CN112041465A - 来源于乳球菌属细菌的纳米囊泡及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及来源于乳球菌属细菌的囊泡及其用途。其发明人通过实验证实，与正常个体相比，在得自患有糖尿病、心肌梗塞、心房颤动、脑梗死、肾衰竭、帕金森氏病和抑郁症的患者的样品中，所述囊泡显著减少，并且囊泡抑制了由致病囊泡引起的炎症介质的分泌。因此，根据本发明的来源于乳球菌属细菌的囊泡可用于研发用于诊断糖尿病、心肌梗塞、心房颤动、脑梗死、肾衰竭、帕金森氏病或抑郁症的方法，以及用于预防或治疗所述疾病或炎性疾病的组合物的目的。
Description
技术领域
本发明涉及来源于乳球菌属(genus Lactococcus)细菌的纳米囊泡及其用途，更具体地，涉及一种使用来源于乳球菌属细菌的纳米囊泡诊断代谢疾病、心血管疾病、肾衰竭或神经精神疾病的方法，以及用于预防或治疗上述疾病或炎性疾病的组合物。
背景技术
自21世纪初以来，在过去被认为是流行病的急性传染病已变得不那么重要，而由于人类与微生物组之间的不和谐而导致的伴随免疫功能障碍的慢性病已经改变疾病模式，成为决定生活质量和人类寿命的主要疾病。特别是饮食习惯的西化引起的糖尿病等代谢疾病，心肌梗塞和中风等心血管疾病，帕金森氏病、痴呆和抑郁症等神经精神疾病，肾衰竭和炎性疾病正成为国民健康的主要问题。
炎症是一种针对细胞或组织的损伤或感染的局部或全身保护机制，通常是由因为构成免疫系统的体液介质直接对该损伤或感染做出反应或者刺激局部或全身效应器系统而发生的一系列生物反应所引起。主要的炎性疾病的示例包括消化系统疾病，例如胃炎和炎性肠炎；口腔疾病，例如牙周炎；呼吸道疾病，例如哮喘；慢性阻塞性肺疾病(COPD)和鼻炎；皮肤病，例如特应性皮炎、脱发和牛皮癣；关节炎，例如退行性关节炎和类风湿性关节炎；以及代谢性疾病，例如肥胖、糖尿病和肝硬化。
慢性炎症伴有针对外部病因的免疫功能障碍。作为针对来源于细菌的病因的免疫应答，重要的是分泌IL-17细胞因子的Th17的免疫应答，并且当暴露于细菌病因时，会发生由Th17免疫应答引起的嗜中性炎症。在炎症过程中，诸如TNF-α的炎性介质起着重要的作用。另外，最近有报道说，由细菌致病因子分泌的IL-6不仅与向Th17细胞的分化有关，而且与心血管疾病或脑/神经精神疾病的发病机理有关。
生存在人体中的共生微生物总数达100万亿，是人类细胞的10倍，而且已知微生物中的基因数量是人类基因的100倍以上。微生物群或微生物组(Microbiota ormicrobiomes)是指存在于给定栖息地中的微生物群落，其包括细菌、古细菌和真核生物，众所周知，肠道微生物群在人类生理中起着重要作用，并且由于与人类细胞的相互作用而对人类健康和疾病产生巨大影响。
我们体内共存的细菌和古细菌会分泌纳米大小的囊泡，以便与其他细胞交换有关基因、蛋白质等的信息。粘膜形成物理防御膜，尺寸为200纳米(nm)或更大的颗粒无法通过该物理防御膜，从而，共存于粘膜中的细菌不能通过粘膜，但来源于细菌的囊泡的大小为100纳米或更小并通过粘膜相对自由地穿过上皮细胞后被吸收到我们体内。最近已经发现，吸收在我们体内的病原细菌衍生的囊泡在诸如糖尿病和肥胖症之类的代谢疾病的发病机理中起重要作用。
同时，乳球菌属细菌是分泌乳酸的革兰氏阳性细菌。在这些乳酸菌中，乳酸乳球菌被认为是对奶酪、发酵蔬菜和酒精饮料等乳制品发酵至关重要的细菌。乳酸乳球菌可从牛奶和植物材料发酵产生的材料中分离。但是，尚未有关于使用来源于乳球菌属细菌的囊泡的诊断和治疗技术的报道。
发明内容
[技术问题]
作为解决常规问题的认真研究的结果，发明人证实，通过宏基因组分析，与正常个体相比，在来源于患有代谢疾病，如糖尿病，心血管疾病，如心肌梗塞、心房颤动和中风，肾衰竭和帕金森氏病和抑郁症等神经精神疾病的患者的样品中，来源于乳球菌属细菌的囊泡的含量显著降低。另外，在体外分离了来源于乳球菌属细菌的囊泡，然后评估它们的治疗功效，证实了其抗炎作用。基于此，完成了本发明。
因此，本发明的目的是提供一种提供用于诊断糖尿病、心肌梗塞、心房颤动、中风、肾衰竭、帕金森氏病或抑郁症的信息的方法。
此外，本发明的另一个目的是提供一种用于预防、治疗或减轻选自糖尿病、心肌梗塞、心房颤动、中风、肾衰竭、帕金森氏病、抑郁症和炎性疾病中的一种或多种疾病的组合物，该组合物包含作为有效成分的来源于乳球菌属细菌的囊泡。
然而，本发明要实现的技术问题不限于上述问题，并且本领域技术人员根据以下描述可以清楚地理解未提及的其他问题。
【技术方案】
为了实现上述本发明的目的，本发明提供了一种提供用于诊断糖尿病、心肌梗塞、心房颤动、中风、肾衰竭、帕金森氏病或抑郁症的信息的方法，该方法包括以下步骤：
(a)从分离自正常个体和受试者的样品的细胞外囊泡中提取DNA；
(b)使用基于16S rDNA中存在的基因序列制备的成对的引物对所提取的DNA进行聚合酶链式反应(PCR)，以获得每种PCR产物；以及
(c)通过对所述PCR产物的定量分析确定来源于乳球菌属细菌的囊泡含量低于正常个体样品的情况为糖尿病、心肌梗塞、心房颤动、中风、肾衰竭、帕金森氏病或抑郁症。
此外，本发明提供了一种诊断糖尿病、心肌梗塞、心房颤动、中风、肾衰竭、帕金森氏病或抑郁症的方法，该方法包括以下步骤：
(a)从分离自正常个体和受试者的样品的细胞外囊泡中提取DNA；
(b)使用基于16S rDNA中存在的基因序列制备的成对的引物对所提取的DNA进行聚合酶链式反应(PCR)，以获得每种PCR产物；以及
(c)通过对所述PCR产物的定量分析确定以下情况为糖尿病、心肌梗塞、心房颤动、中风、肾衰竭、帕金森氏病或抑郁症：来源于乳球菌属细菌的囊泡含量低于正常个体样品。
作为本发明的示例性实施方案，步骤(a)中的样品可以是血液、尿液或唾液。
作为本发明的另一个实施方案，步骤(b)中的引物对可以是SEQ ID No.1和SEQ IDNo.2的引物。
