情况，这是显而易见的。更具体地，本发明的术语“涂敷”是指占有可确保能够得到所需的T1造影效果的表面积-体积比(surface-to-volume ratio)的程度的表面并结合。
根据本发明的具体实例，在本发明中利用的T1造影物质为金属离子Mn+、金属氧化物、金属络合物、金属化合物或它们的多成分混合结构体，其中，M为Tin+、Vn+、Crn+、Mnn+、Fen +、Con+、Nin+、Cun+及Run+或镧系金属，其中，0＜n≤14。在本发明中利用的镧系金属的具体例包含Eun+、Gdn+、Tbn+、Dyn+、Hon+、Ern+、Tmn+、Ybn+及Lun+，其中，0＜n≤14，但并不局限于这些。
根据本发明的更具体的实例，在本发明中利用的T1造影物质为金属氧化物MxOy，其中，M为选自由Tin+、Vn+、Crn+、Mnn+、Fen+、Con+、Nin+、Cun+、Run+或镧系金属组成的组中的一种以上的金属元素，0＜x≤16、0＜y≤8，其中，0＜n≤14。作为更具体的例，上述金属氧化物为MxOy，其中，M＝Mn、0＜x≤4，0＜y≤4。
在本发明中用作T1造影物质的金属络合物是指包含中心金属和可与金属实现配位键的配体的所有物质，尤其是指包含具有单电子来呈现磁性的金属和配位配体的络合物。作为具体例，是MxLy，其中，M为选自由Tin+、Vn+、Crn+、Mnn+、Fen+、Con+、Nin+、Cun+、Run+或镧系金属组成的组中的一种以上的元素，其中，0＜n≤14，L＝可与金属实现配位键的一种以上的配体，0＜x≤10，0＜y≤120。作为金属络合物，更具体地，包含金属螯合物、金属有机物结构体(MOF，metal organic framework)或配位高分子(coordination polymer)。
可用作上述T1造影物质的金属化合物包含金属硫族(16族)化合物、金属物(15族)化合物、金属碳族(14族)化合物、金属硼族(13族)化合物。
作为本发明的具体例，根据实例，在本发明中可用作T1造影物质的金属硫族化合物为Ma xAz或Ma xMb yAz或它们的多成分混合结构体，其中，Ma＝选自由镧系元素(Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Gd、Eu、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb及Lu)及过渡金属元素(Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu及Ru)组成的组中的一种以上的元素，Mb＝选自由1族金属元素、2族金属元素、13～15族元素、17族元素、过渡金属元素、镧系及锕系元素组成的组中的一种以上的元素；A为选自由O、S、Se、Te及Po组成的组中的一种以上的元素，0＜x≤16，0≤y≤16，0＜z≤8，最优选为Ma xOz、Ma xMb yOz，其中，Ma＝选自由镧系元素(Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Gd、Eu、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb及Lu)及过渡金属元素(Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu及Ru)组成的组中的一种以上的元素，Mb＝选自由1族金属元素、2族金属元素、13族～15族元素、17族元素、过渡金属元素、镧系及锕系元素组成的组中的一种以上的元素，0＜x≤16，0≤y≤16，0＜z≤8。
可用作上述T1造影物质的金属物作为具体例为Mc xAz、Mc xMd yAz，其中，Mc＝选自由镧系元素(Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Gd、Eu、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb及Lu)及过渡金属元素(Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu及Ru)组成的组中的一种以上的元素，Md＝选自由1族金属元素、2族金属元素、13～14族元素、15族元素、17族元素、过渡金属元素、镧系元素及锕系元素组成的组中的一种以上的元素，A为选自由N、P、As、Sb及Bi组成的组中的一种以上的元素，0＜x≤24，0≤y≤24，0＜z≤8。
可用作上述T1造影物质的金属碳族化合物作为具体例为Me xAz、Me xMf yAz，其中，Me＝选自由镧系元素(Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Gd、Eu、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb及Lu)及过渡金属元素(Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu及Ru)组成的组中的一种以上的元素，Mf＝选自由1族金属元素、2族金属元素、13族元素、15～17族元素、过渡金属元素、镧系元素及锕系元素组成的组中的一种以上的元素，A为选自由C、Si、Ge、Sn及Pb组成的组中的一种以上的元素，0＜x≤32，0≤y≤32，0＜z≤8。
