CN112057441A

CN112057441A - 创伤后应激障碍的治疗方法

Info

Publication number: CN112057441A
Application number: CN202010884736.5A
Authority: CN
Inventors: D·S·查尼; A·菲德尔
Original assignee: Icahn School of Medicine at Mount Sinai
Current assignee: Icahn School of Medicine at Mount Sinai
Priority date: 2013-04-12
Filing date: 2014-04-14
Publication date: 2020-12-11
Also published as: US20160067196A1; CA2909357C; AU2014250756B2; CA2909357A1; EP2983787A1; WO2014169272A1; US20230381118A1; US11771661B2; US10478405B2; KR20150142012A; EP2983787A4; AU2014250756A1; JP6462663B2; CN105377371A; DK2983787T3; MX370506B; NZ713300A; US20160101069A1; IL242007B; KR102424765B1

Abstract

本公开提供含有氯胺酮的组合物和用这些组合物来治疗创伤后应激障碍的方法。本文也提供包括艾氯胺酮、和药学上可接受的载体或赋形剂或稀释剂，用于治疗PTSD的药物组合物。在某些方面，所述药物组合物用于鼻内或静脉内给药。在某些方面，所述药物组合物用于在受试者中治疗PTSD的方法。在某些方面，所述药物组合物用于在受试者中治疗与PTSD共病的严重抑郁障碍的方法。

Description

创伤后应激障碍的治疗方法

本申请是中国专利申请201480033664.6的分案申请，原申请201480033664.6的申请日为2014年4月14日，其名称为“创伤后应激障碍的治疗方法”。

相关申请

本申请要求2013年4月12日提交的61/811,681号，和2013年12月13日提交的61/915,947美国临时申请的优先权。这些临时申请各自的全部公开内容通过引用并入本申请的公开内容，并视为本申请公开内容的一部分。

技术领域

本公开涉及用于治疗创伤后应激障碍的方法和组合物。

关于政府支持

本发明是在美国陆军部-USAMRAA授予的经费W81XWH-08-1-0602的政府支持下完成的。美国政府拥有本发明中的某些权利。

背景技术

创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder,PTSD)是普遍的且高度致人虚弱的，又众所周知难以治疗的精神障碍。PTSD的特征在于幻觉重现(flashback)、情绪麻木和失眠，并与功能损伤、物理健康问题和精神健康合并症(comorbidity)例如抑郁相关，并有高达6倍的自杀风险。PTSD可由例如自然灾害、战争局势、事故、家庭暴力或暴力犯罪等灾难性的、险恶的事件所致。症状通常在3个月内发展，但也可在最初创伤后若干年才出现。在他们一生中的某些时刻，一般5-8％男性和10-14％的女性。

PTSD的治疗极具挑战性，并可能包括多年的个体和群体治疗，和例如有不同结果的抗抑郁药、抗焦虑药、β-肾上腺素能拮抗剂、鸦片制剂或皮质醇等的药物处理。当前推荐选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI)作为一线药物治疗。然而，高达40％的SSRI治疗的PTSD患者没有反应，且>70％从未获得完全缓解。美国食品药品管理局(FDA)批准用于PTSD的两种SSRI，即帕罗西汀(paroxetine)和舍曲林(sertraline)，在所有三组疾病：再体验、逃避与麻木、和觉醒过度(hyperarousal)中有中度的效应量和有限的功效。

PTSD在战斗老兵中尤其普遍。估计17％的伊拉克自由行动/持久自由行动的老兵将发展PTSD。最近退伍军人事务部(VA)对FDA批准的药物舍曲林进行临床研究，在主要与战斗相关的PTSD患者组中并没有表现出功效。缺乏SSRI功效的严重性和显著性，特别是根据在创伤暴露和残疾、失业和社会援助率上升之间观察到的关系，强调对于针对PTSD核心病理生理学的新型药理介入的迫切需求。

氯胺酮(Ketamine)是NMDA型谷氨酸受体的拮抗剂。氯胺酮在高剂量(例如～2mg/kg的剂量)下表现麻醉性质，并在亚麻醉剂量下表现镇痛性质。认为氯胺酮是安全的，仅有最低至中等的副作用。

本领域需要改善治疗PTSD的方法。本公开记载使用氯胺酮来治疗PTSD的组合物和方法。

发明内容

本公开提供用于治疗PTSD的治疗剂和方法。

在某些方面，如本文提供的治疗创伤后应激障碍(PTSD)的方法包括用治疗有效量的氯胺酮治疗罹患PTSD的人类个体。在某些方面，氯胺酮的有效量对于治疗PTSD是每千克患者体重约0.01至约2.0mg(mg/kg)氯胺酮的剂量。在某些方面，剂量为约0.05至约0.5mg/kg的氯胺酮。在某些方面，剂量为低于约0.5mg/kg、低于约0.4mg/kg或低于约0.3mg/kg的氯胺酮。在某些方面，氯胺酮的有效量是在约0.01mg/kg至约2.0mg/kg范围内的剂量。在某些方面，氯胺酮的有效量是在约0.01mg/kg至约1.5mg/kg范围内的剂量。在某些方面，氯胺酮的有效量是在约0.01mg/kg至约1mg/kg范围内的剂量。在某些方面，氯胺酮的有效量是在约0.01mg/kg至约0.75mg/kg范围内的剂量。在某些方面，氯胺酮的有效量是在约0.75mg/kg至约1.5mg/kg范围内的剂量。在某些方面，氯胺酮的有效量是在约0.5mg/kg至约1.2mg/kg范围内的剂量。在某些方面，氯胺酮的有效量是在0.05mg/kg至约0.5mg/kg范围内的剂量。在某些方面，氯胺酮的有效量是约0.2mg/kg的剂量或约0.4mg/kg的量。

在某些方面，氯胺酮的总剂量为约25mg。在某些方面，氯胺酮的总剂量为约50mg。在某些方面，氯胺酮的总剂量为约75mg。在某些方面，氯胺酮的总剂量为约100mg。在某些方面，氯胺酮的总剂量为约1.1mg/kg。在某些方面，氯胺酮的总剂量为约1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg或2.0mg/kg。

在某些方面，氯胺酮的治疗有效量是氯胺酮对个体的亚麻醉量(sub-anestheticamount)。在某些方面，氯胺酮的治疗有效量是氯胺酮对个体的亚镇痛量(sub-analgesicamount)。在某些方面，个体通过静脉内或鼻内给予氯胺酮来治疗。在某些方面，个体用氯胺酮鼻内治疗，相对于经过鼻嗅上皮的治疗，基本仅经过鼻呼吸上皮。在某些方面，个体用氯胺酮鼻内治疗，相对于经过鼻呼吸上皮的治疗，基本仅经过鼻嗅上皮。在某些方面，个体用治疗有效量的氯胺酮的单剂来治疗。在某些方面，个体用治疗有效量的氯胺酮的多剂来治疗。在某些方面，个体用治疗有效量的氯胺酮每周至少一剂治疗两周以上。

在某些方面，上述用于治疗罹患PTSD的人类个体的方法进一步包括给予第二药剂来治疗PTSD。在某些方面，活性第二药剂是抗抑郁药。在某些方面，活性第二药剂是帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、锂、利鲁唑(riluzole)、哌唑嗪(prazosin)、拉莫三嗪(lamotrigine)或艾芬地尔(ifenprodil)。在某些方面，第二药剂用作对氯胺酮治疗的辅助疗法。在某些方面，治疗包括用氯胺酮的治疗停止后用第二药剂进行治疗的阶段。在某些方面，治疗包括用氯胺酮的治疗和用第二药剂的治疗叠加的阶段。

本文也提供用氯胺酮对PTSD进行定药量配治疗(dosing treatment)的方法。所述方法可包括，用包含氯胺酮第一量的单剂或多剂治疗罹患PTSD的个体来治疗PTSD，此后用包含氯胺酮第二量的单剂或多剂治疗个体来维持对PTSD的治疗，其中所述氯胺酮第二量低于所述氯胺酮第一量。在某些方面，氯胺酮第二量是氯胺酮第一量的最多一半、四分之一或十分之一的量。在某些方面，所述方法进一步包括治疗与PTSD共病的严重抑郁障碍(majordepressive disorder)。在某些方面，以包含药学上可接受的载体、赋形剂(excipient)或稀释剂的组合物来给予氯胺酮。

本文也提供包含氯胺酮、和药学上可接受的载体或赋形剂或稀释剂，用于治疗PTSD的药物组合物。在某些方面，该药物组合物用于鼻内或静脉内给药。在某些方面，该药物组合物在治疗受试者的PTSD的方法中使用。在某些方面，该药物组合物在治疗受试者的与PTSD共病的严重抑郁障碍的方法中使用。

在任意的上述方面，氯胺酮可以是艾氯胺酮(esketamine)。因此，也提供治疗PTSD的方法，所述方法包括将治疗PTSD有效量的氯胺酮或艾氯胺酮给予需要此类治疗的患者。

本文也提供治疗PTSD的方法，所述方法包括用治疗有效量的艾氯胺酮治疗罹患PTSD的人类个体。在某些方面，艾氯胺酮按约0.01mg/kg至约2.0mg/kg范围内的量给药。在某些方面，艾氯胺酮按约0.01mg/kg至约1.5mg/kg范围内的量给药。在某些方面，艾氯胺酮按约0.01mg/kg至约1mg/kg范围内的量给药。在某些方面，艾氯胺酮按约0.01mg/kg至约0.75mg/kg范围内的量给药。在某些方面，艾氯胺酮按约0.75mg/kg至约1.5mg/kg范围内的量给药。在某些方面，艾氯胺酮按约0.5mg/kg至约1.2mg/kg范围内的量给药。在某些方面，艾氯胺酮按约0.05mg/kg至约0.5mg/kg范围内的量给药。在某些方面，艾氯胺酮按约0.2mg/kg的量或约0.4mg/kg的量给药。

在某些方面，艾氯胺酮的总剂量为约25mg。在某些方面，艾氯胺酮的总剂量为约50mg。在某些方面，艾氯胺酮的总剂量为约75mg。在某些方面，艾氯胺酮的总剂量为约100mg。在某些方面，艾氯胺酮的总剂量为约1.1mg/kg。在某些方面，艾氯胺酮的总剂量为1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg或2.0mg/kg。

在某些方面，静脉内给予艾氯胺酮。在某些方面，鼻内给予艾氯胺酮。在某些方面，治疗PTSD的方法进一步包括治疗与PTSD共病的严重抑郁障碍。

本文也提供包含艾氯胺酮、和药学上可接受的载体或赋形剂或稀释剂，用于治疗PTSD的药物组合物。在某些方面，该药物组合物用于鼻内或静脉内给药。在某些方面，该药物组合物在治疗受试者的PTSD的方法中使用。在某些方面，该药物组合物在治疗受试者的与PTSD共病的严重抑郁障碍的方法中使用。

附图说明

图1A-1C包含对氯胺酮或咪达唑仑(midazolam)的第一次输注后1周的修订的事件影响量表(Impact of Event Scale–Revised,IES-R)的总分(图1A)、平均IES-R分量表(subscale)得分(图1B)和蒙哥马利-阿瑟伯格(Montgomery-Asberg)抑郁评定量表(MADRS)得分的变化进行定量的图。误差棒表示标准误(n＝41)。

图2A-2C包含，对氯胺酮或咪达唑仑第一次输注后1周的简明精神病评定量表(Brief Psychiatric Rating Scale,BPRS)阳性症状分量表得分、临床医生主持的分离状态量表(Clinician-Administered Dissociative States Scale,CADSS)得分和杨氏躁狂评定量表(Young Mania Rating Scale,YMRS)项1得分的变化进行定量(n＝41)的折线图。误差棒表示标准误。

具体实施方式

PTSD的病理生理的关键在于对例如遭遇长期战斗状况和延长部署者对创伤性事件的反应中，应激反应的失调。人类应激系统的作用是，通过不仅激活下丘脑-垂体-肾上腺皮质(HPA)轴，还激活由包括兴奋性和抑制性氨基酸神经递质如谷氨酸盐等很多其它神经递质介导的复杂的级联反应，而对应激源作出反应。虽然当应激源为急性和短期存在时，此反应帮助物种适应和应对，但当应激源为慢性和压倒性的时，此反应可能具有病理性后果。

临床前研究已发现，慢性应激与细胞外谷氨酸盐积累相关，其导致皮质边缘谷氨酸能通路(corticolimbic glutamatergic pathway)的敏化和行为应激反应的强化。此系统的持续过度活跃可能也有助于谷氨酸盐介导的兴奋性中毒，导致海马萎缩，并最终导致在PTSD和例如严重抑郁等其它应激相关病况中常见的记忆障碍。已假定谷氨酸能通路的失调在产生PTSD的核心症状、加剧的应激敏感(惊恐)、紧张和焦虑、记忆障碍和分离(dissociation)中扮演中心角色。

最近，常规的抗抑郁药对特定的谷氨酸受体有广泛作用这样的证据也表明开发可促进神经元可塑性和细胞弹性的新类别药物的途径。针对谷氨酸能NMDA受体的拮抗剂可组成这样的新类别药物。众所周知的FDA批准的镇痛和麻醉药物氯胺酮在谷氨酸能通路中充当高亲和力NMDA拮抗剂。大量的临床前数据表明氯胺酮也有抗抑郁抗焦虑性质。

如本文所公开的，氯胺酮对于PTSD的治疗有用。

定义：

下列定义仅为清楚和解释性的目的而提供，并且不意图限制本公开的范围。

任何语法形式的术语“鼻内给药”是指通过鼻粘膜给药，并通过鼻-脑通路直接进入脑脊液。

术语“气溶胶”是指在空气中悬浮体。特别地，气溶胶是指本文公开的制剂的颗粒化(particulization)或雾化及其在空气中的悬浮体。由此，气溶胶制剂是包含用于鼻内给药的氯胺酮的制剂。

通常，状态、障碍或病况的“治疗(treating或treatment)”包括：(1)预防或延迟可能遭受或倾向于状态、障碍或病况，但尚未经历或显示状态、障碍或病况的临床或亚临床症状的哺乳动物中发展的状态、障碍或病况的临床或亚临床症状的出现；或(2)抑制该状态、障碍或病况，即，阻止、减少或延迟障碍的发展或其复发(在维持治疗的情况下)或其至少一种临床或亚临床症状；或(3)缓解障碍，即，导致该状态、障碍或病况或至少一种其临床或亚临床症状衰退。欲治疗的受试者的受益是统计学显著的，或至少对于患者或医师是可感受到的。

短语“药学上可接受”是指通常被认为是生理上耐受的并且当向人类给药时通常不产生过敏或例如胃部不适、眩晕等类似的不良反应的分子实体和组合物。术语“药学上可接受的衍生物”是指任何药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，例如当向接受者给药时能够(直接或间接地)提供化合物或其活性代谢物或残基的化合物。此类衍生物是本领域技术人员所熟知的，无需进行过度实验。衍生物在例如Burger的Medicinal Chemistry and DrugDiscovery,第5版,Vol 1:Principles and Practice中记载，在教导此类衍生物的范围内通过引用将其并入本文。优选的药学上可接受的衍生物包括盐、溶剂化物、酯、氨基甲酸酯和磷酸酯。特别优选的药学上可接受的衍生物为盐、溶剂化物和酯。最优选的药学上可接受的衍生物为盐和酯。

药物的“治疗有效量”是有效展现期望的药物活性的量。氯胺酮的治疗有效量是对缓和，即，明显减少PTSD患者一种或多种症状有效的量。“治疗有效量”将根据化合物、障碍及其严重程度，和欲治疗的哺乳动物的年龄、体重、身体状况和反应性而有所不同。

