CN112089843B - 一种抗心力衰竭的联用组合药物及其在制备抗心力衰竭药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗心力衰竭的联用组合药物及甾体类醛固酮受体拮抗剂和β‑环糊精联用在制备抗心力衰竭药物中的应用,所述联用组合药物中含有稀释剂、粘合剂、崩解剂、抗氧化剂、乳化剂、增溶剂、甾体类醛固酮受体拮抗剂和β‑环糊精,根据本发明实施例的抗心力衰竭的联用组合药物,相对于单独使用螺内酯、β‑环糊精、奈必洛尔及氨氯地平等药物,甾体类醛固酮受体拮抗剂和β‑环糊精联用组合药物可以显著增加了细胞存活率,可以降低由阿霉素处理后的细胞中ROS含量,可以显著提高细胞抗氧化的能力,进而可以大幅度提升药物的抗心衰效果。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域。更具体地,涉及一种抗心力衰竭的联 用组合药物及甾体类醛固酮受体拮抗剂和β-环糊精联用在制备抗心力衰 竭药物中的应用。
背景技术
心力衰竭(heart failure)简称心衰,是指由于心脏的收缩功能和(或) 舒张功能发生障碍,不能将静脉回心血量充分排出心脏,导致静脉系统血 液淤积,动脉系统血液灌注不足,从而引起心脏循环障碍症候群,此种障 碍症候群集中表现为肺淤血、腔静脉淤血。心脏衰竭在成年人中的发病率 和死亡率在世界范围内的居高不下,导致该现象的原因可能是由于世界范 围内人口老龄化加速以及急性心血管事件发生数量增加。
目前在临床中对于心衰的防治多采用联合用药,已取得了一定的疗效。 联合用药是影响药物作用的重要因素之一。两种或两种以上药物联合应用 时,既可以产生协同作用也可以产生拮抗作用。临床上经常有计划地联合 用药来获得预期的治疗效果,可见联合用药是临床用药的重要方式。因此, 明确联合用药的比例与方法是十分必要的。
甾体类醛固酮受体拮抗剂是一种醛固酮相似物,可竞争性阻断醛固酮 与受体结合,即拮抗醛固酮对Na+的重吸收和K+的排出,使Na+、水排出增 多,尿量增加,K+排出减少,起到潴钾利尿的作用。可改变血管平滑肌的 张力、对收缩血管信号的反应和动脉壁结构,减弱血管对去加肾上腺素的 加压反应,防止血管重构。
螺内酯于1960年上市批准作为利尿剂用于水肿、原发性醛固酮症和原 发性高血压患者的治疗。随后又有临床试验数据显示螺内酯用于严重心力 衰竭患者可以显著降低总死亡率、心脏病死亡率、心力衰竭恶化致死率、 猝死率以及心力衰竭恶化住院率。但其可导致男子女性型乳房和女子月经 不调,另外其对肾损伤病人会引发高钾血症的潜在生命危险。因此,寻找 能与甾体类醛固酮受体拮抗剂联合用药的方案具有很大的应用价值。
β-环糊精(β-cyclodextrin crystalline)是一种常见的医药辅料、 食品添加剂等。人们将天然环糊精和修饰环糊精与一些不具备生物相容性 的药物分子制备成包合物,不但增加了药物的生物相容性,还起到了缓释 的作用。目前已有研究表明,β-环糊精提高了细胞清除胆固醇的能力,并 减少了血管中的炎症反应,具有良好的抗炎作用,炎症是心血管疾病的重 要方面,心力衰竭病人炎症因子常过度表达,其通过影响心肌收缩力,引 起心肌肥大,诱导心肌炎症,纤维化,促进心脏重构等作用。因此,可以 将甾体类醛固酮受体拮抗剂与β-环糊精联用,开发出一种新型的用于治疗 心力衰竭的药物。
发明内容
本发明为了解决的技术问题是现有技术中抗高血压药物在治疗心力衰 竭时疗效不足且副作用较大的技术问题。
为了解决上述技术问题,本发明提供了一种甾体类醛固酮受体拮抗剂 和β-环糊精联用在制备抗心力衰竭药物中的应用,通过在抗心力衰竭药物 中添加甾体类醛固酮受体拮抗剂和β-环糊精,可以显著提高细胞抗氧化的 能力,进而可以大幅度提升药物的抗心衰效果。
本发明还提出了一种抗心力衰竭的联用组合药物。
根据本发明第一方面实施例的应用,为甾体类醛固酮受体拮抗剂和β- 环糊精联用在制备抗心力衰竭药物中的应用。
根据本发明的一些具体实施例,所述甾体类醛固酮受体拮抗剂为螺内 酯、依普利酮或螺内酯和依普利酮的混合物。
根据本发明的一些具体实施例,所述甾体类醛固酮受体拮抗剂为螺内 酯。
根据本发明的一些具体实施例,所述甾体类醛固酮受体拮抗剂与β-环 糊精的摩尔比为0.1—10。
