CN112076151A - 一种用于治疗气阴两虚证糖尿病的中药口服液体制剂的制备方法及其质量控制方法 - Google Patents

一种用于治疗气阴两虚证糖尿病的中药口服液体制剂的制备方法及其质量控制方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于治疗气阴两虚证糖尿病的中药口服液体制剂的制备方法及其质量控制方法。传统制备方法虽然能将药材提取完全，但易造成出液困难，提取液难以过滤的问题，同时，此制备方法出膏率大，原制备方法将药材中有效成分完全提取的同时，无效成分及杂质等也随之提取出来，影响产品质量。此外，原有质量标准只对葛根素进行含量测定，因此不能有效的评价、控制产品质量。为此，本发明将提取时散煎后由原有的普通过滤变更为离心过滤，解决了提取液难以过滤、出液困难的问题。此外，本发明还提出了一种用于该中药口服液体制剂的质量控制方法，该方法重现性好、稳定性高，所得特征峰多，可对该中药口服液体制剂的质量进行全面评价和质量控制。

Description

一种用于治疗气阴两虚证糖尿病的中药口服液体制剂的制备 方法及其质量控制方法
技术领域
本发明涉及一种中药口服液体制剂的制备方法及其质量控制方法，特别涉及一种用于治疗气阴两虚证糖尿病的中药口服液体制剂的制备方法及其质量控制方法，本发明属于医药技术领域。
背景技术
糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，是一种常见的由内分泌系统代谢障碍引起的慢性终身疾病，长期换糖尿病可导致神经系统、心血管系统、泌尿系统等多种系统的慢性损害，具有高致残率、高致死率等特征。随着人们生活水平的提高，人口老龄化程度的加剧，我国糖尿病的发病率呈逐年递增的趋势，有资料显示我国糖尿病患病率达9.4％，糖尿病及其并发症给人类健康和社会发展带来了沉重的负担，严重威胁着人类的身心健康。近年来中医药在治疗糖尿病方面发展迅速，发挥着重要和不可替代的优势。
糖尿病在中医称之为“消渴”，以多饮、多食、多尿，形体消瘦为主要表现。中医认为糖尿病的病机乃阴虚为本，燥热为标，二者互为因果。其中热是始动因素，各种病因导致内热生成进而伤津耗气，导致阴虚，阴虚又分为肺、脾、肾三种，肺阴虚表现为肺燥，胃阴虚表现为胃热，肾阴虚则为阴虚之根本，由此可见阴虚能进一步助长燥热。糖尿病发病初期只为燥热，若燥热不除，津伤日久，必然导致气耗，日久必虚，这就是气阴两虚糖尿病的由来。人体的生理功能与形态结构变化体现在气血阴阳的变化，而气血阴阳失调是脏腑病机之纲。因此，脏腑病变归结于气血阴阳失调，而脾肾气阴两虚为糖尿病的发病之根本，也是其众多并发症难愈之症结所在。
一种用于治疗气阴两虚证糖尿病的中药组合物由天花粉、葛根、麦冬、党参、茯苓、乌梅、黄芪、炙黄芪、甘草、五味子和地黄十一味中药组成。其功能为益气养阴、生津止渴，用于气阴两虚证糖尿病的辅助治疗，可改善倦怠乏力、气短懒言、口渴喜饮、五心烦热、自汗盗汗等症状。其标准收载于国家药品监督管理局标准(标准号：WS-5109(B-0109)-2012Z)。原标准中处方为：天花粉112.5g，葛根：112.5g，麦冬：75g，党参：150g，茯苓：75g乌梅：75g，黄芪：37.5g，炙黄芪：37.5g，甘草：75g，五味子：75g地黄：75g。制法为：以上十一味，粉碎成粗粉，加水煎煮两次，第一次加12倍量，煎煮2小时，第二次加8倍量，煎煮1小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.20±0.02(50℃)，放冷，加水至1000ml，滤过，加苯甲酸钠2g，搅拌，使溶解，滤过，灌封，灭菌，即得。此制备方法虽然能将药材提取完全，但易造成出液困难，提取液难以过滤的问题，同时，此制备方法出膏率大，原制备方法将药材中有效成分完全提取的同时，其中的淀粉、鞣质、蛋白质等无效成分、杂质等也随之提取出来，影响产品质量。与此同时，原有质量标准对黄芪、甘草、五味子采用了薄层鉴别法，对葛根进行含量测定。该中药组合物中主要降糖成分为多糖、黄酮、皂苷和萜类，在其组方的十一味中药材中，除葛根外还有多味药材含有多糖、黄酮、皂苷和萜类的降糖成分，而现有质量标准中仅对葛根素的含量进行控制，不能有效的评价、控制产品质量。