术语“联合疗法”意指用某种组合物或药物对有治疗需要的受试者进行治疗，其中将用于障碍或病况的一种或多种其它组合物或药物与第一和/或例如包括给予抗抑郁药的疗法在内的一种或多种其它疗法一起用来治疗受试者，或给予受试者。联合疗法可以是序贯疗法，其中患者首先用一种治疗方式(例如药物或疗法)治疗，然后用其它(例如药物或疗法)治疗，等等，或者更多的药物和/或疗法可同时给药。在上述任一情况下，这些药物和/或疗法被称为“共给药”。应理解的是，“共给药”并不必然意指药物和/或疗法是以联合的形式给药的(即，它们可分别或一起，在相同或不同的时间，向相同或不同的部位给药)。

本公开的一个或多个实施方案的详细内容将在下文的说明书和权利要求中详述。本公开意图是描述性和解说性的，并且不意图限制本公开发明的范围。

概要

本公开记述了用于治疗PTSD的组合物和方法。

如本文所记载，氯胺酮可用于有效地治疗创伤后应激障碍(PTSD)。示范性的氯胺酮剂量，例如氯胺酮的静脉内或鼻内传递记载如下。特别优选的用于治疗PTSD的氯胺酮的剂量为氯胺酮的亚麻醉剂量，例如，如鼻内传递约0.01mg/kg至约2.0mg/kg的范围。

氯胺酮((2-(2-氯苯基)-2-(甲基氨基)-环己酮)是麻醉师、兽医和研究者使用的全身麻醉剂。在药理学上，氯胺酮是非竞争性的NMDA受体(NMDAR)拮抗剂。更具体地，氯胺酮结合至NMDA受体的变构部位，有效地抑制其通道。在全麻水平的高剂量下，也发现氯胺酮在培养的人神经母细胞瘤细胞中结合至2型μ-阿片受体-然而，没有激动活性-并且对大鼠中σ受体也是如此。同样，氯胺酮与毒蕈碱型受体相互作用，降低单胺能痛觉通路和电压门控钙通道。

氯胺酮是手性化合物。S(+)和R(-)立体异构体以不同的亲和力结合NMDA受体：分别是Ki＝3200和1100nM。Vranken等人研究了离子电渗贴片(一种通过电流脉冲传输带电药物的传递机理)的用途，在对33名男性和女性的调查中，研究了以离子电渗贴片传递氯胺酮，用于治疗难治性中枢神经性疼痛。发现S(+)-氯胺酮(也称为“(S)-氯胺酮”或“艾氯胺酮”)是氯胺酮外消旋混合物药力的2倍。多数氯胺酮的药物制剂是外消旋的；然而，报道了一些品牌在对映异构体比例中具有(大多未记载的)差异。最有活性的(S)-氯胺酮对映异构体以Ketanest S的商标名供医疗用。其盐酸盐以Ketanest、Ketaset和Ketalar的名称售卖。见Paul等人，“Comparison of racemic ketamine and S-ketamine in treatment-resistant major depression:report of two cases”,World J.of Bio.Psych.,2009,pp241-244,Vol.10(3)记载了两个病例研究，其中有复发严重抑郁病史的患者用氯胺酮和S-氯胺酮的静脉内输注来治疗；Paskalis等人，"Oral Administration of the NMDAReceptor Antagonist S-Ketamine as Add-on Therapy of Depression:A CaseSeries",Pharmacopsychiatry,2010,pp33-35,Vol.40展示了4个病例研究，其中抑郁患者接受了1.25mg/kg的口服S-氯胺酮，作为标准抗抑郁治疗的附加；Noppers等人，"Absenceof long-term analgesic effect from a short-term S-ketamine infusion onfibromyalgia pain:A randomized,prospective,double blind,active placebo-controlled trial",Eur.J.of Pain.,2011(文章出版中)记载了评估S-(+)-氯胺酮对纤维肌痛的镇痛效力的试验；Matthews等人"Ketamine for Treatment-Resistant UnipolarDepression",CNS Drugs,2012,pp1-16提供了关于氯胺酮的新文献的综述，和氯胺酮与S-氯胺酮二者药理学的综述；和国际专利公布号WO2013138322。如本文所使用，“氯胺酮”包括含有氯胺酮的S(+)和R(-)立体异构体的外消旋混合物的氯胺酮制剂、含有不同对映异构比例的S(+)和R(-)立体异构体的制剂，和仅含有一种对映异构体的制剂(例如，仅S(+)氯胺酮或仅R(-)氯胺酮)。

已报道氯胺酮和咪达唑仑的鼻内给药，用来获得对眼科手术的镇静，和用来在健康儿童中进行选择性手术之前诱导麻醉。也已知氯胺酮具有镇痛性质；可用亚麻醉剂量的氯胺酮获得镇痛。药物通过不同途径给药，包括静脉内(i.v.或IV)、鼻内(i.n.或IN)、肌内(i.m.或IM)、尾部、鞘内和皮下(s.c.)。

氯胺酮的皮下给药已用于治疗手术后的和与晚期癌症相关的疼痛。报道通过皮下导管给予盐酸氯胺酮成功地治疗幻肢疼痛。

氯胺酮的静脉内给药已用于治疗-耐药的严重抑郁的快速治疗。40分钟内给予的0.5mg/kg静脉内输注导致注射后2小时内抑郁的改善；并持续多达1周。没有严重负面事件。Zarate等人，Am J Psychiatry,2006,163:153-5。用于治疗疼痛的鼻内(IN)氯胺酮血浆水平以3-4倍低于在抑郁中研究的静脉内(IV)氯胺酮。缓慢的氯胺酮输注在输注期间产生逐渐增加的血浆水平。

用于手术过程的诱导麻醉的典型的氯胺酮剂量为1.0-2.0mg/kg之间，且补充的氯胺酮用于维持麻醉。在麻醉中，目标氯胺酮血液水平由1min内0.2-0.26mg/kg之间的氯胺酮快速浓注剂量(bolus doses)达到。与产生麻醉所需的水平相对，用于产生抗抑郁反应的氯胺酮血浆水平的氯胺酮剂量为40分钟内0.5mg/kg的范围。在疼痛研究中分离的报告显著低于在严重抑郁障碍中的IV研究，因为在这些研究中鼻内获得的氯胺酮水平低得多。用于疼痛的鼻内剂量(50mg)大致与氯胺酮0.1mg/kg i.v.相当。

本发明涉及用氯胺酮治疗PTSD的方法和组合物。然后，本发明也涵盖用艾氯胺酮治疗PTSD的方法和组合物。如下文所记述，本文公开的治疗可单独给予或以其它抗抑郁疗法作补充。

氯胺酮是便宜易得、不良反应小的药物。因此，本发明考虑了对不堪重负的健康护理系统的额外节约。此药物的鼻内给药是迅速的，允许药物的快速作用，并且未经医学训练的患者也易于完成。

在某些方面，氯胺酮的PTSD-缓解剂量为约0.01至约3mg/kg体重、约0.01至约2mg/kg体重、约0.01至约1.5mg/kg体重、约0.05至约1.4mg/kg体重、约0.05至约1.3mg/kg体重、约0.05至约1.2mg/kg体重、0.05至约1.1mg/kg体重、约0.01至约1mg/kg体重或约0.05至约0.7mg/kg体重。

在某些方面，艾氯胺酮的PTSD-缓解剂量为约0.01至约3mg/kg体重、约0.01至约2mg/kg体重、约0.01至约1.5mg/kg体重、约0.05至约1.4mg/kg体重、约0.05至约1.3mg/kg体重、约0.05至约1.2mg/kg体重、约0.05至约1.1mg/kg体重、约0.01至约1mg/kg体重或约0.05至约0.7mg/kg体重。

在某些方面，氯胺酮的PTSD-缓解剂量为约0.01mg至约1000mg，或其中的任何量或范围，优选从约0.01mg至约500mg，或其中的任何量或范围，优选从约0.1mg至约250mg，或其中的任何量或范围。在另一方面，氯胺酮的PTSD-缓解剂量为例如0.01mg、0.025mg、0.05mg、0.1mg、0.5mg、1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、90mg、95mg、100mg、150mg、200mg、250mg或500mg。

在一方面，艾氯胺酮的PTSD-缓解剂量为约0.01mg至约1000mg，或其中的任何量或范围，优选从约0.01mg至约500mg，或其中的任何量或范围，优选从约0.1mg至约250mg，或其中的任何量或范围。在另一方面，艾氯胺酮的PTSD-缓解剂量为例如0.01mg、0.025mg、0.05mg、0.1mg、0.5mg、1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、90mg、95mg、100mg、150mg、200mg、250mg或500mg。

氯胺酮已用于在慢性疼痛患者中治疗爆发性疼痛(breakthrough pain,BTP)。在此类患者中，每90秒以10mg剂量的递增通过鼻内给药给予10-50mg氯胺酮。氯胺酮的鼻内给药的效果是，与安慰剂相对，接受鼻内氯胺酮的患者中BTP较低。这样的给药几乎无副作用。

制剂，剂型和给药模式

虽然可按原形将本文公开的组合物(例如含有氯胺酮的组合物)用于治疗，但也可优选以药学制剂来配制组合物，例如，与根据预期的给药途径和标准药学实践而选择的合适的药学赋形剂、稀释剂或载体一起掺和。合适的载体及其制剂在Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy,第21次修订,2005,Lippincott,Williams&Wilkins,Phila.,PA中记载。于是，在一方面，药物组合物或制剂含有至少一种氯胺酮的活性组合物与药学上可接受的赋形剂、稀释剂和/或载体。赋形剂、稀释剂和/或载体必须是在与制剂的其它成分相容并且不对其接受者有害的意义上是“可接受的”。

为了向人体体内给药，组合物可根据用于制备药学有用的组合物的已知方法来配制。组合物可设计为短时作用、快速释放、长时作用或缓释的。因此，药物制剂也可配制来用于控释或用于缓释。

当在药物组合物或制剂中配制时，氯胺酮可与药学上可接受的载体或赋形剂掺和。术语“载体”是指与化合物一起给予的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物(vehicle)。此类药学载体可以是无菌液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。优选水或盐水溶液以及葡萄糖和甘油水溶液用作载体，特别是用于可注射溶液。其它示例性的载体包括但不限于任何多种标准药物载体，例如无菌磷酸盐缓冲盐溶液、抑菌水等。可使用多种水性载体，例如水、缓冲水、0.4％盐水、0.3％甘氨酸等。

本文记载的组合物和制剂可用于通过口服(固体或液体)、胃肠外(肌内、腹膜内、静脉内(IV)或皮下注射)、经皮(被动或用离子电泳或电穿孔)、经粘膜(鼻、鼻内、阴道、直肠或舌下)、或吸入途径给药、或使用生物可侵蚀嵌入物来给药，并可以适于各给药途径的剂型配制。在任何给定的情形，最适途径将取决于特定的宿主，和给予活性成分的病况的性质和严重程度。组合物可按单位剂型方便地呈递，并通过任何药物领域中公知的方法，用公知的载体和赋形剂来制备。

通常，根据此发明的制剂包括无菌水或非水溶液、悬浮液或乳液。非水溶剂或媒介物的实例为丙二醇，聚乙二醇，植物油例如橄榄油和玉米油，明胶，和可注射有机酯例如油酸乙酯。此类剂型也可任选地包含佐剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。药物组合物可通过例如经细菌截留滤器(bacteria retainitn filter)过滤、通过向组合物中掺入消毒剂、通过辐照组合物或通过加热组合物等来使药物组合物无菌。它们也可在即将使用前用无菌水或一些其它的无菌可注射介质来制造。

静脉内给药

氯胺酮给药的优选途径是静脉内(IV)。氯胺酮可由此也制备为适合IV给药的制剂或药物组合物。氯胺酮可与如上所述的药学上可接受的载体或赋形剂掺和。举例来说，氯胺酮可在用于静脉内给药的盐溶液中配制。

鼻内给药

给药的优选模式为鼻内给药，即通过鼻粘膜和通过鼻-脑通路直接进入脑脊液。Ming Ming Wen,Discov Med,“Olfactory Targeting Through Intranasal Delivery ofBiopharmaceutical Drugs to the Brain—Current Development,”2011,11:497-503，通过引用将其全部内容并入。如Wen中所讨论的，鼻内给予的药物可经过替代通路到达脑。在一条通路中，例如氯胺酮等药物被系统地吸收，接着通过鼻呼吸上皮的血管吸收。经过此系统通路传递的药物在到达脑之前必须首先穿过血脑屏障。在替代的传递通路中，鼻内给予的药物可经过鼻腔顶部的嗅上皮和脑的三叉神经系统之间的连接被迅速地转运入CNS。这给予直接连接，而不通过嗅神经元和脑之间的突触。此通路由此实现活性物质不经穿越血脑屏障就转运至脑。

可改善氯胺酮鼻内给药的赋形剂包括粘膜粘着剂(例如卡波泊尔、羧甲基纤维素和透明质酸)，与鼻粘膜接触时改善氯胺酮的渗透性和生物利用度的穿透促进剂(例如薄荷油、N-十三烷基-β-D-麦芽糖苷和海沙瑞林(hexarelin))。例如壳聚糖既具有粘膜粘着性质又具有穿透促进性质。用于鼻内传递的制剂中可使用的其它物质包括脂质体(例如阳离子脂质体和用聚乙二醇(PEG)、血管收缩剂(例如苯肾上腺素)包覆的脂质体)，以限制通过系统通路的吸收并增加通过嗅上皮的吸收。其它用于鼻内给药的制剂和方法见于Illum,L.,JPharm Pharmacol,56:3-17,2004和Illum,L.,Eur J Pharm Sci 11:1-18,2000，各自通过引用将其全部内容并入。

可使用液体或粉末鼻内制剂。氯胺酮可例如与分散试剂或分散剂组合，并以为鼻内给药而优化的气溶胶制剂来鼻内给药。

鼻内液体气溶胶制剂含有在生理可接受的稀释剂中的氯胺酮和分散试剂。为了确保气溶胶化的剂量事实上到达鼻通道的粘膜，气溶胶化的制剂被破碎为液体或固体颗粒。术语“气溶胶颗粒”用于描述适合鼻内给药，即将到达粘膜的液体或固体颗粒。其它考虑，例如传递装置的构建、制剂中的其它组分和颗粒特征是重要的。药物的鼻内给药的这些方面是本领域中公知的，并且制剂的操纵、气溶胶化方法和传递装置的构建最多只要求本领域技术人员的常规实验。

鼻内气溶胶制剂也可制备为包含细分粉末形式的氯胺酮和分散剂的干粉制剂。例如，干粉制剂可包括含氯胺酮、分散试剂和填充剂的细分干粉。与本制剂共同使用的填充剂以辅助粉末从装置中扩散的量包括如乳糖、山梨糖醇、蔗糖或甘露醇等物质。

鼻制剂可通过例如气溶胶传递等传递装置的辅助而给药。可使用本领域中已知的任何形式的气溶胶化，包括但不限于液体制剂的喷洒瓶、喷雾、雾化或泵气溶胶化，和干粉制剂的气溶胶化。

鼻制剂可用例如塑料挤压瓶来给药，该瓶具有当受挤压时形成喷雾而使气溶胶制剂气溶胶化这样尺寸的孔隙或开口。开口通常见于瓶的顶部，且顶部通常逐渐变尖，以部分适合鼻通道，以便有效给予气溶胶制剂。

用于鼻内给药的有用装置是小型硬质瓶，其附有计量剂量喷雾器。在一个实施方案中，计量剂量通过将氯胺酮溶液抽入预定体积的腔室而传递，该腔室具有通过压缩腔室中的液体时所形成的喷雾使气溶胶制剂气溶胶化的尺寸的孔隙。压缩该腔室，以给予氯胺酮。在特定的实施方案中，腔室为活塞布置(piston arrangement)。此类装置是可商购的。

