CN112062869A - 一种工业化制备o-羟丙基壳聚糖的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种工业化制备O‑羟丙基壳聚糖的方法，包括步骤1，将碱和水按比例混合，并搅拌使片碱完全溶解；步骤2，待碱液冷却至30℃以下后，再将碱液缓缓加入壳聚糖中，将物料投入槽混机中搅拌均匀，放置使壳聚糖充分溶胀，然后装入双层内膜袋；步骤3，将装袋的壳聚糖湿物料放入冷库中冷冻；步骤4，将冷冻好的物料解冻后压滤除去多余碱液，再投入反应釜中，加入5倍至10倍壳聚糖质量的异丙醇真空抽至反应釜中，浸泡使壳聚糖充分溶胀。本发明反应设计更合理，成本大大降低，便于工业化大生产，利用物理方法——低温冷冻，使壳聚糖吸水后结冰体积膨胀，有效打破了壳聚糖分子内的氢键和晶体结构，使壳聚糖碱化更充分。

Description

一种工业化制备O-羟丙基壳聚糖的方法

技术领域

本发明涉及一种工业化制备O-羟丙基壳聚糖的方法，属于医药保建品、食品生产工艺技术领域。

背景技术

O-羟丙基壳聚糖，是一种水溶性壳聚糖衍生物，是壳聚糖定位羟丙基化后的产物。由于它既保留了壳聚糖的优点，又极大地改善了水溶性，在医药、化工、环保、保健品方面都有重要的意义。而其稳定的性质和抗菌抗感染，降脂和防治动脉硬化等药理作用注定了它在人类未来的日常生活中将发挥更大作用。

英文名称Carboxymethyl Chitosan；分子结构式为：

羟丙基壳聚糖具有优良的水溶性、成膜性和乳化性，在化妆品中有广泛的应用。它的持续保湿性优于透明质酸，并且对皮肤的保健作用类似于透明质酸，因此可代替昂贵的透明质酸用于生产高级护肤品。同时因为羟丙基壳聚糖具有抗菌性、稳定性好，故特别适用于那些需要消毒杀菌的化妆品，如清洗液、洗面奶等。另外它还可用于头发高级固形剂，无毒且头发光泽好，还有抗静电作用。

羟丙基壳聚糖具有优良的絮凝性能，絮凝速度远远快于壳聚糖，脱色去除COD的效果尤为明显。它做污水处理的絮凝剂效果远好于常用的聚丙烯酰胺，O-羟丙基壳聚糖是阳离子型絮凝剂，它不仅表现在可通过电荷中和而使悬浮胶体离子絮凝，而且还可以与带负电荷的溶解物进行反应，生成不溶性盐。羟丙基壳聚糖还可与重金属离子进行鳌合作用形成不溶性的金属鳌合聚合物，作为重金属离子捕集剂，用于废水净化。另外，羟丙基壳聚糖作为阻垢剂，对硫酸钙水垢有良好的阻垢效果。

羟丙基壳聚糖还可制成保鲜膜，用于水果、蔬菜、肉类的涂膜保鲜。将羟丙基壳聚糖稀水溶液涂在水果和蔬菜上，表面能形成薄膜，此膜能阻碍大气中氧的透入，对水果、蔬菜有很好的保鲜作用。羟丙基壳聚糖配以蔗糖酯、羧甲基纤维素和阿拉伯树胶等助剂可制成一种纯天然、无毒无副效应的效果好、价格低的保鲜剂。羟丙基壳聚糖的整合作用应用在肉类的保鲜方面，能避免己醛和不愉快的气味生成，起到抗氧化的效果。除了上述作用外，羟丙基壳聚糖在其它领域也有着重要的应用。