发明内容
本发明的目的，在于提供一种用于治疗气阴两虚糖尿病的中药口服液体制剂的制备方法及其质量控制方法。
为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：
本发明一种用于治疗气阴两虚糖尿病的中药口服液体制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)按以下重量称取各药材：
天花粉112.5g，葛根112.5g，麦冬75g，党参150g，茯苓75g乌梅75g，黄芪37.5g，炙黄芪37.5g，甘草75g，五味子75g以及地黄75g；
(2)药材前处理：
a、将天花粉略泡，润透，切厚片，干燥；葛根除去杂质，洗净，润透，切厚片，晒干；茯苓取茯苓个，浸泡，洗净，润后稍蒸，及时削去外皮，切制成块或切厚片，晒干；黄芪除去杂质，大小分开，洗净，润透，切厚片，干燥；甘草除去杂质，洗净，润透，切厚片，干燥；上述中药炮制后，进行干燥、粉碎成粗粉；
b、将麦冬除去杂质，洗净，润透，轧扁，干燥；党参除去杂质，洗净，润透，切厚片，干燥；乌梅除去杂质，洗净，干燥。五味子除去杂质；地黄除去杂质，洗净，闷润，切厚片，干燥。上述中药炮制后，进行干燥、粉碎成粗粉；
c、炙黄芪除去杂质，洗净，干燥、粉碎成粗粉；
(3)提取、浓缩
将处理好的党参粗粉、葛根粗粉、黄芪粗粉、炙黄芪粗粉、甘草粗粉、天花粉粗粉、麦冬粗粉、茯苓粗粉、乌梅粗粉、地黄粗粉、五味子粗粉，投入到多功能提取罐内，加水煎煮两次，第一次加12倍量的水煎煮2小时，蝶式离心机过滤分离出药渣及煎煮液；第二次提取将分离后的药渣加8倍量的水煎煮1小时，蝶式离心机分离药渣及煎煮液,分离后的煎煮液与上述煎煮液合并，将合并后的煎煮液滤过，收集滤液；
滤液加入真空浓缩罐内，浓缩至40℃下相对密度1.2±0.02的浸膏；
(4)制剂
向配制罐中加入上述浸膏，再加纯化水定容至配制总量，搅拌30分钟，将上述药液采用管式离心过滤，加20％w/w氢氧化钠，将pH值调节至6.0—6.5。滤过后的药液投入配制罐中搅拌、加入苯甲酸钠继续搅拌30分钟，使全部溶解；
(5)过滤、灌封、灭菌
将配制罐内的药液经陶瓷膜过滤，灌封、灭菌制成口服液体制剂。
其中，优选的，步骤(3)中，煎煮时的蒸汽压力≤0.3Mpa，离心机的转速为4000rpm。
其中，优选的，步骤(3)中，合并后的煎煮液利用碟式离心机过滤。
其中，优选的，步骤(3)中，真空浓缩罐的真空度-0.07±0.01Mpa，蒸汽压力≤0.3Mpa。
其中，优选的，步骤(4)中，管式离心过滤的转速为16000rpm。
其中，优选的，步骤(5)中，将配制罐内的药液经陶瓷膜过滤，陶瓷膜0.5微米，滤芯0.22微米，灌封、105℃灭菌45min制成口服液体制剂。
进一步的，本发明还提出了一种用于治疗气阴两虚证糖尿病的中药口服液体制剂的质量控制方法，包括以下步骤：
(1)混合对照品溶液的制备：
a：取20mg葛根素至50ml容量瓶中，加30％w/w乙醇溶解，并定容，得到葛根素对照品溶液；
b：取20mg五味子醇甲至50ml容量瓶中，甲醇溶解，并定容，得到五味子醇甲对照品溶液；
c：取12mg毛蕊异黄酮葡萄糖苷至50ml容量瓶中，甲醇溶解，并定容，得到毛蕊异黄酮葡萄糖苷对照品溶液；
d：取20mg甘草酸铵至25ml容量瓶中，70％w/w乙醇溶解，并定容，得到甘草酸铵对照品溶液；