可用作上述T1造影物质的金属硼族化合物作为具体例为Mi xAz、Mi xMj yAz，其中，Mi＝选自由镧系元素(Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Gd、Eu、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb及Lu)及过渡金属元素(Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu及Ru)组成的组中的一种以上的元素，Mj＝选自由1族金属元素、2族金属元素、14～17族元素、过渡金属元素、镧系元素及锕系元素组成的组中的一种以上的元素，A为选自B、Al、Ga、In及Tl的一种以上的元素，0＜x≤40，0≤y≤40，0＜z≤8。
在本发明中利用的金属螯合物包含可与中心金属由两个以上的官能团一同实现键的螯合配体。作为具体例，螯合配体包含乙二胺四乙酸(EDTA，ethylenediaminotetracetic acid)、二乙烯三胺五乙酸(DTPA，dithylenetriaminopentaacetic acid)、乙氧基苯甲基-二乙烯三胺五乙酸(N-[2-[双(羧甲基)氨基]-3-(4-乙氧基苯基)丙基]-N-[2-[双(羧甲基)氨基]乙基]-L-甘氨酸)(EOB-DTPA(N-[2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-(4-ethoxyphenyl)propyl]-N-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl]-L-glycine))、二乙烯三胺五乙酸-谷氨酸(N，N-双[2-[双(羧甲基)氨基]乙基]-L-谷氨酸)(DTPA-GLU(N，N-bis[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl]-L-glutamic acid))、二乙烯三胺五乙酸-赖氨酸(N，N-双[2-[双(羧甲基)氨基]乙基]-L-赖氨酸)(DTPA-LYS(N，N-bis[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl]-L-lysine)、二乙烯三胺五乙酸-甲基丙烯酸丁酯(N，N-双[2-[羧甲基[(甲基氨基甲酰基)甲基]氨基]乙基]甘氨酸)(DTPA-BMA(N，N-bis[2-[carboxymethyl[(methylcarbamoyl)methyl]amino]ethyl]glycine))、贝葡胺(4-羧基-5，8、11-三(羧甲基)-1-苯基-2-氧杂-5，8，11-三氮杂十三碳基-13-酸)(BOPTA(4-carboxy-5，8、11-tris(carboxymethyl)-1-phenyl-2-oxa-5，8，11-triazatridecan-13-oic acid))、DOTA(1，4，7，10-四氮杂环十二烷基-1，4，7，10-四乙酸)(DOTA(1，4，7，10-tetraazacyclododecan-1，4，7，10-tetraacetic acid))、DO3A(1，4，7，10-四氮杂环十二烷基-1，4，7-三乙酸)(DO3A(1，4，7，10-tetraazacyclododecan-1，4，7-triacetic acid))、HPDO3A(10-(2-羟丙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基-1，4，7-三乙酸)MCTA(2-甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基-1，4，7，10-四乙酸)(HPDO3A(10-(2-hydroxypropyl)-1，4，7，10-tetraazacyclododecan-1，4，7-triacetic acid)MCTA(2-methyl-1，4，7，10-tetraazacyclododecane-1，4，7，10-tetraacetic acid))、DOTMA((α，α’，α”，α”’)-四甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基-1，4，7，10-四乙酸)(DOTMA((α，α’，α”，α”’)-tetramethyl-1，4，7，10-tetraazacyclododecan-1，4，7，10-tetraacetic acid))、PCTA(3，6，9，15-四氮杂双环基[9.3.1]十五烷基-1(15)，11，13-三烯基-3，6，9-三乙酸)(PCTA(3，6，9，15-tetraazabicyclo[9.3.1]pentadeca-1(15)，11，13-triene-3，6，9-triacetic acid))、贝葡胺(4-羧基-5，8，11-双(羧甲基)-1-苯基-12-(苯基甲氧基)甲基-8-磷甲基-2-氧杂-5，8，11-三氮杂十三碳基-12-酸)(BOPTA(4-carboxy-5，8，11-bis(carboxymethyl)-1-phenyl-12-(phenylmethoxy)methyl-8-phosphomethyl-2-oxa-5，8，11-triazatridecan-12-oid acid)、N，N’-[(膦基甲基亚氨基)-二-2，1-乙烷二基]-双-[N-(羧甲基)甘氨酸](N，N’-[(phosphinomethylimino)-di-2，1-ethanediyl]-bis-(N-(carboxymethyl)glycine])、N，N’-[(膦基甲基亚氨基)-二-2，1-乙烷二基]-双-(n-膦基甲基甘氨酸)(N，N’-[(phosphinomethylimino-di-2，1-ethanediyl]-bis-(n-phosphonomethylglycine))、N，N’-[(膦基甲基亚氨基)-二-2，1-乙烷二基]-双-[N-(羧甲基)甘氨酸](N，N’-[(phosphinomethylimino-di-2，1-ethanediyl]-bis-[N-(carboxymethyl)glycine])、对苯二甲酸二辛酯(1，4，7，10-四氮杂环十二烷基-1，4，7，10-四(甲基磷酸)(DOTP(1，4，7，10-tetraazacyclododecane-1，4，7，10-tetrakis(methylphosphonic