CN112062723A - 一种噻菌灵中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种噻菌灵中间体的制备方法，以含邻苯二胺的原料制备式(1)所示的噻菌灵中间体，包括如下步骤：在酸性环境下，将包含邻苯二胺的原料进行缩合反应，得粗品1；将所述粗品1进行卤化反应，得粗品2；将所述粗品2进行脱羧反应，纯化即得所述噻菌灵中间体。本发明提供的方法原料成本低，合成路线简单，不适用催化剂，溶剂回收套用，三废几乎零排放，避免了对环境的影响，反应条件温和，操作简单，收率高达80％以上，适宜于现代工业化生产。

Description

一种噻菌灵中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种噻菌灵中间体的制备方法。
背景技术
2-(2-氯乙酰基)苯并咪唑，白色固体，是噻菌灵的重要中间体。目前，国内外专利，CN102816120A、CN101712677A、CN106349235A、CN103204849A等报道，合成噻菌灵中间体的路线主要是基于邻苯二胺和乳酸在酸性条件下进行缩合反应，再在酸性条件下用大量的高猛酸钾氧化或者直接用邻苯二胺与丙酮酸在酸性条件下进行缩合反应后，再与卤化试剂进行卤化反应，该工艺收率低，丙酮酸价格昂贵，工艺不安全，操作难度大，三废量大，给环境造成极大的影响，在当下环保压力极大的条件下，工业化困难。
发明内容
针对现有技术中存在的缺陷和不足，本发明提供了一种噻菌灵中间体的制备方法。
本发明目的在于提供一种噻菌灵中间体的制备方法，以含邻苯二胺的原料制备式(1)所示的噻菌灵中间体，包括如下步骤：在酸性环境下，将包含邻苯二胺的原料进行缩合反应，得粗品1；将所述粗品1进行卤化反应，得粗品2；将所述粗品2进行脱羧反应，纯化即得所述噻菌灵中间体；
Figure BDA0002069680350000021
R为Cl或Br。
根据本发明采用草酰乙酸或其酯或盐与邻苯二胺为原料制备噻菌灵中间体的合成方法新意、简单、收率高、三废少、成本低且环境友好。
根据本发明的一些优选实施方式，在酸性环境下，将邻苯二胺与草酰乙酸或其酯或盐进行缩合反应，得粗品1；优选的，所述草酰乙酸或其酯或盐选自草酰乙酸、草酰乙酸二甲酯、草酰乙酸二乙酯、草酰乙酸二甲酯钠盐和草酰乙酸二乙酯钠盐中的至少一种；进一步优选为草酰乙酸；
更优选的，所述邻苯二胺与所述草酰乙酸或其酯或盐的摩尔比为1：(1～1.5)，优选为1：(1～1.1)。
根据本发明的一些优选实施方式，在缩合反应中，所述酸性条件为在反应体系中加入酸；优选的，所述邻苯二胺与所述酸的摩尔比为1：(1～2)，优选为1：(1～1.5)。
根据本发明的一些优选实施方式，所述缩合反应中，反应温度为50～100℃，优选为60～70℃；反应时间为4～8h，优选为4～6h。
根据本发明的一些优选实施方式，所述卤化反应中，卤化试剂选自氯气、磺酰氯、溴素、NBS和NCS中的一种或多种，优选为氯气；优选的，所述粗品1与所述卤化试剂的摩尔比为1：(2～3)，优选为1：(2～2.2)。
根据本发明的一些优选实施方式，所述卤化反应中，有机试剂为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、乙腈、醋酸、NMP等，优选为二氯乙烷。
根据本发明的一些优选实施方式，所述卤化反应中，反应温度为50～80℃，优选为50～60℃；反应时间为4～6h，优选为4h。
根据本发明的一些优选实施方式，所述脱羧反应中，脱羧试剂选自硫酸/二氧六环、氯化锂/DMSO、DMF、DMSO、DMF/甲酸、DMF/盐酸和DMSO/AgCO3中的一种或多种，优选为DMF。上述脱羧试剂中两物质间的“/”意思是两者组合。
根据本发明的一些优选实施方式，所述脱羧反应中，反应温度为80～180℃，优选为80～100℃；反应时间为4～8h，优选为4～6h。
根据本发明的一些优选实施方式，包括如下步骤：
1)在10～35℃的条件下，将草酰乙酸或其酯或盐与邻苯二胺在稀盐酸中混合，在50～100℃进行缩合反应4～8h，冷却后用30％氢氧化钠水溶液调节pH为7～8之间，析出固体，冷却15℃以下，过滤，滤液回收套用，用水洗涤滤渣，50±3℃烘干得粗品1；