目前羟丙基壳聚糖的工业化大生产还没有相关专利，有的只是处于小试试验阶段，反应中还用到了好多有一定毒性的有机化合物，如中国专利申请CN 107840900 A提到“将壳聚糖加入到氢氧化钠溶液中，碱化后加入到异丙醇中，搅拌均匀后，升温至40-80℃，再加入四甲基氢氧化铵溶液和环氧丙烷，继续反应3-8h，静置后，倒除上层清液，调节pH值为6.5-7.5后加入丙酮与乙醇的混合溶液，抽滤得到滤饼，索氏抽提后干燥，得到O-羟丙基壳聚糖”，该申请专利中使用的氢氧化四丁基铵有毒性(吸入蒸汽可引起肺水肿、痉挛和支气管炎)，对操作工人的健康不利，而且还用到比乙醇更易燃爆的丙酮，安全隐患增加。

发明内容

发明目的：针对现有技术中存在的问题与不足，本发明提供一种反应设计更合理、成本低，不仅能实现使壳聚糖羟丙基化反应在O位进行，而且能实现工业化大生产，以保证产品的质量和数量的O-羟丙基壳聚糖的制备方法。。

技术方案：一种工业化制备O-羟丙基壳聚糖的方法，其特征在于，依次包括以下步骤：

步骤1，将片碱和水按1：1(w/w)～1：5(w/w)的比例混合，并搅拌使片碱完全溶解；该比例片碱使壳聚糖碱化的同时，又不至于使后处理麻烦。

步骤2，待碱液冷却至30℃以下后，再将碱液缓缓加入壳聚糖中，将物料投入槽混机中搅拌均匀，放置3小时～6小时使壳聚糖充分溶胀，然后装入双层内膜袋；搅拌均匀和放置3小时～6小时使壳聚糖充分溶胀，会使壳聚糖碱化更彻底更完全。

步骤3，将装袋的壳聚糖湿物料放入冷库中冷冻24小时～72小时；冷冻24小时～72小时，壳聚糖吸水后结冰体积膨胀，可有效打破了壳聚糖分子内的氢键和晶体结构，使壳聚糖碱化更充分，后续羟丙基化反应更易于进行。

步骤4，将冷冻好的物料解冻后压滤除去多余碱液，再投入反应釜中，加入5倍至10倍壳聚糖质量的异丙醇真空抽至反应釜中，浸泡2小时～4小时使壳聚糖充分溶胀；异丙醇使用量可使反应主原料分散均匀，反应易于进行和反应更充分。

步骤5，物料浸泡完毕后，搅拌30份钟，同时启动热水浴加热，最终将釜内温度控制在45℃～60℃；该反应温度不仅使反应顺利进行，又不至于产生副反应，导致产品颜色变黄。

步骤6，将称取好的环氧丙烷真空抽至反应釜中，同时开启回流装置；因环氧丙烷沸点低，所以需要回流再利用，以降低成本。

步骤7，回流条件下反应6～8小时，控制釜内温度45℃～60℃；一定的反应时间不仅使反应能够完全，又不至于时间过长产生其它副反应和增加成本。

步骤8，将釜内反应好的物料缓慢地流放到离心机中离心30分钟，离心完毕后再将物料投入反应釜内，加入7～9倍壳聚糖质量的乙醇至反应釜中，搅拌均匀，再用30％～50％的盐酸乙醇溶液调pH至5.5～6.5；其中，所述的乙醇浓度为95％以上。该乙醇使用量可使反应主原料分散均匀，易于调节pH值，适当浓度的盐酸用于调节pH值，又不会造成局部浓度过高而产生不溶物。

步骤9，将调好pH的物料流缓慢地流放到离心机中离心30分钟；离心30分钟可使物料离干，便于下一步的浸泡清洗。

步骤10，将离心好的物料投入反应釜内，抽取浓度为80％～85％的乙醇至釜内，抽取量以浸没反应物为宜，浸泡并搅拌2小时后放入离心机中离心，离心好后再浸泡并搅拌、离心，此工序反复操作3次；该乙醇浓度和洗涤次数可使物料中所含的无机盐被洗出去除，又不会使产品大量溶于乙醇造成得率下降。