根据本发明的一些具体实施例,所述甾体类醛固酮受体拮抗剂与β-环 糊精的摩尔比为1:1。
根据本发明第二方面实施例的抗心力衰竭的联用组合药物,所述联用 组合药物中含有稀释剂、粘合剂、崩解剂、抗氧化剂、乳化剂、增溶剂、 甾体类醛固酮受体拮抗剂和β-环糊精。
根据本发明的一些具体实施例,所所述甾体类醛固酮受体拮抗剂为螺 内酯。
根据本发明的一些具体实施例,所所述甾体类醛固酮受体拮抗剂与β- 环糊精的摩尔比为1:1。
根据本发明的一些具体实施例,所所述联用组合药物为口服药物或注 射药物。
根据本发明的一些具体实施例,所述联用组合药物中还含有:润滑剂 和着色剂。
根据本发明实施例的抗心力衰竭的联用组合药物,相对于单独使用螺 内酯、β-环糊精、奈必洛尔及氨氯地平等药物,甾体类醛固酮受体拮抗剂 和β-环糊精联用组合药物可以显著增加了细胞存活率,可以降低由阿霉素 处理后的细胞中ROS含量,可以显著提高细胞抗氧化的能力,进而可以大 幅度提升药物的抗心衰效果。
具体实施方式
下面将结合本发明的具体实施例,对本发明实施例中的技术方案进行 清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例, 而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没 有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的 范围。
下面结合具体实施例描述根据本发明实施例的抗心力衰竭的联用组合 药物以及甾体类醛固酮受体拮抗剂和β-环糊精联用在制备抗心力衰竭药 物中的应用。
根据本发明第一方面实施例的应用,为甾体类醛固酮受体拮抗剂和β- 环糊精联用在制备抗心力衰竭药物中的应用。
根据本发明的一些具体实施例,所述甾体类醛固酮受体拮抗剂为螺内 酯、依普利酮或螺内酯和依普利酮的混合物。
根据本发明的一些具体实施例,所述甾体类醛固酮受体拮抗剂为螺内 酯。
根据本发明的一些具体实施例,所述甾体类醛固酮受体拮抗剂与β-环 糊精的摩尔比为0.1—10。
根据本发明的一些具体实施例,所述甾体类醛固酮受体拮抗剂与β-环 糊精的摩尔比为1:1。
根据本发明第二方面实施例的抗心力衰竭的联用组合药物,所述联用 组合药物中含有稀释剂、粘合剂、崩解剂、抗氧化剂、乳化剂、增溶剂、 甾体类醛固酮受体拮抗剂和β-环糊精。
根据本发明的一些具体实施例,所所述甾体类醛固酮受体拮抗剂为螺 内酯。
根据本发明的一些具体实施例,所所述甾体类醛固酮受体拮抗剂与β- 环糊精的摩尔比为1:1。
根据本发明的一些具体实施例,所所述联用组合药物为口服药物或注 射药物。
根据本发明的一些具体实施例,所述联用组合药物中还含有:润滑剂 和着色剂。
下面结合具体实施例描述根据本发明实施例的抗心力衰竭的联用组合 药物,本发明实施例用到的相关药物、原料及设备。
1、药物
阿霉素、螺内酯、β-环糊精、奈必洛尔、氨氯地平。
2、细胞系
大鼠心肌细胞系H9C2采用DMEM高糖完全培养基进行培养,培养基中 含10%胎牛血清、100U/mL青霉素及链霉素,置于37℃、95%空气、5%CO2、 饱和湿度的二氧化碳培养箱中培养。细胞生长方式为贴壁生长,每2-3天 传代一次。
3、检测方法
3.1、MTT法检测细胞存活率
取对数期H9C2细胞培养24h,设置对照组,同时分别用如下表1所示 的药物进行处理,作为实验组。药物处理12h后,加入MTT试剂,孵育4h 后弃上清,再加入DMSO试剂,于550nm波长下测定各孔的吸光值。在一定 细胞数范围内,吸光值与活细胞数成正比。
3.2、荧光探针检测细胞内ROS含量
取对数期H9C2细胞培养24h,设置对照组,同时分别用如下表1所示 的药物进行处理,作为实验组。药物处理12h后,加入超氧化物阴离子荧 光探针试剂,孵育20分钟后弃上清,于显微镜下观察各孔的荧光情况,荧 光越强ROS越多。
3.3、实时荧光定量PCR(qRT-PCR)检测基因表达水平
药物处理12h后,裂解细胞提取其总RNA,超微量分光光度计检测总 RNA纯度并测定其浓度,逆转录合成cDNA。引物:
β-actin,F:5’-ATGGAGGGGAATACAGCCC-3’,
R:5’-TTCTTTGCAGCTCCTTCGTT-3’