此外，本发明提供了一种用于预防或治疗选自由糖尿病、心肌梗塞、心房颤动、中风、肾衰竭、帕金森氏病、抑郁症和炎性疾病组成的群组中的一种或多种疾病的药物组合物，其包含作为有效成分的来源于乳球菌属细菌的囊泡。
此外，本发明提供了一种用于预防或减轻选自由糖尿病、心肌梗塞、心房颤动、中风、肾衰竭、帕金森氏病、抑郁症和炎性疾病组成的群组中的一种或多种疾病的食物组合物，其包含作为有效成分的来源于乳球菌属细菌的囊泡。
此外，本发明提供了一种用于预防或减轻选自由糖尿病、心肌梗塞、心房颤动、中风、肾衰竭、帕金森氏病、抑郁症和炎性疾病组成的群组中的一种或多种疾病的吸入剂组合物，其包含作为有效成分的来源于乳球菌属细菌的囊泡。
在本发明的一个实施方案中，炎性疾病可以选自由以下疾病组成的群组中的一或多种疾病：特应性皮炎、痤疮、牛皮癣、鼻窦炎、鼻炎、结膜炎、哮喘、皮炎、炎性胶原血管病、肾小球肾炎、脑炎、炎性肠炎、慢性阻塞性肺疾病、败血症、败血性休克、肺纤维化、未分化的脊椎病、未分化的关节炎、关节炎、炎症性骨溶解、由病毒性或细菌性感染引起的慢性炎症性疾病、结肠炎、溃疡性结肠炎、炎症性肠病、类风湿性关节炎、反应性关节炎、骨关节炎、硬皮病、骨质疏松症、动脉粥样硬化症、心肌炎、心内膜炎、心包炎、囊性纤维化、桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、麻风病、梅毒、莱姆病、莱姆疏螺旋体病、神经性莱姆疏螺旋体病、肺结核、结节病、狼疮、冻疮样狼疮、狼疮样结核病、狼疮性肾炎、系统性红斑狼疮、黄斑变性、葡萄膜炎、肠易激综合症、克罗恩病、干燥综合征、纤维肌痛、慢性疲劳综合症、慢性疲劳免疫缺陷综合征、肌痛性脑脊髓炎、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、帕金森氏病和多发性硬化症。
在本发明的另一实施方案中，炎性疾病可以是由白介素-6(IL-6)或肿瘤坏死因子-α(TNF-α)介导的疾病。
此外，本发明提供了用于预防或减轻炎性疾病的化妆品组合物，其包含作为有效成分的来源于乳球菌属细菌的囊泡。
在本发明的一个实施方案中，该炎性疾病可以是选自特应性皮炎、痤疮和牛皮癣中的一种或多种疾病。
此外，本发明提供了一种预防或治疗选自糖尿病、心肌梗塞、心房颤动、中风、肾衰竭、帕金森氏病、抑郁症和炎性疾病中的一种或多种疾病的方法，该方法包括以下步骤：向受试者施用包含作为有效成分的来源于乳球菌属细菌的囊泡的药物组合物。
此外，本发明提供了来源于乳球菌属细菌的囊泡的用途，其用于预防或减轻选自由糖尿病、心肌梗塞、心房颤动、中风、肾衰竭、帕金森氏病、抑郁症和炎性疾病组成的群组中的一种或多种疾病。
在本发明的一个实施方案中，所述囊泡可来源于乳酸乳球菌(L.lactis)。
在本发明的另一个实施方案中，囊泡的平均直径可以为10至200nm。
在本发明的另一个实施方案中，囊泡可以是由乳球菌属细菌天然或人工分泌的。
【有益效果】
发明人证实肠细菌没有被吸收到体内，但是来源于细菌的囊泡被吸收、系统地分布，然后通过肾脏、肝脏和肺部排泄出体外，并且通过对来源于在患者的血液、尿液或唾液中存在的细菌的囊泡进行宏基因组分析，还证实了：与正常个体相比，在从患有糖尿病、心肌梗塞、心房颤动、中风、肾衰竭、帕金森氏病和抑郁症的患者获得的样品中存在的来源于乳球菌属细菌的囊泡显著减少。另外，当体外培养作为一种乳球菌属细菌的乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)以分离囊泡，然后将该囊泡体外施用于炎性细胞时，证实了：由病原囊泡介导的诸如IL-6和TNF-α之类的炎症介质的分泌被显著抑制。因此，期望根据本发明的来源于乳球菌属细菌的囊泡可有效地用于诊断糖尿病、心肌梗塞、心房颤动、中风、肾衰竭、帕金森氏病或抑郁症的方法和用于预防或治疗疾病或炎性疾病的食物或药物组合物。
附图说明
图1A是在对小鼠口服施用细菌和来源于细菌的囊泡(EV)之后按时间捕获细菌和来源于细菌的囊泡(EV)的分布模式的一系列照片，并且图1B是通过在口服施用细菌和囊泡后12小时收集血液、肾脏、肝脏和各种器官来评估细菌和囊泡的体内分布模式的结果。
图2是在对糖尿病患者和正常个体的唾液中存在的细菌和来源于细菌的囊泡进行宏基因组分析之后，比较来源于乳球菌属细菌的囊泡的分布的结果。
图3是在对糖尿病患者和正常个体的血液中存在的来源于细菌的囊泡进行宏基因组分析之后，比较来源于乳球菌属细菌的囊泡的分布的结果。
图4是在对心肌梗塞患者和正常个体的血液中存在的来源于细菌的囊泡进行宏基因组分析之后，比较来源于乳球菌属细菌的囊泡的分布的结果。
图5是在对心房颤动患者和正常个体的血液中存在的来源于细菌的囊泡进行宏基因组分析之后，比较来源于乳球菌属细菌的囊泡的分布的结果。
图6是在对中风患者和正常个体的血液中存在的来源于细菌的囊泡进行宏基因组分析之后，比较来源于乳球菌属细菌的囊泡的分布的结果。
图7是在对肾衰竭患者和正常个体的血液中存在的来源于细菌的囊泡进行宏基因组分析之后，比较来源于乳球菌属细菌的囊泡的分布的结果。
图8是在对帕金森氏病患者和正常个体的尿液中存在的来源于细菌的囊泡进行宏基因组分析之后，比较来源于乳球菌属细菌的囊泡的分布的结果。
图9是在对抑郁症患者和正常个体的尿液中存在的来源于细菌的囊泡进行宏基因组分析之后，比较来源于乳球菌属细菌的囊泡的分布的结果。
图10是通过用来源于乳酸乳球菌的囊泡处理巨噬细胞(Raw264.7细胞)来评估细胞死亡的结果，以评估来源于乳酸乳球菌的囊泡的细胞死亡效果。
图11是通过用来源于乳球菌的囊泡处理巨噬细胞(Raw264.7细胞)，比较利用致病囊泡(大肠杆菌EV)的炎症介质(如IL-6和TNF-α)的分泌程度的结果，以评估来源于乳酸乳球菌的囊泡的炎症诱导作用。
图12是在用大肠杆菌EV(其是致病性囊泡)处理之前用来源于乳球菌的囊泡预处理后，评估来源于乳酸乳球菌的囊泡对大肠杆菌囊泡分泌IL-6和TNF-α(其为炎性介质)的作用的结果，以评估来源于乳酸乳球菌的囊泡对抗炎的作用。