e：取20mg甘草苷至50ml容量瓶中，70％w/w乙醇溶解，并定容，得到甘草苷对照品溶液；
f：取20mg毛蕊花糖苷至50ml容量瓶中，70％w/w乙醇溶解，并定容，得到毛蕊花糖苷对照品溶液；
将a-f得到的对照品溶液，各取1ml，至10ml量瓶中，30％w/w乙醇定容即得混合对照品溶液；
(2)供试品溶液的制备
精密量取待测品5ml至50ml量瓶中，加水至刻度摇匀，精密量取20ml溶液，置分液漏斗中，加水10ml摇匀，用水饱和的正丁醇溶液提取5次，每次20ml，合并正丁醇提取液，蒸干，残渣用30％w/w乙醇适量使溶解并转移至10ml量瓶，加30％w/w乙醇至刻度，摇匀即得。
(3)HPLC分析
色谱条件：采用十八烷基键合硅胶色谱柱，规格4.6mm×250mm，5μm；流动相为乙腈(A)-0.5％乙酸水溶液(B)，梯度洗脱程序为：
Figure BDA0002655263500000041
Figure BDA0002655263500000051
检测波长：250nm；柱温：40℃；流速：1.0ml/min；记录色谱图90分钟，进样量10μl；
(4)基于指纹图谱评价待测品质量
检测结束后，得到色谱图，采用中药色谱指纹图谱相似度评价系统(2012版)软件进行评价，与对照图谱进行分析，相似度大于0.9为合格产品。
相较于现有技术，本发明的有益效果是：
传统制备方法虽然能将药材提取完全，但易造成出液困难，提取液难以过滤的问题，同时，此制备方法出膏率大，原制备方法将药材中有效成分完全提取的同时，无效成分及杂质等也随之提取出来，影响产品质量。此外，原有质量标准只对葛根素进行含量测定，因此不能有效的评价、控制产品质量。为此，本发明将提取时散煎后由原有的普通过滤变更为离心过滤，解决了提取液难以过滤、出液困难的问题。此外，加了指纹图谱检测方法，该方法重现性好、稳定性高，所得特征峰多，可对该中药口服液体制剂的质量进行全面评价和质量控制。
附图说明
图1为10批样品与对照指纹图谱相似度比较。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1一种用于治疗气阴两虚证糖尿病的口服液体制剂的制备
包括以下步骤：
(1)按照以下重量称取各药材：
天花粉112.5g，葛根：112.5g，麦冬：75g，党参：150g，茯苓：75g乌梅：75g，黄芪：37.5g，炙黄芪：37.5g，甘草：75g，五味子：75g地黄：75g
a、将天花粉略泡，润透，切厚片，干燥；葛根除去杂质，洗净，润透，切厚片，晒干；茯苓取茯苓个，浸泡，洗净，润后稍蒸，及时削去外皮，切制成块或切厚片，晒干；黄芪除去杂质，大小分开，洗净，润透，切厚片，干燥；甘草除去杂质，洗净，润透，切厚片，干燥；上述中药炮制后，进行干燥、粉碎成粗粉；
b、将麦冬除去杂质，洗净，润透，轧扁，干燥；党参除去杂质，洗净，润透，切厚片，干燥；乌梅除去杂质，洗净，干燥；五味子除去杂质；地黄除去杂质，洗净，闷润，切厚片，干燥；上述中药炮制后，进行干燥、粉碎成粗粉；
c、炙黄芪除去杂质，洗净，干燥、粉碎成粗粉；
(3)提取、浓缩
将处理好的党参粗粉、葛根粗粉、黄芪粗粉、炙黄芪粗粉、甘草粗粉、天花粉粗粉、麦冬粗粉、茯苓粗粉、乌梅粗粉、地黄粗粉、五味子粗粉，投入到多功能提取罐内，加水煎煮两次，第一次加12倍量的水煎煮2小时(蒸汽压力≤0.3Mpa)，蝶式离心机过滤(4000rpm)分离出药渣及煎煮液；第二次提取将分离后的药渣加8倍量的水煎煮1小时(蒸汽压力≤0.3Mpa)，蝶式离心机分离(4000rpm)药渣及煎煮液,分离后的煎煮液与上述煎煮液合并，将合并后的煎煮液利用碟式离心机过滤。
滤液加入真空浓缩罐内，浓缩至(真空度-0.07±0.01Mpa，蒸汽压力≤0.3Mpa)相对密度1.2±0.02(40℃)的浸膏。
(4)制剂
