CN1120706C - 乌苏酸在制备治疗抑郁症的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
乌苏酸的抗抑郁作用与氟西汀相似，而基本上无毒副作用。乌苏酸可以用于制备治疗抑郁症的药物。
Description
技术领域：
本发明涉及乌苏酸，具体地说，是含有乌苏酸的治疗抑郁症的药物。
背景技术：
目前，临床常用的抗抑郁药物均为人工合成的含氮有机物，大量研究和临床资料表明：这些合成抗抑郁药大多具有难以克服的缺点，如抗抑郁谱较窄、毒副作用较大、停药后易复发等，即使是首选西药百忧解(氟西汀)，近来也不断有其诱发自杀倾向的报道。如何保持抗抑郁药物的疗效，同时降低其副作用，或者选择一种疗效好、副作用小的新型抗抑郁药物一直是临床医生和科研工作者所面临的一个问题。
前人对乌苏酸的研究已经证明：它具有抗炎(参见Phytother.Res.2000Sep，14(6)，463-465；Planta Med.2000 May，66(4)，358-360.)、抗过敏(参见Planta Med.2000May，66(4)，358-360.)、抗肿瘤(参见Int J Cancer 2000Sep 1，87(5)，629-636.)、保肝(参见Phytother.Res.2000May，14(3)，163-166.)、抗HIV病毒(参见Planta Med.1999May，65(4)，374-375；Chem.Pharm.Bull.(Tokyo)1999Feb，47(2)，141-145.)、抗突变(参见Mutat.Res.1996Dec 12，361(2-3)，67-72.)、抑制cAMP依赖性的蛋白激酶(参见Phytochemistry 1996Jan，41(1)，55-63.)、抗高血脂(参见JEthnopharmacol 1995 Dec 1，49(2)，57-68.)、抗脂质过氧化(参见Biochem.Int.1991 Jul，24(5)，981-90.)等多种生物活性。
发明内容：
本发明的目的是提供一种毒副作用小的治疗抑郁症的药物。
本发明人从紫苏中，用有机溶剂浸取、提纯得到一种白色粉未，经紫外光谱、红外光谱及核磁共振氢谱和碳谱，确定提取到的化合物为乌苏酸(Ursolic acid)，其结构为：
经过发明人的研究，发现乌苏酸具有抗抑郁的活性，因此本发明的技术方案如下：
乌苏酸在制备治疗抑郁症的药物中的应用。
根据动物试验，用作治疗抑郁症药物乌苏酸的有效剂量为30-60毫克/日。
本发明的药物可以口服或注射(如静脉注射、肌肉注射、皮下注射)。本发明的药物可将有效量的乌苏酸与可药用的载体或稀释剂(如赋形剂、溶剂、其他辅助剂等)一起配制成各种剂型，如片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、肠内吸收剂、锭剂、糖浆、酏剂等。
发明人的研究证明，乌苏酸具有明显的抗抑郁作用，其抗抑郁作用与氟西汀相似。紫苏传统上可以药食两用，由此可以推知从紫苏提取的乌苏酸作为药物是安全的。
具体实施方式：
以下通过实施例说明本发明。
实施例是将乌苏酸加入少量乳化剂吐温80，用生理盐水配制成乳液，给药体积为15ml/kg，空白对照组灌服等体积的生理盐水(含等量吐温80，下同)，阳性对照组灌服等体积含氟西汀的生理盐水(含等量吐温80，下同)。
实施例1
乌苏酸对行为绝望模型动物的作用效果
动物模型：小鼠强迫游泳实验
原理：抑郁症的一个主要的症状是动机行为的减少。强迫游泳实验中的游泳、攀爬是动物的动机行为，而绝对不动则反映了实验中动物消极的无动机状态。大多数抗抑郁药物能增加受试动物的动机行为，减少强迫游泳实验中的绝对不动时间。
动物：雄性昆明种小鼠，体重18-22g，随机分组。
方法：每日灌胃一次，持续15天。最后一天，灌药1小时后，将动物逐只放入实验仪器水槽中，观察6分钟，累计后4分钟内小鼠绝对不动的时间。
对照物：生理盐水
阳性对照物：氟西汀，给药剂量分别为：3mg/kg，6mg/kg，13mg/kg。
药物：本发明的药物乌苏酸给药剂量分别为：1.0mg/kg，5.0mg/kg，10.0mg/kg。
结果：乌苏酸能显著地减少小鼠的绝对不动时间，其降低绝对不动时间的作用呈明显的量效关系，其中以高剂量(10.0mg/kg)为最好(P＜0.01)，效应与高剂量氟西汀(13mg/kg)相当。结果见表1。
表1 乌苏酸对小鼠强迫游泳实验绝对不动时间的影响组别 剂量(mg/kg) 绝对不动时间(s)对照 - 151.27±11.70氟西汀 3.0 133.09±9.43氟西汀 6.0 100.66±14.82*氟西汀 13.0 64.52±7.66***乌苏酸 1.0 111.45±18.75乌苏酸 5.0 120.91±13.47乌苏酸 10.0 80.5±15.94**结果由均值±标准误表示，样本数＝15，与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
实施例2
乌苏酸对小鼠获得性无助实验中逃避失败次数的影响
动物模型：小鼠获得性无助实验
原理：抑郁症的另一个症状是在经历不可逃避的刺激后，在可逃避的同一刺激下操作失败次数增加。获得性无助实验中小鼠逃避一定电流强度的电击即为正确的操作行为。大多数抗抑郁药物能增加小鼠操作行为的正确率，减少小鼠的逃避失败次数。
动物：雄性昆明种小鼠，体重18-22g，随机分组。
方法：第一天将小鼠置于有盖的电击笼内，通过底部的铜栅传送60次不可逃避的足部电击(0.3mA，每1分钟内给于持续15秒的一次电击)；对照组2放于同样的笼内，但不予电击。随即将所有小鼠用相应的药物灌胃。48小时后(第三天)进行梭箱电击回避实验，电击前先将动物在梭箱内适应3分钟，每次电击间隔30秒，每天进行30次测试，累计逃避失败的次数。在以后的2天内(第四天，第五天)无须进行适应，继续此项实验，每天进行30次测试，累计三天内逃避失败的总次数。在连续五天内，通过灌胃分别给予生理盐水、阳性对照药和受试药，第一天电击以后给药，第二天上午给药，以后每天测试前给药。
对照物：生理盐水
阳性对照物：氟西汀，给药剂量分别为：3mg/kg，13mg/kg。
药物：本发明的药物乌苏酸给药剂量分别为：5.0mg/kg，10.0mg/kg，20.0mg/kg。
结果：高、中、低剂量的乌苏酸均能显著地减少小鼠的逃避失败次数(P＜0.05)，效应与大剂量氟西汀(13mg/kg)大致相当，都能使预先受不可逃避电刺激的小鼠的操作正确率接近正常鼠的水平。结果见表2。表2乌苏酸对小鼠获得性无助实验中逃避电击失败次数/90次的影响组别 预处理 剂量 逃避电击失败次数/90次
(mg/kg)对照1 电击 - 33.02±2.37对照2 - - 11.9±3.17***氟西汀 电击 3.0 33.8±5.60氟西汀 电击 13.0 13.9±3.02***乌苏酸 电击 5.0 17.83±3.15**乌苏酸 电击 10.0 20.82±2.72*乌苏酸 电击 20.0 18.67±2.91**结果由均值±标准误表示，样本数＝15，与对照1比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
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