具体实施方式
本发明涉及来源于乳球菌属细菌的囊泡及其用途。
本发明人通过宏基因组分析证实，与正常个体相比，在从患有糖尿病、心肌梗塞、心房颤动、中风、肾衰竭、帕金森氏病和抑郁症的患者获得的样品中，来源于乳球菌属细菌的囊泡的含量显著降低。基于此，完成了本发明。
在本发明中，证实了与正常个体相比，在患有糖尿病、心肌梗塞、心房颤动、中风、肾衰竭、帕金森氏病和抑郁症的患者中，来源于乳球菌属细菌的囊泡显著减少，并且还证实了，通过鉴定从乳酸乳球菌(L.lactis)菌株(所述乳酸乳球菌是乳球菌属中的一种细菌)分离的囊泡的特征，所述囊泡可以用作用于预防或治疗疾病或炎性疾病的组合物。
因此，本发明提供了一种提供用于诊断糖尿病、心肌梗塞、心房颤动、中风、肾衰竭、帕金森氏病或抑郁症的信息的方法，该方法包括以下步骤：
(a)从分离自正常个体和受试者的样品的细胞外囊泡中提取DNA；
(b)使用基于16S rDNA中存在的基因序列制备的成对的引物对所提取的DNA进行聚合酶链式反应(PCR)，以获得每种PCR产物；以及
(c)通过对所述PCR产物的定量分析确定以下情况为糖尿病、心肌梗塞、心房颤动、中风、肾衰竭、帕金森氏病或抑郁症：来源于乳球菌属细菌的囊泡含量低于正常个体样品。
如本文所用，术语“诊断”是指广义上在所有方面确定患者的疾病状况。确定的内容是疾病的实体、病因、发病机理、严重程度、疾病的详细方面、是否存在并发症、预后等。本发明中的诊断是指确定糖尿病、心肌梗塞、心房颤动、中风、肾衰竭、帕金森氏病和抑郁症是否发生，疾病的程度等。
本文所用的术语“代谢性疾病”是指由于哺乳动物体内的代谢异常(例如高脂血症和糖尿病等代谢异常及其并发症)而引起的伴随各种器官的并发症的疾病。在本发明中，代谢疾病优选包括糖尿病，但是本发明不受限于此。
本文所使用的术语“心血管疾病”是指哺乳动物的心血管系统中发生的疾病，例如心脏疾病，例如心肌梗塞、心肌病、心绞痛和心律不齐；血管炎；以及脑血管疾病，例如痴呆和中风。在本发明中，心血管疾病优选包括心肌梗塞、心房颤动或中风，但是本发明不限于此。
本文所用的术语“神经精神疾病”是指发生在哺乳动物的神经系统和大脑中的疾病，例如，脑部疾病，如帕金森氏病和痴呆症；以及心理疾病，例如抑郁症、强迫症和精神分裂症。在本发明中，神经精神疾病优选包括帕金森氏病或抑郁症，但本发明不受限于此。
本文中使用的术语“炎性疾病”是指由哺乳动物体内的炎性反应引起的疾病，在本发明中，炎性疾病可以是选自由以下疾病组成的群组中的一或多种疾病：特应性皮炎、痤疮、牛皮癣、鼻窦炎、鼻炎、结膜炎、哮喘、皮炎、炎性胶原血管病、肾小球肾炎、脑炎、炎性肠炎、慢性阻塞性肺疾病、败血症、败血性休克、肺纤维化、未分化的脊椎病、未分化的关节炎、关节炎、炎症性骨溶解、由病毒性或细菌性感染引起的慢性炎症性疾病、结肠炎、溃疡性结肠炎、炎症性肠病、类风湿性关节炎、反应性关节炎、骨关节炎、硬皮病、骨质疏松症、动脉粥样硬化症、心肌炎、心内膜炎、心包炎、囊性纤维化、桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、麻风病、梅毒、莱姆病、莱姆疏螺旋体病、神经性莱姆疏螺旋体病、肺结核、结节病、狼疮、冻疮样狼疮、狼疮样结核病、狼疮性肾炎、系统性红斑狼疮、黄斑变性、葡萄膜炎、肠易激综合症、克罗恩病、干燥综合征、纤维肌痛、慢性疲劳综合症、慢性疲劳免疫缺陷综合征、肌痛性脑脊髓炎、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、帕金森氏病和多发性硬化症，但不受限于此。
术语“纳米囊泡”或“囊泡”是指由纳米级膜形成、从各种细菌释放的结构。来源于诸如乳球菌之类的革兰氏阳性细菌的囊泡包含肽聚糖和脂蛋白酸(它们是细菌细胞壁的成分)、囊泡中的各种低分子化合物以及蛋白质和核酸。在本发明中，纳米囊泡或囊泡是由乳杆菌属细菌自然分泌或人工产生的，呈球形，并且具有10至200nm的平均直径。
可通过使用选自由离心、超高速离心、高压处理、挤压、超声处理、细胞裂解、均质化、冻融、电穿孔、机械分解、化学处理、过滤器过滤、凝胶过滤色谱法、自由流动电泳和毛细管电泳组成的群组中的一种或多种方法从包括乳杆菌属细菌的培养溶液中分离囊泡。此外，可以进一步包括诸如用于去除杂质的洗涤和浓缩所获得的囊泡之类的方法。
如本文所用，术语“宏基因组”还指微生物组，并且是指在诸如土壤和动物肠等独立区域中的包括所有病毒、细菌、真菌等的全部基因组，并且通常用作基因组的概念，解释通过使用序列分析仪一次鉴定大量微生物以分析未培养的微生物(uncultivatedmicroorganisms)。特别地，宏基因组不是指一种物种的基因组，而是指一种混合基因组，作为一种环境单位的所有物种的基因组。当在组学生物学的发展过程中定义一个物种时，该宏基因组就是一个从形成一个完整物种的观点衍生的术语，它是由各种彼此相互作用的物种以及一种功能上存在的物种形成的。从技术上讲，宏基因组是一种技术的目标，该技术通过一种快速序列分析方法，通过分析所有DNA和RNA(与物种无关)来识别一个环境中的所有物种，并研究相互作用和代谢。
在本发明中，步骤(a)中的样品可以是血液、尿液或唾液，但不限于此。
在本发明中，步骤(b)中的引物对可以是SEQ ID No.1和SEQ ID No.2的引物。
作为本发明的另一方面，本发明提供了一种用于预防或治疗选自由糖尿病、心肌梗塞、心房颤动、中风、肾衰竭、帕金森氏病、抑郁症和炎性疾病组成的群组中的一种或多种疾病的组合物，其包含作为有效成分的来源于乳杆菌属细菌的囊泡。在本发明中，该组合物可以包括药物组合物、口服组合物、口服喷雾剂或吸入剂组合物。
作为本发明的另一方面，本发明提供了一种用于预防或减轻选自由糖尿病、心肌梗塞、心房颤动、中风、肾衰竭、帕金森氏病、抑郁症和炎性疾病组成的群组中的一种或多种疾病的食物组合物，其包含作为有效成分的来源于乳杆菌属细菌的囊泡。