acid))、DOTMP(1，4、7，10-四氮杂环十二烷基-1，4，7，10-四亚甲基(甲基次磷酸)(DOTMP(1，4，7，10-tetraazacyclododecane-1，4，7，10-tetrakismethylene(methyl phosphinic acid))或它们的衍生物，但并不局限于这些。
在本发明中利用的金属离子、金属氧化物、金属络合物及金属化合物中的一种以上的多成分混合结构体作为具体例，可成为向无机化合物追加配位络合物配体或具有配体取代无机化合物的结构元素的形态的化合物，但并不局限于此。作为这种混合结构体的一个具体例，M2O(CO3)2·H2O(M＝Tin+、Vn+、Crn+、Mnn+、Fen+、Con+、Nin+、Cun+、Run+(0＜n≤14)或镧系金属)可用作本发明的T1造影剂，这是作为金属氧化物的一种的M2O3的两个氧原子由CO3配体取代的形态的多成分混合结构体。并且，可用作T1造影物质的多成分混合结构体与离子、金属、金属氧化物、金属络合物及金属化合物中的一种以上混合，来能够以多种结构及形态存在。
在本说明书中，术语“纳米粒子载体”作为具有纳米水平的直径的物质，指起到形成T1造影剂涂敷层的基础作用的支持物质(supporting Material)。作为支持物质可采用无磁性质，从而防止抑制造影效果的所有物质。具体地，包含无机硫族化合物、无机物化合物、无机碳族化合物，无机硼族化合物、有机聚合物、共聚物、陶瓷物质及金属络合物等。支持物质的形态可以为球形、多面体形、杆形及板形等多种形态。作为具体例有球形。向支持物质的表面涂敷T1造影物质，从而使T1造影剂具有比体积宽的表面积。
根据本发明的具体实例，本发明的纳米粒子载体为无机硫族MxAy纳米粒子载体，其中，M为选自由作为2族元素的Be、Mg、Ca、Sr、Ba、作为13族元素的Al、In、Tl、作为14族元素的Si、Ge、Sn、Pb、作为15族元素的As、Sb、Bi、作为过渡金属元素的Sc、Ti、V、Zn、Y、Zr、Nb、Mo、作为镧系元素的Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Lu及锕系元素组成的组中的一种以上的元素，A为选自由O、S、Se及Te组成的组中的一种以上的元素，其中，0＜x≤16，0＜y≤8。更具体地，上述纳米粒子载体为SiO2纳米粒子载体。
可利用于本发明的纳米粒子载体的无机物化合物优选为MxAz或它们的多成分混合结构体，其中，M＝选自由1族元素、2族元素、13族元素、14族元素、16族元素、17族元素、过渡金属元素、镧系元素及锕系元素组成的组中的一种以上的元素，A为选自由N、P、As、Sb及Bi组成的组中的一种以上的元素，0＜x≤24，0＜y≤8，更优选为MxAz或它们的多成分混合结构体，其中，M＝选自由1族元素(Li、Na、K、Rb)、2族元素(Be、Mg、Ca、Sr、Ba)、13族元素(B、Al、In、Tl)、14族元素(C、Si、Ge、Sn、Pb)、16族元素(S、Se、Te、Po)、17族元素(F、Cl、Br、I)、过渡金属元素(Sc、Ti、V、Zn、Y、Zr、Nb、Mo、Pd、Ag、Cd、W、Re)、镧系元素(Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Lu)及锕系元素组成的组中的一种以上的元素，A为选自由N、P、As、Sb及Bi组成的组中的一种以上的元素，0＜x≤24，0＜y≤8。
可用作上述纳米粒子载体的无机碳族化合物为MxAz或它们的多成分混合结构体，其中，M＝选自由1族元素、2族元素、13族元素、15族～17族元素、过渡金属元素、镧系元素及锕系元素组成的组中的一种以上的元素，A为选自由C、Si、Ge、Sn及Pb组成的组中的一种以上的元素，0＜x≤32，0＜y≤8。
可用作上述纳米粒子载体的无机硼族化合物为MxAz或它们的多成分混合结构体，其中，M＝选自由1族元素、2族元素、14族～17族元素、过渡金属元素、镧系元素及锕系元素组成的组中的一种以上的元素，A为选自由B、Al、Ga、In及Tl组成的组中的一种以上的元素，0＜x≤40，0＜y≤8。
根据本发明的更具体的实例，可利用于载体的有机聚合物物质或共聚物包含具有紧固性的所有高分子。作为更具体的例，包含聚酯(polyester)、聚羟基烷酸(PHAs，polyhydroxyalkanoates)、聚(α-羟基酸)(poly(α-hydroxy acid))、聚(β-羟基酸)(poly(β-hydroxy acid))、聚(3-羟基丁酸酯-共-戊酸酯)(PHBV，poly(3-hydroxybutyrate-co-valerate))、聚(3-羟基丙酸酯)(PHP，poly(3-hydroxyproprionate)、聚(3-羟基己酸酯)(PHH，poly(3-hydroxyhexanoate))、聚(4-羟基酸)(poly(4-hydroxy