CN112040949A - 降钙素基因相关肽(cgrp)拮抗剂抗体 - Google Patents
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Abstract
本申请提供了与降钙素基因相关肽(CGRP)特异性结合的分离的抗体及其抗原结合片段。这些抗CGRP抗体或其抗原结合片段对CGRP具有高亲和力，发挥抑制CGRP的功能，与它们的未修饰的亲本抗体相比在给定的物种(例如，人类)中的免疫原性较低，并且可以用于治疗CGRP相关病症，同时避免与现有CGRP拮抗剂疗法相关的不良副作用。
Description
相关的专利申请
本申请要求于2018年2月23日提交的美国临时申请第62/634,643号的权益，该申请通过引用以其整体并入本文。
技术领域
降钙素基因相关肽(Calcitonin Gene-Related Peptide,CGRP)是一种由中枢和外周神经系统分泌的长度为37个氨基酸的多功能神经肽。CGRP的两种形式为CGRP-α和CGRP-β形式，存在于人类中并具有类似活性。在人类中CGRP-α和CGRP-β有三个氨基酸的区别，并且来源于不同的基因。CGRP肽家族包括胰淀素(amylin)、肾上腺髓质素和降钙素，尽管各自具有不同的受体和生物活性(Doods,H.,Curr.Op.Invest.Drugs,2(9):1261-68(2001))。
CGRP是一种有效的肽血管舒张剂，被认为参与若干病理生理过程，包括脑血管和硬脑膜血管的舒张，炎症介质从肥大细胞的释放，以及伤害性信息从颅内血管向神经系统的传递，并且可以在疼痛传递中起作用(Durham PL,N Engl J Med.,350:1073-1074,2004))。若干发现支持CGRP在偏头痛中的作用。首先，在偏头痛发作以及其他神经血管性头痛类型诸如丛集性头痛发作期间，CGRP的血清浓度升高。此外，曲普坦类(triptans)缓解偏头痛与血液中CGRP浓度的降低或正常化相符。选择性CGRP受体拮抗剂减少血管舒张和神经源性炎症并赋予偏头痛临床益处的发现进一步支持了CGRP在偏头痛中不可或缺的作用(Durham PL,Headache,June 46(1):S3-S8,2006))。
还已经报道，在颞下颌关节病症(temporomandibular joint disorderdisorder)患者以及多种其他疾病诸如心力衰竭、高血压和脓毒症中，CGRP水平有所增加(Goto等,Ann NY Acad Sci.657:194-203,1992；Joyce等,Surgery.108(6):1097-101,1990))。越来越多的证据表明，CGRP有益于预防高血压以及与高血压相关的心血管病理、糖尿病、肥胖症和关节炎的发展(Russell等,Physiological Reviews.94(4):1099-1142,2014))。一种针对CGRPα和β的人源化单克隆抗体Fremanezumab正处于关于丛集性头痛/偏头痛的III期临床试验中(例如，参见临床试验NCT02964338)。
由于认为CGRP参与了这些疾病和病症(disorders)，在本领域中仍然需要可用于预防或治疗与CGRP相关的疾病和病症同时避免不良副作用的组合物和方法。具体地，本领域仍然需要可用于预防或治疗诸如以下的CGRP相关病症(CGRP-associated disorders)同时避免不良副作用的组合物或方法：头痛、热潮红、慢性疼痛、II型糖尿病、功能性肠病或炎性肠病、腹泻、银屑病、与关节炎和皮肤病相关的疼痛和瘙痒、心血管病以及与内毒素血症、脓毒症、肥胖症、糖尿病和关节炎相关的血液动力学紊乱(hemodynamic derangement)。
本发明的公开内容
根据本发明，提供了与降钙素基因相关肽(CGRP)特异性结合的分离的抗体及其抗原结合片段。这些CGRP抗体或其抗原结合片段对CGRP具有高亲和力，发挥抑制CGRP的功能，与它们的未修饰的亲本抗体相比在给定的物种中(例如，人类中)的免疫原性较低，并且可以用于治疗CGRP相关病症。
在多种实施方案中，抗体或抗原结合片段选自人类抗体、人源化抗体、嵌合抗体、单克隆抗体、多克隆抗体、重组抗体、单链抗体、双抗体(diabody)、三抗体(triabody)、四抗体(tetrabody)、Fab片段、Fab’片段、Fab2片段、F(ab)’2片段、结构域抗体、IgD抗体、IgE抗体、IgM抗体、IgG1抗体、IgG2抗体、IgG3抗体、IgG4抗体或在铰链区中具有减轻形成H链内二硫键的倾向的至少一个突变的IgG4抗体。在多种实施方案中，抗体是嵌合抗体。在多种实施方案中，抗体是人源化抗体。在多种实施方案中，抗体是完全人类抗体。在多种实施方案中，提供了对SEQ ID NO:1的人类CGRP具有高亲和力的分离的抗体及其抗原结合片段。
在多种实施方案中，抗体或抗原结合片段以至少约1×10-6M、至少约1×10-7M、至少约1×10-8M、至少约1×10-9M、至少约1×10-10M、至少约1×10-11M、或至少约1×10-12M的解离常数(KD)与CGRP蛋白结合。
在多种实施方案中，本发明的分离的抗体或其抗原结合片段与人类CGRP结合并且包含以下任一项：(a)轻链CDR3序列，所述轻链CDR3序列与选自SEQ ID NO:14-16的CDR3序列相同、基本上相同或基本上相似；(b)重链CDR3序列，所述重链CDR3序列与选自SEQ IDNO:6-8的CDR3序列相同、基本上相同或基本上相似；或(c)(a)的轻链CDR3序列和(b)的重链CDR3序列。
在多种实施方案中，分离的抗体或抗原结合片段还包含选自以下的氨基酸序列：(d)轻链CDR1序列，所述轻链CDR1序列与选自SEQ ID NO:9-11的CDR1序列相同、基本上相同或基本上相似；(e)轻链CDR2序列，所述轻链CDR2序列与选自SEQ ID NO:12-13的CDR2序列相同、基本上相同或基本上相似；(f)重链CDR1序列，所述重链CDR1序列与选自SEQ ID NO:2的CDR1序列相同、基本上相同或基本上相似；(g)重链CDR2序列，所述重链CDR2序列与选自SEQ ID NO:3-5的CDR2序列相同、基本上相同或基本上相似；(h)(d)的轻链CDR1序列和(f)的重链CDR1序列；或(i)(e)的轻链CDR2序列和(g)的重链CDR2序列。