CAT,F:5’-TATCTCCTATTGGGTTCCCG-3’,
R:5’-CCGCAATCCTACACCATGTC-3’
IL-6,F:5’-AGGATGCGTCCACCAAGAAG-3’,
R:5’-CTTGGATCCAGACAAGCAGC-3’
将cDNA 3倍稀释后作为模板,建立以下反应体系:总体积20μL,包括 2μL cDNA,10μL 2×AceQ qPCR SYBR Green Master Mix,上下游引物各0.5 μL,7μL无菌水。PCR反应程序为:94℃180s,94℃15s,56℃10s,45个循 环周期。每个样品设3管重复。以β-actin作为内参,以3管重复的平均 值计算基因的相对表达量。
在PCR反应体系中加入SYBR GREEN荧光染料,设置对照组,利用荧光 信号的积累实时检测整个PCR反应的进程,首先以对照组的PCR反应检测 得到的CAT和IL-6为参照,制备标准曲线,然后对实验组(实验组中所用 的药物如下表1所示)进行比对,得出各个实验组中的相对值。
3.4、数据处理
数据使用平均值±标准误差(M±SD)表示,利用Graphpad Prism 7 软件进行统计处理,两组间样本比较采用单因素方差分析,P<0.05时可认 为具有统计学意义。
细胞活力、ROS含量和CAT、IL-6的检测结果如表1所示。
表1对照组和实验组1-12的检测结果
表1中,**、***、****表示与对照组相比,P<0.01、P<0.001、P<0.0001;#、##、###、####表示与实验组1相比,P<0.1、P<0.01、P<0.001及P<0.0001。
本发明中用1μM阿霉素处理H9C2心肌细胞,进而评价各药物性能,阿 霉素与药物同时加入细胞培养液中。
如表1结果显示,与阿霉素组实验组1、奈必洛尔组实验组5、氨氯地 平组实验组6、螺内酯单独作用组实验组9、β-环糊精单独作用组实验组4 相比,5μM螺内酯及5μMβ-环糊精联合用药组实验组11其细胞活力及CAT 相对值最强、ROS及IL-6相对值最弱,分别与实验组1比增加了144.4%、 160.6%,降低了52.4%、47.2%,说明联合用药可提高细胞的生存率及抗氧 化因子的表达,降低细胞中活性氧自由基及炎症因子的含量,且其作用优 于奈必洛尔、氨氯地平、β-环糊精及螺内酯单独作用,表明螺内酯和β- 环糊精联合用药减少了阿霉素处理的细胞中ROS的含量。
过氧化氢酶(Catalase,CAT),CAT具有清除氧自由基,保护细胞的氧 化损伤的作用。是一类广泛存在于动物、植物和微生物体内的末端氧化酶。 其在清除超氧自由基、H2O2和过氧化物以及阻止或减少羟基自由基形成等 方面发挥重要作用。白细胞介素6(interleukin 6,IL-6)是白细胞介素 的一种,是炎性介质网络的关键成份,在炎症反应中起重要作用,正常水 平对机体有利,产生过多会引起一系列炎性损害。体内IL-6的水平上升,可 以导致多种疾病如:类风湿性关节炎、肾小球肾炎的肾小球增殖。在炎症、 感染和患有某些肿瘤等情况下,血清中IL-6的含量会有不同程度上升,因 此IL-6水平可作为判别病情严重程度的灵敏指标。
综上可知,细胞活力越高、ROS相对含量越低、CAT相对含量越高、IL-6 相对含量越低,药物的抗心衰效果越强。
由表1的检测结果可看出:在相同螺内酯和β-环糊精用量的条件下, 对于实验组2、实验组7和实验组10,实验组10的细胞活力、CAT相对含 量整体上高于实验组2和7,ROS相对含量、IL-6低于实验组2和7;对于 实验组4、实验组9和实验组12,实验组12的细胞活力、CAT相对含量整 体上高于实验组4和9,IL-6低于实验组4和9;对于实验组3、实验组8 和实验组11,实验组11的细胞活力、CAT相对含量整体上高于实验组3和 8,ROS及IL-6低于实验组3和8。结合上述分析可知,细胞活力越高、CAT 相对含量越高、IL-6相对含量越低,可说明β-环糊精联合螺内酯用药可大 幅提高阿霉素作用下细胞的活力、ROS含量、细胞抗氧化能力并显著缓解了 细胞炎症反应等,进一步可说明药物的抗心衰效果越好。因此,在螺内酯和β-环糊精用量相同时,螺内酯和β-环糊精的联用效果明显优于单独使 用其中任一种药物。