acid))、聚(4-羟基丁酸酯)(poly(4-hydroxybutyrate))、聚(4-羟基戊酸酯)(poly(4-hydroxyvalerate))、聚(4-羟基己酸酯)(poly(4-hydroxyhexanoate))、聚(酯酰胺)(poly(esteramide))、聚己内酯(polycaprolactone)、聚交酯(polylactide)、聚乙交酯(polyglycolide)、聚(乳酸-共-乙交酯)(PLGA，poly(lactide-co-glycolide))、聚二氧六环酮(polydioxanone)、聚原酸酯(polyorthoester)、聚酐(polyanhydride)、聚(乙醇酸-共-三亚甲基碳酸酯)(poly(glycolic acid-co-trimethylene carbonate))、聚磷酸酯(polyphosphoester)、聚磷酸酯氨基甲酸乙酯(polyphosphoester urethane)、聚氨基酸(poly(amino acid))、聚氰基丙烯酸酯(polycyanoacrylate)、聚(三亚甲基碳酸酯)(poly(trimethylene carbonate))、聚(亚胺基碳酸酯)(poly(iminocarbonate))、聚(丙烯酸-共-苯乙烯)(poly(acrylate-co-styrene))、聚丙二醇与环氧乙烷(pluronic)共聚物、聚丙烯酰胺(polyacrylamide)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、聚(酪氨酸碳酸酯)(poly(tyrosine carbonate))、聚碳酸酯(polycarbonate)、聚(酪氨酸芳基化物)(poly(tyrosine arylate))、聚亚烷基草酸(polyalkylene oxalate)、聚磷腈(polyphosphazenes)、聚羟基烷酸-聚乙二醇(PHA-PEG，polyhydroxyalkanoate-polythylene glycol)、乙烯乙烯醇共聚物(EVOH，ethylene vinylalcohol copolymer)、聚氨酯(polyurethane)、聚苯乙烯(poly styrene)、聚酯、聚烯烃(polyolefin)、聚异丁烯(polyisobutylene)和乙烯-α-烯烃(alpha-olefin)共聚物、苯乙烯-异丁烯-苯乙烯(Styrene-isobutylene–styrene)三嵌段共聚物、丙烯酸聚合物及共聚物、乙烯基卤化物(vinyl halide)聚合物及共聚物、聚氯乙烯(polyvinyl chloride)、聚乙烯基醚(polyvinyl ether)、聚乙烯基甲基醚(polyvinyl methyl ether)、聚偏二卤化物(polyvinylidene halide)、聚偏氟乙烯(polyvinylidene fluoride)、聚偏二氯乙烯(polyvinylidene chloride)、聚氟烯烃(polyfluoroalkene)、聚全氟烯烃(polyperfluoroalkene)、聚丙烯腈(polyacrylonitrile)、聚乙烯基酮(polyvinylketone)、聚乙烯基芳烃(polyvinyl aromatics)、聚苯乙烯(polystyrene)、聚乙烯酯(polyvinylester)、聚醋酸乙烯酯(polyvinyl acetate)、乙烯-甲基丙烯酸甲酯(ethylene-methyl methacrylate)共聚物、丙烯腈-苯乙烯(acrylonitrile-styrene)共聚物、ABS[聚(丙烯腈、丁二烯、苯乙烯)](ABS[poly(acrylonitrile、butadiene、styrene)])树脂、乙烯-醋酸乙烯酯(ethylene-vinyl acetate)共聚物、聚酰胺(polyamide)、醇酸树脂(alkyd resin)、聚甲醛(polyoxymethylene)、聚酰亚胺(polyimide)、聚醚(polyether)、聚丙烯酸酯(polyacrylate)、聚甲基丙烯酸酯(polymethacrylate)、聚丙烯酸-共-马来酸(polyacrylic acid-co-maleic acid)、聚-L-赖氨酸(poly-L-Lysine)、聚苯乙烯(polystyrene)、聚甲基丙烯酸甲酯(polymethyl methacrylate)共聚物、聚-对-苯撑乙炔(PPV，poly-p-phenylene vinylene)、聚丙烯胺(polyallylamine)、磺化聚苯乙烯(sulfonated polystyrene)、聚乙烯硫酸-聚乙烯胺(polyvinyl sulfate-polyvinylamine)共聚物、聚二烯丙基二甲基氯化铵(polydiallyl dimethyl ammonium chloride)、聚-3，4-乙撑二氧噻吩(PEDOT，poly-3，4-ethylenedioxythiophene))、聚丙烯酰胺基磺酸(PAMPS，polyacrylamido sulfonic acid)及它们的衍生物或聚合物，但并不局限于这些。