向配制罐中加入上述浸膏，再加纯化水定容至配制总量，搅拌30分钟。将上述药液采用管式离心(16000rpm)过滤，加20％氢氧化钠，将pH值调节至6.0-6.5。滤过后的药液投入配制罐中搅拌、加入苯甲酸钠继续搅拌30分钟，使全部溶解。
将配制罐内的药液经陶瓷膜过滤(陶瓷膜0.5微米，滤芯0.22微米过滤)，灌封、灭菌(105℃，45min)制成口服液体制剂。
本技术方案将提取时散煎后由原有的普通过滤变更为离心过滤，解决了提取液难以过滤、出液困难的问题。
实验例1煎煮液不同时间、不同离心力的确定
考察煎煮液不同时间、不同离心力、干膏率变化情况，结果如表1所示。
表1一煎液不同时间、不同离心力重量与干膏率变化统计表
Figure BDA0002655263500000071
表2二煎液不同时间、不同离心力重量与干膏率变化统计表
Figure BDA0002655263500000072
结果表明：
1、重量损失与离心力及时间成正比，即离心力大，时间长，沉淀物越多。
2、干膏率检验结果两种转数差距不大，但从药液性状上看4000rpm离心后药液沉淀明显少于3700rpm药液沉淀，并且与时间成正比。
3、一煎液离心前后干膏率变化较大，说明离心效果较好，二煎液离心前后没有显著影响，同时含量指标无明显差别，因此工艺适合大生产。
实验例2制剂液体pH值的确定
原工艺中制剂液体的pH值在3.0～5.0之间，淀粉、鞣质、蛋白质等无效成分在此范围内易溶解，但灭菌后又容易析出，因此为除去淀粉、鞣质、蛋白质等成分，本发明进行了相应的试验，将制剂液体pH值调节至4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0，考察其主成分含量，性状等指标，试验结果如下表3：
表3不同pH值对成品性状的比较加速稳定性40℃
Figure BDA0002655263500000081
Figure BDA0002655263500000091
结果表明：将制剂液体pH值调节至4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0后，分别进行过滤，随着pH值的升高，过滤出杂质也越多，但主成分含量不变。在加速稳定性试验中，pH值越高的产品澄清度越好，即pH值大小与澄清度成正比，调节pH值在6.0以上性状均澄清，pH越高口感越涩，结合性状和口感度暂定pH值调至6.0～6.5之间为宜。
实验例3灭菌温度的确定
本发明考察了不同灭菌温度成品性状的影响，试验结果如下表4所示：
表4不同灭菌温度成品性状的影响
Figure BDA0002655263500000093
结果表明：灭菌温度在100℃，30min成品性状有絮状物沉淀，灭菌温度在105℃，45min时成品性状有澄清无沉淀。故确定灭菌温度105℃，45min。
实施例2一种用于治疗气阴两虚证糖尿病的中药组合物的质量控制方法
葛根降糖成分有葛根素(黄酮类)，甘草中的降糖成分甘草黄酮(甘草苷)，地黄降糖成分为(萜类)梓醇，地黄苷(皂苷类)D，黄芪和炙黄芪指标制定，通过建立指纹图谱的方法，来达到对产品质量进行全面评价和质量控制。指纹图谱中，主要特征峰为葛根素，毛蕊花糖苷，甘草苷，五味子醇甲，甘草酸铵、毛蕊异黄酮葡萄糖苷为关键控制指标，通过考察这六个成分的含量及相似度考察工艺的稳定性。
一种用于治疗气阴两虚证糖尿病的口服液体制剂中十一味药材可以起到降血糖作用的主要成分见表5：
表5单味药材降糖主要成分
Figure BDA0002655263500000092
Figure BDA0002655263500000101
产品处方药材较多，制定重复性好，准确率高含量测定方法，建立指纹图谱方法，同时测定多组分的相似度，来达到产品的可控性。通过方法学进行验证，检测具有紫外吸收的标志性成分。
指纹图谱方法研究方案：
一、仪器：
电子天平：赛多利斯十万分之一，液相色谱仪：Agilent 1260高效液相色谱仪(DAD-检测器，自动进样器)；