在本发明中，炎性疾病可以是由IL-6或TNF-α介导的疾病，但不受限于此。
作为本发明的另一方面，本发明提供了一种用于预防或减轻炎性疾病的化妆品组合物，其包含作为有效成分的来源于乳杆菌属细菌的囊泡。
在本发明中，化妆品组合物可用于预防或减轻选自特应性皮炎、痤疮和牛皮癣的炎性疾病，但是本发明不限于此。
如本文所使用的，术语“预防”是指通过施用根据本发明的组合物来抑制糖尿病、心肌梗塞、心房颤动、中风、肾衰竭、帕金森氏病、抑郁症或炎性疾病或延迟其发作的所有作用。
如本文所使用的，术语“治疗”是指通过施用根据本发明的组合物来减轻或有益地改变糖尿病、心肌梗塞、心房颤动、中风、肾衰竭、帕金森氏病、抑郁症和炎性疾病的症状的所有作用。
如本文所用，术语“缓解”是指至少减少与待治疗的病症相关的参数(例如症状的程度)的所有作用。
在本发明的一个实施方案中，通过对小鼠口服施用细菌和来源于细菌的囊泡并观察该细菌和囊泡的体内吸收、分布和排泄模式，证实了，尽管细菌不是通过肠粘膜吸收的，但是来源于细菌的囊泡在给药后5分钟内被吸收并全身分布，且通过肾脏、肝脏等排泄(参见实施例1)。
在本发明的另一个实施方案中，对患有糖尿病的患者和正常个体的唾液进行宏基因组分析。结果，与正常个体的唾液相比，证实了在糖尿病患者的唾液中，乳球菌属细菌和来源于乳球菌属细菌的囊泡显著减少(参见实施例3)。
在本发明的另一个实施方案中，对患有糖尿病的患者和正常个体的血液进行宏基因组分析。结果，与正常个体的血液相比，证实了在糖尿病患者的血液中，来源于乳球菌属细菌的囊泡显著减少(参见实施例4)。
在本发明的另一个实施方案中，对患有心肌梗塞的患者和正常个体的血液进行宏基因组分析。结果，与正常个体的血液相比，证实了在心肌梗塞患者的血液中，来源于乳球菌属细菌的囊泡显著减少(参见实施例5)。
在本发明的另一个实施方案中，对患有心房颤动的患者和正常个体的血液进行宏基因组分析。结果，与正常个体的血液相比，证实了在心房颤动患者的血液中，来源于乳球菌属细菌的囊泡显著减少(参见实施例6)。
在本发明的另一个实施方案中，对患有中风的患者和正常个体的血液进行宏基因组分析。结果，与正常个体的血液相比，证实了在中风患者的血液中，来源于乳球菌属细菌的囊泡显著减少(参见实施例7)。
在本发明的另一个实施方案中，对患有肾衰竭的患者和正常个体的血液进行宏基因组分析。结果，与正常个体的血液相比，证实了在肾衰竭患者的血液中，来源于乳球菌属细菌的囊泡显著减少(参见实施例8)。
在本发明的另一个实施方案中，对患有帕金森氏病的患者和正常个体的尿液进行宏基因组分析。结果，与正常个体的尿液相比，证实了在帕金森氏病患者的尿液中，来源于乳球菌属细菌的囊泡显著减少(参见实施例9)。
在本发明的另一个实施方案中，对患有抑郁症的患者和正常个体的尿液进行宏基因组分析。结果，与正常个体的尿液相比，证实了在抑郁症患者的尿液中，来源于乳球菌属细菌的囊泡显著减少(参见实施例10)。
在本发明的另一个实施方案中，培养属于乳球菌属的乳酸乳球菌菌株，并评估从细菌细胞释放的囊泡的炎症诱导作用。用不同浓度的来源于乳酸乳球菌的囊泡处理巨噬细胞，然后用作为代表性的病原性囊泡的来源于大肠杆菌的囊泡进行处理，以比较炎症介质的分泌程度。结果发现，与通过来源于大肠杆菌的囊泡进行的IL-6和TNF-α的分泌相比，来源于乳酸乳球菌的囊泡的分泌能力显著降低(参见实施例12)。
在本发明的另一个实施方案中，为了评估来源于乳酸乳球菌菌株的囊泡的抗炎作用，用各种浓度的来源于乳酸乳球菌的囊泡处理巨噬细胞，然后评估炎症介质的分泌，并且通过处理作为病原性的囊泡的来源于大肠杆菌的囊泡来评估炎症介质的分泌的结果，证实了来源于乳酸乳球菌的囊泡有效抑制了来源于大肠杆菌的囊泡的IL-6和TNF-α分泌(参见实施例13)。
本发明的药物组合物可以包含药学上可接受的载体。药学上可接受的载体通常用于制剂中，并且包括生理盐水(saline)、无菌水、林格氏溶液、缓冲盐水、环糊精、葡萄糖溶液、麦芽糖糊精溶液、甘油、乙醇、脂质体等，但不限于此，并且如果需要，还可包括其他典型的添加剂，例如抗氧化剂和缓冲剂。此外，可通过另外添加稀释剂、分散剂、表面活性剂、粘合剂、润滑剂等将组合物配制成可注射的制剂，例如水溶液、悬浮液和乳剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂或片剂。关于合适的药学上可接受的载体和制剂，可以优选地通过使用Remington’sliterature(雷明顿文献)中公开的方法根据每种成分来配制组合物。本发明的药物组合物的制剂没有特别限制，但可以配制成注射剂、吸入剂、皮肤外用剂、口服剂等。
本发明的药物组合物可以根据所希望的方法经口或胃肠外(例如静脉内、皮下、皮内、鼻内或气管内)施用，并且剂量可以根据患者的状况和体重、疾病严重程度、药物制剂、给药途径和持续时间的选择而变化，但是可以由本领域普通技术人员适当地选择。
本发明的药物组合物以药学有效量施用。在本发明中，药学有效量是指足以以适用于医疗的合理利益/风险比治疗疾病的量，并且有效剂量水平可根据包括以下的因素确定：患者的疾病类型、疾病的严重程度、药物活性、对药物的敏感性、给药时间、给药途径、排泄率、治疗期和同时使用的药物，以及其他医学领域众所周知的因素。根据本发明的组合物可以作为单独的治疗剂施用或与其他治疗剂组合施用，可以与相关技术中的治疗剂顺序或同时施用，并且可以单剂量或多剂量施用。考虑到所有上述因素，重要的是以可以在没有任何副作用的情况下获得最大效果的最小量施用组合物，这可以由本领域普通技术人员容易地确定。
具体地，根据患者的年龄、性别和体重，根据本发明的药物组合物的有效量可以变化，并且通常，该药物组合物可以以0.001至150mg，优选0.01至100mg/kg体重/天或/两天，或1至3次/天的量施用。但是，由于可以通过给药途径、肥胖的严重程度、性别、体重或年龄来增加或减少剂量，因此上述剂量不以任何方式限制本发明的范围。