可用作上述载体的陶瓷物质具体地包含如无机氧化物之类的无机硫族物质，例如，包含二氧化钛、氧化锆、二氧化硅、氧化铝、铝酸盐(aluminate)无机化合物、硅酸盐(silicate)无机化合物、沸石(zeolite)、钛酸盐(titanate)无机化合物、ZnO、箭石(belemnite)无机化合物、磷酸钾(potassium phosphate)无机化合物、方解石(calcite)、磷灰石(apetite)无机化合物、硅铝氧氮聚合材料(Sialon，silicon aluminiumoxynitride)、钒酸盐(vanadate)无机化合物、磷酸钛氧钾(KTP，potassium titanylphosphate)无机化合物、砷酸钛氧钾(KTA，potassium titanyl Arsenate)无机化合物、硼酸盐(borate)无机化合物、氟(fluoride)无机化合物、氟磷酸盐(fluorophosphate)无机化合物、钨酸盐(tungstate)无机化合物、钼酸盐(molybdate)无机化合物、没食子酸盐(gallate)无机化合物、硒(selenide)无机化合物、碲(telluride)无机化合物、铌酸盐(niobate)无机化合物、钽酸盐(tantalate)无机化合物、赤铜矿(cuprite、Cu2O)、二氧化铈(ceria)、氧化铍(bromelite、BeO)、多孔性物质(例如，介孔晶体材料(MCM，mesoporouscrystalline Material)-41、介孔晶体材料-48、SBA-15、SBA-16、介孔(mesoporous)或微孔(microporous)物质)或它们的多成分混合结构体，但并不局限于这些。
上述纳米粒子载体具体地包含金属络合物。金属络合物是指包含中心金属和可与金属实现配位键的配体的所有物质，尤其，可使用于载体的金属络合物为包含未呈现磁性的中心金属和配位配体的络合物。优选地，包含MxLy或它们的多成分混合结构体，其中，M＝选自由1族元素、2族元素、13族-17族元素、过渡金属元素、镧系元素及锕系元素组成的组中的一种以上的元素，L＝可与金属实现配位键的一种以上的配体，0＜x≤10，0＜y≤120，但并不局限于这些。
可用作纳米粒子载体的金属络合物更具体地包含有机金属化合物(organometallic compound)、金属有机物结构体(MOF，metal organic framework)或配位高分子(coordination polymer)。
根据本发明的更具体的实例，在本发明中利用的纳米粒子载体为有机聚合物。在本说明书中，术语“有机聚合物(organic polymer)”包含在以单体(monomer unit)的方式具有有机分子的聚合物中因具有坚固性而可起到T1造影剂涂敷层的支持物质(supportingmaterial)的作用的所有物质。
根据尤其具体的实例，在本发明中利用的有机聚合物为多糖类(polysaccharide)，最具体为葡聚糖(dextran)。
根据本发明的具体实例，在本发明中利用的有机聚合物为蛋白质，最具体地，选自由抑肽酶、溶菌酶及它们的混合物组成的组中。蛋白质根据其种类和分子量，具有特定的三维形态和体积，并容易制作2nm以下的小粒子。
根据本发明的具体实例，在本发明中利用的纳米粒子载体不包含脂质(lipid)。
根据本发明的具体实例，本发明的T1造影物质的涂敷层的厚度和纳米粒子载体的直径的比为1:100～1:2.5。
根据本发明的具体实例，本发明的T1造影物质的涂敷层的厚度和纳米粒子载体的直径的比为1:60～1:3。
根据本发明的具体实例，本发明的T1造影物质的涂敷层的厚度和纳米粒子载体的直径的比为1:30～1:3。
根据本发明的具体实例，本发明的T1造影物质的涂敷层的厚度和纳米粒子载体的直径的比为1:20～1:3。
根据本发明的具体实例，本发明的T1造影物质的涂敷层的厚度和纳米粒子载体的直径的比为1:20～1:5，更具体为1:10～1:5。
根据本发明的具体实例，本发明的T1造影物质的涂敷层的厚度为0.1-5nm。
更具体地，本发明的T1造影物质的涂敷层的厚度为0.1～3nm，尤其具体为0.1～2nm。
根据本发明的具体实例，上述纳米粒子载体的直径为50nm以下，更具体为40nm以下，尤其具体为2～40nm。
根据本发明的具体实例，上述纳米粒子载体的直径为2-35nm，更具体为2～30nm，尤其具体为2～20nm，进而具体为2～17nm，最具体为2～10nm。
在本发明中提出的T1造影剂组合物(涂敷有T1造影物质的纳米粒子载体粒子)的整体粒子大小的范围不仅是作为造影剂在血管内长时间残留，并为了取得持续性、间歇性的磁共振成像影像而非常重要的技术特征，而且是为了维持优秀的核自旋弛豫率而必须考虑的核心技术要素。本发明人在维持涂敷于纳米粒子载体的T1造影物质可发生核自旋弛豫的最小限度的厚度，并维持执行作为造影剂的作用的程度的整体粒子大小的范围内，发掘了具有将表面积-体积比最大化的最佳的厚度及与载体直径的比率。
根据本发明的一实施例，确认如下：在涂敷有1nm的T1造影剂(Mn3O4)的直径为25nm的纳米粒子的情况下，呈现与现有的基于Gd螯合物的造影剂(Magnevist)相比增加约224％、与基于Mn螯合物的造影剂(Teslascan)相比增加约369％、与Mn3O4纳米粒子相比增加约347％、与MnO纳米粒子相比增加约2235％的T1磁自旋弛豫效果。
并且，本发明人通过利用多种直径的纳米粒子载体的实验，观察到在纳米粒子具有规定范围的直径的情况下，在上述范围内将T1磁自旋弛豫效果(r1)最大化的事实，从而不仅确认到T1造影物质涂敷层和纳米粒子载体的直径的比，而且纳米粒子载体的直径本身也是确定T1造影效果的重要的要素的事实。
根据本发明的具体实例，本发明的T1造影物质和上述纳米粒子载体可借助离子键、静电键、配位键、疏水键、氢键、共价键、亲水键或范德瓦耳斯键来附着，或T1造影物质在上述纳米粒子载体的表面上生长，从而可形成涂敷层。
本发明的造影剂组合物在水溶性环境下，可与使分散状态稳定，并具有生物相容性的物质形成追加结合。例如，本发明的T1造影剂利用水溶性多官能团配体来相变，从而在水溶液中可更有效地使用。
本发明的T1磁共振成像造影剂组合物基本利用于磁共振成像造影，但若与可实现其他类型的造影的物质相结合，则可利用于多种方式(multi-modal)的造影。此时，其他类型的造影物质可与造影剂直接相结合或通过涂敷于造影剂的多官能团配体来间接结合或一同包含于载体来实现。