色谱柱：岛津wondasil(4.6mm*250mm,5μm)
试药：天花粉(产地：河北，批号：20170701)，葛根(产地：四川，批号：20170301)，党参(产地：甘肃，批号：20170601)，茯苓(产地：安徽，批号：20170401)，乌梅(产地：福建，批号：20170701)，黄芪(产地：内蒙，批号：20170701)，炙黄芪(产地：甘肃，批号：4440161001)，甘草(产地：内蒙，批号：20170501)，五味子(产地：辽宁，批号：20170501)，麦冬(产地：浙江，批号：20170601)，地黄(产地:河南，批号：20170501)
葛根素(中国食品药品检定研究院，批号：201615，纯度：95.4％)，甘草苷(中国食品药品检定研究院，批号：111610-201607，纯度:93.1％)，甘草酸铵(中国食品药品检定研究院，批号：201619，纯度:93.0％)，毛蕊异黄酮葡萄糖苷(中国食品药品检定研究院，批号：1119209201606，纯度:97.6％)，毛蕊花糖苷(中国食品药品检定研究院，批号：111530-201713，纯度92.5％)，五味子醇甲(中国食品药品检定研究院，批号：110857-201513，纯度：99.9％)
乙腈、甲醇为色谱纯，乙醇、醋酸为分析纯，水为娃哈哈水。
供试品为按照实施例1方法制备得到的10个批次的治疗气阴两虚证糖尿病的口服液体制剂。
二、采用初步确定的色谱条件，用对照品定位的方法，初步定位，葛根素，五味子醇甲，甘草苷、甘草酸氨，毛蕊异黄酮葡萄糖苷、毛蕊花糖苷。
1.色谱条件：
液相色谱仪：Agilent 1260高效液相色谱仪(DAD-检测器，自动进样器)；色谱柱：岛津wondasil(4.6mm×250mm，5μm)
流动相：乙腈(A)，0.5％乙酸水溶液(B)，梯度洗脱程序见表6，检测波长：250nm；柱温：40℃；流速：1.0ml/min。记录色谱图90分钟，进样量10μl。
表6梯度洗脱程序
Time(min) A％(乙腈) (B％)0.5％乙酸水溶液 Flow(ml/min)
0 5 95 1.0
15 10 90 1.0
26 16.5 83.5 1.0
28 16.5 83.5 1.0
46 25 75 1.0
50 40 60 1.0
60 60 40 1.0
85 60 40 1.0
2.混合对照品的配制
葛根素：20mg至50ml容量瓶中，加30％乙醇溶解，并定容，作为对照品溶液
五味子醇甲：20mg至50ml容量瓶中，甲醇溶解，并定容，为对照品溶液
毛蕊异黄酮葡萄糖苷：12mg至50ml容量瓶中，甲醇溶解，并定容，为对照品溶液
甘草酸铵：20mg至25ml容量瓶中，70％乙醇溶解，并定容，为对照品溶液甘草苷：20mg至50ml容量瓶中，70％乙醇溶解，并定容，为对照品溶液
毛蕊花糖苷：20mg至50ml容量瓶中，70％乙醇溶解，并定容，为对照品溶液
定位后，各取1ml，至10ml量瓶中，30％乙醇定容即得，为混合对照品溶液。
3.供试品溶液的制备
精密量取供试品溶液5ml至50ml量瓶中，加水至刻度摇匀。精密量取20ml溶液，置分液漏斗中，加水10ml摇匀，用水饱和的正丁醇溶液提取5次，每次20ml，合并正丁醇提取液，蒸干，残渣用30％w/w乙醇适量使溶解并转移至10ml量瓶，加30％w/w乙醇至刻度，摇匀即得。
4.指纹图谱的建立
按照上述方法制备供试品溶液，对照品溶液，按照色谱条件进行测定，记录色谱图，将10批图谱导入《中药色谱指纹图谱相似度评价系统2012版》进行评价，以01批样品图谱为参照图谱，匹配色谱峰，以中位数法生成对照指纹图谱。
相似度计算采用相似度软件《中药色谱指纹图谱相似度评价系统2012版》以对照指纹图谱作为参照图谱，计算10个批次供试品指纹图谱相似度，结果见表7以及图1。
表7 10批供试品溶液相似度计算结果