在多种实施方案中，本发明的分离的人类单克隆抗体或其抗原结合片段与人类CGRP结合并且包含：(a)轻链CDR1序列，所述轻链CDR1序列与选自SEQ ID NO:9-11的CDR1序列相同、基本上相同或基本上相似；(b)轻链CDR2序列，所述轻链CDR2序列与选自SEQ IDNO:12-13的CDR2序列相同、基本上相同或基本上相似；(c)轻链CDR3序列，所述轻链CDR3序列与选自SEQ ID NO:14-16的CDR3序列相同、基本上相同或基本上相似；(d)重链CDR1序列，所述重链CDR1序列与选自SEQ ID NO:2的CDR1序列相同、基本上相同或基本上相似；(e)重链CDR2序列，所述重链CDR2序列与选自SEQ ID NO:3-5的CDR2序列相同、基本上相同或基本上相似；和(f)重链CDR3序列，所述重链CDR3序列与选自SEQ ID NO:6-8的CDR3序列相同、基本上相同或基本上相似。
在多种实施方案中，本发明的分离的人类单克隆抗体或其抗原结合片段与人类CGRP结合并且包含：(a)轻链CDR1序列，所述轻链CDR1序列与SEQ ID NO:11相同、基本上相同或基本上相似；(b)轻链CDR2序列，所述轻链CDR2序列与SEQ ID NO:14相同、基本上相同或基本上相似；(c)轻链CDR3序列，所述轻链CDR3序列与SEQ ID NO:17相同、基本上相同或基本上相似；(d)重链CDR1序列，所述重链CDR1序列与SEQ ID NO:2相同、基本上相同或基本上相似；(e)重链CDR2序列，所述重链CDR2序列与SEQ ID NO:5相同、基本上相同或基本上相似；和(f)重链CDR3序列，所述重链CDR3序列与SEQ ID NO:8相同、基本上相同或基本上相似。
在多种实施方案中，本发明的分离的人类单克隆抗体或其抗原结合片段与人类CGRP结合并且包含：(a)轻链CDR1序列，所述轻链CDR1序列与SEQ ID NO:12相同、基本上相同或基本上相似；(b)轻链CDR2序列，所述轻链CDR2序列与SEQ ID NO:15相同、基本上相同或基本上相似；(c)轻链CDR3序列，所述轻链CDR3序列与SEQ ID NO:18相同、基本上相同或基本上相似；(d)重链CDR1序列，所述重链CDR1序列与SEQ ID NO:3相同、基本上相同或基本上相似；(e)重链CDR2序列，所述重链CDR2序列与SEQ ID NO:6相同、基本上相同或基本上相似；和(f)重链CDR3序列，所述重链CDR3序列与SEQ ID NO:9相同、基本上相同或基本上相似。
在多种实施方案中，本发明的分离的人类单克隆抗体或其抗原结合片段与人类CGRP结合并且包含：(a)轻链CDR1序列，所述轻链CDR1序列与SEQ ID NO:13相同、基本上相同或基本上相似；(b)轻链CDR2序列，所述轻链CDR2序列与SEQ ID NO:16相同、基本上相同或基本上相似；(c)轻链CDR3序列，所述轻链CDR3序列与SEQ ID NO:19相同、基本上相同或基本上相似；(d)重链CDR1序列，所述重链CDR1序列与SEQ ID NO:4相同、基本上相同或基本上相似；(e)重链CDR2序列，所述重链CDR2序列与SEQ ID NO:7相同、基本上相同或基本上相似；和(f)重链CDR3序列，所述重链CDR3序列与SEQ ID NO:10相同、基本上相同或基本上相似。
在多种实施方案中，本发明的分离的抗体或其抗原结合片段与人类CGRP结合并且包含以下任一项：(a)重链可变结构域和/或轻链可变结构域，所述可变结构域具有三个轻链CDR1、CDR2和CDR3的组和/或三个重链CDR1、CDR2和CDR3的组，所述轻链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO:9-11、12-13和14-16相同、基本上相同或基本上相似，所述重链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO:2、3-5和6-8相同、基本上相同或基本上相似；和(b)四个来自人类免疫球蛋白(IgG)的可变区和框架区的组。在多种实施方案中，抗体可以任选地包含铰链区。在多种实施方案中，框架区选自人类种系外显子XH、JH、Vκ和Jκ序列。在多种实施方案中，抗体是完全人源化抗体。在多种实施方案中，抗体是完全人类抗体。
在多种实施方案中，本发明的分离的抗体或其抗原结合片段与人类CGRP结合并且包含具有SEQ ID NO:17中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:23中列出的氨基酸序列的轻链可变区。在多种实施方案中，本发明的分离的抗体或其抗原结合片段与人类CGRP结合并且包含具有SEQ ID NO:19中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQID NO:25中列出的氨基酸序列的轻链可变区。在多种实施方案中，本发明的分离的抗体或其抗原结合片段与人类CGRP结合并且包含具有SEQ ID NO:21中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:27中列出的氨基酸序列的轻链可变区。
在多种实施方案中，分离的抗体或抗原结合片段在与人类CGRP结合时：(a)以与参考抗体基本上相同或更大的Kd与人类CGRP结合；(b)与所述参考抗体竞争结合人类CGRP；或(c)在人类受试者中的免疫原性低于所述参考抗体，其中所述参考抗体包括选自SEQ IDNO:17/23、19/25和21/27的重链可变结构域和轻链可变结构域序列的组合。
在多种实施方案中，本发明的分离的嵌合抗体或其抗原结合片段与人类CGRP结合并且包含重链和轻链，该重链具有与SEQ ID NO:29相同、基本上相同或基本上相似的序列，并且该轻链具有与SEQ ID NO:31相同、基本上相同或基本上相似的序列。