根据本发明的再一实施方式，本发明提供T1造影剂的T1造影效果的提高(enhancing)方法，上述T1造影剂的T1造影效果的提高方法包括：
步骤(a)，制备纳米粒子载体；以及
步骤(b)，在上述纳米粒子载体表面形成T1造影物质的涂敷层，在制备上述纳米粒子载体的步骤中，将纳米粒子载体的直径调节为2～40nm。
根据本发明的另一实施方式，本发明提供T1造影剂的T1造影效果的提高(enhancing)方法，上述T1造影剂的T1造影效果的提高方法包括：
步骤(a)，制备纳米粒子载体；以及
步骤(b)，在上述纳米粒子载体表面形成T1造影物质的涂敷层，在形成上述涂敷层的步骤中，将上述T1造影物质的涂敷层的厚度和纳米粒子载体的直径的比调节为1:200～1:1。
已详细说明了在本发明中使用的纳米粒子载体、T1造影物质及其制备方法以及它们的参数，因而为了避免过于重复，省略其记载内容。
【有益效果】
归纳本发明的特征及优点如下：
(a)本发明提供包含涂敷有T1造影物质的纳米粒子载体的磁共振成像(MRI)T1造影剂组合物。
(b)本发明的磁共振成像T1造影剂组合物以规定厚度以下将顺磁性T1造影剂物质改性于具有规定的直径的纳米粒子载体，来使T1造影剂物质的表面积-体积比(surface-to-volume ratio)大大增加，从而具有优秀的T1磁自旋弛豫效果。
(c)本发明提供更准确且鲜明的T1阳性造影(positive contrast)影像，从而可有用地利用于可靠度高的影像诊断。
【附图说明】
图1为示出涂敷有不同厚度的Mn3O4的SiO2@Mn3O4纳米粒子的T1磁自旋弛豫效果和现有造影剂的T1磁自旋弛豫效果的比较结果的图表。
图2为示出以相同的条件对具有各不相同的直径的载体涂敷氧化铁来合成的纳米粒子的T1磁自旋弛豫效果的比较结果的图表。
【具体实施方式】
以下，通过实施例更详细地说明本发明。这些实施例只用于更详细地说明本发明，根据本发明的要旨，本发明的范围并不限制于这些实施例，这对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说是显而易见的。
【实施例】
【实施例1：二氧化硅纳米粒子载体的合成】
向包含意格倍(igepal)CO-520(美国西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich，USA))的环己烷(cyclohexane)(Fluka，美国)溶液中添加氢氧化铵(美国西格玛奥德里奇公司)来形成反胶束之后，添加了作为二氧化硅前体物质的四乙氧基硅烷(tetraethoxysilane)(美国西格玛奥德里奇公司)。在常温条件下，反应24小时，来合成了球形态的二氧化硅纳米粒子。向以这种方式形成的二氧化硅纳米粒子中添加过量的乙醇之后离心分离来沉淀，从而进行了分离。使分离的纳米粒子重新分散于过量的丙酮之后进行离心分离，来去除余量的反应物，最终，使纳米粒子分散于水中。
【实施例2：大小为25nm的二氧化硅纳米粒子载体(SiO2)的合成】
向包含意格倍CO-520(7.45g)的环己烷(69.5g)溶液中添加15％的氢氧化铵(2.31mL)来形成反胶束之后，添加四乙氧基硅烷(0.25mL)作为二氧化硅前体物质。在常温条件下，反应24小时，来合成了球形态的二氧化硅纳米粒子。以这种方法合成的二氧化硅纳米粒子的大小为25nm。已形成的二氧化硅纳米粒子在添加过量的乙醇之后进行离心分离来沉淀，从而进行了分离。使分离的纳米粒子重新分散于过量的丙酮之后进行离心分离，来去除余量的反应物。最终，使纳米粒子分散于水中之后，数次进行过滤(UltraCone，美国密理博公司(Millipore，USA))来纯化。
【实施例3：二氧化硅纳米粒子载体(SiO2)的大小调节】
向包含意格倍CO-520(7.45g)的环己烷(69.5g)溶液中添加氢氧化铵(2.31mL)水溶液来形成反胶束之后，添加四乙氧基硅烷(0.25mL)作为二氧化硅前体物质。此时，调节氢氧化铵水溶液的浓度来分别合成了大小为20nm、30nm、40nm、45nm的二氧化硅纳米粒子。已形成的二氧化硅纳米粒子在添加过量的乙醇之后进行离心分离来沉淀，从而进行了分离。使分离的纳米粒子重新分散于过量的丙酮之后进行离心分离，来去除余量的反应物。最终，使纳米粒子分散于水中之后，数次进行过滤(UltraCone，美国密理博公司)来纯化。
【实施例4：葡聚糖纳米粒子载体的合成】
向葡聚糖(Pharmacosmos、丹麦(DenMark))水溶液中添加氢氧化钠(美国西格玛奥德里奇公司)和环氧氯丙烷(epichlorohydrin)(美国西格玛奥德里奇公司)来由环氧基取代葡聚糖的羟基。添加乙二胺(ethylene diamine)来将葡聚糖链进行交联(cross-linking)，因而合成了葡聚糖纳米粒子。像这样合成的葡聚糖纳米粒子在添加过量的乙醇之后进行离心分离来沉淀，从而进行了分离。使分离的葡聚糖纳米粒子重新分散于水中之后，通过透析过滤(美国仕必纯公司(Spectrum Labs，USA)来去除了余量的反应物。
【实施例5：葡聚糖纳米粒子载体的大小调节】
向包含葡聚糖(1.8g)的水溶液(9mL)中添加氢氧化钠(5N)和环氧氯丙烷(6mL)来由环氧基取代葡聚糖的羟基。以滴落的方式添加乙二胺(26mL)来将葡聚糖链进行交联(cross-linking)，因而合成了葡聚糖纳米粒子。此时，可调节乙二胺的速度来分别合成大小为3nm、5nm、7nm及12nm的葡聚糖纳米粒子。像这样合成的葡聚糖纳米粒子在添加过量的乙醇之后进行离心分离来沉淀，从而进行了分离。使分离的葡聚糖纳米粒子重新分散于水中之后，通过透析过滤(美国仕必纯公司(Spectrum Labs，USA)来去除了余量的反应物。