用于组合物和制剂的鼻内传递的优选的装置为OptiNose设备，其可从OptiNoseUS Inc.(Yardley,PA)商业购得。

对鼻内给予剂量有用的其它装置为粘膜自动化装置，其提供产生30微米的典型粒径、穿过鼻和口咽粘膜的局部用溶液的雾化。此类装置的实例为LMA MAD Nasal^TM装置(LMACompany,San Diego,CA)，其产生30微米的典型粒径，系统死空间为0.09mL，并可使用约3/16”(4mm)的末端直径和约1-3/4”(44mm)的涂布器长度。

在另一实施方案中，鼻内药物传递通过取药品溶液(液体形式)并向鼻中每次滴入数滴，使之流到鼻粘膜上而达成。这可使用例如注射器来完成。

在某些实施方案中，本公开提供用于鼻内给药的液体或粉末气溶胶制剂和剂型(例如用于治疗罹患PTSD的受试者)。通常此类剂型含有药学可接受的稀释剂中的氯胺酮。此类液体气溶胶制剂中的药学可接受的稀释剂包括但不限于无菌水、盐水、缓冲盐水、葡萄糖溶液等。在特定的实施方案中，可用于本公开和/或本公开的药物制剂的稀释剂为通常在pH 7.0-8.0范围之间的磷酸盐缓冲盐水或缓冲盐溶液，或水。本公开考虑了本领域中已知的任何适合的稀释剂用于鼻内给药。

制剂也可包含其它物质、成分和/或组分，例如对pH维持、溶液稳定有用的，或用于调节渗透压的，包括但不限于盐，例如氯化钠或氯化钾，和碳水化合物，例如葡萄糖、半乳糖或甘露糖等。

用于鼻内给药的制剂可包括“粘膜穿透促进剂”，即增加氯胺酮经粘膜穿透的速率和能力的试剂，例如但不限于胆汁盐、脂肪酸、表面活性剂或醇类。穿透促进剂的实例包括胆酸钠、十二烷基硫酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸盐、甘氨胆酸钠、二甲亚砜或乙醇。

本文公开的制剂，例如鼻内制剂，可包括分散剂。优选地，分散剂是药学上可接受的。合适的分散试剂是本领域中公知的，并包括但不限于表面活性剂等。此类表面活性剂通常用于降低由形成液体气溶胶的溶液的雾化导致的表面诱导聚集。此类表面活性剂的实例包括但不限于聚氧乙烯脂肪酸酯和醇类，和聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯。表面活性剂的用量将通常在制剂的0.001和4重量％的范围内变动。合适的表面活性剂是本领域公知的，并可根据所需的性质、取决于特定的制剂而选择。

口服给药

本文考虑使用口服固体剂型，其在Remington的Pharmaceutical Sciences,第18版.1990(Mack Publishing Co.Easton PA18042)第89章中一般记述。固体剂型包括片剂、胶囊剂、丸剂、糖锭或锭剂、扁囊剂、丸粒剂、粉末剂或颗粒剂。示例性的锭剂制剂在Chong等人，Clin Drug Investig.2009；29(5):317-24中记载。同样，可使用脂质体或类蛋白质封装来配制本组合物(例如美国专利号4,925,673中报道的类蛋白质微球)。可使用脂质体封装，且脂质体可用各种聚合物衍生(例如美国专利号5,013,556)。用于治疗剂的可能的固体剂型的记载由Marshall,K在Modern Pharmaceutics，G.S.Banker和C.T.Rhodes Chapter编，Chapter 10,1979中给出。通常，制剂包括治疗剂和提供对抗胃环境的保护并在肠中释放生物活性物质的惰性成分。

本文也考虑使用用于口服给药的液体剂型，包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、悬浮剂和糖浆剂，其可含有其它成分，包括惰性稀释剂；佐剂、湿润剂、乳化悬浮剂；和甜味剂、矫味剂、着色剂和香味剂。

对于口服制剂，释放的位置可以是胃、小肠(十二指肠、空肠或回肠)，或大肠。本领域技术人员具有可用制剂，例如通过使用肠溶包衣，将不会在胃中溶解、而将在十二指肠或肠中的其它地方释放材料。用作肠溶包衣的更常见的惰性成分的实例为醋酸纤维素偏苯三酸酯(CAT)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、HPMCP 50、HPMCP 55、聚乙烯醋酸酯邻苯二甲酸酯(PVAP)、Eudragit L30D、Aquateric、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)、Eudragit L、Eudragit S和Shellac。这些包衣可用作混合膜。

包衣或包衣的混合物也可对不意图保护免于胃的影响的片剂使用。这可包括糖包衣，或使得片剂更容易吞服的包衣。胶囊剂可由硬壳(例如明胶)构成，用于传递干治疗剂(例如粉末)，对于液体形式，可使用软明胶壳。扁囊剂的壳材料可以是厚淀粉或其它可食用纸。对于丸剂、锭剂、模制片剂或研制片剂，可使用湿块化技术(moist massingtechniques)。用于胶囊给药的材料的制剂也可以是粉末剂、轻度压缩的栓剂或甚至片剂。这些治疗剂可通过压缩而制备。

人们可用惰性材料来稀释或增加治疗剂的体积。这些稀释剂可包括碳水化合物，特别是甘露醇、乳糖、无水乳糖、纤维素、蔗糖、修饰葡聚糖和淀粉。某些无机盐也可用作填料，包括三磷酸钙、碳酸镁和氯化钠。某些可商购的稀释剂为Fast-Flo、Emdex、STA-Rx1500、Emcompress和Avicell。

可在治疗剂的制剂中包括崩解剂成为固体剂型。用作崩解剂的材料包括但不限于淀粉，包括基于淀粉的商业化崩解剂、Explotab、羟乙酸淀粉钠、安伯来特(Amberlite)、羧甲基纤维素钠、超微支链淀粉(ultramylopectin)、藻酸钠、明胶、橙皮、酸性羧甲基纤维素、天然海绵和膨润土都可使用。崩解剂也可以是不溶的阳离子交换树脂。粉状胶也可用作崩解剂并作为粘结剂，并可包括粉状胶例如琼脂、卡拉胶或黄蓍胶。藻酸及其钠盐也用作崩解剂。可使用粘结剂来将治疗剂保持在一起以形成硬的片剂，并包括来自天然产物的材料，例如阿拉伯胶、黄蓍胶、淀粉和明胶。其它包括甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)和羧甲基纤维素(CMC)。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)都可用于醇溶液，以使肽(或衍生物)粒化。

制剂中可包括抗摩擦剂，以防止在制剂过程中粘连。润滑剂可用作肽(或衍生物)和模壁之间的层，并且其可包括但不限于硬脂酸，包括其镁盐和钙盐，聚四氟乙烯(PTFE)、液体石蜡、植物油和蜡。也可使用可溶性润滑剂，例如十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、不同分子量的聚乙二醇、Carbowax4000和6000。

可添加可在制剂期间改善药物的流动性质并在压缩时协助重排的助流剂。助流剂可包括淀粉、滑石、煅制硅石和水合铝硅酸盐。

为协助治疗剂向水环境中的溶解，可添加表面活性剂作为湿润剂。表面活性剂可包括阴离子洗涤剂，例如十二烷基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠和二辛基磺酸钠。可使用阳离子洗涤剂，并可包括苯扎氯铵或苄索氯铵。可包括在制剂中作为表面活性剂的可能的非离子洗涤剂的名单为聚桂醇(lauromacrogol)400、聚氧40硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油10、50和60，单硬脂酸甘油酯、聚山梨酯40、60、65和80，蔗糖脂肪酸酯、甲基纤维素和羧甲基纤维素。这些表面活性剂可按蛋白质或衍生物单独的或不同比例混合物的配方存在。

控释口服制剂可用于实施本发明。治疗剂可被掺入通过扩散或浸出机制而允许释放的惰性基质，例如胶。缓慢降解的基质也可掺入制剂。一些肠溶包衣也具有缓释效果。另一种控释形式是通过基于Oros治疗系统(Alza Corp.)的方法，即治疗剂包在允许水进入并由于渗透效应而通过单个小开口而将药剂推出的半透膜中。

其它包衣可用于制剂。这包括各种可在包衣锅中涂布的糖。治疗剂也可在薄膜衣片中给出，并且在此实例中使用的材料分为2组。第一组是非肠溶材料，并包括甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮和聚乙二醇。第二组由通常为邻苯二甲酸的酯的肠溶材料组成。材料的混合可用于提供最佳的薄膜包衣。薄膜包衣可在锅包衣器中、或流化床中、或通过压制包衣进行。

经皮给药

在另一可选的实施方案中，给药包括经皮给药。此类治疗可单独给予或以本文记载的其它抗抑郁疗法补充。经皮给药包括被动或主动经皮或透皮方式，包括例如贴片或离子电渗装置，以及糊剂、油膏剂或软膏剂的局部施用。

本领域技术人员知晓对经皮药物传递或向皮肤给予治疗剂的一般技术。经皮药物传递向患者提供药物的受控释放，并且经皮贴片是使用者友好、方便、无痛并提供通常导致患者依从性提高的多日剂量。本发明用氯胺酮的经皮给药来治疗PTSD患者的方法可包括向面部、头部或躯干的皮肤给予氯胺酮。此类氯胺酮组合物可向面部、头皮、颞部区域、手臂、胃、大腿、背部、颈部等的皮肤给药。适合的面部皮肤包括颏、上唇、下唇、额、鼻、颊的皮肤、眼周围的皮肤、上眼睑、下眼睑或其组合。适合的头皮的皮肤包括头皮前部、颞部区域处的头皮、头皮的侧面部分或其组合。合适的颞部区域皮肤包括颞部区域处的太阳穴和头皮和其组合。氯胺酮可配制成具有闭合覆盖物的生物粘着片或生物粘着条。可选地，用于向皮肤给药的经皮氯胺酮组合物可作为局部软膏剂、局部凝胶剂、乳液、霜、溶液剂、喷雾、涂料、膜、箔、化妆品来施用，向皮肤施用为具有或不具有封闭敷料的层。

也考虑到了含氯胺酮组合物的皮内给药。治疗剂的皮内给药定义为在皮肤的层内或层间。相反，皮下给药定义为在皮肤的最初层之下，和静脉内为向血流中的系统性给药。通过皮内、静脉内或皮下注射来给予治疗剂是药物传递的常规途径，并且本领域技术人员容易进行。

本文记载的组合物和制剂可由健康专家或患者来给药。明确考虑到患者自我给予氯胺酮来治疗PTSD。鼻内给药和通过经皮贴片给药特别适合患者自我给予。

附加的活性成分

本文记载的方法中使用的制剂可包括除氯胺酮以外的其它治疗或药理活性成分，例如但不限于用于抗抑郁治疗的药剂。此类药剂包括但不限于，抗抑郁药：例如生物产生的胺的非选择性再摄取抑制剂，例如三环类抗抑郁药如丙咪嗪；5-羟色胺选择性再摄取抑制剂如氟西汀(Prozac)；单胺氧化酶抑制剂(MAO-I)如苯乙肼；其它类型的抗抑郁药物，包括非典型抗抑郁药。抗抑郁药与其它药物例如锂、T3、T4等增大作用。具有抗抑郁效果的其它疗法：电惊厥治疗(ECT)；光疗法，精神疗法，例如对PTSD的认知或人际疗法。

除此之外，报道为改善或加重神经精神障碍症状的药物给予包括但不限于的化合物包括抗抑郁药，例如锂盐、卡马西平、丙戊酸、麦角酰二乙胺(LSD)、对氯苯丙氨酸、对丙多巴乙酰胺二硫代氨基甲酸盐衍生物例如FLA63；抗焦虑药，例如地西泮；单胺氧化酶(MAO)抑制剂，例如异丙肼、氯吉兰、苯乙肼、反苯环丙胺和异卡波肼；生物产生的胺的摄取阻断剂，例如三环类抗抑郁药，如去甲丙咪嗪、丙咪嗪和阿米替林；非典型抗抑郁药，例如米氮平、萘法唑酮、安非他酮；5-羟色胺再摄取抑制剂，例如氟西汀、文拉法辛和度洛西汀；抗精神病药例如吩噻嗪衍生物(例如氯丙嗪(thorazine)和三氟丙嗪)、丁酰苯类(例如氟哌啶醇(Haldol))、噻吨衍生物(例如氯普噻吨)、S和二苯并二氮杂卓类(例如氯氮平)；苯二氮

类；多巴胺能激动剂或拮抗剂，例如L-DOPA、可卡因、安非他明、a-甲基-酪氨酸、利血平、丁苯那嗪、苯托品、帕吉林；去甲肾上腺素能激动剂和拮抗剂，例如可乐定、酚苄明、酚妥拉明、环庚三烯酚酮。

在治疗方法的另一实施方案中，给予的组合物包括报道为改善或加重氧化应激障碍症状的化合物，特别是药物。此类化合物包括还原IS谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽前体，例如N-乙酰半胱氨酸；抗氧化剂，例如维生素E和C，β-胡萝卜素和醌类；脂膜过氧化抑制剂，例如21-氨基类固醇U74006F(甲磺酸替拉扎特)和拉扎洛依(lazaroid)；抗氧化剂，例如马吲哚(mazindol)；2c马来酸地佐环平；司来吉兰；巯基N-乙酰基半胱氨酸和半胱胺；二甲基硫脲；EUK-8，一种合成、低分子萨伦(salen)-锰复合物；合成的基于锰的拟金属蛋白超氧化物歧化酶SC52608；自由基清除剂或抑制剂，例如培戈汀(pegorgotein)、生育三烯酚、生育酚、MDL 74、18、LY231617、MCI-186、AVS(烟拉文(nicaraven))、别嘌醇、利福平、羟嘌呤醇、次氯酸或重组人Cu,Zn-SOD。

剂量

包括药物制剂的组合物中氯胺酮的有效量包括部分或完全达到所需治疗、预防和/或生物效果的剂量。在具体的实施方案中，向有PTSD的受试者给予的氯胺酮的有效量对于治疗PTSD的一种或多种迹象或症状有效。对特别的应用有效的实际量取决于治疗的病况和给药的途径。

在某些方面，本公开提供给予治疗有效剂量的氯胺酮，即治疗PTSD有效的剂量。具体的剂量可根据疾病的状况，即PTSD的严重程度，受试者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食，剂量间隔，给药途径，排泄率和药物合并等来调节。本文记载的任何剂型含有有效量的氯胺酮，单独或与一种或多种活性剂组合，都在常规实验的界限之内，并因此在本发明的范围之内。

最初剂量可较大，接着用较小的维持剂量。剂量可按每周或每两周的频率给予，或分为较小剂量并每日一次、每日数次、每半周、每两周、每季度等给予，以维持有效的剂量水平。初步剂量可根据动物试验来确定，并且用于人类给药的剂量比例计算可根据本领域中所接受的实践来进行。在某些实施方案中，可向受试者给予1剂、2剂、3剂、4剂、5剂、6剂或更多剂的本文所述的含氯胺酮的组合物。然而，其它范围也是可能的，取决于受试者对治疗的反应。此外，最初剂量可以与接下来给予的氯胺酮剂量相同或更低或更高。

剂(doses)的数目和频率可根据受试者对组合物给药的反应而确定，例如，如果患者的一种或多种症状改善，和/或如果受试者耐受组合物的给药而没有不良反应；在某些受试者中，单剂是足够的，其它受试者可能要每日一次、每日数次、每二日一次、每周数次、每周、每两周、每半周或每月接受本文所记载的含氯胺酮的组合物的给药。治疗的持续时间和频率将取决于受试者对治疗的反应，即，如果受试者的病况和/或PTSD的更多症状改善。