在多种实施方案中，本发明的分离的人源化抗体或其抗原结合片段与人类CGRP结合并且包含重链可变区和轻链可变区，该重链可变区具有与SEQ ID NO:33、35、37和39相同、基本上相同或基本上相似的序列，并且该轻链可变区具有与SEQ ID NO:34、36、38和40相同、基本上相同或基本上相似的序列。在多种实施方案中，抗体是人源化抗体或其抗原结合片段，该人源化抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:33中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:34中列出的氨基酸序列的轻链可变区。在多种实施方案中，抗体是人源化抗体或其抗原结合片段，该人源化抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:33中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:36中列出的氨基酸序列的轻链可变区。在多种实施方案中，抗体是人源化抗体或其抗原结合片段，该人源化抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:33中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:38中列出的氨基酸序列的轻链可变区。在多种实施方案中，抗体是人源化抗体或其抗原结合片段，该人源化抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:33中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:40中列出的氨基酸序列的轻链可变区。在多种实施方案中，抗体是人源化抗体或其抗原结合片段，该人源化抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:35中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:34中列出的氨基酸序列的轻链可变区。在多种实施方案中，抗体是人源化抗体或其抗原结合片段，该人源化抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:35中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:36中列出的氨基酸序列的轻链可变区。在多种实施方案中，抗体是人源化抗体或其抗原结合片段，该人源化抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:35中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:38中列出的氨基酸序列的轻链可变区。在多种实施方案中，抗体是人源化抗体或其抗原结合片段，该人源化抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:35中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:40中列出的氨基酸序列的轻链可变区。在多种实施方案中，抗体是人源化抗体或其抗原结合片段，该人源化抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:37中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:34中列出的氨基酸序列的轻链可变区。在多种实施方案中，抗体是人源化抗体或其抗原结合片段，该人源化抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:37中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:36中列出的氨基酸序列的轻链可变区。在多种实施方案中，抗体是人源化抗体或其抗原结合片段，该人源化抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:37中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:38中列出的氨基酸序列的轻链可变区。在多种实施方案中，抗体是人源化抗体或其抗原结合片段，该人源化抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:37中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:40中列出的氨基酸序列的轻链可变区。在多种实施方案中，抗体是人源化抗体或其抗原结合片段，该人源化抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:39中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQID NO:34中列出的氨基酸序列的轻链可变区。在多种实施方案中，抗体是人源化抗体或其抗原结合片段，该人源化抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:39中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:36中列出的氨基酸序列的轻链可变区。在多种实施方案中，抗体是人源化抗体或其抗原结合片段，该人源化抗体或其抗原结合片段包含具有SEQID NO:39中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:38中列出的氨基酸序列的轻链可变区。在多种实施方案中，抗体是人源化抗体或其抗原结合片段，该人源化抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:39中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ IDNO:40中列出的氨基酸序列的轻链可变区。