本发明的食物组合物包括保健功能食物组合物。根据本发明的食物组合物可以通过将有效成分原样添加到食物中来使用，或者可以与其他食物或食物成分一起使用，但是可以根据典型方法适当地使用。有效成分的混合量可以根据其使用目的(用于预防或减轻)适当地确定。通常，当制备食物或饮料时，基于原料计，本发明的组合物的添加量为15重量％以下，优选为10重量％以下。然而，为出于健康和卫生目的或为了健康控制目的而长期摄入，该量可以小于上述范围。
除了本发明的食物组合物包含指定比例的有效成分作为必要成分之外，其他成分没有特别限制，并且本发明的食物组合物可包含各种调味剂、天然碳水化合物等，像典型的饮料一样，作为附加成分。上述天然碳水化合物的实例包括常规的糖，例如单糖，例如葡萄糖、果糖等；二糖，例如麦芽糖、蔗糖等；和多糖，例如糊精、环糊精等；以及糖醇，如木糖醇、山梨糖醇和赤藓糖醇。作为除了上述调味剂以外的调味剂，可以有利地使用天然调味剂(甜蛋白(thaumatin)，甜叶菊提取物，例如莱鲍迪甙A、甘草甜素等)和合成调味剂(糖精、阿斯巴甜等)。天然碳水化合物的比例可以通过本领域普通技术人员的选择适当地确定。
除了所述添加剂之外，本发明的食物组合物还可包含各种营养素、维生素、矿物质(电解质)、调味剂(例如合成调味剂和天然调味剂)、着色剂和填充剂(奶酪、巧克力等)、果胶酸及其盐、藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体增稠剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、醇类、碳酸饮料中使用的碳酸化剂等。这些成分可以单独使用或以其组合使用。这些添加剂的比例也可以由本领域普通技术人员适当地选择。
在本发明的吸入剂组合物中，有效成分可以原样使用或与其他成分一起使用，并且可以根据常规方法适当地使用。有效成分的混合含量可以根据其使用目的(用于预防或治疗)适当地确定。
本发明的化妆品组合物可以包括化妆品组合物中常规使用的成分以及来源于乳球菌属细菌的囊泡，并且可以包括例如常规添加剂(例如抗氧化剂、稳定剂、增溶剂、维生素、色素和香料)以及载体。
另外，除了来源于乳球菌属细菌的囊泡之外，本发明的组合物还可以通过混合常规使用的有机防晒剂来使用，只要其不通过与来源于乳球菌属细菌的囊泡反应而损害皮肤保护效果即可。所述有机防晒剂可以选自由以下组成的群组中的一种或多种：甘油基PABA、甲酚曲唑三硅氧烷(drometrizole trisiloxane)、甲酚曲唑(drometrizole)、三油基二没食子酸酯(digalloyl trioleate)、苯基二苯并咪唑四磺酸二钠(disodium phenyldibenzimidazole tetrasulfonate)、二乙基己基丁酰胺三嗪酮(diethylhexylbutamidotriazone)、二乙氨基羟基苯甲酰基己基苯甲酸酯(diethylaminohydroxybenzoyl hexylbenzoate)、DEA-甲氧基肉桂酸酯(DEA-methoxycinnamate)、劳森/二羟基丙酮混合物(a Lawson/dihydroxyacetone mixture)、亚甲基双-苯并三唑基四甲基丁基苯酚(methylenebis-benzotriazolyltetramethylbutylphenol)、4-甲基亚苄基樟脑、邻氨基苯甲酸甲酯(methyl anthranilate)、二苯甲酮-3(氧苯甲酮)、二苯甲酮-4、二苯甲酮-8(二氧苯甲酮)(benzophenone-8(dioxyphebenzone))、丁基甲氧基二苯甲酰甲烷、双乙基己氧基苯酚甲氧基苯基三嗪、肉桂酸酯、乙基二羟丙基PABA、辛二烯、乙基己基二甲基PABA、甲氧基肉桂酸乙基己酯、水杨酸乙基己酯(ethylhexyl salicylate)、乙基己基三嗪酮(ethylhexyl triazone)、对甲氧基肉桂酸异戊酯(isoamyl-p-methoxycinnamate)、聚硅氧烷-15(亚苄基丙二酸盐聚硅氧烷)(polysilicon-15(dimethicodiethylbenzalmalonate))、对苯二亚甲基二樟脑磺酸(terephthalylidene dicamphor sulfonic acid)及其盐、TEA-水杨酸酯和氨基苯甲酸(PABA)。
可以包含本发明化妆品组合物的产品包括，例如化妆品，例如收敛剂，皮肤爽肤水，滋养爽肤水，各种类型的面霜，香精，面膜(packs)和粉底，清洁剂，洗面奶，肥皂，护理剂和补品。本发明的化妆品组合物的具体制剂包括皮肤乳液、皮肤柔软剂、皮肤爽肤水、收敛剂、乳液、乳霜、保湿乳液、营养乳液、按摩霜、营养霜、保湿霜、护手霜、香精、滋养香精、面膜、肥皂、洗发水、清洁泡沫、清洁乳液、清洁霜、润肤露、沐浴露、乳液、口红、化妆底、粉底、粉饼、散粉和眼影膏。
[发明的模式]
在下文中，将提出有助于理解本发明的优选实施例。然而，提供以下实施例仅是为了更容易理解本发明，并且本发明的内容不受以下实施例的限制。
[实施例]
实施例1.细菌和来源于细菌的囊泡的体内吸收、分布和排泄模式的分析
为了评估肠道细菌和来源于细菌的囊泡是否通过胃肠道被全身吸收，用以下方法进行实验。首先，将剂量50μg荧光标记的肠细菌和来源于肠细菌的囊泡各自通过胃肠道施用于小鼠的胃，并在0分钟、5分钟、3小时、6小时和12小时后测量荧光。作为观察小鼠的整个图像的结果，如图1A所示，细菌不被全身吸收，但是在给药后5分钟，来源于细菌的囊泡被全身吸收，并且在给药后3小时在膀胱中观察到强烈荧光，从而可以看出囊泡是排泄到泌尿道。此外，可以看出，囊泡在体内存在直至给药后12小时(参见图1A)。
为了评估其中的肠道细菌和来源于肠道细菌的囊泡被全身吸收后渗透到各个器官中的模式，以与上述相同的方式施用50μg带有荧光标记的细菌和来源于细菌的囊泡，然后在给药12小时后收集血液、心脏、肝脏、肾脏、脾脏、脂肪和肌肉。作为观察到的在收集的组织中的荧光的结果，如图1B所示，可以看出来源于细菌的囊泡分布在血液、心脏、肺、肝、脾、脂肪、肌肉和肾中，但是细菌没有被吸收(参见图1B)。