在给药方案(dosing regimen)的一个实例中，用氯胺酮的最初剂量治疗PTSD，接着滴定较低剂量的氯胺酮来维持对PTSD的治疗。此类方案可能特别有用，例如，使用高剂量的氯胺酮来治疗PTSD的急性症状，接着用滴定较低剂量的氯胺酮来治疗PTSD的慢性症状。

在某些方面，治疗PTSD的氯胺酮的剂量为约0.001至约2mg/kg体重，0.01至约1mg/kg体重，或约0.05至约0.7mg/kg体重。可向罹患PTSD的受试者(例如患者)给予(包括自我给予)这样的氯胺酮剂量，例如每kg体重约0.01mg(mg/kg)、约0.05mg/kg、0.1mg/kg、约0.2mg/kg、约0.3mg/kg、约0.4mg/kg、约0.5mg/kg、约0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1.0mg/kg、约1.1mg/kg、约1.2mg/kg、约1.3mg/kg、约1.4mg/kg、约1.5mg/kg、约1.6mg/kg、约1.7mg/kg、约1.8mg/kg、约1.9mg/kg、约2mg/kg或约3mg/kg。

在另一实施方案中，每鼻给药的氯胺酮总剂量范围在约1至约250mg。通过非限制性实例的方式，特别考虑1mg、2mg、4mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg和250mg的氯胺酮剂量。

在某些实施方案中，用于80kg体重的受试者的鼻内或静脉内氯胺酮剂量等于或大于约40mg，例如约45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg或250mg。

在某些实施方案中，考虑鼻内给予8-32mg的氯胺酮，对应于0.13至0.53mg/kg体重。

在某些方面，治疗PTSD的艾氯胺酮的剂量为约0.001至约2mg/kg体重，0.01至约1mg/kg体重，或约0.05至约0.7mg/kg体重。可向罹患PTSD的受试者(例如患者)给予(包括自我给予)这样的艾氯胺酮剂量，例如每kg体重约0.01mg(mg/kg)、约0.05mg/kg、0.1mg/kg、约0.2mg/kg、约0.3mg/kg、约0.4mg/kg、约0.5mg/kg、约0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1.0mg/kg、约1.1mg/kg、约1.2mg/kg、约1.3mg/kg、约1.4mg/kg、约1.5mg/kg、约1.6mg/kg、约1.7mg/kg、约1.8mg/kg、约1.9mg/kg、约2mg/kg或约3mg/kg。

在另一实施方案中，每鼻内给药的艾氯胺酮总剂量范围在约1至约250mg。通过非限制性实例的方式，特别考虑1mg、2mg、4mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg和250mg的艾氯胺酮剂量。

在另一实施方案中，每鼻内给药的氯胺酮总剂量范围在约10mg至约300mg、约10mg至约250mg、约10至约200mg、约15至约175mg、约20至约175mg、约25至约150mg、约25至约125mg、约25至约100mg、约50至约100mg、约50mg至约75mg、约75mg至约100mg或约75mg至约200mg。

在另一实施方案中，每鼻内给药的艾氯胺酮总剂量范围在约10mg至约300mg、约10mg至约250mg、约10至约200mg、约15至约175mg、约20至约175mg、约25至约150mg、约25至约125mg、约25至约100mg、约50至约100mg、约50mg至约75mg、约75mg至约100mg或约75mg至约200mg。

在某些实施方案中，用于约70-80kg体重的受试者的艾氯胺酮的鼻内或静脉内剂量等于或大于约40mg，例如约45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg或250mg。

在某些实施方案中，考虑鼻内给予8-32mg的艾氯胺酮，对应于0.13至0.53mg/kg体重。在另一实施方案中，考虑鼻内给予总剂量在约50-75mg之间的艾氯胺酮，对应于约0.83至1.25mg/kg之间体重。在另一实施方案中，考虑鼻内给予总剂量在约50-75mg之间的艾氯胺酮，对应于约0.74至1.1mg/kg之间体重。

在某些实施方案中，考虑鼻内给予8-32mg的氯胺酮，对应于0.13至0.53mg/kg体重。在另一实施方案中，考虑鼻内给予总剂量在约50-75mg之间的氯胺酮，对应于约0.83至1.25mg/kg体重之间。在另一实施方案中，考虑鼻内给予总剂量在约50-75mg之间的氯胺酮，对应于约0.74至1.1mg/kg体重之间。

优选地，有效剂量的氯胺酮在医师或医护提供者的监护下滴定，以便准确地确定对特定应用的最佳剂量。因此，本公开提供适合各个受试者(例如患者)的剂量。

一旦建立剂量范围，用于氯胺酮鼻内给药的组合物和通过鼻内给药治疗的方法的优点是，患者可根据按需、剂量-效果原则来给予(例如自我给予)氯胺酮。因此，给药的频率在受试者的控制下。另一特别的优点是，氯胺酮的鼻内给药是无创的，并帮助氯胺酮穿过血脑屏障。

氯胺酮的轻度负面作用，例如烦躁和/或幻觉，有时称为“氯胺酮梦幻”，可在给予剂量大于50mg的氯胺酮时发生，并通常需要大于100mg氯胺酮鼻内总剂量的剂量。当给予氯胺酮来治疗PTSD时，优选给予治疗PTSD有效、但低于导致此类副作用的水平的剂量。然而，有可能可给予更高剂量的氯胺酮，特别是应对PTSD的急性发作。因此，可指出氯胺酮与上文所述的其它示例性药剂共给药，以获得氯胺酮抗PTSD效果，而没有此药剂的副作用。

治疗创伤后应激障碍的方法

用于治疗具有PTSD的人类患者的方法涉及使用氯胺酮，以在患者中降低或消除至少一种PTSD的症状。氯胺酮可按(S)-氯胺酮和(R)-氯胺酮的外消旋混合物，或按对映异构地富集氯胺酮对映异构体而给药。组合物可富集到这样的程度，例如(S)-氯胺酮和(R)-氯胺酮对映异构体的90％、95％、99％、99.9％或99.99％。

在特定的实施方案中，用于治疗具有PTSD的人类患者的方法涉及使用艾氯胺酮，以在患者中降低或消除至少一种PTSD的症状。

在某些实施方案中，包含氯胺酮的组合物向罹患PTSD的患者鼻内或血管内给药。在某些实施方案中，一种或多种活性第二药剂，例如上文记载的之一，在组合疗法中向患者共给药。如上文所讨论的，“共给药”并不必然意指药物和/或疗法以组合的形式给予(即，它们可分别地给予(即作为分别的组合物或制剂)或在相同或不同的时间向相同或不同的部位共同给予(相同的制剂或组合物))。在另一实施方案中，向罹患PTSD的患者给予包括氯胺酮和抗抑郁剂(例如SSRI)的组合疗法。

在其它实施方案中，本公开也考虑本文公开的含氯胺酮的组合物和制剂的预防性使用。例如，在某些实施方案中，现在提供用于在人类患者中抑制创伤后应激障碍(PTSD)发展的方法，其包括向有此类抑制需要的受试者鼻内或静脉内给予包含治疗有效量的氯胺酮的组合物，用于抑制PTSD的发展和/或一种或多种PTSD样症状的发展。其中治疗有效量是在约0.1mg/kg每日至约3.0mg/kg/日的范围之间的剂量范围。因此，在某些实施方案中，例如，在受试者可能暴露于创伤应激(例如早期应答者或军事人员)的情况之前，暴露于创伤应激之后，和/或当受试者感觉其PTSD症状可能出现时，给予(包括自我给予)受试者包含有效量氯胺酮的组合物或制剂。

在具体的实施方案中，PTSD的症状在氯胺酮给药2小时内缓解。如本文所公开的，PTSD的症状可伴随氯胺酮的给药而缓解。

PTSD的治疗可通过单剂氯胺酮的给药而获得。可选地，可给予多剂的氯胺酮。单剂氯胺酮的给药可足以缓解PTSD的效果7天、2周，或者在某些病例中更长时间。

氯胺酮的IV给药可根据按需原则，例如当PTSD的症状出现时。关于IV给药，氯胺酮(例如至少0.5mg/kg的剂量)可在40分钟的时间内给予。IV给药可持续上至1周，或更长。氯胺酮的IV给药也可每周作用至少2次、至少3次、至少4次、至少5次、至少6次或至少7次，并可持续2、3、4、5、6、7、8、9或10周或更长的时间。没有观察到由氯胺酮的IV给药造成的严重负面事件。观察到的任何副作用通常都是轻微的，例如欣快感、BP升高、性欲增加、知觉干扰，并且此外这些效果通常在输注后80分钟内减少。

鼻内氯胺酮的给药可根据按需原则，例如当PTSD的症状出现时。在具体的实施方案中，在14日中给予氯胺酮至少2次、至少3次、至少4次、至少5次、至少6次、至少7次、至少8次、至少9次。在另一实施方案中，在21天中给予氯胺酮至少2次、至少3次、至少4次、至少5次、至少6次、至少7次、至少8次、至少9次。在其它的实施方案中，鼻内给予氯胺酮至少一日1次、至少一日2次、至少一日3次或更多次。在其它的实施方案中，鼻内给予氯胺酮至少一周1次、至少一周2次，至少一周3次或更频繁。在另一实施方案中，鼻内给予氯胺酮至少每月2次，或至少1次。只要需要，治疗可持续。

氯胺酮也可与第二药剂组合用于治疗PTSD。当在与氯胺酮组合使用时，第二药剂可以作为氯胺酮的辅助疗法而给予，即，罹患PTSD的个体可同时用氯胺酮和第二药剂治疗。可选地，罹患PTSD的个体可最初用氯胺酮治疗，接着停止氯胺酮治疗并开始用第二药剂进行治疗。此类治疗可以是保证的，例如，如果患者表现出不希望的副作用或者对氯胺酮治疗的反应降低。可选地，在某些实施方案中，氯胺酮用作对PTSD的最初治疗，例如通过给予1、2或3剂量，和给予第二药剂来延长氯胺酮在减少PTSD上的效果，或者可选地，促进氯胺酮减少PTSD的效果。本领域技术人员将意识到，本方案的其它变化是可能的，例如用氯胺酮起始对PTSD患者的治疗，接着是用作为对氯胺酮治疗的辅助疗法的用第二药剂治疗患者的时间，接着停止氯胺酮治疗。

与氯胺酮一起使用来治疗PTSD的示例性第二药剂为抗焦虑、抗抑郁药，包括例如SRI、SSRI和锂。与氯胺酮一起在治疗PTSD中使用的第二药剂的具体实例为帕罗西汀、舍曲林、锂、利鲁唑、哌唑嗪、拉莫三嗪和艾芬地尔。

在某些实施方案中，第二药剂与氯胺酮组合使用来治疗PTSD，或在用氯胺酮进行最初的PTSD治疗期后，其中第二药剂在PTSD的治疗中促进氯胺酮的阳性效果，或在PTSD的治疗中维持氯胺酮的阳性效果。

在可选的实施方案中，考虑静脉内、经口和经皮给予氯胺酮。在一个可选的实施方案中，本发明由此提供对人类患者治疗PTSD的方法，包括按足以降低或消除PTSD症状的剂量，向患者静脉内给予包含氯胺酮的组合物。在另一可选的实施方案中，本发明由此提供对人类患者治疗PTSD的方法，包括按足以降低或消除PTSD症状的剂量，向患者经皮给予包含氯胺酮的组合物。在另一可选的实施方案中，本发明由此提供对人类患者治疗PTSD的方法，包括按足以降低或消除PTSD症状的剂量，向患者经口(例如液体或固体(例如锭剂)剂型)给予包含氯胺酮的组合物。在更具体的实施方案中，氯胺酮处于药学上可接受的载体中，并按每日约0.1mg/kg至约3.0mg/kg/日之间的剂量给药。

本发明的方法可通过包括静脉内、经口或经皮给予多剂氯胺酮的方法而实现。静脉内、经口或经皮给予氯胺酮可依照按需原则，例如，当PTSD症状出现时。在具体的实施方案中，在14天中给予氯胺酮至少2次、至少3次、至少4次、至少5次、至少6次、至少7次、至少8次、至少9次。在其它实施方案中，在21天中给予氯胺酮至少2次、至少3次、至少4次、至少5次、至少6次、至少7次、至少8次、至少9次。在其它实施方案中，给予氯胺酮至少一日1次、至少一日2次、至少一日3次或更多次。在其它实施方案中，给予氯胺酮至少一周1次、至少一周2次，至少一周3次或更频繁。在另一实施方案中，给予氯胺酮至少每月2次，或至少每月1次。只要需要，治疗可持续。

通常，罹患PTSD的受试者暴露于个人经历、目击的创伤性事件，或遭遇涉及实际或受威胁的死亡或严重伤害的一件或多件事件，或对自身或他人的物理完整性的威胁，和个人涉及紧张恐惧、无助或恐怖的反应。通常，创伤性事件按下列一种或多种方式持续地再体验：事件的再现和干扰痛苦的回忆，包括图像、思想或知觉，事件的再现痛苦梦境、活动或感受，如同创伤性事件在重现(包括再经历体验、错觉、幻觉的感觉，和分离性幻觉重现经历，包括在觉醒时或当醉时发生的)，暴露于象征或类似创伤性事件某方面的内部或外部线索时的强烈精神痛苦，暴露于象征或类似创伤性事件某方面的内部或外部线索时的生理反应。罹患PTSD的个体也具有对与创伤相关的刺激的逃避，和一般反应的麻木(在创伤前不存在)，如下列3项以上所指出的：试图逃避与创伤相关的思想、感受或交谈，试图逃避引起创伤回忆的活动、地点或人物，无法回想起创伤的某个重要方面，在重要活动中的兴趣或参与显著降低，感到与他人分离或疏远，影响范围受限(例如不能具有爱的感觉)，未来缩短的感觉(例如不期望有事业、婚姻、儿女或正常的寿命)，觉醒增加的持续症状(在创伤前不存在)，如下列2项以上指出的：难以入睡或保持睡眠状态，易怒或愤怒爆发，难以集中精力，警觉过度，夸大的惊吓反应。至少已持续1个月的困扰导致临床显著的痛苦或社交、职业或功能的其它重要领域的损害。用氯胺酮治疗后预期减少的症状包括，侵入记忆、噩梦、幻觉重现形式的创伤性经历的再体验，和由提醒创伤的东西触发的情绪和物理反应；与他人疏远，对活动和他人的兴趣降低，感觉麻木，和逃避提醒创伤的东西；和觉醒过度症状，包括睡眠混乱、易怒、警觉过度、注意力降低和惊吓反射增加。

在某些方面，可通过确定PTSD的一种或多种症状是否减少或消除，而确定如本文所公开的用于治疗PTSD的方法是否有效。对用本文公开的疗法治疗的患者可进行精神病学评价，以确定治疗(例如氯胺酮的IV或鼻内给药)是否有效。在某些实施方案中，精神病学评价可在治疗之前、治疗时、治疗期间和/或治疗后进行。当在治疗之前和在用本文公开的疗法治疗之后(和/或期间)都进行了精神病学评价时，治疗前的评价结果可提供基线，用于与治疗期间和/或治疗后的评价结果相比较。然而，在某些实施方案中，精神病学评价仅在治疗后进行。

本文记载的用氯胺酮治疗PTSD的方法也可用于治疗对氯胺酮有反应的共病病况。例如，严重抑郁障碍表现与PTSD的共病。在某些方面，例如，本文记载的方法可由此用于治疗共病的PTSD和严重抑郁障碍。

借助实施例，本领域中已知的下列一种或多种患者的精神病学评价可在给予氯胺酮之前和/或之后进行，以确定PTSD是否受到治疗。用来评价PTSD和PTSD症状的精神病学评价工具和问卷的实例如下所述：

测定

使用临床医生给予的和证实的自报告工具，目标在于对(1)障碍的总体严重程度，(2)PTSD的核心症状和(3)抑郁情绪测定基线症候和药物作用。下文是使用的工具的描述。表4提供概述。