【实施例6：纳米大小的蛋白质载体的准备】
蛋白质根据其种类和分子量具有特定的大小和形态。根据参考文献(H.P.Erickson et al.Biol.Proced.Online 2009,11,32.)，蛋白质的大小与分子量的1/3平方成正比，具体地，具有R＝0.066M1/3的关系式。准备了将使用为载体的、分子量不同的两种蛋白质(抑肽酶、溶菌酶)。抑肽酶(美国西格玛奥德里奇公司)和溶菌酶(美国西格玛奥德里奇公司)作为分别具有6.7kDa、14.3kDa的分子量的蛋白质，大小分别为1.2nm、1.63nm。
【实施例7：在二氧化硅纳米粒子载体涂敷有锰氧化物的纳米粒子的合成】
为了向上述合成的球形的二氧化硅纳米粒子表面涂敷锰氧化物，通过以下方法进行了实施。向过量的二甘醇(韩国德山公司(Duksan，Korea))添加分散有二氧化硅纳米粒子的胶体水溶液和Mn(OAc)2(美国西格玛奥德里奇公司)作为前体物质，并在90℃温度下，反应12小时，来合成了在二氧化硅纳米粒子载体涂敷有锰氧化物的球形的纳米粒子。为了去除余量的反应物质，将向已合成的纳米粒子添加过量的丙酮，并进行离心分离的过程数次反复之后，使纳米粒子分散于水中。
【实施例8：利用在二氧化硅纳米粒子载体涂敷有锰氧化物的纳米粒子(SiO2@Mn3O4)的水溶性多官能团配体的表面改性】
为了增加在上述实施例7中合成的二氧化硅纳米粒子载体涂敷有锰氧化物的纳米粒子的水溶液中的稳定度，利用作为水溶性多官能团配体中之一的葡聚糖(PK Chemicals、丹麦(DenMark))来进行了表面改性。向包含葡聚糖(2.25g)的蒸馏水(10ml)中添加纳米粒子(10mg)之后，在75℃温度下，反应了12小时，从而进行了表面改性。这通过纳米粒子表面的锰氧化物的锰和葡聚糖的羟基官能团之间的金属-配体配位键来实现。结束表面改性的纳米粒子进行数次过滤(UltraCone，美国密理博公司)，来去除余量的葡聚糖，从而进行纯化。
【实施例9：在纳米粒子载体涂敷有氧化铁的纳米粒子的合成】
为了向上述合成的纳米粒子载体(二氧化硅、葡聚糖、蛋白质)的表面涂敷氧化铁，通过以下方式进行了实施。向分散有纳米粒子的胶体水溶液中添加FeCl3·6H2O(美国西格玛奥德里奇公司)和FeCl2·4H2O(美国西格玛奥德里奇公司)作为前体物质，并进行了搅拌。之后，添加氢氧化铵，并在常温条件下，反应10分钟，来合成了在纳米粒子载体涂敷有氧化铁的纳米粒子。反复进行离心分离来去除了未涂敷于载体的余量的氧化铁纳米粒子，并为了去除余量的反应物质，进行了数次过滤(UltraCone，美国密理博公司)来纯化。
【实施例10：将SiO2@Mn3O4纳米粒子作为对象比较根据Mn3O4的涂敷厚度的磁自旋弛豫效果之后，Mn3O4的表面积-体积比和磁自旋弛豫效果的相关关系的确认】
作为SiO2@Mn3O4组成结构相同，但合成具有各不相同的厚度的Mn3O4的球形的纳米物质之后，利用磁共振成像(MRI)装备来测定了T1磁自旋弛豫效果(r1)。为了观察根据Mn3O4的厚度的效果，使其他所有实验条件相同。具体实验方法如下。以0.25mM、0.125mM及0.0625mM的浓度(以锰为基准)使各个试样分散于水中，并装入聚合酶链式反应(PCR，polymerase chain reaction)管来固定于支架之后，使支架位于磁共振成像手腕线圈(wrist coil)(荷兰飞利浦公司(Philips，Netherlands))的中心之后，利用磁共振成像(1.5T，荷兰飞利浦公司)来测定了各个试样的T1弛豫时间。之后，为了计算各个试样的准确的浓度，通过ICP-AES分析来定量了锰离子的量。基于此，取得了T1磁自旋弛豫效果(r1)。T1磁自旋弛豫效果(r1、mM-1s-1)可由将T1弛豫时间的倒数(s-1)相对锰离子的浓度(mM)划分时的倾斜度求得，并在图1中示出如此求得的值。SiO2@Mn3O4纳米粒子的r1值因Mn3O4的厚度薄而表面积-体积比率越高就越大。实际上，在涂敷有作为最薄的厚度的1nm的Mn3O4的情况下，与涂敷有作为最厚的厚度的20nm的Mn3O4的纳米粒子相比呈现了约大4285％的T1磁自旋弛豫效果。并且，确认到在涂敷有1nm的Mn3O4的纳米粒子的情况下，与现有的基于金属螯合物的造影剂(Magnevist)相比增加约224％、与Mn3O4纳米粒子相比增加约347％、与MnO纳米粒子相比增加约2235％的T1磁自旋弛豫效果。
【实施例11：纳米粒子载体的直径和磁自旋弛豫效果的相关关系的确认】
对具有各不相同的大小的纳米粒子载体以相同的条件涂敷氧化铁之后，利用磁共振成像(MRI)装备来测定了纳米粒子的T1磁自旋弛豫效果(r1)。使用于本实验的纳米粒子载体为蛋白质(1.2nm、1.63nm)、葡聚糖(3.02nm、4.78nm、6.83nm、11.6nm)及二氧化硅(19.26nm、33.29nm、38.84nm、44.89nm)。具体实验方法如下。以0.25mM、0.125mM及0.0625mM的浓度(以铁为基准)使各个试样分散于水中，并装入聚合酶链式反应管来固定于支架之后，使支架位于磁共振成像手腕线圈(wrist coil)(荷兰飞利浦公司)的中心之后，利用磁共振成像(1.5T，荷兰飞利浦公司)来测定了各个试样的T1弛豫时间。基于测定出的T1和各个试样的铁的浓度来求得了T1磁自旋弛豫效果(r1)。T1磁自旋弛豫效果(r1、mM-1s-1)可由将T1弛豫时间的倒数(s-1)相对锰离子的浓度(mM)划分时的倾斜度求得，并在图2中示出如此求得的值。r1值为在纳米粒子载体直径为2～40nm的情况下，均呈现大，在载体的直径为1.2nm、1.63nm、44.89nm的情况下呈现显著小。