同时,对于单独使用奈必洛尔的实验组5、单独使用氨氯地平的实验组 6,以及螺内酯和β-环糊精联用的实验组10、实验组11、实验组12,可看 出螺内酯和β-环糊精联用的实验组10、实验组11、实验组12的细胞活力、 CAT相对含量明显高于实验组5和实验组6,说明β-环糊精联合螺内酯用 药时,细胞的活力和细胞抗氧化能力更好,ROS相对水平更低且能显著缓解 细胞炎症反应,因此抗心衰效果明显由于单独使用现有的药物奈必洛尔和 氨氯地平。
此外,对于联合用药组(实验组10-12),可看出实验组11中,细胞 活力相对值和CAT相对含量最高,而ROS及IL-6相对含量最低,说明特定 含量的螺内酯和β-环糊精联用时,即5μM螺内酯及5μMβ-环糊精联用时, 能获得最优的效果,为制备活性成分为螺内酯和β-环糊精的抗心衰药物制 备提供的技术指导。
基于上述实施例,根据本发明实施例的抗心力衰竭的联用组合药物具 有如下有益技术效果:
(1)本发明的抗心力衰竭的药物组合物,在单独使用螺内酯、β-环 糊精、奈必洛尔及氨氯地平时细胞活力均低于螺内酯和β-环糊精联合处理 细胞的活力,在使用螺内酯和β-环糊精联合用药时,显著增加了细胞存活 率。
(2)本发明的抗心力衰竭的药物组合物,在单独使用螺内酯、β-环 糊精、奈必洛尔及氨氯地平时细胞ROS含量高于螺内酯和β-环糊精联合处 理细胞ROS含量,在使用螺内酯和β-环糊精联合用药时,降低了由阿霉素 处理后的细胞中ROS含量。
(3)本发明的抗心力衰竭的药物组合物,在螺内酯和β-环糊精联合 用药组,细胞内CAT mRNA的表达水平显著高于单独用药组,显著地表明了 螺内酯和β-环糊精联合用药提高了细胞抗氧化的能力。
(4)本发明的抗心力衰竭的药物组合物,在螺内酯和β-环糊精联合 用药组细胞内IL-6mRNA的表达水平显著低于单独用药组,显著地表明了 螺内酯和β-环糊精联合用药降低了炎症基因表达水平的上调。
(5)实验表明,与其他螺内酯作用浓度相比,5μM螺内酯抗心衰效果 最佳;与其他β-环糊精作用浓度相比,5μM的β-环糊精抗心衰效果最佳。 因此,特定配比5μM的螺内酯和5μM的β-环糊精联合用药相较于其他组 合抗心衰效果最为显著。该联合用药的抗心力衰竭机制在于螺内酯与β-环 糊精联合用药可以降低阿霉素处理后细胞内的ROS含量、炎症相关基因IL-6 的含量,显著提高阿霉素处理下心肌细胞内抗氧化相关基因CAT的含量。 其作用效果显著优于单独用药组,具有协同抗心力衰竭作用,为临床上治 疗心力衰竭提供一种新的综合治疗策略。
对于本领域技术人员而言,显然本发明不限于上述示范性实施例的细 节,而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下,能够以其他的具体 形式实现本发明。因此,无论从哪一点来看,均应将实施例看作是示范性 的,而且是非限制性的,本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限 定,因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括 在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要 求。
此外,应当理解,虽然本说明书按照实施方式加以描述,但并非每个 实施方式仅包含一个独立的技术方案,说明书的这种叙述方式仅仅是为清 楚起见,本领域技术人员应当将说明书作为一个整体,各实施例中的技术 方案也可以经适当组合,形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (1)
1.甾体类醛固酮受体拮抗剂和β-环糊精联合作为活性成分在制备抗阿霉素诱导的心力衰竭药物中的应用;所述甾体类醛固酮受体拮抗剂与β-环糊精的摩尔比为1:1,甾体类醛固酮受体拮抗剂为5µM,β-环糊精为5µM;所述甾体类醛固酮受体拮抗剂为螺内酯。
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PB01 | Publication | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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