在多种实施方案中，本发明的分离的人源化抗体或其抗原结合片段与人类CGRP结合并且包含重链和轻链，该重链具有与SEQ ID NO:43、45、47和49相同、基本上相同或基本上相似的序列，并且该轻链具有与SEQ ID NO:49、51、53和55相同、基本上相同或基本上相似的序列。在多种实施方案中，本发明的分离的人源化抗体或其抗原结合片段与人类CGRP结合并且包含SEQ ID NO:41中列出的重链序列和SEQ ID NO:49中列出的轻链序列。在多种实施方案中，本发明的分离的人源化抗体或其抗原结合片段与人类CGRP结合并且包含SEQID NO:41中列出的重链序列和SEQ ID NO:51中列出的轻链序列。在多种实施方案中，本发明的分离的人源化抗体或其抗原结合片段与人类CGRP结合并且包含SEQ ID NO:41中列出的重链序列和SEQ ID NO:53中列出的轻链序列。在多种实施方案中，本发明的分离的人源化抗体或其抗原结合片段与人类CGRP结合并且包含SEQ ID NO:41中列出的重链序列和SEQID NO:55中列出的轻链序列。在多种实施方案中，本发明的分离的人源化抗体或其抗原结合片段与人类CGRP结合并且包含SEQ ID NO:43中列出的重链序列和SEQ ID NO:49中列出的轻链序列。在多种实施方案中，本发明的分离的人源化抗体或其抗原结合片段与人类CGRP结合并且包含SEQ ID NO:43中列出的重链序列和SEQ ID NO:51中列出的轻链序列。在多种实施方案中，本发明的分离的人源化抗体或其抗原结合片段与人类CGRP结合并且包含SEQ ID NO:43中列出的重链序列和SEQ ID NO:53中列出的轻链序列。在多种实施方案中，本发明的分离的人源化抗体或其抗原结合片段与人类CGRP结合并且包含SEQ ID NO:43中列出的重链序列和SEQ ID NO:55中列出的轻链序列。在多种实施方案中，本发明的分离的人源化抗体或其抗原结合片段与人类CGRP结合并且包含SEQ ID NO:45中列出的重链序列和SEQ ID NO:49中列出的轻链序列。在多种实施方案中，本发明的分离的人源化抗体或其抗原结合片段与人类CGRP结合并且包含SEQ ID NO:45中列出的重链序列和SEQ ID NO:51中列出的轻链序列。在多种实施方案中，本发明的分离的人源化抗体或其抗原结合片段与人类CGRP结合并且包含SEQ ID NO:45中列出的重链序列和SEQ ID NO:53中列出的轻链序列。在多种实施方案中，本发明的分离的人源化抗体或其抗原结合片段与人类CGRP结合并且包含SEQ ID NO:45中列出的重链序列和SEQ ID NO:55中列出的轻链序列。在多种实施方案中，本发明的分离的人源化抗体或其抗原结合片段与人类CGRP结合并且包含SEQ ID NO:47中列出的重链序列和SEQ ID NO:49中列出的轻链序列。在多种实施方案中，本发明的分离的人源化抗体或其抗原结合片段与人类CGRP结合并且包含SEQ ID NO:47中列出的重链序列和SEQ ID NO:51中列出的轻链序列。在多种实施方案中，本发明的分离的人源化抗体或其抗原结合片段与人类CGRP结合并且包含SEQ ID NO:47中列出的重链序列和SEQ IDNO:53中列出的轻链序列。在多种实施方案中，本发明的分离的人源化抗体或其抗原结合片段与人类CGRP结合并且包含SEQ ID NO:47中列出的重链序列和SEQ ID NO:55中列出的轻链序列。
在另一方面，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的载体混合的本发明的分离的抗体或抗原结合片段。在多种实施方案中，药物组合物包含分离的人类抗体，所述分离的人类抗体与药学上可接受的载体混合。在多种实施方案中，药物组合物被配制成用于经由选自由以下组成的组的途径施用：皮下注射、腹膜内注射、肌肉内注射、胸骨内注射、静脉内注射、动脉内注射、鞘内注射、脑室内/心室内注射(intraventricular injection)、尿道内注射、颅内注射、滑膜内注射或经由输注。
在另一方面，本发明涉及治疗患有CGRP相关病症的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本发明抗体或其抗原结合片段。在多种实施方案中，受试者是人类受试者。在多种实施方案中，CGRP相关病症选自由以下组成的组：头痛、热潮红、慢性疼痛、II型糖尿病、功能性肠病或炎性肠病、腹泻、银屑病、与关节炎和皮肤病相关的疼痛和瘙痒、心血管病以及与内毒素血症、脓毒症、肥胖症、糖尿病和关节炎相关的血液动力学紊乱。
在多种实施方案中，CGRP相关病症是选自由以下组成的组的头痛：有先兆偏头痛或无先兆偏头痛；偏瘫型偏头痛；丛集性头痛；偏头痛性神经痛；慢性头痛；紧张性头痛；由其他医学状况(诸如感染，或由于肿瘤引起的颅骨中压力增加)引起的头痛；慢性阵发性偏侧头痛；与结构性损伤不相关的各种头痛；与非血管性颅内病症(non-vascularintracranial disorder)相关的头痛；与物质施用或其停药有关的头痛；与非头部感染相关的头痛；与代谢紊乱(metabolic disorder)相关的头痛；与颅、颈、眼、耳、鼻、窦、牙、口或其他面部或颅结构的病症相关的头痛；颅神经痛；以及神经干痛和传入神经阻滞痛(deafferentiation pain)。
在另一方面，本发明涉及设计用于治疗CGRP相关病症的联合疗法，所述联合疗法包括向受试者施用治疗有效量的本发明的分离的抗体或抗原结合片段和b)用于治疗特定CGRP相关病症的一种或更多种另外的剂。在多种实施方案中，CGRP相关病症选自由以下组成的组：头痛、热潮红、慢性疼痛、II型糖尿病、功能性肠病或炎性肠病、腹泻、银屑病、与关节炎和皮肤病相关的疼痛和瘙痒、心血管病症以及与内毒素血症、脓毒症、肥胖症、糖尿病和关节炎相关的血液动力学紊乱。
在多种实施方案中，CGRP相关病症是偏头痛，并且一种或更多种另外的剂选自由以下组成的组：5-HT1样激动剂(和作用于其他5-HT1位点的激动剂)和非甾体抗炎药(NSAID)。在多种实施方案中，CGRP相关病症是热潮红，并且一种或更多种另外的剂是基于激素的治疗。
在另一方面，本文公开的抗体或抗原结合片段可以与另外的功能部分共价地连接(或以其他方式稳定地缔合)，所述另外的功能部分诸如标记物或赋予期望的药代动力学特性的部分。在多种实施方案中，标记物选自由以下组成的组：荧光标记物、放射性标记物和具有独特的核磁共振特征的标记物。
在另一方面，本发明提供了用于体外或体内检测样品中人类CGRP肽的存在的方法，例如，用于诊断人类CGRP相关病症的方法。
在另一方面，提供了分离的核酸，所述分离的核酸包含编码本文公开的抗体或抗原结合片段的多核苷酸序列。还提供了包含本发明的核酸的表达载体。还提供了包含本发明的表达载体的分离的细胞。在多种实施方案中，细胞是包含本发明的表达载体的宿主细胞。在多种实施方案中，细胞是杂交瘤，其中细胞的染色体包含本发明的核酸。还提供了制备本发明的抗体或抗原结合片段的方法，所述方法包括在允许细胞表达本发明的抗体或抗原结合片段的条件下培养或孵育细胞。