步骤11，将离心好的湿物料放入双锥烘干机内烘干，水浴温度设置在55℃±5℃，真空度不得低于-0.09MPa，烘干时间为7～10小时。该烘干温度和真空度可使物料快速干燥，又不会导致产品颜色发黄。

本发明进一步限定的技术特征为：步骤1中所述的片碱是氢氧化钠。

作为优选，步骤2中所述的加入的壳聚糖目数不少于60目，加入的量所占百分比为10％(w/w)～25％(w/w)。壳聚糖颗粒更细，比表面积加大，易于反应和增加了反应的深度。

作为优选，步骤3中所述的壳聚糖湿物料放入冷库中冷冻的温度为-18℃。

作为优选，步骤6中所述的称取的环氧丙烷的质量是壳聚糖质量的7倍～10倍。该环氧丙烷使用量可保证反应充分和完全，又不至于成本偏高。

作为优选，步骤7中所述的羟丙基化反应温度应控制在45℃～60℃。

作为优选，步骤7中所述的羟丙基化反应温度应控制在50℃±3℃，时间不得少于6小时。更精准的反应温度和反应时间，将使反应更彻底、更充分，副反应也相对更少。

作为优选，步骤8中所述的30％～50％的盐酸乙醇溶液是壳聚糖质量的1.5倍～2.5倍。

作为优选，步骤8中所述的用30％-50％的盐酸乙醇溶液调节反应液的pH至5.5～6.5。

作为优选，步骤10中所述的所用乙醇浓度为80％～85％。

有益效果：与现有技术相比，本发明反应设计更合理，成本大大降低，便于工业化大生产，利用物理方法——低温冷冻，使壳聚糖吸水后结冰体积膨胀，有效打破了壳聚糖分子内的氢键和晶体结构，使壳聚糖碱化更充分和更深入，C6位上的羟基和碱结合更加充分，使羟丙基化反应更易于在C6位上羟基进行，最后的结果就是得到高取代度的O-羟丙基壳聚糖。采用回流装置，控制反应温度，不但降低了原料环氧丙烷的损耗，且有效防止了副反应的产生(比如氧化、降解)，使取代反应基本发生在O位，而避免在N位的取代反应。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐明本发明。

实施例1

本实施例提供一种工业化制备O-羟丙基壳聚糖的方法，本发明所用的壳聚糖是经粉碎的细度超过40目的蟹壳来源或虾壳来源的壳聚糖。依次包括以下步骤：

步骤1，先将200kg片碱与400kg纯化水配制成1：2的碱液；

步骤2，待碱液的温度降至30℃时，再将100kg的壳聚糖加入碱液中，经槽混机充分搅拌混合，装入双层内膜袋中；

步骤3，放置6小时后放入-18℃的冷库中冷冻48小时；

步骤4，将冷冻好的物料先放置至完全融化后，再用压榨机压榨除去多余碱液，最后将压榨好的物料投入反应釜中，加入550kg异丙醇真空抽至反应釜中，浸泡2小时。

步骤5，启动搅拌30分钟，同时开启热水浴进行加热，待反应釜内温度升至45℃时；

步骤6，将称取好的600kg环氧丙烷抽至反应釜内，然后开启回流装置，

步骤7，釜内温度保持在48℃再反应6小时；

步骤8，将釜内反应好的物料缓慢地流放到离心机中离心30分钟，离心完毕后再将物料投入反应釜内，加入800kg的无水乙醇至反应釜中，搅拌均匀，再用50％的盐酸乙醇溶液调pH至5.9；

步骤9，将调好pH的物料流缓慢地流放到离心机中离心30分钟；

步骤10，将离心好的物料投入反应釜内，抽取浓度为85％的乙醇至釜内，抽取量以浸没反应物为宜，浸泡并搅拌2小时后放入离心机中离心，离心好后再浸泡并搅拌、离心，此工序反复操作3次；