批号 样品编号 相似度(参照) 相似度(对照)
20180801 S1 1.000 0.998
20180802 S2 0.994 0.997
20180803 S3 0.997 0.999
20180901 S4 0.997 0.999
20180902 S5 0.997 1.000
20180903 S6 0.997 1.000
20181001 S7 0.998 0.999
20181101 S8 0.997 0.999
20181102 S9 0.997 0.998
20181103 S10 0.997 0.998
结果表明10批样品在250nm检测条件下得到的指纹图谱，相似度均大于0.99，具有较高的相似度。
5.特征峰的确定:
根据保留时间稳定、峰面积相对较高及检测率达100％原则，供选择了12个重复性较好且专属性较强的色谱峰作为特征峰，已保留时间适中、峰面积较大的有效成分2号峰葛根素为参照峰，计算各特征峰的相对保留时间，见表8。
表8 10批供试品溶液特征峰相对保留时间
特征峰/批号 峰1 峰2 峰3 峰4 峰5 峰6 峰7 峰8 峰9 峰10 峰11 峰12
20180801 0.744 1.000 1.082 1.101 1.218 1.392 1.460 1.513 1.669 2.181 2.216 2.832
20180802 0.745 1.000 1.080 1.102 1.219 1.391 1.458 1.512 1.652 2.186 2.215 2.828
20180803 0.742 1.000 1.082 1.103 1.221 1.395 1.456 1.516 1.651 2.176 2.210 2.818
20180901 0.743 1.000 1.080 1.101 1.223 1.391 1.446 1.510 1.649 2.181 2.218 2.822
20180902 0.746 1.000 1.082 1.102 1.232 1.390 1.459 1.510 1.656 2.186 2.220 2.819
20180903 0.741 1.000 1.081 1.101 1.222 1.389 1.452 1.512 1.652 2.196 2.230 2.818
20181001 0.742 1.000 1.080 1.101 1.227 1.395 1.469 1.513 1.658 2.181 2.210 2.827
20181101 0.733 1.000 1.080 1.102 1.229 1.396 1.457 1.518 1.649 2.186 2.213 2.818
20181102 0.743 1.000 1.082 1.103 1.223 1.394 1.463 1.510 1.657 2.199 2.218 2.829
20181103 0.741 1.000 1.082 1.102 1.227 1.395 1.452 1.490 1.652 2.182 2.220 2.818
特征峰相对保留时间规定值的确定以10批供试品溶液中12个特征峰的相对保留时间的平均值作为规定值，并结合方法学考察中各变动因素对特征峰相对保留时间的影响确定其规定值的波动范围。最终规定：供试品特征图谱中呈现12个特征峰，与葛根素参照物相应色谱峰为S峰，计算各特征峰与峰(S)的相对保留时间，在规定值±5％之内。特征峰相对保留时间规定值为0.742(峰1)，1.000(峰2，S)，1.081(峰3)，1.102(峰4)，1.224(峰5)，1.393(峰6)，1.457(峰7)，1.510(峰8)，1.654(峰9)，2.185(峰10)，2.217(峰11)，2.823(峰12)。
6.色谱峰指认：