以上，对本发明的特定部分进行了详细说明，就本发明所属技术领域的普通技术人员而言，这种详细说明只属于优选实例，本发明的范围并不局限于此，这是显而易见的。因此，本发明的实质性的范围应根据所附的发明要求保护范围和其的等同技术方案来定义。

Claims (27)

1.一种磁共振成像T1造影剂组合物，其由下列物质组成：
(a)纳米粒子载体、和
(b)涂敷于所述纳米粒子载体表面的T1造影物质，
其中所述T1造影物质的涂敷层的厚度和纳米粒子载体的直径的比为1:30～1:2.5，其中所述纳米粒子载体的直径为2～40nm，
其中所述T1造影物质是锰(Mn)氧化物、锰(Mn)螯合物或铁氧化物，
其中所述纳米粒子载体由下列构成：SiO2、蛋白质或多糖；且
其中所述T1造影物质的涂敷层的厚度是0.1～5nm。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述T1造影物质的涂敷层的厚度和纳米粒子载体的直径的比为1:25～1:2.5。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述纳米粒子载体的直径为2～10nm。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述T1造影物质的涂敷层的厚度是0.1～2nm。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述锰(Mn)氧化物是Mn3O4。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中
所述T1造影物质是铁氧化物，且
所述T1造影物质的涂敷层的厚度是0.1～2nm。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述多糖是葡聚糖。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述磁共振成像T1造影剂的表面还被水溶性多官能团配体改性。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述水溶性多官能团配体是葡聚糖。
10.下列物质用于制造磁共振成像T1造影剂组合物的用途：
(a)纳米粒子载体；以及
(b)涂敷在所述纳米粒子载体表面的T1造影物质，
所述组合物由纳米粒子载体和涂敷于所述纳米粒子载体表面的T1造影物质组成，
其中所述T1造影物质的涂敷层的厚度和纳米粒子载体的直径的比为1:30～1:2.5，
其中纳米粒子载体的直径为2～40nm，
其中所述T1造影物质是锰(Mn)氧化物、锰(Mn)螯合物或铁氧化物，
其中所述纳米粒子载体由下列构成：SiO2、蛋白质或多糖；且
其中所述T1造影物质的涂敷层的厚度是0.1～5nm。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述T1造影物质的涂敷层的厚度和纳米粒子载体的直径的比为1:25～1:2.5。
12.根据权利要求10所述的用途，其中将纳米粒子载体的直径调节为2～10nm。
13.根据权利要求10所述的用途，其中所述T1造影物质的涂敷层的厚度是0.1～2nm。
14.根据权利要求10所述的用途，其中所述锰(Mn)氧化物是Mn3O4。
15.根据权利要求10所述的用途，其中
所述T1造影物质是铁氧化物，且
所述T1造影物质的涂敷层的厚度是0.1～2nm。
16.根据权利要求10所述的用途，其中所述多糖是葡聚糖。
17.根据权利要求10所述的用途，其中所述磁共振成像T1造影剂的表面还被水溶性多官能团配体改性。
18.根据权利要求17所述的用途，其中所述水溶性多官能团配体是葡聚糖。
19.制造磁共振成像T1造影剂组合物的方法，所述组合物由下列物质组成：
(a)纳米粒子载体；以及
(b)涂敷在所述纳米粒子载体表面的T1造影物质，
其中所述方法包括：
(i)制造纳米粒子载体，其中进行步骤(i)而将所述纳米粒子载体的直径调整为2～40nm，及
(ii)在所述纳米粒子载体的表面形成T1造影物质的涂敷层，其中进行步骤(ii)而将所述T1造影物质的涂敷层的厚度和纳米粒子载体的直径的比调整为1:30～1:2.5，
其中所述T1造影物质是锰(Mn)氧化物、锰(Mn)螯合物或铁氧化物，
其中所述纳米粒子载体由下列构成：SiO2、蛋白质或多糖；且
其中所述T1造影物质的涂敷层的厚度是0.1～5nm。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述T1造影物质的涂敷层的厚度和纳米粒子载体的直径的比为1:25～1:2.5。
21.根据权利要求19所述的方法，其中将纳米粒子载体的直径调节为2～10nm。
22.根据权利要求19所述的方法，其中所述T1造影物质的涂敷层的厚度是0.1～2nm。
23.根据权利要求19所述的方法，其中所述锰(Mn)氧化物是Mn3O4。
24.根据权利要求19所述的方法，其中
所述T1造影物质是铁氧化物，且
所述T1造影物质的涂敷层的厚度是0.1～2nm。
25.根据权利要求19所述的方法，其中所述多糖是葡聚糖。
26.根据权利要求19所述的方法，其中所述方法还包括将所述磁共振成像T1造影剂的表面用水溶性多官能团配体改性的步骤。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述水溶性多官能团配体是葡聚糖。
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