步骤11，将离心好且经检测符合规定的湿物料放入真空双锥烘干机内烘干，水浴温度设置在60℃，真空度不得低于-0.09MPa，烘干时间为7小时，烘干后再经粉碎过筛和包装即得成品。

实施例2

本实施例提供一种工业化制备O-羟丙基壳聚糖的方法，依次包括以下几个步骤：

步骤1，先将160kg片碱与400kg纯化水配制成1：2.2的碱液；

步骤2，待碱液的温度降至30℃时，再将100kg的壳聚糖加入碱液中，经槽混机充分搅拌混合，装入双层内膜袋中；

步骤3，放置5小时后放入-18℃的冷库中冷冻36小时；

步骤4，将冷冻好的物料先放置至完全融化后，再用压榨机压榨除去多余碱液，最后将压榨好的物料投入反应釜中，加入600kg异丙醇真空抽至反应釜中，浸泡3小时；

步骤5，启动搅拌30分钟，同时开启热水浴进行加热，待反应釜内温度升至45℃时；

步骤6，将称取好的700kg环氧丙烷抽至反应釜内；

步骤7，开启回流装置，釜内温度保持在50℃再反应7小时；

步骤8，将釜内反应好的物料缓慢地流放到离心机中离心30分钟，离心完毕后再将物料投入反应釜内，加入900kg的无水乙醇至反应釜中，搅拌均匀，再用40％的盐酸乙醇溶液调pH至5.8；

步骤9，将调好pH的物料流缓慢地流放到离心机中离心30分钟；

步骤10，将离心好的物料投入反应釜内，抽取浓度为83％的乙醇至釜内，抽取量以浸没反应物为宜，浸泡并搅拌2小时后放入离心机中离心，离心好后再浸泡并搅拌、离心，此工序反复操作3次；

步骤11，将离心好且经检测符合规定的湿物料放入真空双锥烘干机内烘干，水浴温度设置在55℃，真空度不得低于-0.09MPa，烘干时间为8小时，烘干后再经粉碎过筛和包装即得成品。

实施例3

本实施例提供一种工业化制备O-羟丙基壳聚糖的方法，依次包括以下几个步骤：

步骤1，先将250kg片碱与375kg纯化水配制成1：1.5的碱液，

步骤2，待碱液的温度降至30℃时，再将100kg的壳聚糖加入碱液中，经槽混机充分搅拌混合，装入双层内膜袋中；

步骤3，放置4小时后放入-18℃的冷库中冷冻36小时；

步骤4，将冷冻好的物料先放置至完全融化后，再用压榨机压榨除去多余碱液，最后将压榨好的物料投入反应釜中，加入700kg异丙醇真空抽至反应釜中，浸泡3小时；

步骤5，启动搅拌30分钟，同时开启热水浴进行加热，待反应釜内温度升至45℃时；

步骤6，将称取好的800kg环氧丙烷抽至反应釜内；

步骤7，开启回流装置，釜内温度保持在52℃再反应7小时；

步骤8，将釜内反应好的物料缓慢地流放到离心机中离心30分钟，离心完毕后再将物料投入反应釜内，加入850kg的无水乙醇至反应釜中，搅拌均匀，再用40％的盐酸乙醇溶液调pH至6.0；

步骤9，将调好pH的物料流缓慢地流放到离心机中离心30分钟；

步骤10，将离心好的物料投入反应釜内，抽取浓度为80％的乙醇至釜内，抽取量以浸没反应物为宜，浸泡并搅拌2小时后放入离心机中离心，离心好后再浸泡并搅拌、离心，此工序反复操作3次；

步骤11，将离心好且经检测符合规定的湿物料放入真空双锥烘干机内烘干，水浴温度设置在53℃，真空度不得低于-0.09MPa，烘干时间为9小时，烘干后再经粉碎过筛和包装即得成品。