2)在有机溶剂中加入上述步骤1)粗品1，在30～80℃之间，加入卤化试剂进行卤化反应4～6h，检测原料反应完毕，脱溶回收溶剂后得粗品2；所述有机试剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、乙腈、醋酸和NMP中的一种或多种，优选为二氯乙烷；
3)将步骤2)中粗品2加入脱羧溶剂中，加热80～150℃进行脱羧反应40-20h，反应完毕，脱溶回收溶剂，再用甲苯纯化后得白色固体，即得所述噻菌灵中间体。本发明提供的方法原料成本低，合成路线新意、简单，不适用催化剂，溶剂回收套用，三废几乎零排放，避免了对环境的影响，反应条件温和，操作简单，收率高达80％以上，适宜于现代工业化生产。
本发明实施方式中的合成路线优选为：
Figure BDA0002069680350000031
本发明的有益效果至少在于：
1)本发明提供的方法，工艺路线新意、简洁，三步反应即可完成，原辅料成本低廉；
2)本发明的方法，三步产率高达80％以上，纯度98％以上，符合中间体规格；
3)本发明方法，溶剂回收率93～95％，节约原料，降低成本；
4)本发明中操作简单，对设备要求低，安全环保。
具体实施方式
以下实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。
若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，实施例中，加入的各原料除特别说明外，均为市售常规原料。DMF为工业试剂，购自百灵威有限公司
以下实施例中反应物、产物含量采用高效液相色谱仪(Agilent HPLC 1260)测得。
实施例1
在室温(10～35℃)的条件下，1000ml四口瓶中加入邻苯二胺110.3g(1mol，98％，百灵威科技有限公司)草酰乙酸133.7g(1.1mol，98％，百灵威科技有限公司)在稀盐酸中混合，加热50～70℃进行缩合反应，反应时间5-6h，冷却后用30％氢氧化钠水溶液调节pH为7～8之间，温度控制不高于35℃，继续搅拌30min，析出固体，冷却15℃以下，过滤，用水洗涤滤渣，50℃左右烘干后的201.8g粗品1，有效含量91％，收率以邻苯二胺计90％；将粗品1-201.8g加入1000ml四口瓶中，加入二氯乙烷500g，加热40℃左右，通入氯气进行氯化反应，反应时间4-5h，液相检测粗品1<1％,终止反应，常压回收溶剂后，得粗品2-245.7g，有效含量95％，收率以粗品1计95％；粗品2-245.7g加入1000ml四口瓶中，加入DMF550g，加热100℃进行脱羧反应5-6h，检测粗品2反应完毕，脱溶回收溶剂，再用甲苯纯化后得白色固体187.8g，即噻菌灵中间体，有效含量98％，收率以粗品2计94％，NMR数据与报道的化合物一致。
实施例2
在室温(10～35℃)的条件下，1000ml四口瓶中加入邻苯二胺110.3g(1mol，98％，百灵威科技有限公司)草酰乙酸二乙酯211.2g(1.1mol，98％，百灵威科技有限公司)在稀盐酸中混合，加热50～70℃进行缩合反应，反应时间5-6h，冷却后用30％氢氧化钠水溶液调节pH为7～8之间，温度控制不高于35℃，继续搅拌30min，析出固体，冷却15℃以下，过滤，用水洗涤滤渣，50℃左右烘干后的201.8g粗品1，有效含量91％，收率以邻苯二胺计90％；将粗品1-201.8g加入1000ml四口瓶中，加入二氯乙烷500g，加热40℃左右，通入氯气进行氯化反应，反应时间4-5h，液相检测粗品1<1％,终止反应，常压回收溶剂后，得粗品2-245.7g，有效含量95％，收率以粗品1计95％；粗品2-245.7g加入1000ml四口瓶中，加入DMF550g，加热100℃进行脱羧反应5-6h，检测粗品2反应完毕，脱溶回收溶剂，再用甲苯纯化后得白色固体187.8g，即噻菌灵中间体，有效含量98％，收率以粗品2计94％，NMR数据与报道的化合物一致。
对比例1
500ml四口瓶中加入乳酸60g，邻苯二胺54g和盐酸85g，进行缩合反应，加热时温度保持100℃，搅拌3h，反应结束后冷却至35℃，用40％氢氧化钠溶液中和pH为7左右，中和时温度保持在35℃，中和完毕后过滤，滤饼干燥后的2-a-羟基乙基苯并咪唑86.5g，有效含量90.7％，以邻苯二胺计，收率96.9％；将2-a-羟基乙基苯并咪唑放入丙酮和硫酸溶剂中和98％高猛酸钾进行氧化反应，保持温度不高于40℃，完毕后在35℃左右继续反应1.5h，过滤后的溶液在脱去丙酮烘干制得2-乙酰基苯并噻唑，含量为96.7％，收率以2-a-羟基乙基苯并咪唑计89.1％；再将2-乙酰基苯并咪唑在乙酸作溶剂的四口瓶中进行溴化反应，温度为90℃，搅拌1h，再冷却至25℃过滤，滤饼烘干后制得2-二溴乙酰基苯并咪唑，含量94.3％，收率以2-乙酰基苯并咪唑计95.5％，NMR数据与报道的化合物一致。