在250nm，波长检测下利用个对照品对主要峰进行比较确定，2号峰为葛根素，7号峰为甘草苷、11号峰为甘草酸铵、12号峰为五味子醇甲、8号峰为毛蕊花糖苷、6号峰为毛蕊异黄酮葡萄糖苷。
7.精密度试验：
精密吸取同一供试品溶液，同一天内连续进样6次，记录峰面积。以葛根素的保留时间和峰面积为参照，共有峰的相对保留时间和相对峰面积，RSD均应小于3.0％。相似度均应在0.99，符合指纹图谱技术要求，表明仪器精密度良好。
8.重复性试验：
取样品6份，分别制成供试品溶液，按照上述色谱条件检测，记录色谱图，以葛根素的保留时间和峰面积为参照，共有峰的相对保留时间和相对峰面积，RSD均应小于2.0％。相似度均应在0.99，符合指纹图谱技术要求，表明该方法重复性良好。
9.稳定性试验：
取同一供试品溶液，分别于制备后0、4、8、12、24、48h注入液相色谱仪，记录各组分峰面积，以葛根素的保留时间和峰面积为参照。各共有峰的相对保留时间和相对峰面积基本一致，RSD均应小于3.0％，相似度均应在0.99，符合指纹图谱技术要求，表明供试品溶液在48h稳定。
10.色谱峰归属：
分别取处方中除某味药材的其他药材，按照工艺制备成阴性对照样品，取各阴性对照样品适量，按照供试品溶液制备方法制成阴性对照溶液。分别取各单位处方药相应的饮片，按照处方提取工艺制备成相应的单味药材供试品，取各供试品适量，按照供试品溶液制备方法制成相应的单味药材供试品溶液。
分别取供试品溶液，各阴性对照溶液和单味药材供试品溶液各10μl，按照“二”项下的色谱条件，记录色谱图，依据各色谱峰的紫外吸收和相对保留时间，确定各特征峰的归属。本品的指纹图谱共有特征峰12个，归属于葛根的特征峰为1号、2号、3号、4号、5号峰；归属于甘草的特征峰为7号、11号峰，归属于地黄的特征峰为8号峰、归属于黄芪的特征峰为6号峰、归属于五味子的特征峰12号峰。
处方中葛根、地黄、甘草、五味子，黄芪五味药均能在指纹图谱中体现。
三、总结：
根据处方中各药味的有效成分的吸收特点，采用HPLC所建立的用于治疗气阴两虚证糖尿病的口服液体制剂(糖泰得合剂)指纹图谱，共有12个特征峰，专属性强，且对各特征峰归属做了全面研究，分别将各峰归属到各味药材中，能较好地对处方中的根、地黄、甘草、五味子，黄芪进行控制；指认了6个指标成分，能较为全面地对处方中主要成分进行控制，使产品质量更加稳定、可控。

Claims (7)

1.一种用于治疗气阴两虚证糖尿病的中药口服液体制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)按以下重量称取各药材：
天花粉112.5g，葛根112.5g，麦冬75g，党参150g，茯苓75g乌梅75g，黄芪37.5g，炙黄芪37.5g，甘草75g，五味子75g以及地黄75g；
(2)药材前处理：
a、将天花粉略泡，润透，切厚片，干燥；葛根除去杂质，洗净，润透，切厚片，晒干；茯苓取茯苓个，浸泡，洗净，润后稍蒸，及时削去外皮，切制成块或切厚片，晒干；黄芪除去杂质，大小分开，洗净，润透，切厚片，干燥；甘草除去杂质，洗净，润透，切厚片，干燥；上述中药炮制后，进行干燥、粉碎成粗粉；
b、将麦冬除去杂质，洗净，润透，轧扁，干燥；党参除去杂质，洗净，润透，切厚片，干燥；乌梅除去杂质，洗净，干燥；五味子除去杂质；地黄除去杂质，洗净，闷润，切厚片，干燥；上述中药炮制后，进行干燥、粉碎成粗粉；
c、炙黄芪除去杂质，洗净，干燥、粉碎成粗粉；
(3)提取、浓缩
将处理好的党参粗粉、葛根粗粉、黄芪粗粉、炙黄芪粗粉、甘草粗粉、天花粉粗粉、麦冬粗粉、茯苓粗粉、乌梅粗粉、地黄粗粉、五味子粗粉，投入到多功能提取罐内，加水煎煮两次，第一次加12倍量的水煎煮2小时，蝶式离心机过滤分离出药渣及煎煮液；第二次提取将分离后的药渣加8倍量的水煎煮1小时，蝶式离心机分离药渣及煎煮液,分离后的煎煮液与上述煎煮液合并，将合并后的煎煮液滤过，收集滤液；