精神障碍的诊断和统计手册(Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders,DSM-5)包括修订的对PTSD的诊断标准。见，American PsychiatricAssociation:Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,FifthEdition.Arlington,VA,American Psychiatric Association,2013。也见互联网上ptsd.va.gov/professional/PTSD-overview/dsm5_criteria_ptsd.asp。

对DSM-IV轴I障碍的结构化临床访问，患者版(Structured Clinical Interviewfor DSM-IV Axis I Disorders,Patient Edition,SCID-P)是半结构化的访问，提供临床医生要询问的探查问题和跟进问题来辅助诊断。First等人，Structured ClinicalInterview for DSM-IV TR Axis I Disorders,Research Version,Patient Edition(SCID-I/P).New York:New York State Psychiatric Institute,Biometrics Research；2001。包括获得关于人口统计数据、工作、主诉、本病症史、既往史、治疗史和当前功能的信息的概述。SCID-P的主体包括设计来诊断共51种精神障碍的9个模块。

用于DSM-5的SCID-P(SCID-P for DSM-5)是SCID-患者版，并且是SCID的下一版本，修订来包括新的DSM-5标准。

临床医生主持的PTSD量表(Clinician-Administered PTSD Scale,CAPS)是结构化的临床访问，设计来评估如DSM-IV所定义的PTSD的必要特征。Weathers等人，Clinician-administered PTSD scale:a review of the first ten years of research.DepressAnxiety.2001；13(3):132-156。CAPS可用于提供诊断状态的分类评定，和症状严重程度的定量指标。对各个体症状导出频率和强度评分。CAPS总分基于个体对评估当前PTSD症状的频率和强度的17项的反应。使用CAPS的分量表来评估特定的症状群。我们的研究组在进行中的PTSD研究中有使用CAPS的丰富经验。总分的范围在0至136。

用于DSM-5的临床医生主持的PTSD量表(Clinician-Administered PTSD Scalefor DSM-5,CAPS-5)是30项结构化的访问，用来进行PTSD的当前(上个月)诊断，进行PTSD的终身诊断，和用来评估上周的PTSD症状。CAPS-5是30项的问卷，对应用于PTSD的DSM-5诊断。CAPS-5的语言反映现有症状的变化和DSM-5中新症状的添加。CAPS-5询问与评估PTSD的分离亚型(人格解体和现实感丧失)相关的问题，但不再包括其它相关的症状(例如意识中的分歧)。如同CAPS的先前版本，CAPS-5症状严重程度评级给予症状频率和强度(基于量和强度的健忘和兴趣消失除外)。然而，CAPS-5各项是用单一严重程度得分来评定的，与要求分别的频率和强度得分的CAPS先前版本相反。见Weathers,F.W.等人，(2013).TheClinician-Administered PTSD Scale for DSM-5(CAPS-5)。访问可在互联网上的ptsd.va.gov从国家PTSD中心获得。

治疗结果PTSD量表(Treatment Outcome PTSD Scale,TOP-8)是简明访问者执行的量表，特别为随着对治疗的反应而变化的PTSD的普遍发生的迹象和症状的评估而设计(Davidson,J.R.,&Colket,J.T.(1997).The eight-item treatment-outcome post-traumatic stress disorder scale:A brief measure to assess treatment outcomein post-traumatic stress disorder.International Clinical Psychopharmacology,12(1),41-45)。TOP-8包括8项，各自按0-4的尺度测量，各项给出限定的定位。这些项是PTSD的三种核心特征的代表，可能的最大得分为32。

用于焦虑的汉密尔顿精神病学评定量表(Hamilton Psychiatric Rating Scalefor Anxiety,HAM-A)是广泛使用的焦虑严重程度的观察性评级测量。量表由14项组成。每项按0至4的尺度评定。执行此量表来评估焦虑的严重程度，以及在治疗过程中的改善。HAM-A总分是14项之和，且得分在0至56的范围。Hamilton M.The Assessment of Anxiety-States by Rating.Br J Med Psychol.1959；32(1):50-55。

蒙哥马利-阿瑟伯格抑郁评定量表(Montgomery-Asberg Depression RatingScale,MADRS)是10项工具，用于评价成人中的抑郁症状，和用于评估这些症状的任何变化。Montgomery S.A.,等人，A new depression scale designed to be sensitive tochange.Br J Psychiatry.1979Apr；134:382-389。10项中的各项以0至6的尺度评定，对各项有不同描述。这些个体项的得分加在一起形成总分，总分在0至60分之间的范围。执行此量表的估计时间为20分钟。量表的评分者间可靠性高，并且得分与HAM-D的得分显著相关。在输注日使用排除了睡眠和食欲项的修改的MADRS。

杨氏躁狂评定量表，项1(Young Mania Rating Scale,item 1,YMRS-1)用于在输注日评估情绪提升。Young RC等人，Rating-Scale for Mania-Reliability,Validity andSensitivity.Br J Psychiatry.1978；133(NOV):429-435。

简明精神病学评定量表(Brief Psychiatric Rating Scale,BPRS)用于评估输注期间急性行为变化。Overall JE等人，The Brief Psychiatric Rating-Scale.PsycholRep.1962；10(3):799-812。使用关于精神病的阳性(+)症状的4项关键BPRS项：概念组织混乱、幻觉行为、多疑和罕见思想内容。也使用代表精神病阴性(-)症状的3项：迟钝影响，情绪收回和运动迟缓。

临床医生主持的分离状态量表(Clinician-Administered Dissociative StatesScale,CADSS)用于在输注期间测定分离效果。Bremner JD等人，Measurement ofDissociative States with the Clinician-Administered Dissociative States Scale(CADSS).J Trauma Stress.1998；11(1):125-136。此量表包括19个问题和8个观察者评定，得分从0(完全不)至4(极度)。CADSS测定躯体感知、环境感知、时间感知中的缺陷、记忆缺陷和不真实感。

副作用的患者评定目录(Patient Rating Inventory of Side Effects,PRISE)是通过鉴定和评价各症状的耐受性，用于描述副作用的患者的自我报告。Levine J,Schooler NR.SAFTEE:A technique for the systematic assessment of side effectsin clinical trials.Psychopharmacol Bull.1986；22(2):343-381。

临床总体效果(Clinical Global Impression,CGI)量表在精神病患者中评估治疗反应。执行时间为2分钟。该量表由3项构成：疾病的严重程度(项1)；总体改善(项2)；和效果指数(项3)。项1按7分量表评定(1＝正常，7＝在最极度疾病患者当中)，项2同样(1＝改善很多，7＝恶化很多)。各自包括“未评估”的附加反应。项3按4分尺度评定(从“无”到“胜过治疗效果”)。仅适用项1(CGI-严重程度或CGI-S)和2(CGI-改善或CGI-I)。

事件影响量表(Impact of Events Scale,IES)是最广泛使用的对创伤性事件的应激反应的自我报告评测之一。Horowitz M,Wilner N,Alvarez W.Impact of EventScale:a measure of subjective stress.Psychosom Med.1979May；41(3):209-218。也见Weiss DS,Marmar CR.The Impact of Event Scale-Revised In:Wilson J,Keane TM,eds.Assessing psychological trauma and PTSD.New York:Guilford；1996:399-411。其测定侵入和逃避。评价其心理测量性质的2002年的综述表明，对两个分量表的内部一致性高(侵入：平均值α＝0.86；逃避：平均值α＝0.82)，对>1年的间隔的试验-再试验的可靠性适当，内部和外部有效性良好。Sundin EC,Horowitz MJ.Impact of Event Scale:psychometric properties.Br J Psychiatry.2002Mar；180:205-209。用CAPS评估的IES分量表和PTSD诊断之间的相关性高(>0.75)。同一作者。IES被认为作为介导创伤体验和后续调整之间的侵入和逃避过程的测定尤其有用。Joseph S.Psychometric evaluation ofHorowitz's Impact of Event Scale:a review.J Trauma Stress.2000Jan；13(1):101-113。总分可在0至75的范围。

创伤后应激障碍清单(Posttraumatic Stress Disorder Checklist,PCL-5)是反映PTSD的DSM-5症状的17项自我报告测定。PCL-5测定对应激性形势的反应的症状(Weathers,F.,等人，(1993).The PTSD checklist(PCL):Reliability,validity,anddiagnostic utility.Annual Convention of the International Society forTraumatic Stress Studies,San Antonia,TX)。

抑郁症候的快速目录，自我报告(Quick Inventory of DepressiveSymptomatology,Self Report,QIDS-SR)是16项的自我评定工具，设计来评估在过去7天内出现的抑郁症状的严重程度。Rush AJ,Trivedi MH,Ibrahim HM et al.The 16-Itemquick inventory of depressive symptomatology(QIDS),clinician rating(QIDS-C),and self-report(QIDS-SR):a psychometric evaluation in patients with chronicmajor depression.Biol Psychiatry.2003；54(5):573-583。这16项涵盖了严重抑郁的9个症状范围，并以0-3的尺度评定。总分在0至27的范围，有0-5(正常)、6-10(轻微)、11-15(中等)、16-20(中等至严重)和21+(严重)的范围。

童年创伤问卷(Childhood Trauma Questionnaire,CTQ)是28项的自我报告工具，评估下列范围内的儿童创伤：物理、性和情感虐待，和物理和情感忽略。Bernstein DP,Stein JA,Newcomb MD等人，Development and validation of a brief screeningversion of the Childhood Trauma Questionnaire.Child Abuse Negl.2003Feb；27(2):169-190。各项按1(从不为真)至5(很经常为真)的尺度评定。然后总计5个分量表，对于各创伤类别的分数在5-25的范围。

视觉模拟量表(Visual Analogue Scales,VAS)用于评估主观状态变化。Bond A,Lader M.The use of analogue scales in rating subjective feelings.Br J MedPsychol.1974；47(3):211-218。它们是100-mm的水平线，对于下列状态：焦虑、抑郁、昏沉、亢奋、饥渴和恶心，成比例地标记至主观体验的感受强度(0＝完全不，至10＝极度)。

希恩缺陷量表(Sheehan Disability Scale,SDS)是最频繁使用的自我报告缺陷测定。它显示出对广泛范围的精神障碍导致的损伤和变化的灵敏性。SDS仅询问损伤的当前水平，不提供该人过去是否更好或更坏的指示，因此使其成为不被历史印象混淆的合理的短期结果测定。因变量是总分，其基于三个10分项(工作、社会生活和家庭生活)之和，较高的得分反映较大的缺陷。Sheehan D.The Anxiety Disease.New York,NY:Scribner；1983。

康纳-戴维森恢复量表(Connor-Davidson Resilience Scale,CD-RISC)是25项的自我报告量表，各自以5分尺度(0-4)评定，较高的分数反映较大的恢复(Connor KM&Davidson,JRT.Development of a new resilience scale:the Connor-DavidsonResilience Scale(CD-RISC).Depression and Anxiety,2003:18:71-82)。

智力2-分试验的韦克斯勒简短量表(Wechsler Abbreviated Scale ofIntelligence 2-Subtest,WASI-2)是对6至89岁者可信的IQ简明测定，花费15分钟来完成，并包括词汇(词语流能力的估计)和矩阵推理(非词语流能力的估计)。WechslerD.Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence San Antonio,TX:PsychologicalCorporation；1999。它在临床、教育和科研环境中广泛使用。平均可靠性系数为0.96，试验-再试验可靠性为0.88。

霍普金斯词语学习试验(Hopkins Verbal Learning Test,HVLT)是词语的记忆获得和延迟回想的可重复试验。向受试者展示相同的12项清单用于3次学习试验，并每次要求重复各清单上的项。延迟回想和识别条件稍后执行。此研究中使用的因变量包括3次试验的总学习(对于获得变量)和总延迟回想得分(对于回想成分)。Brandt J,BenedictR.Hopkins Verbal Learning Test,Revised.Odessa,FL:Psychological AssessmentResources；1997。

情绪状态全貌-双极(Profile ofMood States–Bipolar,POMS-Bi)量表主要在临床而不是非临床条件中测定情绪和感觉。其可帮助确定个体供治疗的精神病学状态，或用于比较与各种人格障碍相关的情绪全貌。它也是在鉴定药物治疗效果的有用工具。

创伤后认知目录(Post-Traumatic Cognitions Inventory,PTCI)是33项的量表，其在范围从1(完全不同意)至7(完全同意)的Likert型量表上评定。形成尺度得分用于3个分量表，其显示高度交互相关(rs＝.57-.75)。

新认知(New Cognitions)量表是6项导向量表，其在范围从1(完全不)至4(很多)的Likert-型量表上评定。此量表基于从中直接选择项的创伤后生长目录(Post TraumaticGrowth Inventory,PTGI)(新项也向量表中添加)和Brief-COPE(见Carver,C.S.(1997)“You want to measure coping but your protocol's too long:Consider the briefCOPE.”)International Journal of Behavioral Medicine 4；92-100)。

医疗结果研究(MOS)社会支持调查是19项的自我报告测定，设计来评估功能性社会支持的水平。MOS-SS有2个分量表(情绪和手段社会支持)，以鉴别潜在的社会支持不足(Sherbourne,C.D.&Stewart,A.L.(1991)."The MOS Social Support Survey."Soc SciMed 32(6):705-714)。

寿命试验中的目标-短表(PIL-SF)是寿命试验中20项目标的简明4项形式。此量表要求回答者报告他们已达成生活目标到何种程度，以及他们感觉他们的生活有意义或有目标至何种程度(Schulenberg等人，2010；Psychotherapy(Chic).2008Dec；45(4):447-63)。

创伤后生长目录(Posttraumatic Growth Inventory,PTGI)-短版本是PTGI自我报告问卷(ref)的10项缩短版本。它要求回答者评定，作为经历高度压力的生活事件的结果，他们改变到了何种程度。项跨越5个领域中的积极变化：与他人的关系、新的可能性、个人力量、精神改变和生活的领会(Cann,A.等人，(2010).A short form of thePosttraumatic Growth Inventory.Anxiety,Stress&Coping,23,127-137)。

生活质量享受和满意问卷(Quality of Life Enjoyment and SatisfactionQuestionnaire,Q-LES-Q)是自我报告的量表，在日常功能的各种领域测定受试者感受的享受和满意的程度。概括得分是可信的并在一组抑郁受试者中进行了有效测定(Endicott J等人，Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire:A NewMeasure.Psychopharmacology Bulletin；1993；29:321-326)。

在其它实施方案中，确定本文公开的疗法是否对治疗PTSD有效可基于治疗的患者的自我评估，例如，如果患者报告他或她的一种或多种症状已被治疗。

通常，用本文公开的组合物或制剂治疗的效果由患者和/或例如患者的医师在从给药的时间起的预定的时间框架内观察。通常，预定的时间框架在组合物或制剂给予的2小时内，并上至给予的24小时内开始。在其它实施方案中，预定的时间框架在给予组合物或制剂后0.5小时、1小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时、5小时、5.5小时、6小时、6.5小时、7小时、7.5小时、8小时、8.5小时、9小时、9.5小时、10小时、10.5小时、11小时、11.5小时、12小时、18小时、24小时、48小时或72小时以内。

还在其它实施方案中，预定的时间框架在给予组合物或制剂后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天或14天以内。

还在其它实施方案中，预定的时间框架在给予组合物或制剂后1分钟、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、6分钟、7分钟、8分钟、9分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟或30分钟以内。

氯胺酮诱导记忆损害的结果上的预测值

有反复的创伤暴露的侵入记忆是PTSD的核心症状之一。已知有PTSD的患者在神经心理试验中表现出学习和记忆的损害。这些记忆障碍可至少部分归结于谷氨酸能通路的失调。此外，实验研究已表明氯胺酮输注期间的记忆破坏，相信其原因是与回忆必需的检索过程相干扰。此效果可能包括对海马的谷氨酸能作用。IV氯胺酮对有PTSD的患者的记忆的急性效果阻断患者的痛苦侵入记忆，或至少阻断与之相关的情感内容。输注日氯胺酮诱导的记忆损害的程度(用霍普金斯学习试验或HVLT测定)可能是结果的积极预测者。