实施例3
在室温(10～35℃)的条件下，1000ml四口瓶中加入邻苯二胺110.3g(1mol，98％，百灵威科技有限公司)草酰乙酸133.7g(1.1mol，98％，百灵威科技有限公司)在稀盐酸中混合，加热50～70℃进行缩合反应，反应时间5-6h，冷却后用30％氢氧化钠水溶液调节pH为7～8之间，温度控制不高于35℃，继续搅拌30min，析出固体，冷却15℃以下，过滤，用水洗涤滤渣，50℃左右烘干后的201.8g粗品1，有效含量91％，收率以邻苯二胺计90％；将粗品1-201.8g加入1000ml四口瓶中，加入二氯乙烷500g，加热40℃左右，通入氯气进行氯化反应，反应时间4-5h，液相检测粗品1<1％,终止反应，常压回收溶剂后，得粗品2-245.7g，有效含量95％，收率以粗品1计95％；粗品2-245.7g加入1000ml四口瓶中，加入二氧六环550g，,80％的硫酸98g，加热100℃进行脱羧反应5-6h，检测粗品2反应完毕，脱溶回收溶剂，再用甲苯纯化后得白色固体183.85g，即噻菌灵中间体，有效含量98％，收率以粗品2计92％，NMR数据与报道的化合物一致。
实施例4
在室温(10～35℃)的条件下，1000ml四口瓶中加入邻苯二胺110.3g(1mol，98％，百灵威科技有限公司)草酰乙酸133.7g(1.1mol，98％，百灵威科技有限公司)在稀盐酸中混合，加热50～70℃进行缩合反应，反应时间5-6h，冷却后用30％氢氧化钠水溶液调节pH为7～8之间，温度控制不高于35℃，继续搅拌30min，析出固体，冷却15℃以下，过滤，用水洗涤滤渣，50℃左右烘干后的201.8g粗品1，有效含量91％，收率以邻苯二胺计90％；将粗品1-201.8g加入1000ml四口瓶中，加入二氯乙烷500g，加热40℃左右，通入氯气进行氯化反应，反应时间4-5h，液相检测粗品1<1％,终止反应，常压回收溶剂后，得粗品2-245.7g，有效含量95％，收率以粗品1计95％；粗品2-245.7g加入1000ml四口瓶中，加入DMF550g，36％的盐酸101.38g，加热100℃进行脱羧反应5-6h，检测粗品2反应完毕，脱溶回收溶剂，再用甲苯纯化后得白色固体119.9g，即噻菌灵中间体，有效含量98％，收率以粗品2计60％，NMR数据与报道的化合物一致。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种噻菌灵中间体的制备方法，以含邻苯二胺的原料制备式(1)所示的噻菌灵中间体，其特征在于，包括如下步骤：在酸性环境下，将包含邻苯二胺的原料进行缩合反应，得粗品1；将所述粗品1进行卤化反应，得粗品2；将所述粗品2进行脱羧反应，纯化即得所述噻菌灵中间体；
Figure FDA0002069680340000011
R为Cl或Br。
2.根据权利要求1所述的噻菌灵中间体的制备方法，其特征在于，在酸性环境下，将邻苯二胺与草酰乙酸或其酯或盐进行缩合反应，得粗品1；优选的，所述草酰乙酸或其酯或盐选自草酰乙酸、草酰乙酸二甲酯、草酰乙酸二乙酯、草酰乙酸二甲酯钠盐和草酰乙酸二乙酯钠盐中的至少一种；进一步优选为草酰乙酸；
更优选的，所述邻苯二胺与所述草酰乙酸或其酯或盐的摩尔比为1：(1～1.5)，优选为1：(1～1.1)。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在缩合反应中，所述酸性条件为在反应体系中加入酸；优选的，所述邻苯二胺与所述酸的摩尔比为1：(1～2)，优选为1：(1～1.5)。
4.根据权利要求1-3所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应中，反应温度为50～100℃，优选为60～70℃；反应时间为4～8h，优选为4～6h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述卤化反应中，卤化试剂选自氯气、磺酰氯、溴素、NBS和NCS中的一种或多种，优选为氯气；