实施例2.临床样品中来源于细菌的囊泡的宏基因组学分析
在首先将临床样品(例如血液、尿液或唾液等)放入10ml试管中，通过离心(3,500×g，10分钟，4℃)使悬浮物沉降后，仅将上清液转移至新的10ml试管。使用0.22-μm的过滤器除去细菌和杂质后，将它们转移到Centriprep管(离心过滤器50kD)中，并在1,500×g和4℃下离心15分钟，弃去小于50kD的物质，将残余物浓缩至10ml。使用0.22-μm的过滤器再次除去细菌和杂质后，通过使用90Ti型转子在150,000×g和4℃下进行超高速离心3小时，弃去上清液，并将聚集的团块(pellet)溶解在生理盐水(PBS)中。
通过将通过上述方法分离的100μl囊泡在100℃下煮沸，从脂质中提取内部DNA，然后在冰上冷却5分钟。然后，为了除去残留的悬浮物，将DNA在10,000×g和4℃下离心30分钟，仅收集上清液。并且，通过使用Nanodrop定量DNA的量。此后，为了确认提取的DNA中是否存在来源于细菌的DNA，用下表1所示的16s rDNA引物进行PCR，并确认提取的基因中存在来源于细菌的基因。
[表1]
使用16S rDNA引物对通过上述方法提取的DNA进行扩增，然后进行测序(IlluminaMiSeq测序仪)，结果以标准流程图格式(SFF)文件输出，将SFF文件转换为序列文件(.fasta)和使用GS FLX软件(v2.9)的核苷酸质量评分文件，然后确认读段的可靠性估计，并且其中窗口(20bps)的平均碱基检出准确性低于99％的部分(Phred分数<20)已删除。对于OTU(操作分类单元)分析，通过使用UCLUST和USEARCH根据序列相似性进行聚类，属、科、目、纲和门分别基于94％、90％、85％、80％和75％的序列相似性进行聚类，在每个OUT的门、纲、目、科和属级上进行分类，并使用BLASTN和GreenGenes(QIIME)的16S RNA序列数据库(108,453个序列)对在该属级上具有97％或更高的序列相似性的细菌进行分析(profiled)。
实施例3.糖尿病患者和正常个体唾液中细菌和来源于细菌的囊泡的宏基因组分
析
在使用实施例2的方法，通过从唾液中存在的细菌和囊泡中提取基因，对来自47名糖尿病患者和年龄和性别匹配的277名正常个体的唾液进行了宏基因组分析后，评估了乳球菌属细菌和来源于乳球菌属细菌的囊泡的分布。结果，证实了与正常个体的唾液相比，糖尿病患者的唾液中乳球菌属细菌和来源于乳球菌属细菌的囊泡显著减少(参见表2、3和图2)。
_[表2]
[表3]
实施例4.糖尿病患者和正常个体血液中来源于细菌的囊泡的宏基因组分析
在使用实施例2的方法，通过从血液中存在的囊泡中提取基因，对来自61名糖尿病患者和年龄和性别匹配的122名正常个体的血液进行了宏基因组分析后，评估了来源于乳球菌属细菌的囊泡的分布。结果，证实了与正常个体的血液相比，糖尿病患者的血液中来源于乳球菌属细菌的囊泡显著减少(参见表4和图3)。
[表4]
实施例5.心肌梗塞患者和正常个体血液中来源于细菌的囊泡的宏基因组分析
在使用实施例2的方法，通过从血液中存在的囊泡中提取基因，对来自57名心肌梗塞患者和年龄与性别匹配的163名正常个体的血液进行了宏基因组分析后，评估了来源于乳球菌属细菌的囊泡的分布。结果，证实了与正常个体的血液相比，心肌梗塞患者的血液中来源于乳球菌属细菌的囊泡显著减少(参见表5和图4)。
[表5]
实施例6.心房颤动患者和正常个体血液中来源于细菌的囊泡的宏基因组分析
在使用实施例2的方法，通过从血液中存在的囊泡中提取基因，对来自32名心房颤动患者和年龄与性别匹配的64名正常个体的血液进行了宏基因组分析后，评估了来源于乳球菌属细菌的囊泡的分布。结果，证实了与正常个体的血液相比，心房颤动患者的血液中来源于乳球菌属细菌的囊泡显著减少(参见表6和图5)。
[表6]
实施例7.中风患者和正常个体血液中来源于细菌的囊泡的宏基因组分析
在使用实施例2的方法，通过从血液中存在的囊泡中提取基因，对来自115名中风患者和年龄与性别匹配的109名正常个体的血液进行了宏基因组分析后，评估了来源于乳球菌属细菌的囊泡的分布。结果，证实了与正常个体的血液相比，中风患者的血液中来源于乳球菌属细菌的囊泡显著减少(参见表7和图6)。
[表7]
实施例8.肾衰竭患者和正常个体血液中来源于细菌的囊泡的宏基因组分析
在使用实施例2的方法，通过从血液中存在的囊泡中提取基因，对来自21名肾衰竭患者和年龄与性别匹配的109名正常个体的血液进行了宏基因组分析后，评估了来源于乳球菌属细菌的囊泡的分布。结果，证实了与正常个体的血液相比，肾衰竭患者的血液中来源于乳球菌属细菌的囊泡显著减少(参见表8和图7)。
[表8]
实施例9.帕金森氏病患者和正常个体尿液中来源于细菌的囊泡的宏基因组分析
在使用实施例2的方法，通过从尿液中存在的囊泡中提取基因，对来自39名帕金森氏病患者和年龄与性别匹配的79名正常个体的尿液进行了宏基因组分析后，评估了来源于乳球菌属细菌的囊泡的分布。结果，证实了与正常个体的尿液相比，帕金森氏病患者的尿液中来源于乳球菌属细菌的囊泡显著减少(参见表9和图8)。
[表9]
实施例10.抑郁症患者和正常个体尿液中来源于细菌的囊泡的宏基因组分析
在使用实施例2的方法，通过从尿液中存在的囊泡中提取基因，对来自20名抑郁症患者和年龄与性别匹配的20名正常个体的尿液进行了宏基因组分析后，评估了来源于乳球菌属细菌的囊泡的分布。结果，证实了与正常个体的尿液相比，抑郁症患者的尿液中来源于乳球菌属细菌的囊泡显著减少(参见表10和图9)。
[表10]
实施例11.从乳酸乳球菌细胞培养物中分离囊泡