实施例4

本实施例提供一种工业化制备O-羟丙基壳聚糖的方法，依次包括以下几个步骤：

步骤1，先将200kg片碱与380kg纯化水配制成1：1.9的碱液，

步骤2，待碱液的温度降至30℃时，再将100kg的壳聚糖加入碱液中，经槽混机充分搅拌混合，使壳聚糖充分溶胀后装入双层内膜袋中；

步骤3，放置4小时后放入-18℃的冷库中冷冻36小时；

步骤4，将冷冻好的物料先放置至完全融化后，再用压榨机压榨除去多余碱液，最后将压榨好的物料投入反应釜中，加入700kg异丙醇真空抽至反应釜中，浸泡3小时；

步骤5，启动搅拌30分钟，同时开启热水浴进行加热，待反应釜内温度升至45℃时；

步骤6，将称取好的800kg环氧丙烷抽至反应釜内，

步骤7，开启回流装置，釜内温度保持在55℃再反应6.5小时；

步骤8，将釜内反应好的物料缓慢地流放到离心机中离心30分钟，离心完毕后再将物料投入反应釜内，加入850kg的无水乙醇至反应釜中，搅拌均匀，再用40％的盐酸乙醇溶液调pH至6.0；

步骤9，将调好pH的物料流缓慢地流放到离心机中离心30分钟；

步骤10，将离心好的物料投入反应釜内，抽取浓度为80％的乙醇至釜内，抽取量以浸没反应物为宜，浸泡并搅拌2小时后放入离心机中离心，离心好后再浸泡并搅拌、离心，此工序反复操作3次；

步骤11，将离心好且经检测符合规定的湿物料放入真空双锥烘干机内烘干，水浴温度设置在53℃，真空度不得低于-0.09MPa，烘干时间为9小时，烘干后再经粉碎过筛和包装即得成品。

实施例5

本实施例提供一种工业化制备O-羟丙基壳聚糖的方法，依次包括以下几个步骤：

步骤1，先将200kg片碱与440kg纯化水配制成1：2.5的碱液，

步骤2，待碱液的温度降至30℃时，再将100kg的壳聚糖加入碱液中，经槽混机充分搅拌混合，使壳聚糖充分溶胀，装入双层内膜袋中；

步骤3，放置4小时后放入-18℃的冷库中冷冻36小时；

步骤4，将冷冻好的物料先放置至完全融化后，再用压榨机压榨除去多余碱液，最后将压榨好的物料投入反应釜中，加入700kg异丙醇真空抽至反应釜中，浸泡3小时；

步骤5，启动搅拌30分钟，同时开启热水浴进行加热，待反应釜内温度升至45℃时；

步骤6，将称取好的800kg环氧丙烷抽至反应釜内；

步骤7，然后开启回流装置，釜内温度保持在58℃再反应6小时；

步骤8，将釜内反应好的物料缓慢地流放到离心机中离心30分钟，离心完毕后再将物料投入反应釜内，加入850kg的无水乙醇至反应釜中，其中，所述的乙醇浓度为95％以上，搅拌均匀，再用40％的盐酸乙醇溶液调pH至6.0；

步骤9，将调好pH的物料流缓慢地流放到离心机中离心30分钟；

步骤10，将离心好的物料投入反应釜内，抽取浓度为80％的乙醇至釜内，抽取量以浸没反应物为宜，浸泡并搅拌2小时后放入离心机中离心，离心好后再浸泡并搅拌、离心，此工序反复操作3次；

步骤11，将离心好且经检测符合规定的湿物料放入真空双锥烘干机内烘干，水浴温度设置在53℃，真空度不得低于-0.09MPa，烘干时间为9小时，烘干后再经粉碎过筛和包装即得成品。

各实施例所得产品溶解度、取代度、透光率和得率如下表1所示

表1

由以上5个实例的数据可以看出，本发明通过冷冻，，使壳聚糖吸水后结冰体积膨胀，有效打破了壳聚糖分子内的氢键和晶体结构，使壳聚糖碱化更充分，使羟丙基化反应更易于在C6位上羟基进行，也更充分，最后的结果就是得到高取代度的O-羟丙基壳聚糖，满足了不同客户的需求。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以作出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种工业化制备O-羟丙基壳聚糖的方法，其特征在于，依次包括以下步骤：