实施例

下文以工作实施例对本公开进行进一步描述，实施例意图进一步描述发明，但不限制发明的范围。

实施例1：PTSD的静脉内氯胺酮治疗：病例研究

在具有治疗耐受性抑郁(treatment resistant depression,TRD)的患者的氯胺酮输注研究中，开放性(open-label)给予氯胺酮(0.5mg/kg IV)，并与用双盲条件下给予的拉莫三嗪(300mg)单口服剂或安慰剂进行的输注前治疗联合。最近对16名患者的样品进行初步分析。氯胺酮降低临床抑郁得分，正如用从基线至输注后的24小时蒙哥马利-阿涩伯格抑郁评定量表(MADRS)得分中的百分比降低所测定的。自我报告的情绪也改善，正如用抑郁症状的快速目录、自我报告版本(QIDS-SR)所测定的。个体儿童创伤(虐待和/或忽视)和抗抑郁药反应之间有强烈的正向相关性(MADRS：r＝0.55,p＝0.03；QIDS-SR:r＝0.59,p＝0.02)。

也测定了氯胺酮在汉密尔顿焦虑评定量表(HAM-A)得分上的效果。观察到氯胺酮诱导的HAM-A得分减少量级和用童年创伤问卷测定的童年创伤个人史之间强烈的正向相关性(CTQ；n＝15,r＝0.59,p＝0.02)。鉴于这些结果，进一步调查了在氯胺酮的治疗效果中创伤的可能作用。4名TRD患者中有迄今为止最高CTQ的2名具有共病的当前PTSD诊断。患者A，罹患痛苦的侵入记忆、噩梦、幻觉重现、警觉过度、注意力低下和抑郁情绪。患者A描述她的PTSD和MDD症状是慢性的，但随着时间而增强，是由于她生活中进行的事件而产生的。患者A的基线CTQ得分为81。在氯胺酮输注期间，当被问及负罪感和无价值感时，患者A表现出震惊，在她生活中的负面事件几乎瞬间得到认识修改。

观察氯胺酮在患者A中的治疗效果的量级后，对有共病的当前PTSD诊断的TRD患者，在氯胺酮输注之前和之后实施临床医生主持的PTSD量表(CAPS)和事件影响量表(IES)。患者M的CTQ得分为108，CAPS得分为81(总分136)，和IES得分为48(总分75)。氯胺酮输注之后的次日，患者M报告他感觉一种与创伤事件之前的情绪内容的“智力距离”，使得他感觉更加受控。患者M进一步描述感觉到强迫性减轻，从而持续地分析他的过去，鉴别出他可能回避创伤的途径，并随后为了他对避免创伤的失败而惩罚他自己。输注后1周，患者M的CAPS得分减少90％，并可被视为缓解(remission)(定义为CAPS<20)。输注后2周，患者M保持他与他的创伤相关的情绪内容的“智力距离”。患者M的基线和输注后IES得分示于表1。

表1

	CAPS	IES
			基线(氯胺酮前)	81	48
+40分钟(氯胺酮后)		33
			+240分钟		3
+24小时		16
			+72小时		5
+1周	8	5
			+2周	27	15

患者A和M是整个样本中具有最大的氯胺酮诱导的MADRS、QIDS-SR和HAM-A得分降低百分比的两名患者。

实施例2：PTSD的静脉内氯胺酮治疗：对照研究

此实施例显示出，IV给予的氯胺酮抑制PTSD的症状。在有共病的严重抑郁障碍的患者中，IV给予氯胺酮抑制PTSD和MDD的症状。

在对照研究中招募有慢性PTSD的患者。合格的参与者年龄在18至55岁之间，具有由用于DSM-IV-TR轴I障碍的结构化临床访问-患者版(SCID-I/P)(前文的First等人)评估的原发的PTSD诊断，和在临床医生主持的PTSD量表(CAPS)(前文的Weathers等人)上至少50分的得分。排除标准包括精神病或双极障碍的终身史、当前的贪食症或神经性厌食症、此前3个月中的酒精滥用或依赖、严重的不稳定医学疾病或睡眠呼吸暂停、表现出的活跃自杀或他杀意念，或当前任何精神病药物的使用。所有患者受到物理检查和实验室筛查，包括血常规、生化和尿毒物学试验，和心电图，以排除不稳定的医学疾病和活性物质使用。为了接受第二次IV输注，在第二次输注之前需要至少50的CAPS得分。西奈山机构审核委员会批准了此研究，并且从所有研究参与者获得了知情同意。

程序

研究参与者在随机分组前两周以及在研究期间没有伴随接受精神药物。对于各程序日，患者分配为接受盐酸氯胺酮(0.5mg/kg)或咪达唑仑(0.045mg/kg)的单次IV输注，在40分钟内给予。输注顺序(氯胺酮–咪达唑仑或咪达唑仑–氯胺酮)随机分配，并且给药间隔2周。咪达唑仑选作活性安慰剂对照，因为其药代动力学参数和非特异行为效果与氯胺酮相似。只有研究药房知晓药物成分(identity)，而所有的研究人员，包括调查者、麻醉师、评分者、患者和数据分析员对随机顺序不知情。

入场并禁食过夜后，留置管放置在非惯用手的肘前静脉。设置脉搏、血压、脉搏-血氧定量和ECG监视(见Murrough J等人，Antidepressant efficacy of ketamine intreatment-resistant major depression:a two-site,randomized controlledtrial.The American Journal of Psychiatry.2013Oct 1；170(10):1134-42)。评定由受过训练的评定者在输注期间和输注开始后240分钟时执行。输注后期间对输注的评定不知情的不同的评定者在输注前基线、输注后24小时(第1天)(患者离开医院之前)、输注后48小时(第2天)、72小时(第3天)和7天(第7天)执行评定。评定也在输注后10和13天执行，虽然由于预期的氯胺酮作用持续时间，数据分析重点集中在输注后的第一周。指示患者在试验期间戒除服用精神药物和使用酒精或滥用物质。如上所述，第一次输注后2周的CAPS得分≥50的患者接受第二次研究药物的输注。输注后2周症状保持明显改善(由2周时得分<50指示)的患者被认为在一次输注后完成研究。

结果

第一结果是输注后24小时的PTSD症状严重程度，由事件影响量-修订(IES-R)评估。输注后24小时选作主要终点，鉴于预期急性镇静和其它副作用已解决，而预期潜在的症状改善在24小时时持续。第二结果测定包括，由研究临床医生在输注后24小时、48小时、72小时和7天执行的蒙哥马利-阿瑟伯格抑郁评定量表(MADRS)、抑郁症候的快速目录、自我报告(QIDS-SR)和临床总体效果-严重程度(CGI-S)和-改善(GCI-I)量表。IES-R也在输注后48小时、72小时和7天执行。此外，CAPS在输注后7天执行。

一般的副作用和可能的分离、拟精神病和躁狂症状各自用副作用的患者评定目录(PRISE)、临床医生主持的分离状态量表(CADSS)、简明精神病评定量表(BPRS)和杨氏躁狂评定量表(YMRS)项1(提升的情绪)来测定。

统计分析

氯胺酮降低PTSD症状的能力在概念证明随机、双盲、活性安慰剂对照(咪达唑仑)交叉试验中评估。总共招募41名患者，其治疗顺序随机确定。基本分析遵循修订的意向治疗原则，包括有来自两阶段的结果评估的所有29名患者。使用混合模型手段来试验治疗效果、时期和后续(carryover)。仅用第一时期数据，对所有41名患者进行附加的协方差意向治疗分析，调节基线IES-R。所有统计试验为双侧0.05水平试验。附加终点的第二分析依照与主要终点相同的分析手段。对多重试验没有进行调整；所有p-值报告以其名义水平报告。鉴于假设的氯胺酮效果的持续时间，主要兴趣在于第一周时观察的症状结果的变化。随机分配治疗顺序的计划的40名患者的样本大小预计提供80％效能，来检测输注后24小时的0.9标准差单位的IES-R得分变化的治疗差异。

第二分析也检查抑郁对PTSD症状的作用，和治疗和抑郁之间的相互作用。仅使用第一时期数据，利用混合模型手段来检查治疗的效果、基线MADRS得分和24小时MADRS得分。用描述性统计来分析安全性和耐受性。

在完成了知情同意手续的57名潜在参与者中，41名满足合格标准，并随机分配在第一次输注时接受氯胺酮或咪达唑仑。所有41名患者接受研究药物并完成24小时评定；他们中29名完成输注和各次输注后的评定。在剩下的12名参与者中，6名(他们所有人都随机分配首先接受氯胺酮)在仅在他们的第一次输注和评定后的2周时完成研究，因为他们的CAPS得分在2周时<50，妨碍了第二次给药。两名补充的参与者也具有2周时<50的CAPS得分，一名首先接受氯胺酮，另一名首先接受咪达唑仑，但1周后接受他们的第二次输注。见下列表2和3。

表2：2周后保持很大程度改善的氯胺酮反应者

表3：1周后保持很大程度改善的咪达唑仑反应者：

人口统计学和临床特征

表4总结了随机接受氯胺酮或咪达唑仑的患者的人口统计学、创伤暴露和临床特征。所有患者具有慢性PTSD，多数持续数年，有中等至严重症状(见表4)。少于50％的参与者过去已接受精神药物，通常是一种或两种抗抑郁药有部分反应或没有反应，虽然偶尔有良好反应，并且几乎没有人已接受其它药物例如苯二氮

镇静-安眠药、哌唑嗪或非典型抗精神病药。在研究过程开始前，仅2名患者要求精神药物逐渐减少，一名来自托吡酯，另一名来自安非他明/右旋安非他明混合盐。

表4

主要结果

在交叉分析中，相比于咪达唑仑，用氯胺酮的输注后24小时的总IES-R得分显著提高[平均差异＝12.7，95％置信区间(CI)＝2.5-22.8,p＝0.017](图1A)。没有对于交叉的任何期间或残余效应的证据。此外，相比于随机首先接受咪达唑仑的唯一患者，随机首先接受氯胺酮的7名患者在输注后保持显著改善。24小时时的IES-R得分的分析仅基于第一时期，包括所有41名随机的、被认为是近似的患者(平均差异＝8.6，95％CI＝0.94-16.2,p＝0.029)(图1A)。筛查时的MDD诊断和输注前基线的MADRS得分在24小时时的IES-R得分变化上都没有显著效果(图1A、1C)。

第二结果

附加的24小时结果和7天时的CAPS

在用29名患者的交叉分析中，氯胺酮后的24小时的CGI-S和CGI-I得分也显著更优(见图1、表5)。

表5：在IES-R得分和第二结果中24小时的临床改善–交叉和第一输注结果

包括所有41名随机患者的仅基于第一时期24小时时的CGI-S和CGI-I得分的分析支持来自交叉分析的发现(见表3)。24小时时的MADRS和QIDS-SR的交叉分析(29名患者)没有获得任何氯胺酮治疗在对照条件上的任何显著效果。输注后7天时的平均CAPS得分没有由于治疗而显著变化(平均差异氯胺酮-咪达唑仑＝8.7，95％CI＝-4.8–22.2,p-值＝0.20)。见下列表6-9。

表6：基线、第1周和第2周IES-R、CAPS和CGI-I得分，全样本

图例：IES-R＝事件影响量表-修订；CAPS＝临床医生主持的PTSD量表；CGI-I＝临床总体效果量表–改善(CGI-I没有在基线下执行)；Std Dev＝标准差。

表7：基线、第1周和第2周IES-R、CAPS和CGI-I得分，治疗组，随机序列＝1(首先氯胺酮)

表8：随机序列＝2(首先咪达唑仑)

表9：通过治疗的对反应^a的频率表

图例：^a反应＝输注后24小时的IES-R得分中的50％改善；

52.63％在氯胺酮输注后反应，和31.25％在咪达唑仑输注后反应。

共病抑郁症状

在以所有41名患者的进一步的时期-1分析中，治疗分配[β＝6.5,p＝0.0496]、输注后24小时的MADRS得分[β＝0.9,p＝0.0004]和基线IES-R得分[β＝0.2,p＝0.0418]显示对输注后24小时的IES-R得分有显著效果，和氯胺酮显示比咪达唑仑显著更好的改善。基线MADRS和24小时MADRS得分和治疗之间的相互作用并不是输注后24小时的IES-R得分的显著预测物。

药物效果的持久性

仅第一时期的一般线性混合模型分析，包括所有41名随机患者，评价输注后24、48和72小时和7天的IES-R、MADRS和QIDS-SR得分，作为治疗、时间和治疗-时间相互作用的函数。分析显示治疗在IES-R上的显著效果，和时间在IES-R、MADRS和QIDS-SR上的显著效果。治疗在MADRS和QIDS-SR上的效果接近显著。没有显著的治疗-时间相互作用。经时瓦解，接受氯胺酮的患者显示比接受咪达唑仑的患者显著更低的平均IES-R得分(最小二乘法估计的差异＝-8.32，p＝0.046)，以及更低的MADRS(-3.99,p＝0.052)和QIDS-SR(-2.73,p＝0.050)得分接近显著。

氯胺酮对三种PTSD症状组有相似效果，由IES-R分量表测定(表5和图1B)。

负面事件

氯胺酮后的分离症状是短暂存在的，峰出现在40分钟，并在从输注开始的120分钟时的下一次评估中消退(图2A)。没有观察到显著的精神病或躁狂症状的出现(图2B、2C)。一名参与者在他的第二次输注(氯胺酮)后退出，声称他在输注期间由于类似分离性副作用而感到不适。在误接受更高剂量氯胺酮的另一患者中，输注在15分钟后中止。在氯胺酮输注期间，3名患者因为血压上升(收缩压>180和/或舒张压>100)而需要用β-阻滞剂进行急性治疗。在PRISE上，输注后的首个24小时最频繁报告的氯胺酮的一般副作用(与咪达唑仑相比)包括视力模糊(6436对3219％)、口干(3621对2616％)、不安(4123对510％)、疲劳(3621对3223％)、恶心/呕吐(3621对53％)、协调性(coordination)差(2715对213％)和头痛(2313对1813％)。

讨论

与精神活性安慰剂对照药物治疗相比，在有慢性PTSD的患者中单剂氯胺酮与核心PTSD症状的快速改善相关，并且受益通常保持超过24小时。2周时，与1名咪达唑仑反应者相比，7名氯胺酮反应者中症状维持显著改善，如CAPS得分<50指出的。这些数据首次提供随机对照的证据，即NMDA受体调控可在有慢性PTSD的患者中导致核心PTSD症状的快速临床改善。甚至在调整基线和24小时抑郁症状严重程度后，与咪达唑仑相比，氯胺酮之后PTSD症状严重程度的更大改善维持显著，由此说明氯胺酮对PTSD症状水平的效果在其对抑郁症状的效果之上。氯胺酮也与共病抑郁症状中的某些改善有关，将NMDA受体调控的治疗功用扩展至常常具有共病MDD的PTSD患者中的抑郁症状的治疗。氯胺酮输注后患者也表现出总体临床评定的改善。也显示单剂IV氯胺酮在具有慢性PTSD的患者中是安全的和耐受良好的介入；氯胺酮仅与暂时的分离症状相关，没有显著的精神病或躁狂症状出现。