优选的，所述粗品1与所述卤化试剂的摩尔比为1：(2～3)，优选为1：(2～2.2)。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述卤化反应中，有机试剂为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、乙腈、醋酸、NMP等，优选为二氯乙烷。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述卤化反应中，反应温度为50～80℃，优选为50～60℃；反应时间为4～6h，优选为4h。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脱羧反应中，脱羧试剂选自硫酸/二氧六环、氯化锂/DMSO、DMF、DMSO、DMF/甲酸、DMF/盐酸和DMSO/AgCO3中的一种或多种，优选为DMF。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脱羧反应中，反应温度为80～180℃，优选为80～100℃；反应时间为4～8h，优选为4～6h。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)在10～35℃的条件下，将草酰乙酸或其酯或盐与邻苯二胺在稀盐酸中混合，在50～100℃进行缩合反应4～8h，冷却后用30％氢氧化钠水溶液调节pH为7～8之间，析出固体，冷却15℃以下，过滤，滤液回收套用，用水洗涤滤渣，50±3℃烘干得粗品1；
2)在有机溶剂中加入上述步骤1)粗品1，在30～80℃之间，加入卤化试剂进行卤化反应4～6h，检测原料反应完毕，脱溶回收溶剂后得粗品2；所述有机试剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、乙腈、醋酸和NMP中的一种或多种，优选为二氯乙烷；
3)将步骤2)中粗品2加入脱羧溶剂中，加热80～150℃进行脱羧反应40-20h，反应完毕，脱溶回收溶剂，再用甲苯纯化后得白色固体，即得所述噻菌灵中间体。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103204849A (zh) * 2013-04-27 2013-07-17 黑龙江大学 噻菌灵的制备方法
CN107922316A (zh) * 2015-06-23 2018-04-17 北京生命科学研究所 Fto抑制剂

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103204849A (zh) * 2013-04-27 2013-07-17 黑龙江大学 噻菌灵的制备方法
CN107922316A (zh) * 2015-06-23 2018-04-17 北京生命科学研究所 Fto抑制剂

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ASIF HUSAIN，ET AL: "Benzimidazole clubbed with triazolo-thiadiazoles and triazolo-thiadiazines: New anticancer agents", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
HANY MOHAMED HASSANIN，ET AL: "Synthesis and antimicrobial activity of some novel 4-hydroxyquinolin-2(1H)-ones and pyrano[3,2-c] quinolinones from 3-(1-ethy1-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)-3-oxopropanoic acid", 《TURKISH JOURNAL OF CHEMISTRY》 *

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