滤液加入真空浓缩罐内，浓缩至40℃下相对密度1.2±0.02的浸膏；
(4)制剂
向配制罐中加入上述浸膏，再加纯化水定容至配制总量，搅拌30分钟，将上述药液采用管式离心过滤，加20％w/w氢氧化钠，将pH值调节至6.0-6.5；滤过后的药液投入配制罐中搅拌、加入苯甲酸钠继续搅拌30分钟，使全部溶解；
(5)过滤、灌封、灭菌
将配制罐内的药液经陶瓷膜过滤，灌封、灭菌制成口服液体制剂。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，煎煮时的蒸汽压力≤0.3Mpa，离心机的转速为4000rpm。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，合并后的煎煮液利用碟式离心机过滤。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，真空浓缩罐的真空度-0.07±0.01Mpa，蒸汽压力≤0.3Mpa。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，管式离心过滤的转速为16000rpm。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(5)中，将配制罐内的药液经陶瓷膜过滤，陶瓷膜0.5微米，滤芯0.22微米，灌封、105℃灭菌45min制成口服液体制剂。
7.一种用于治疗气阴两虚证糖尿病的中药口服液体制剂的质量控制方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)混合对照品溶液的制备：
a：取20mg葛根素至50ml容量瓶中，加30％w/w乙醇溶解，并定容，得到葛根素对照品溶液；
b：取20mg五味子醇甲至50ml容量瓶中，甲醇溶解，并定容，得到五味子醇甲对照品溶液；
c：取12mg毛蕊异黄酮葡萄糖苷至50ml容量瓶中，甲醇溶解，并定容，得到毛蕊异黄酮葡萄糖苷对照品溶液；
d：取20mg甘草酸铵至25ml容量瓶中，70％w/w乙醇溶解，并定容，得到甘草酸铵对照品溶液；
e：取20mg甘草苷至50ml容量瓶中，70％w/w乙醇溶解，并定容，得到甘草苷对照品溶液；
f：取20mg毛蕊花糖苷至50ml容量瓶中，70％w/w乙醇溶解，并定容，得到毛蕊花糖苷对照品溶液；
将a-f得到的对照品溶液，各取1ml，至10ml量瓶中，30％w/w乙醇定容即得混合对照品溶液；
(2)供试品溶液的制备
精密量取待测品5ml至50ml量瓶中，加水至刻度摇匀，精密量取20ml溶液，置分液漏斗中，加水10ml摇匀，用水饱和的正丁醇溶液提取5次，每次20ml，合并正丁醇提取液，蒸干，残渣用30％w/w乙醇适量使溶解并转移至10ml量瓶，加30％w/w乙醇至刻度，摇匀即得；
(3)HPLC分析
色谱条件：采用十八烷基键合硅胶色谱柱，规格4.6mm×250mm，5μm；流动相为乙腈(A)-0.5％乙酸水溶液(B)，梯度洗脱程序为：
Figure FDA0002655263490000031
检测波长：250nm；柱温：40℃；流速：1.0ml/min；记录色谱图90分钟，进样量10μl；
(4)基于指纹图谱评价待测品质量
检测结束后，得到色谱图，采用中药色谱指纹图谱相似度评价系统(2012版)软件进行评价，与对照图谱进行分析，相似度大于0.9为合格产品。
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CN116920027A (zh) * 2023-08-31 2023-10-24 乐泰药业有限公司 一种用于肝肾阴虚兼气血瘀阻型白内障的中药组合物及其制备方法及质量控制方法

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