实施例2首次提供证据，即单剂IV氯胺酮在有慢性PTSD的患者中与核心PTSD症状和共病抑郁症状的快速改善相关，并通常是耐受良好的，没有临床显著的持续分离症状。

实施例3：PTSD的鼻内氯胺酮治疗

氯胺酮对PTSD的临床效果在有一种或多重对照(例如咪达唑仑和/或盐水)的盲、双交叉实验方案中测定。PTSD诊断基于研究精神病专家所作的评估和CAPS(在各治疗各筛查中得分至少50)。诊断有PTSD的患者接受50mg盐酸氯胺酮或媒介物安慰剂的鼻内施用。在间隔2周的2个治疗日的每一日，给予患者两种研究药物之一，并任选地，按随机顺序并在双盲条件下，一组仅接受鼻内盐水。临床评估将包括CAPS、TOP-8、HAM-A、MADRS、YMRS-1、BPRS、CADSS和CGI-S。自我评定的问卷将包括IES、QIDS-SR、PRISE、SDS、VAS、PTCI、睡眠问卷、预期问卷、POMS-Bi和新认知。

氯胺酮用盐水(媒介物)配制在附接于储蓄瓶的鼻喷雾泵中。鼻内施用后即刻或240分钟，重复地评估患者。在给药期间和之后，进行TOP-8、HAM-A、MADRS、CADSS、BPRS+/-、IES、QIDS-SR、YMRS-1、PRISE、PTCI、POMS-Bi、新认知、VAS和CGI-I评估。也执行HVLT(以评估立即和延迟的回想)。在各输注开始后30和60分钟，获得血液样品，用于评估血浆氯胺酮、去甲氯胺酮(norketamine)、咪达唑仑和α-羟基-咪达唑仑水平。采集血液，并且冷冻血清，用于稍后检验氯胺酮水平，在急性给药后时期并达成研究医师评估的充分恢复后，监测患者过夜，然后在下一早晨继续进行。

各次治疗后的早晨，进行24小时评估。使用下列临床医生主持的和自我报告的测定：TOP-8、HAM-A、MADRS,IES、PRISE、BPRS、YMRS-1、CADSS、VAS、POMS-Bi、PTCI、新认知和QIDS-SR。

随访访问(各次治疗后5次)：

在最初治疗后的下列时间点评估患者：48和72小时，和7、10和13天。在各次访问时使用下列临床医生主持的和自我报告的测定：TOP-8、HAM-A、BPRS、YMRS-1、CADSS、MADRS、IES、POMS-Bi、PTCI、新认知、VAS、PRISE和QIDS-SR。在各次治疗后7天和13天，使用下列测定：CAPS。此外，在各次治疗后13天，使用SDS。研究医师用CGI-I评定他/她的总体印象。反应定义为从治疗前评估的至少50％的IES得分减少。随后的复发定义为如下时间点：PTSD症状伴随核心标准症状的充分表现而恢复，从而满足修订的标准，即对于≥2次连续的研究访问CAPS≥50，或在≥2次连续访问上CGI-S≥5。此满足条件重点集中于精神病学评价。没有进行心理治疗。

护理后：

当研究参与者脱离实验方案后，提供上至3个月的免费随访精神病学护理期。随访护理包括与精神病学家的会见，其频率由他们的临床需求和必要的药物治疗决定。在3个月随访时期，研究临床医生向治疗社区医生提供转诊和/或向社会服务机构提供转诊。

数据分析：

用MIXOR或MIXREG软件，使用随机效果模型经重复评估模拟得分。在随机效果模拟前，使用Shapiro-Wilks正态性试验来检查结果变量的分布，并将进行直方图的检验和盒须图(box plot)的目视检查来鉴别潜在的离群值。如果变量不是正态分布或者包含离群值，则考虑对数转化。运行3种单独的线性混合模型，以检查氯胺酮治疗相比于媒介物对照的效果。第一模型仅包含完成了整个研究的参与者。第二模型包括研究招募的所有参与者(意图治疗)。仅在第一治疗条件日(治疗日#1)运行第三模型。在此情况下，药物作用将是受试者之间的因素，而不是受试者之内的因素。为评价各时间点的反应者和复发者的比例，在输注后超过24小时使用McNemar检验，并且结果用Bonferroni法对检查的点的数目进行修正。用线性混合模型，以与主要分析相同的结构(即药物是受试者内的因素，治疗顺序是受试者之间的因素，和仅使用对各相的基线测定)来检查来自治疗日#1至#2的后续效果。

预期结果：

预期鼻内氯胺酮在有慢性PTSD的患者中诱导核心PTSD症状和共病的抑郁症状的快速改善，并通常耐受良好，没有临床显著的持续分离症状。实施例4：用于治疗PTSD的重复剂量鼻内氯胺酮给药的随机对照试验

概要：

PTSD的主要理论假定，PTSD患者不擅消除获得性恐惧。因此，最普遍的治疗是暴露疗法，即，患者在安全环境中逐渐地并重复地暴露于引发恐惧的线索，直至他们的恐惧反应消散。用于控制适应不良性恐惧的此策略常常是短期存在的，因为被压制的恐惧通常随着时间流逝、地点变化或在压力性生活暴露后就回归。这些事件在变化的环境中是不可避免的，并且患者始终面临对他们在围困下阻止恐惧能力的挑战。在动物中已表明，氯胺酮诱导神经元可塑性的迟相(给药后24小时)。这表明通过控制氯胺酮给药时间，使得其后续效果与学习一致，可能提供提高暴露疗法或药理消除训练的新途径。

在平行臂、双盲、随机对照临床试验中检验重复的鼻内氯胺酮给药在有慢性PTSD的患者中提供对核心PTSD症状和共病抑郁症状的(1)迅速缓解和(2)持续改善的效力。氯胺酮的效果与苯二氮

类麻醉药咪达唑仑的重复鼻内给药(其模仿氯胺酮的部分急性主观效果，但预期抗焦虑效果较少或较少持续，并且没有持续的抗抑郁效果)和/或与重复的鼻内盐水给药的效果相比较。有慢性PTSD的患者随机接受氯胺酮或咪达唑仑的重复鼻内给药，在连续4周的疗程中每周给药3次。另一对照组可包括随机接受鼻内盐水的患者。

预期结果：

1：氯胺酮的重复鼻内给药预期随时间测定在(1)快速减少核心PTSD症状和(2)维持核心PTSD症状的改善中有效，相比于咪达唑仑的重复鼻内给药或重复鼻内给予盐水。

2：氯胺酮的重复鼻内给药预期随时间测定在(1)快速减少共病的抑郁症状和(2)维持共病的抑郁症状的改善中有效，相比于咪达唑仑的重复鼻内给药或重复鼻内给予盐水。

3：通过鼻内途径给予的氯胺酮预期耐受良好，包括短期分离效果在内的副作用有限。

4：氯胺酮的重复鼻内给药预期促进消除训练并防止习得的恐惧反应回归。

研究方案：

入选和排除标准：

入选

·男性或女性，18-65岁；

·参与者必须有充分同意方案所要求的所有试验和检查的理解水平，并必须签署书面的知情同意文件；

·参与者必须满足对于当前平民或战斗相关PTSD的DSM-5标准，基于由研究精神病学家进行的临床评估并基于CAPS(在筛查时并且在首次鼻内给药前，得分必须至少50分-完成此项，以确保至少中等严重程度并防止高安慰剂反应率)；

·妇女必须使用医学接受的可靠的节育手段(如果使用口服避孕药，她们必须也使用屏障性避孕用具)，或者没有生育潜力(即，手术不育，绝经至少1年)；

·有生育潜力的妇女在筛查时和在各次鼻内给药之前的妊娠测试必须是阴性；

·参与者必须能指明将参与治疗协议(并且例如在参与者发展躁狂症状或自杀想法时以其名义联系研究医师)的家庭成员、医师或朋友(即充分了解参与者的人)。

·包括有平民和战斗相关PTSD的患者。预期样本的约50％将会是有战斗相关PTSD的患者(通过James J.Peters VAMedical Center招募)。这将允许进行在战斗相关PTSD相对于平民PTSD中氯胺酮效果的探索性分析。如同对PTSD的IV氯胺酮对咪达唑仑或盐水的已完成的研究，没有排除有共病MDD的患者(除了有双极或精神病抑郁者)，因为相信这将影响研究结果的普遍性。有PTSD的患者的几乎50％具有共病诊断。允许有共病MDD史的患者参与，将该入选标准扩展至更紧密地接近真实世界条件中见到的PTSD患者。同样，这允许在有共病MDD的PTSD患者中研究氯胺酮的抗抑郁效果。一般而言，入选/排除标准意图保护患者福利，例如，在标准化研究的情况下氯胺酮的给药会是不妥或不安全的(例如，由于妊娠、过敏史或其它对研究药物的不耐受，或活跃的自杀企图)。另外的目的是限制由于人口统计学或其它因素导致的差异，并减少可能影响临床现象或治疗反应并由此使研究结果模糊的精神病共患病(例如双极障碍或精神分裂的初期诊断、共病的物质使用障碍)。

排除

·计划妊娠、妊娠中或哺乳中的妇女(因为在妊娠和哺乳期间使用氯胺酮的医疗风险未知)；

·严重、不稳定的医学疾病，例如肝、肾、消化、呼吸、心血管、内分泌、神经、免疫或血液疾病，包括胃-食道返流病、妨碍性睡眠呼吸暂停、在先前的麻醉中难以控制气道的历史、缺血性心脏病和不受控制的高血压，和严重头部损伤史；

·实验室参数、物理检查或ECG的临床显著异常表现；

·有未矫正的甲状腺功能低下或甲状腺功能亢进的患者；

·第一鼻内给药日之前3个月内开始的激素治疗(例如雌激素)；

·研究期间使用基于证据的个体心理治疗(例如延长暴露)和其它非药理治疗；

·孤独症、精神迟钝、普遍性发育障碍或妥瑞氏综合征(Tourette’s syndrome)病史；

·没有清晰和已解决病因的一次或多次抽搐的病史；

·(轻度)躁狂史；

·既往或当前出现精神病症状，或终生精神病障碍的诊断，包括精神分裂或情感性分裂障碍；

·在过去3个月中药物或酒精滥用或依赖；然而选择的是相当窄的时间期间，这是为了允许有PTSD继发的物质滥用史或依赖问题的按个体的参与者，并更紧密地接近现实世界条件下看到的患者；

·过去氯胺酮或PCP的消遣性使用；

·神经性贪食症或神经性厌食症的当前诊断；

·分裂型人格或反社会人格障碍的诊断(因为已知这些会降低研究完成的可能性)；其它轴II诊断将会允许；

·临床判定有严重和紧迫的自杀或行凶风险的患者。

·在筛查或基准访问时血压一次读数超过160/90或两次分别读数超过140/90；

·报告在随机分组前2周正在用苯二氮

阿片类药物、情绪稳定剂(例如丙戊酸或锂)或哌唑嗪治疗的患者；随机分组前服用稳定剂量抗抑郁药物3个月的患者将被允许。

受试者数目：

N＝40的样本大小(期望完成研究过程的参与者总数)基于在平行臂、重复剂量、积极对照的设计和受试者招募可能性的预估效应量的考虑而建立(见下文的数据分析计划)。

平行臂设计：

鉴于氯胺酮或咪达唑仑在4周中每周给予3次，使用下列修订的平行臂设计：在进行研究时，进行部分非盲序贯分析。其他研究调查者保持完全不知情。而在研究开始时，按50/50比例将参与者随机分为氯胺酮或咪达唑仑组，如果序贯分析结果指出对一种治疗的反应高于对另一种治疗的反应，此比例移至60/40，有利于治疗有更好结果。任选地随机分配补充的患者组来接受鼻内盐水用于比较。

研究终点：

主要结果是用IES-R测定的首次给药后24小时，和以用于DSM-5的CAPS测定的首次给药后1、2、3和4周的PTSD症状严重程度的改变。

第二结果：

用IES-R在各给药日测定PTSD症状严重程度。抑郁症状严重程度在首次给药后24小时用QIDS-SR和MADRS测定，在各给药日用QIDS-SR测定，和在第一给药日后1、2、3、和4周用MADRS测定。

治疗-发生副作用在各研究期(给药日)用PRISE测定。功能损伤将用SDS评估。此外，回弹、心理成长和生活满意度将用CD-RISC、生活目标量表、简短MOS社会支持调查、PTGI和Q-LES-Q来测定。恐惧条件、消除和复原通过测定皮肤电导反应(“SCR”)来评估。见，Schiller,D.,&Delgado,M.R.(2010).Overlapping neural systems mediatingextinction,reversal and regulation of fear.Trends in cognitive sciences,14(6),268–276。

筛查和洗脱期：

接受关于研究的完整公开和完整回顾同意表格的机会后，给予潜在的参与者提问的机会。如果他们选择参与研究，则要求他们签署书面的知情同意表格。由研究调查者获得医疗和精神病史和对此前治疗的反应，并用对DSM-5的CAPS(上文记述，见Weathers,F.W.等人，2013.The Clinician-Administered PTSD Scale for DSM-5(CAPS-5)。访谈可在国际互联网上的ptsd.va.gov从PTSD国家中心获得)作PTSD诊断。任何共病诊断的出现用对DMS-5的SCID-P确定。对DMS-5的SCID-P称作对DMS-5的SCID-P，患者版。这是SCID的下一版本，修订来包括新的DSM-5标准。

在筛查时，也给予参与者一连串的认知测试，以量化基线处的认知功能，包括处理速度、注意力、工作记忆、学习和执行功能(推理和问题解决)的测试。

所有患者受到物理检查和特定的实验室测试。这些测试包括：物理检查、心电图(ECG)、仰卧和站立重要迹象、完整的血细胞计数、乙型和丙型肝炎筛查、电解质、甲状腺功能试验、空腹血糖和化学、肝功能试验、尿液分析和毒理学筛查。妊娠试验在绝经前妇女中进行。筛查(通常进行2-3次访问)后，期望参与者满足所有上文列出的入选和排除标准。

在招募入研究前以稳定的剂量服用在筛查时允许的精神药物(例如抗抑郁药物)3个月的患者(不改变，包括添加或停止任何此类药物治疗)考虑为参与研究，并允许继续服用这些药物。要求他们在研究期间不要在这些药物治疗的剂量上作任何改变，或开始或停止任何用于情绪或精神病症状的药物治疗。如果在研究中变得有必要改变、调整或停止他们的精神药物治疗，这将使参与者对本研究的参与终止。

如果在筛查时患者正在服用研究中不允许的精神药物(例如苯二氮

)，他们必须在访问1(首次鼻内氯胺酮或咪达唑仑或盐水给予)前至少不用药2周。从本研究中不允许的药物获益的患者将不会逐渐减少此类药物，并从研究中排除。从药物逐渐减少中感受到戒断症状的患者可延长此无药期。精神药物的逐渐减少或“洗脱”的监测由患者的处方医师进行，并有来自研究医师调查者的咨询。仅当患者不再有与她/他的处方医师的活跃治疗关系时，研究医师调查者将积极参与此过程。医学和精神病学筛查，和如有要求从本研究中不允许的药物的2周洗脱期(排除标准)之后，合格的患者随机进行氯胺酮或咪达唑仑或盐水治疗。补充的患者组接受鼻内盐水作为比较组。首次给药前24小时内持续满足严重症状阈值(CAPS≥50)的患者将接受氯胺酮的首次鼻内给药(5次鼻内喷雾，15mg/喷雾，20分钟内每5分钟，总共75mg)或鼻内咪达唑仑(5次鼻内喷雾，0.75mg/喷雾，20分钟内每5分钟，总共3.75mg)或盐水(5次鼻内喷雾)。