步骤1，将碱和水按1：1（w/w）~1：5（w/w）的比例混合，并搅拌使片碱完全溶解；

步骤2，待碱液冷却至30℃以下后，再将碱液缓缓加入壳聚糖中，将物料投入槽混机中搅拌均匀，放置3小时～6小时使壳聚糖充分溶胀，然后装入双层内膜袋；

步骤3，将装袋的壳聚糖湿物料放入冷库中冷冻24小时～72小时；

步骤4，将冷冻好的物料解冻后压滤除去多余碱液，再投入反应釜中，加入5倍至10倍壳聚糖质量的异丙醇真空抽至反应釜中，浸泡2小时～4小时使壳聚糖充分溶胀；

步骤5，物料浸泡完毕后，搅拌30份钟，同时启动热水浴加热，最终将釜内温度控制在45℃～60℃；

步骤6，将称取好的环氧丙烷真空抽至反应釜中，同时开启回流装置；

步骤7，回流条件下反应6～8小时，控制釜内温度45℃～60℃；

步骤8，将釜内反应好的物料缓慢地流放到离心机中离心30分钟，离心完毕后再将物料投入反应釜内，加入7～9倍壳聚糖质量的乙醇至反应釜中，搅拌均匀，再用40%～50%的盐酸乙醇溶液调pH至5.5～6.5；其中，所述的乙醇浓度为95%以上;

步骤9，将调好pH的物料流缓慢地流放到离心机中离心30分钟；

步骤10，将离心好的物料投入反应釜内，抽取浓度为80%～85%的乙醇至釜内，抽取量以浸没反应物为宜，浸泡并搅拌2小时后放入离心机中离心，离心好后再浸泡并搅拌、离心，此工序反复操作3次；

步骤11，将离心好的湿物料放入双锥烘干机内烘干，水浴温度设置在55℃±5℃，真空度不得低于-0.09MPa，烘干时间为7～10小时。

2.根据权利要求1所述的O-羟丙基壳聚糖的工业化制备方法，其特征在于，步骤1中所述的碱是氢氧化钠。

3.根据权利要求1所述的O-羟丙基壳聚糖的工业化制备方法，其特征在于，步骤2中所述的加入的壳聚糖应能通过60目筛，壳聚糖加入的量占总重量的百分比为10%（w/w）～25%（w/w），所述总重量包括水、片碱和壳聚糖。

4.根据权利要求1所述的O-羟丙基壳聚糖的工业化制备方法，其特征在于，步骤3中所述的壳聚糖湿物料放入冷库中冷冻的温度为-18℃。

5.根据权利要求1所述的O-羟丙基壳聚糖的工业化制备方法，其特征在于，步骤6中所述的称取的环氧乙烷的质量是壳聚糖质量的7倍～10倍。

6.根据权利要求1所述的O-羟丙基壳聚糖的工业化制备方法，其特征在于，步骤7中所述的羟丙基化反应温度应控制在45℃～60℃。

7.根据权利要求6所述的O-羟丙基壳聚糖的工业化制备方法，其特征在于，步骤7中所述的羟丙基化反应温度应控制在50℃±3℃，时间不得少于6小时。

8.根据权利要求1所述的O-羟丙基壳聚糖的工业化制备方法，其特征在于，步骤8中所述的30%～50%的盐酸乙醇溶液是壳聚糖质量的1.5倍～2.5倍。

9.根据权利要求8所述的O-羟丙基壳聚糖的工业化制备方法，其特征在于，步骤8中所述的用30%-50%的盐酸乙醇溶液调节反应液的pH至5.5～6.5。

10.根据权利要求1所述的O-羟丙基壳聚糖的工业化制备方法，其特征在于，步骤10中所述的所用乙醇浓度为80%～85%。