附图简述
图1描绘了在人类CGRP结合亲合力测定(ELISA)和鼠CGRP交叉反应性测定(ELISA)中评价15种鼠单克隆抗体的结果的线图。
图2描绘了在SK-N-MC细胞CGRP测定中评价15种鼠单克隆抗体的结果的线图。
图3描绘了在SK-N-MC细胞CGRP测定中，与亲本鼠单克隆抗体和非CGRP结合人类单克隆抗体(REMD477)相比，4种人源化单克隆抗体的评价结果的线图。
实施本发明的方式
本发明涉及与人类CGRP特异性结合的抗原结合蛋白，诸如抗体或其抗原结合片段。在一方面，提供了分离的抗体及其抗原结合片段，所述分离的抗体及其抗原结合片段与CGRP特异性结合，对CGRP具有高亲和力，发挥抑制CGRP的功能，与它们的未修饰的亲本抗体相比在给定的物种(例如，人类)中的免疫原性较低，并且可以用于治疗由CGRP介导的人类病症。还提供了核酸分子及其衍生物和片段，所述核酸分子及其衍生物和片段包含编码与CGRP结合的整个多肽或多肽的一部分的多核苷酸的序列，诸如编码整个抗CGRP抗体或抗CGRP抗体的一部分、抗体片段或抗体衍生物的核酸。还提供了包含这样的核酸的载体和质粒，以及包含这样的核酸和/或载体和质粒的细胞或细胞系。还提供了制备、鉴定或分离与人类CGRP结合的抗原结合蛋白(诸如抗CGRP抗体)的方法、确定抗原结合蛋白是否与CGRP结合的方法、制备包含与人类CGRP结合的抗原结合蛋白的组合物(诸如药物组合物)的方法、以及用于向受试者施用与CGRP结合的抗体或其抗原结合片段的方法，例如用于治疗由CGRP介导的状况的方法。
定义
除非另有定义，否则与本发明关联使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。此外，除非上下文另有要求，否则单数术语应包括复数，并且复数术语应包括单数。通常，本文描述的与细胞和组织培养、分子生物学、免疫学、微生物学、遗传学和蛋白和核酸化学和杂交关联使用的命名和技术是本领域常用且熟知的那些。除非另有指示，否则本发明的方法和技术通常根据本领域熟知的常规方法和如在整个本说明书中引用和讨论的多个一般性和更具体的参考文献中描述地进行。参见，例如，Green和Sambrook,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,4th ed.,Cold Spring Harbor LaboratoryPress,Cold Spring Harbor,N.Y.(2012)，该文献通过引用并入本文。酶促反应和纯化技术根据生产商的说明进行，如本领域中通常地完成或如本文描述的。本文描述的与分析化学、合成有机化学以及药学和药物化学关联使用的命名法和实验程序和技术是本领域中常用且熟知的那些。标准的技术被用于化学合成、化学分析、药物制备、配制和递送以及受试者的治疗。
使用标准单字母缩写或三字母缩写指示多核苷酸和多肽序列。除非另有指示，多肽序列在左侧具有它们的氨基末端并且在右侧具有它们的羧基末端，并且单链核酸序列和双链核酸序列的上方的链在左侧具有它们的5’末端并且在右侧具有它们的3’末端。多肽的特定部分可以通过氨基酸残基编号诸如氨基酸80至119，或通过在该位点处的实际的残基诸如Ser80至Ser119来命名。特定多肽或多核苷酸序列还可以基于其与参考序列如何不同来描述。特定轻链可变结构域和重链可变结构域的多核苷酸和多肽序列被命名为L1(“轻链可变结构域1”)和H1(“重链可变结构域1”)。包含轻链和重链的抗体通过将轻链的名称和重链可变结构域的名称组合来指示。例如，“L4H7”指例如包含L4的轻链可变结构域和H7的重链可变结构域的抗体。
本文使用术语“抗体”指包含一个或更多个多肽并且具有对肿瘤抗原的特异性或具有对在病理学状态中过表达的分子的特异性的蛋白，所述多肽基本上或部分地由免疫球蛋白基因或免疫球蛋白基因的片段编码。公认的免疫球蛋白基因包括κ、λ、α、γ、δ、ε和μ恒定区基因，以及这些基因的亚型和大量免疫球蛋白可变区基因。轻链(LC)被分类为κ或λ。重链(HC)被分类为γ、μ、α、δ或ε，其继而分别地定义免疫球蛋白类别IgG、IgM、IgA、IgD和IgE。典型的免疫球蛋白(例如，抗体)结构单元包含四聚体。每个四聚体包含相同的两对多肽链，每一对具有一条“轻链”(约25kD)和一条“重链”(约50kD-70kD)。每条链的N-末端定义主要负责抗原识别的约100个至110个或更多个氨基酸的可变区。
在全长抗体中，每条重链包含重链可变区(在本文中被缩写为HCVR或VH)和重链恒定区。重链恒定区包含3个结构域，CH1、CH2和CH3(并且在一些实例中，CH4)。每条轻链包含轻链可变区(在本文中被缩写为LCVR或VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个结构域，CL。VH区和VL区可以进一步细分为称为互补决定区(CDR)的高变区，所述高变区间插着称为框架区(FR)的更保守区域。每个VH和VL包含按以下顺序从氨基末端至羧基末端排列的3个CDR和4个FR：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。已经定义了框架区和CDR的范围。不同的轻链或重链的框架区的序列在物种诸如人类中是相对保守的。抗体的框架区，即轻链和重链组分的组合框架区，起到在三维空间中定位和排列CDR的作用。免疫球蛋白分子可以是任何类型(例如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、类别(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或子类。
CDR主要负责与抗原的表位结合。每条链的CDR通常地被称为CDR1、CDR2、CDR3，从N-末端开始顺序地编号，并且还通常通过特定CDR位于其中的链来鉴定。因此，VH CDR3位于在其中发现它的抗体重链的可变结构域，而VL CDR1是来自在其中发现它的抗体轻链的可变结构域的CDR1。具有不同特异性的抗体(即针对不同的抗原的不同结合位点)具有不同的CDR。尽管CDR在抗体与抗体之间变化，但在CDR中只有有限数目的氨基酸位置直接地参与抗原结合。CDR中的这些位置被称为特异性决定残基(SDR)。