基于上述实施例，培养乳酸乳球菌(L.lactis)菌株，并表征从其分离的囊泡。乳酸乳球菌菌株在有氧条件下于37℃下在德·曼Rogosa和夏普琼脂(De Man-Rogosa andSharpe：MRS)培养基中培养，直到吸光度(OD600)达到1.0至1.5，然后在Luria-Bertani(LB)培养基中继代培养。随后，回收含有菌株的培养基，然后在10,000g和4℃下离心20分钟以除去菌株，然后通过0.22μm过滤器过滤。使用MasterFlex泵系统(Cole-Parmer，美国)，通过100kDa Pellicon 2盒式滤膜(Merck Millipore，美国)经微滤将经过滤的上清液浓缩至50ml的体积。再次使用0.22μm过滤器过滤浓缩的上清液。之后，通过BCA分析定量蛋白质，并且对获得的囊泡进行以下实验。
实施例12.来源于乳酸乳球菌的囊泡对炎症诱导的抑制作用
为了检查来源于乳酸乳球菌(L.lactis)的囊泡对炎症细胞中的炎症介质(IL-6和TNF-α)分泌的影响，用各种浓度(0.1μg/mL、1μg/mL和10μg/mL)的来源于乳酸乳球菌的囊泡处理小鼠巨噬细胞(即Raw 264.7细胞)，然后诱导细胞死亡，接着进行ELISA。更具体地，用悬浮在无血清DMEM中的各种浓度的来源于乳酸乳球菌的囊泡处理以4×104细胞/孔接种在48孔细胞培养板上的Raw 264.7细胞，然后温育12小时。随后，使用EZ-CYTOX(韩国Dogen)测量细胞死亡，将细胞培养物收集在1.5mL试管中，并以3000g离心5分钟，并将上清液保存在-80℃以进行后续ELISA。
为了进行ELISA，将捕获抗体在PBS中稀释，然后根据工作浓度将50μL的得到的稀释液分配到96孔聚苯乙烯平板中，接着在4℃过夜反应。随后，将所得物用100μL含0.05％Tween-20的PBS(PBST)溶液洗涤3次，分配100μL含1％BSA的PBS(RD)溶液，在室温下封闭1小时。根据浓度分配样品和标准品各50μL，然后在室温下反应2小时。将所得物用100μL的PBST洗涤3次，并且将检测抗体在RD中稀释并根据工作浓度以50μL分配，然后在室温下反应2小时。将所得物用100μL的PBST洗涤3次，并且将链霉亲和素-HRP(R&D Systems，美国)在RD中以1/40稀释并以50μL分配，随后在室温下反应20分钟。最后，将所得物用100μL PBST洗涤3次，分配50μL TMB底物(SurModics，美国)，并且在进行彩色显影5至20分钟时，分配50μL 1M硫酸溶液以终止反应，然后使用SpectraMax M3酶标仪(Molecular Devices，美国)在450nm处测量吸光度。
结果，如图10所示，未诱导由来源于乳酸乳球菌的囊泡的处理引起的炎性细胞的细胞死亡。另外，证实了，与致病性囊泡，即来源于大肠杆菌的囊泡(E.coli EV)相比，通过0.1和1μg/mL的来源于乳酸乳球菌的囊泡处理引起的小鼠巨噬细胞系的炎症介质(IL-6和TNF-α)的分泌显著减少(参见图11)。
实施例13.来源于乳酸乳球菌的囊泡的抗炎作用
基于以上结果，为了评估来源于乳酸乳球菌的囊泡的抗炎作用，将小鼠巨噬细胞细胞系用各种浓度(0.1μg/mL、1μg/mL和10μg/mL)的来源于乳酸乳球菌的囊泡预处理12小时，然后用1μg/mL的病原性囊泡(即来源于大肠杆菌的囊泡)处理，并在12小时后，通过ELISA测量炎性细胞因子的分泌。结果，证实了，当来源于乳酸乳球菌的囊泡预处理时，来源于大肠杆菌的囊泡的IL-6和TNF-α的分泌被显著抑制(参见图12)。特别地，由来源于乳酸乳球菌的囊泡的预处理引起的对于抑制TNF-α分泌的作用大于由来源于植物乳杆菌的囊泡(Lactobacillus plantarum-derived vesicles)的预处理引起的抑制作用，后者是有效的微生物对照(见图12)。该结果表明，由来源于乳酸乳球菌的囊泡可以有效地抑制由病原囊泡(例如来源于大肠杆菌的囊泡)诱导的炎症反应。
提供本发明的上述描述是出于说明的目的，并且本发明所属领域的普通技术人员将理解，在不改变本发明的技术精神或基本特征的情况下，可以容易地将本发明修改为其他特定形式。因此，应当理解，上述实施例仅在所有方面进行了说明，而不是限制性的。
【工业适用性】
预期根据本发明的源自乳球菌属细菌的囊泡可有效地用于诊断糖尿病，心肌梗塞，心房颤动，中风，肾衰竭，帕金森氏病和抑郁症的方法，以及用于预防或治疗上述疾病或炎性疾病的食物或药物组合物。
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<120> 来源于乳球菌属细菌的纳米囊泡及其用途
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<160> 2
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 50
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 16S_V3_F
<400> 1
tcgtcggcag cgtcagatgt gtataagaga cagcctacgg gnggcwgcag 50
<210> 2
<211> 55
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 16S_V4_R
<400> 2
gtctcgtggg ctcggagatg tgtataagag acaggactac hvgggtatct aatcc 55
Claims (21)
1.一种提供用于诊断糖尿病、心肌梗塞、心房颤动、中风、肾衰竭、帕金森氏病或抑郁症的信息的方法，该方法包括以下步骤：
(a)从分离自正常个体和受试者的样品的细胞外囊泡中提取DNA；
(b)使用基于16S rDNA中存在的基因序列制备的成对的引物对所提取的DNA进行聚合酶链式反应(PCR)，以获得每种PCR产物；以及