首次氯胺酮或咪达唑仑或盐水给药(星期一)后，在星期三、星期五(第一周)；并且在(第2、3和4周的)星期一、星期三和星期五进行由11次补充的鼻内氯胺酮或咪达唑仑或盐水给药组成的治疗，每次之前和之后进行临床评估。在首次鼻内给药期间感受到包括血液动力学的(例如，血压的显著上升)或其它副作用(例如显著的分离或镇静)在内的无法忍受的副作用的任何参与者给予下一可能的更低剂量，由第二给药日的4次鼻内喷雾(上至60mg氯胺酮或上至3mg咪达唑仑)组成。如果在此第二给药日患者再次感受到无法忍受的副作用，给予他/她下一可能的更低剂量，由第三给药日的上至3次鼻内喷雾(上至45mg氯胺酮或上至2.25mg咪达唑仑)组成。如果在第三给药日患者再次在此较低剂量上感受到无法忍受的副作用，他/她退出研究。耐受研究药物给药而没有显著副作用的参与者继续接受他们能耐受的相同的最大总剂量，范围在每给药日3至5次鼻内喷雾。

第一主要结果测定是首次IN给药后24小时时的IES-R得分。第二主要结果测定是在第1、2、3和4周末尾的CAPS得分。第二结果测定包括在访问1b(首次鼻内给药后24小时)、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12和13(第4周末尾)时的IES-R、QIDS-SR、CGI-S和CGI-I，以及在第1、2、3和4周末尾执行的MADRS。此外，MADRS也将在首次鼻内给药后24小时执行。

另外的第二结果测定包括CD-RISC、生活目标量表、简短MOS社会支持调查、PTGI和Q-LES-Q，在第2和4周末尾执行(除了基线之外)。

访问1a：首次IN氯胺酮给药

患者在禁食固体食物和不透明液体过夜后的8:00a.m.接受基线抽血。处理血液并储存用于未来的激素、神经营养和炎症生物标志的测定，和基因、表观和基因表达研究。

接着，在首次氯胺酮或咪达唑仑或盐水给药前，受试者经历恐惧条件，其中他们学习将一种刺激与轻度电击联系。具体地，在电脑屏幕上向受试者展示负或中性刺激：视觉地、声调地，或二者。刺激如果是视觉的，是着色的形状、简单图、表现情绪的或中性的词语、表现情绪的或中性的面部、或中性照片。如果是声音的，刺激是哔哔声或音调。某些刺激，条件刺激，有时跟随令人厌恶的后果(例如，对手腕或脚踝的不痛的电击，或负面图像展示)。其它刺激从不跟随后果，并用于比较。始终测定SCR。

患者在私密、安静的房间中进行所有过程。最初评估由执行最初筛查评估的相同的连续评定者(CR-1)执行。CAPS在首次给药前24小时内执行，并且为了使参与者合格，必须保持≥50。

进行尿毒理和对妇女进行妊娠筛查。在治疗日早晨，最初的评估包括IES-R、QIDS-SR、HAM-A、BPRS、CADSS、SDS、CGI、VAS和POMS。在访问1a(和下文列出的选择的访问)时，评估还包括TOP-8、MADRS和CAPS。

留置管置于非惯用手的肘前静脉，并着手脉搏、血压、数字脉搏-血氧定量和ECG监视。所有生理监视数据记录在氯胺酮给药前5分钟开始的标准麻醉记录上。在9:00am时，各患者在20分钟期间内接受上至75mg氯胺酮或上至3.75mg咪达唑仑或盐水的鼻内给药。氯胺酮或咪达唑仑溶解在1.5ml的总体积中，每5分钟以每次0.3ml、上至5次的鼻内给药，共20分钟，在附接于储蓄瓶的鼻喷雾泵中进行。鼻内施用后即刻和240分钟，患者由临床医生主持的和自我报告的评定量表，包括评估副作用的量表的手段来重复地评估。给药期间和之后的情绪和症状评定由另外的评定者(CR-2)进行。对所有研究前测定的结果，建立评定者之间的可靠性。采集血液，并冻存血清用于稍后的氯胺酮和咪达唑仑水平的试验。

访问1b(首次氯胺酮给药后24小时)

患者在8:00am接受抽血。处理血液并储存用于未来的激素、神经营养和炎症生物标志的测定，和表观和基因表达研究。下一早晨9和10a.m之间，参与者受到消除训练，其中他们重复地暴露于相同的刺激但没有令人厌恶的后果(例如没有电击)。始终测定SCR。

患者另外由在鼻内给药之前进行评定的相同的评定者(CR-1)评估，并接受访问1a时执行的所有评估量表。

访问2(首次氯胺酮或咪达唑仑给药后48小时)

在访问2，在第二次氯胺酮或咪达唑仑或盐水给药前，参与者受到复原(暴露于少量没有视觉刺激的电击)以恢复在此前的阶段(访问1a)消灭的记忆，此后再次对他们展示刺激(没有后果)以测定记忆是否恢复。始终测定SCR。

然后用IES-R、QIDS-SR、HAM-A、BPRS、CADSS、SDS、CGI、VAS和POMS评估患者。

此研究中的参与者在盲条件下接受氯胺酮或咪达唑仑或盐水。各次给药之前、期间和之后遵循的过程与访问1a时使用的相同。由在首次鼻内给药前评价的相同的评定者(CR-1)获得各次鼻内给药前的临床评定。评定在鼻内给药日进行，并在鼻内氯胺酮、咪达唑仑或盐水给予期间和之后由在鼻内氯胺酮或咪达唑仑或盐水给药后的所有研究日执行评定的相同的评定者(CR-2)进行。预期将没有显著的拟精神病副作用发生，因而患者可在鼻内给药后240分钟离开。

访问3-12

由于访问1a和2分别在星期一和星期三进行，访问3-12在接下来的：星期五；星期一、星期三、星期五；星期一、星期三和星期五；和星期一、星期三和星期五进行。在星期一是假期的事件中，氯胺酮、咪达唑仑或盐水的鼻内给药延迟1天进行。

在各次给药之前、期间和之后遵循的过程与访问1a时使用的相同。分别由在鼻内给药(CR-1)前和在鼻内给药后(CR-2)评价患者的相同的评定者继续获得临床评定。如果在治疗期间的任何点患者在鼻内给药期间表现出显著的拟精神病副作用，导致在给药日的超过5:00pm需要另外的监测，则他们在另外的观察后退出研究。

除了上述评定工具和量表以外，评定者CR1将每周执行CAPS一次(在首次鼻内给药前，和首次鼻内给药后1、2、3和4周，通常在星期一，除非星期一是假期，在此情况下在接下来的一天执行)。

在访问4、7和10，评估的列表与访问1a的相同。

在访问7(首次给药后2周)，再次给予患者一系列的认知试验，来评估在认知功能中与基线相比任何潜在的变化。在此时间点患者也接受2周生物标志抽血(2-3量勺(tablespoons)的血液)。

访问13(所有给药完成后)

氯胺酮或咪达唑仑或盐水治疗结束后3天重复实验室试验。在此时间点患者也接受最终的4周生物标志抽血(2-3量勺的血液)。处理血液并储存用于未来的激素、神经营养和炎症生物标志的测定，和表观和基因表达研究。

患者也由在首次鼻内给药前访问1a时进行评估的相同的评定者(CR-1)用TOP-8、CAPS和MADRS来评估。患者也由研究医师用CGI-I和CGI-S量表来评估，并被要求完成IES-R、QIDS-SR、POMS和VAS。

在此访问期间(首次药物或盐水给予后4周)，再次给予患者一系列的认知试验，以评估认知功能中与基线相比的任何变化。

访问14-18(每周随访)

患者由在首次鼻内给药前的访问1a时进行评估的相同的评定者用CAPS和MADRS来评估，并且由研究医师用CGI-I和CGI-S来评估。患者也完成IES-R、QIDS-SR、POMS和VAS。

访问19-22(每月随访)

患者由在访问1a的早晨进行评估的相同的评定者(CR-1)用CAPS和MADRS来评估，并且由研究医师用CGI-I和CGI-S来评估。患者也完成IES-R、QIDS-SR、POMS和VAS。

数据分析计划：

由一名调查者，在每次5名补充参与者完成研究过程时进行部分非盲的顺序数据分析(“药物A/药物B”)。所有其他研究调查者保持全盲。基于来自此数据分析的结果，如果对一种药物的反应高于对另一种药物的反应，随机比例将从50％-50％转为60％-40％，有利于药物有较好效果。

共-主要结果用于评价相比于活性对照(咪达唑仑)或盐水的最初鼻内氯胺酮给药的短期效果和重复鼻内氯胺酮给药的长期效果。

使用配对双样本t-检验来对两个治疗组中首次研究药物给予后24小时的平均IES-R得分进行比较。基于来自最近的单次输注研究的数据，在氯胺酮臂中预期从45的基线降低30(sd＝10)，和在咪达唑仑臂中预期降低25(sd＝10)。选择配对t-检验，以便确定IES-R得分是否相比于基线有改善，和变化是否在治疗组之间不同。40的样本大小将提供89％的效能，假定0.05的I型错误率。得分也可与盐水处理组相比较。

为评估重复研究药物给予的长期效果，用配对双样本t-检验比较最初给药后7天的平均CAPS得分。如果在7天时氯胺酮和咪达唑仑之间的差异是统计学显著的，用配对双样本t-检验在组之间比较基线处和最初给药后28天的平均CAPS得分。此序贯检验或把关策略用于保持I型错误并增加效能。在单次输注研究中，在氯胺酮臂中见到7天时CAPS得分降低27(sd＝20)，相比于咪达唑仑臂中降低13(sd＝18)。假设样本大小为40，这些保守估计提供96％的效能，假设I型错误率为0.025(使用Bonferroni调整来保持总i型错误率(family-wise error rate)为0.05)。

精神生理分析：

恐惧的精神生理指标是差异SCR(即，加强刺激与未加强刺激之间的差异)。对于各次试验，SCR水平评估为在从刺激开始的0.5-4.5秒潜伏窗中最大偏移的峰对峰振幅差(amplitude difference)。最低反应标准为0.02微西门子(microsiemens，μS)。将原始SCR得分进行开平方转化，以降低分布偏斜，并根据各受试者的平均开平方转化的非条件刺激(US)反应来衡量。为评估学习随时间的发展，各相分为早期(前半)和晚期(后半)阶段。计算受试者内的各阶段的平均差异SCR。为评估对冲击的期望值，而不是对冲击本身的反应，用冲击来共同结束的试验没有包括在分析中，但分别评估来核实对冲击强度的反应与总症状得分不相关。

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本公开不限于本文记载的实施方案的范围。确实，除了本文记载的以外，发明的各种修改也将从上文的说明书以及附图而对本领域技术人员变得明显。此类修改也意图落入所附权利要求的范围之内。

应进一步了解到，所有数值是约数，并为描述而提供。

本申请自始至终引用专利、专利申请、出版物、产品说明和实验方案，将其公开通过引用其全部内容为所有目的并入本文。

Claims

1.氯胺酮在制备通过下述方法治疗创伤后应激障碍(PTSD)的药物组合物中的用途，所述方法包括鼻内给予确定为罹患PTSD的人类个体多个亚镇痛治疗剂量的氯胺酮，所述氯胺酮的亚镇痛治疗剂量是每千克患者体重约0.01至约2.0mg(mg/kg)氯胺酮。

2.根据权利要求1所述的用途，其中所述剂量为约0.05至约0.5mg/kg的氯胺酮。

3.根据权利要求1所述的用途，其中所述剂量为小于约0.5mg/kg、小于约0.4mg/kg或小于约0.3mg/kg的氯胺酮。

4.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其中所述氯胺酮的治疗有效量是氯胺酮对所述个体的亚麻醉量。

5.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其中所述氯胺酮的治疗有效量是氯胺酮对所述个体的亚镇痛量。

6.根据权利要求1所述的用途，其中所述个体用氯胺酮鼻内治疗，相对于经过鼻嗅上皮的治疗，基本仅经过鼻呼吸上皮。

7.根据权利要求1所述的用途，其中所述个体用氯胺酮鼻内治疗，相对于经过鼻呼吸上皮的治疗，基本仅经过鼻嗅上皮。

8.根据权利要求1所述的用途，其中所述个体用所述治疗有效量的氯胺酮每周至少一剂治疗两周以上。

9.根据权利要求1-8任一项所述的用途，其进一步包括给予第二药剂来治疗PTSD。

10.根据权利要求9所述的用途，其中活性第二药剂为抗抑郁药。

11.根据权利要求10所述的用途，其中活性第二药剂为帕罗西汀、舍曲林、锂、利鲁唑、哌唑嗪、拉莫三嗪或艾芬地尔。

12.根据权利要求11所述的用途，其中活性第二药剂为帕罗西汀。

13.根据权利要求9-11任一项所述的用途，其中所述第二药剂用作对氯胺酮治疗的辅助疗法。

14.根据权利要求9-13任一项所述的用途，其中所述治疗包括用氯胺酮的治疗停止后用所述第二药剂进行治疗的阶段。

15.根据权利要求9-15任一项所述的用途，其中所述治疗包括用氯胺酮的治疗和用所述第二药剂的治疗叠加的阶段。

16.氯胺酮在制备通过下述方法在确定为罹患PTSD的患者中对PTSD进行定药量配治疗的药物组合物中的用途，所述方法包括用包含氯胺酮第一量的单剂或多剂鼻内给予确定为罹患PTSD的个体来治疗PTSD，此后用包含氯胺酮第二量的单剂或多剂在间隔时间鼻内给予所述个体来维持对PTSD的治疗，其中所述氯胺酮第二量低于所述氯胺酮第一量。

17.根据权利要求16所述的用途，其中所述氯胺酮第二量是所述氯胺酮第一量的最多一半、四分之一或十分之一的量。

18.根据权利要求1-17任一项所述的用途，其进一步包括治疗与PTSD共病的严重抑郁障碍。

19.根据权利要求1-18任一项所述的用途，其中所述氯胺酮以包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的组合物来给予。

20.艾氯胺酮在制备通过下述方法治疗PTSD的药物组合物中的用途，所述方法包括鼻内给予确定为罹患PTSD的人类个体多剂艾氯胺酮，每一剂为每千克患者体重约0.01至约2.0mg(mg/kg)艾氯胺酮。

21.根据权利要求20所述的用途，其中所述艾氯胺酮按约0.01mg/kg至约1.5mg/kg范围内的量给药。

22.根据权利要求21所述的用途，其中所述艾氯胺酮按约0.01mg/kg至约0.75mg/kg范围内的量给药。

23.根据权利要求22所述的用途，其中所述艾氯胺酮按约0.05mg/kg至约0.5mg/kg范围内的量给药。

24.根据权利要求23所述的用途，其中所述艾氯胺酮按约0.2mg/kg的量或按约0.4mg/kg的量给药。

25.根据权利要求20-24任一项所述的用途，其进一步包括治疗与PTSD共病的严重抑郁障碍。

26.根据权利要求1-19任一项所述的用途，其中所述氯胺酮为艾氯胺酮。

27.根据权利要求1-19任一项所述的用途，其中所述氯胺酮的总剂量为约25mg。

28.根据权利要求1-19任一项所述的用途，其中所述氯胺酮的总剂量为约50mg。

29.根据权利要求1-19任一项所述的用途，其中所述氯胺酮的总剂量为约75mg。

30.根据权利要求1-19任一项所述的用途，其中所述氯胺酮的总剂量为约100mg。

31.根据权利要求1-19任一项所述的用途，其中所述氯胺酮的总剂量为约1.1mg/kg。

32.氯胺酮或艾氯胺酮在制备通过下述方法在确定为罹患PTSD的患者中治疗PTSD的药物组合物中的用途，所述方法包括将治疗PTSD有效量的氯胺酮或艾氯胺酮鼻内给予需要此类治疗的患者。

33.根据权利要求32所述的用途，其中所述鼻内给予包括将所述氯胺酮给予至鼻腔顶部的嗅上皮。

34.根据权利要求33所述的用途，其中所述给予步骤绕过血脑屏障。