Kabat定义是用于对抗体中的残基进行编号的标准，并且通常用于鉴定CDR区。Kabat数据库现已在线维护，并且可以确定CDR序列，例如，参见IMGT/V-QUEST程序3.2.18March 29,2011版本，在互联网和Brochet,X.等,Nucl.Acids Res.36,W503-508,2008)可获得。Chothia定义与Kabat定义相似，但Chothia定义考虑了某些结构环区域的位置。参见，例如Chothia等,J.Mol.Biol.,196:901-17,1986；Chothia等,Nature,342:877-83,1989。AbM定义使用由Oxford Molecular Group生产的将抗体结构建模的一套整合的计算机程序。参见，例如，Martin等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,86:9268-9272,1989；"AbMTM,AComputer Program for Modeling Variable Regions of Antibodies,"Oxford,UK；Oxford Molecular,Ltd.。AbM定义使用知识数据库和从头方法的组合，诸如由Samudrala等,"Ab Initio Protein Structure Prediction Using a Combined HierarchicalApproach,"PROTEINS,Structure,Function and Genetics Suppl.,3:194-198,1999描述的那些，从一级序列对抗体的四级结构建模。接触定义是基于对可得的复杂晶体结构的分析。参见，例如MacCallum等,J.Mol.Biol.,5:732-45,1996。
术语“Fc区”用于定义免疫球蛋白重链的C-末端区域，其可以通过用木瓜蛋白酶消化完整抗体生成。Fc区可以是天然序列Fc区或变体Fc区。免疫球蛋白的Fc区通常包含两个恒定结构域，CH2结构域和CH3结构域，并且任选地包含CH4结构域。抗体的Fc部分介导若干重要的效应物功能，例如细胞因子诱导、ADCC、吞噬作用、补体依赖性细胞毒性(CDC)和抗体与抗原-抗体复合物的半衰期/清除率(例如，新生的FcR(FcRn)在内体(endosome)中的酸性pH与IgG的Fc区结合并且保护IgG免受降解，从而对IgG的长血清半衰期作出贡献)。替换Fc部分中的氨基酸残基以改变抗体效应物功能是本领域中已知的(参见，例如Winter等,美国专利第5,648,260号和第5,624,821号)。
抗体作为完整的免疫球蛋白或作为许多良好表征的片段存在。这样的片段包括与靶抗原结合的Fab片段、Fab’片段、Fab2、F(ab)’2片段、单链Fv蛋白(“scFv”)和二硫键稳定的Fv蛋白(“dsFv”)。scFv蛋白是融合蛋白，其中免疫球蛋白的轻链可变区和免疫球蛋白的重链可变区通过接头结合，而在dsFv中，链已经被突变以引入稳定所述链的缔合的二硫键。尽管已经关于完整抗体的消化定义了多种抗体片段，技术人员将理解，这样的片段可以化学地或通过使用重组DNA方法被从头合成。因此，如本文使用的，术语抗体包括例如单克隆抗体(包括全长单克隆抗体)、多克隆抗体、从至少2种完整抗体形成的多特异性抗体(例如双特异性抗体)、人类抗体、人源化抗体、骆驼源化抗体(camelised antibody)、嵌合抗体、单链Fv(scFv)、单链抗体、单结构域抗体、结构域抗体、Fab片段、F(ab’)2片段、表现出期望的生物学活性的抗体片段、二硫键连接的Fv(sdFv)、细胞内抗体(intrabody)和表位结合片段或以上任一个的抗原结合片段。
木瓜蛋白酶消化抗体产生两个相同的被称为“Fab”片段的抗原结合片段，每个片段具有单个抗原结合位点。“Fab片段”包含一条轻链以及一条重链的CH1和可变区。Fab分子的重链不能与另一条重链分子形成二硫键。“Fab’片段”包含一条轻链和一条重链的一部分，所述重链的一部分包含VH结构域和CH1结构域并且还包含CH1和CH2结构域之间的区域，使得链间二硫键可以在两个Fab’片段的两条重链之间形成，以形成F(ab’)2分子。
胃蛋白酶处理抗体产生具有两个抗原结合位点并且仍然能够交联抗原的F(ab’)2片段。“F(ab’)2片段”包含两条轻链和两条重链，两条重链包含CH1和CH2结构域之间的恒定区的一部分，使得在两条重链之间形成链间二硫键。因此，F(ab’)2片段包含通过两条重链之间的二硫键结合在一起的两个Fab’片段。
“Fv区”包含来自重链和轻链二者的可变区，但缺乏恒定区。
“单链抗体”是其中重链可变区和轻链可变区已经通过柔性接头连接以形成单个多肽链的Fv分子，所述多肽链形成抗原结合区。单链抗体在国际专利申请公布第WO 88/01649号、美国专利第4,946,778号和第5,260,203号中详细讨论，三篇文献的公开内容通过引用并入。
如本文使用的术语“抗原结合片段”和“抗原结合蛋白”意指与特定靶抗原结合的任何蛋白。“抗原结合片段”包括但不限于抗体及其结合部分，诸如免疫学上有功能的片段。抗体的示例性抗原结合片段是一个或更多个重链CDR和/或一个或更多个轻链CDR，或重链可变区和/或轻链可变区。
如本文使用的，术语抗体或免疫球蛋白链(重链或轻链)抗原结合蛋白的“免疫学上有功能的片段”(或简称“片段”)是一种抗原结合蛋白，其包含缺乏在全长链中存在的至少一些氨基酸但仍能够与抗原特异性结合的抗体的一部分(无论该部分是如何获得或合成的)。这样的片段是生物学上有活性的，因为它们与靶抗原结合并且可以与其他抗原结合蛋白(包括完整抗体)竞争结合给定表位。在一些实施方案中，片段是中和片段。在一方面，这样的片段将保留在全长轻链或重链中存在的至少一个CDR，并且在一些实施方案中，将包含单条重链和/或轻链或其一部分。这些生物学上有活性的片段可以通过重组DNA技术产生，或可以通过抗原结合蛋白(包括完整抗体)的酶促裂解或化学裂解产生。免疫学上有功能的免疫球蛋白片段包括但不限于Fab、双抗体、Fab’、F(ab’)2、Fv、结构域抗体和单链抗体，并且可以来源于任何哺乳动物来源，包括但不限于人类、小鼠、大鼠、骆驼或兔。还考虑了本文公开的抗原结合蛋白的功能部分，例如一种或更多种CDR，可以与第二种蛋白或小分子共价结合，以产生具有双功能治疗特性或具有延长的血清半衰期的针对在身体中的特定靶的治疗剂。