(c)通过对所述PCR产物的定量分析确定来源于乳球菌属细菌的囊泡含量低于正常个体样品的情况为糖尿病、心肌梗塞、心房颤动、中风、肾衰竭、帕金森氏病或抑郁症。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)中的所述样品是血液、尿液或唾液。
3.一种用于预防或治疗选自由糖尿病、心肌梗塞、心房颤动、中风、肾衰竭、帕金森氏病、抑郁症和炎性疾病组成的群组中的一种或多种疾病的药物组合物，其包含作为有效成分的来源于乳球菌属细菌的囊泡。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述炎性疾病是选自由以下疾病组成的群组中的一或多种疾病：特应性皮炎、痤疮、牛皮癣、鼻窦炎、鼻炎、结膜炎、哮喘、皮炎、炎性胶原血管病、肾小球肾炎、脑炎、炎性肠炎、慢性阻塞性肺疾病、败血症、败血性休克、肺纤维化、未分化的脊椎病、未分化的关节炎、关节炎、炎症性骨溶解、由病毒性或细菌性感染引起的慢性炎症性疾病、结肠炎、溃疡性结肠炎、炎症性肠病、类风湿性关节炎、反应性关节炎、骨关节炎、硬皮病、骨质疏松症、动脉粥样硬化症、心肌炎、心内膜炎、心包炎、囊性纤维化、桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、麻风病、梅毒、莱姆病、莱姆疏螺旋体病、神经性莱姆疏螺旋体病、肺结核、结节病、狼疮、冻疮样狼疮、狼疮样结核病、狼疮性肾炎、系统性红斑狼疮、黄斑变性、葡萄膜炎、肠易激综合症、克罗恩病、干燥综合征、纤维肌痛、慢性疲劳综合症、慢性疲劳免疫缺陷综合征、肌痛性脑脊髓炎、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、帕金森氏病和多发性硬化症。
5.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述炎性疾病是由白介素6(IL-6)或肿瘤坏死因子-α(TNF-α)介导的疾病。
6.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，所述囊泡的平均直径为10至200nm。
7.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述囊泡是由所述乳球菌属细菌天然或人工分泌的。
8.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，来源于所述乳球菌属细菌是从乳酸乳球菌分泌的。
9.一种用于预防或减轻选自由糖尿病、心肌梗塞、心房颤动、中风、肾衰竭、帕金森氏病、抑郁症和炎性疾病组成的群组中的一种或多种疾病的食物组合物，其包含作为有效成分的来源于乳球菌属细菌的囊泡。
10.根据权利要求9所述的食物组合物，其中所述炎性疾病是选自由以下疾病组成的群组中的一或多种疾病：特应性皮炎、痤疮、牛皮癣、鼻窦炎、鼻炎、结膜炎、哮喘、皮炎、炎性胶原血管病、肾小球肾炎、脑炎、炎性肠炎、慢性阻塞性肺疾病、败血症、败血性休克、肺纤维化、未分化的脊椎病、未分化的关节炎、关节炎、炎症性骨溶解、由病毒性或细菌性感染引起的慢性炎症性疾病、结肠炎、溃疡性结肠炎、炎症性肠病、类风湿性关节炎、反应性关节炎、骨关节炎、硬皮病、骨质疏松症、动脉粥样硬化症、心肌炎、心内膜炎、心包炎、囊性纤维化、桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、麻风病、梅毒、莱姆病、莱姆疏螺旋体病、神经性莱姆疏螺旋体病、肺结核、结节病、狼疮、冻疮样狼疮、狼疮样结核病、狼疮性肾炎、系统性红斑狼疮、黄斑变性、葡萄膜炎、肠易激综合症、克罗恩病、干燥综合征、纤维肌痛、慢性疲劳综合症、慢性疲劳免疫缺陷综合征、肌痛性脑脊髓炎、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、帕金森氏病和多发性硬化症。
11.根据权利要求9所述的食物组合物，其中所述炎性疾病是由白介素6(IL-6)或肿瘤坏死因子-α(TNF-α)介导的疾病。
12.根据权利要求9所述的食物组合物，其中，所述囊泡的平均直径为10至200nm。
13.根据权利要求9所述的食物组合物，其中所述囊泡是由所述乳球菌属细菌天然或人工分泌的。
14.根据权利要求9所述的食物组合物，其中，来源于所述乳球菌属细菌是从乳酸乳球菌分泌的。
15.一种用于预防或减轻选自由糖尿病、心肌梗塞、心房颤动、中风、肾衰竭、帕金森氏病、抑郁症和炎性疾病组成的群组中的一种或多种疾病的吸入剂组合物，其包含作为有效成分的来源于乳球菌属细菌的囊泡。
16.一种用于预防或减轻炎性疾病的化妆品组合物，其包含作为有效成分的来源于乳球菌属细菌的囊泡。
17.根据权利要求16所述的化妆品组合物，其中所述炎性疾病选自特应性皮炎、痤疮和牛皮癣中的一种或多种。
18.一种诊断糖尿病、心肌梗塞、心房颤动、中风、肾衰竭、帕金森氏病或抑郁症的方法，该方法包括以下步骤：
(a)从分离自正常个体和受试者的样品的细胞外囊泡中提取DNA；
(b)使用基于16S rDNA中存在的基因序列制备的成对的引物对所提取的DNA进行聚合酶链式反应(PCR)，以获得每种PCR产物；以及
(c)通过对所述PCR产物的定量分析确定以下情况为糖尿病、心肌梗塞、心房颤动、中风、肾衰竭、帕金森氏病或抑郁症：来源于乳球菌属细菌的囊泡含量低于正常个体样品。
19.根据权利要求18所述的方法，其中步骤(a)中的所述样品是血液、尿液或唾液。
20.一种预防或减轻选自由糖尿病、心肌梗塞、心房颤动、中风、肾衰竭、帕金森氏病、抑郁症和炎性疾病组成的群组中的一种或多种疾病的方法，该方法包括以下步骤：向受试者施用包含作为有效成分的来源于乳球菌属细菌的囊泡。
21.来源于乳球菌属细菌的囊泡的用途，其用于预防或减轻选自由糖尿病、心肌梗塞、心房颤动、中风、肾衰竭、帕金森氏病、抑郁症和炎性疾病组成的群组中的一种或多种疾病。
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