双抗体是包含两条多肽链的二价抗体，其中每条多肽链包含通过接头连接的VH和VL区，所述接头太短以至于不允许同一条链上的两个区之间配对，从而允许每个区与另一条多肽链上的互补区配对(参见例如Holliger等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:6444-48,1993；和Poljak等,Structure,2:1121-23,1994)。如果双抗体的两条多肽链是相同的，那么由它们的配对产生的双抗体将具有两个相同的抗原结合位点。具有不同序列的多肽链可以用于制备具有两个不同的抗原结合位点的双抗体。相似地，三抗体和四抗体分别是包含三条和四条多肽链并且分别形成可以是相同的或不同的三个和四个抗原结合位点的抗体。
双特异性抗体或片段可以具有若干种构型。例如，双特异性抗体可以与单个抗体(或抗体片段)相似，但具有两个不同的抗原结合位点(可变区)。在多种实施方案中，双特异性抗体可以通过化学技术(Kranz等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,78:5807,1981)；通过“多瘤(polydoma)”技术(参见例如美国专利第4,474,893号)；或者通过重组DNA技术产生。在多种实施方案中，本公开内容的双特异性抗体可以具有对至少两种不同的表位(其中至少一种是肿瘤相关的抗原)的结合特异性。在多种实施方案中，抗体和片段还可以是异种抗体(heteroantibody)。异种抗体是连接在一起的两种或更多种抗体或抗原结合片段(例如，Fab)，每种抗体或片段具有不同的特异性。
如本文使用的术语“单克隆抗体”是指从基本上同质的抗体的群体中获得的抗体，即除了可能以少量存在的可能天然存在的突变之外构成该群体的个体抗体是相同的。单克隆抗体是高度特异性的，针对单一抗原。此外，与通常包括针对不同的决定簇(表位)的不同的抗体的多克隆抗体制剂不同，每种单克隆抗体针对在抗原上的单个决定簇。修饰语“单克隆”不应被解释为需要通过任何特定方法产生抗体。
如本文使用的术语“嵌合抗体”是指具有来自一个物种(诸如人类)的框架残基和来自另一个物种的CDR(其通常地赋予抗原结合)的抗体，诸如与靶向的抗原特异性结合的鼠抗体。
如本文使用的，术语“人类抗体”意在包括具有来源于人类种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。本公开内容的人类抗体可以包括未被人类种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机诱变或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)，所述氨基酸残基例如在CDR中并且特别是在CDR3中。然而，如本文使用的术语“人类抗体”不意在包括其中来源于另一个哺乳动物物种(诸如小鼠)的种系的CDR序列已经被接枝到人类框架序列上的抗体。
如本文使用的术语“人源化抗体”是指包含人源化轻链和人源化重链免疫球蛋白的抗体。人源化抗体与提供CDR的供体抗体结合相同的抗原。人源化免疫球蛋白或抗体的接受者框架可以具有通过取自供体框架的氨基酸的有限数目的取代。人源化抗体或其他单克隆抗体可以具有另外的保守氨基酸取代，这些另外的保守氨基酸取代对抗原结合或其他免疫球蛋白功能基本上没有影响。在多种实施方案中，框架区选自人类种系外显子XH、JH、Vκ和Jκ序列。例如，用于使VH结构域的FR人源化的接受者序列可以选自种系VH外显子VH 1-18(Matsuda等,Nature Genetics 3:88-94,1993)或VH 1-2(Shin等,EMBO J.10:3641-3645,1991)并且对于铰链区(JH)，可以选自外显子JH-6(Mattila等,Eur.J.Immunol.25:2578-2582,1995)。在其他实例中，种系Vκ外显子B3(Cox等,Eur.J.Immunol.24:827-836,1994)和Jκ外显子Jκ-1(Hieter等,J.Biol.Chem.257:1516-1522,1982)可以被选择作为用于VL结构域人源化的接受者序列。
如本文使用的，术语“重组人类抗体”意在包括通过重组手段制备、表达、产生或分离的所有人类抗体，诸如使用转染到宿主细胞中的重组表达载体表达的抗体；从重组、组合的人类抗体文库分离的抗体；从对于人类免疫球蛋白基因而言是转基因的动物(例如小鼠)分离的抗体；或通过包括将人类免疫球蛋白基因序列剪接至其他DNA序列的任何其他手段制备、表达、产生或分离的抗体。这样的重组人类抗体具有来源于人类种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区。然而，在多种实施方案中，这样的重组人类抗体经历体外诱变(或，当使用人类Ig序列的转基因动物时，则经历体内体细胞诱变)，并且因此重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列是这样的序列，所述序列尽管来源于人类种系VH和VL序列并且与人类种系VH和VL序列相关，但可以不天然地存在于体内人类抗体种系贮库(human antibody germlinerepertoire)中。所有这样的重组手段是本领域普通技术人员熟知的。
术语“抗CGRP拮抗剂抗体”(可互换地称为“抗CGRP抗体”)是指能够与CGRP结合并抑制CGRP生物活性和/或由CGRP信号传导介导的一种或多于一种下游途径的抗体。抗CGRP拮抗剂抗体包括阻断、拮抗、抑制或降低(包括显著降低)CGRP生物活性的抗体，所述CGRP生物活性包括由CGRP信号传导介导的下游途径，诸如受体结合和/或引发对CGRP的细胞应答。出于本发明的目的，将明确理解，术语“抗CGRP拮抗剂抗体”包括所有先前确定的术语、标题和功能状态和特征，由此CGRP本身、CGRP生物活性(包括但不限于其介导头痛的任何方面的能力)或生物活性的后果在任何有意义的程度上基本上被消除、降低或中和。在一些实施方案中，抗CGRP拮抗剂抗体与CGRP结合并防止CGRP与CGRP受体结合。在其他实施方案中，抗CGRP抗体与CGRP结合并防止CGRP受体的活化。本文提供了抗CGRP拮抗剂抗体的实例。
如本文使用的术语“表位”包括能够与免疫球蛋白或T细胞受体特异性结合或以其他方式与分子相互作用的任何蛋白决定簇。表位决定簇通常由化学活性表面分组的分子(chemically active surface groupings of molecules)组成，诸如氨基酸或碳水化合物或糖侧链，并且通常地具有特定的三维结构特征以及特定的电荷特征。表位可以是“线性的”或“构象的”。在线性表位中，蛋白和相互作用分子(诸如抗体)之间的所有相互作用的点都沿着蛋白的一级氨基酸序列线性地存在。在构象表位中，相互作用的点跨越蛋白上彼此分离的氨基酸残基存在。一旦确定了抗原上的期望的表位，那么生成针对该表位的抗体则是可能的，例如，使用本公开内容中描述的技术。可选地，在发现过程期间，抗体的生成和表征可以阐明关于期望的表位的信息。然后根据该信息，竞争性地筛选结合相同表位的抗体则是可能的。实现这一点的方法是进行交叉竞争(cross-competition)研究，以找到彼此竞争性地结合的抗体，例如竞争结合抗原的抗体。
如果抗原结合蛋白(包括抗体)以如通过解离常数(KD，或对应的Kb，如以下定义的)值确定的高结合亲和力与抗原结合，则抗原结合蛋白(包括抗体)与抗原“特异性结合”，所述解离常数值为至少1×10-6M，或至少1×10-7M，或至少1×10-8M，或至少1×10-9M，或至少1×10-10M，或至少1×10-11M。与感兴趣的人类抗原特异性结合的抗原结合蛋白也可以能够以相同或不同的亲和力与来自其他物种的相同的感兴趣的抗原结合。如本文使用的术语“KD”是指特定抗体-抗原相互作用的平衡解离常数。
如本文使用的术语“表面等离子共振”是指一种光学现象，其允许通过检测在生物传感器基质中的蛋白浓度的改变来分析实时生物特异性相互作用，例如使用BIACORETM系统(Pharmacia Biosensor AB,Uppsala,Sweden和Piscataway,N.J.)。对于进一步的描述，参见Jonsson U.等,Ann.Biol.Clin.,51:19-26,1993；Jonsson U.等,Biotechniques,11:620-627,1991；Jonsson B.等,J.Mol.Recognit.,8:125-131,1995；和Johnsson B.等,Anal.Biochem,198:268-277,1991。
如本文使用的术语“免疫原性”是指当被施用至接受者时，抗体或抗原结合片段引发免疫应答(体液应答或细胞应答)的能力，并且包括例如人类抗小鼠抗体(HAMA)应答。当来自受试者的T细胞对施用的抗体产生免疫应答时，启动了HAMA应答。然后，T细胞募集B细胞以生成特异性“抗抗体(anti-antibody)”抗体。
如本文使用的术语“免疫细胞”意指参与调控针对抗原(例如，自身抗原)的免疫应答的造血谱系的任何细胞。在多种实施方案中，免疫细胞是例如T细胞、B细胞、树突细胞、单核细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞、朗氏细胞或Kuffer细胞。
术语“多肽”、“肽”和“蛋白”在本文中可互换地使用，是指氨基酸残基的聚合物。在多种实施方案中，“肽”、“多肽”和“蛋白”是氨基酸的α碳通过肽键连接的氨基酸的链。因此在链的一个末端(氨基末端)处的末端氨基酸具有游离氨基基团，而在链的另一个末端(羧基末端)处的末端氨基酸具有游离羧基基团。如本文使用的，术语“氨基末端”(缩写为N-末端)是指在肽的氨基末端处的氨基酸上的游离α-氨基基团，或指在该肽中的任何其他位置处的氨基酸的α-氨基基团(当参与肽键时为亚氨基基团)。类似地，术语“羧基末端”是指在肽的羧基末端上的游离羧基基团，或在该肽中的任何其他位置处的氨基酸的羧基基团。肽还包括基本上任何多氨基酸，包括但不限于肽模拟物(peptide mimetic)诸如通过醚键而非酰胺键连接的氨基酸。
如本文使用的术语“重组多肽”意在包括所有多肽，包括通过重组手段制备、表达、产生、来源于或分离的融合分子，诸如使用转染到宿主细胞中的重组表达载体表达的多肽。
本公开内容的多肽包括已经以任何方式和出于任何原因被修饰的多肽，例如被修饰以：(1)降低对蛋白水解的易感性，(2)降低对氧化的易感性，(3)改变用于形成蛋白复合物的结合亲和力，(4)改变结合亲和力，和(5)赋予或改变其他物理化学或功能性质。例如，单个氨基酸取代或多于一个氨基酸取代(例如，保守氨基酸取代)可以在天然存在的序列中进行(例如，在形成分子间接触的一个或更多个结构域以外的一部分多肽中进行)。“保守氨基酸取代”是指在多肽中氨基酸被功能上相似的氨基酸取代。以下六组各自包含彼此为保守取代的氨基酸：
丙氨酸(A)、丝氨酸(S)和苏氨酸(T)
天冬氨酸(D)和谷氨酸(E)
天冬酰胺(N)和谷氨酰胺(Q)
精氨酸(R)和赖氨酸(K)
异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、甲硫氨酸(M)和缬氨酸(V)
苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)和色氨酸(W)
“非保守氨基酸取代”是指这些类别之一的成员取代为来自另一个类别的成员。在进行这样的改变中，根据多种实施方案，可以考虑氨基酸的亲水指数(hydropathicindex)。基于氨基酸的疏水性和电荷特征，每种氨基酸已经被指定了亲水指数。它们是：异亮氨酸(+4.5)；缬氨酸(+4.2)；亮氨酸(+3.8)；苯丙氨酸(+2.8)；半胱氨酸/胱氨酸(+2.5)；甲硫氨酸(+1.9)；丙氨酸(+1.8)；甘氨酸(-0.4)；苏氨酸(-0.7)；丝氨酸(-0.8)；色氨酸(-0.9)；酪氨酸(-1.3)；脯氨酸(-1.6)；组氨酸(-3.2)；谷氨酸(-3.5)；谷氨酰胺(-3.5)；天冬氨酸(-3.5)；天冬酰胺(-3.5)；赖氨酸(-3.9)和精氨酸(-4.5)。
本领域理解亲水氨基酸指数在赋予蛋白的相互作用的生物学功能中的重要性(参见例如Kyte等,1982,J.Mol.Biol.157:105-131)。已知某些氨基酸可以被具有相似的亲水指数或评分的其他氨基酸取代，并且仍然保留相似的生物学活性。在基于亲水指数进行改变中，在多种实施方案中，包括了其亲水指数在±2内的氨基酸的取代。在多种实施方案中，包括在±1内的那些，并且在多种实施方案中，包括在±0.5内的那些。
本领域还理解，可以基于亲水性有效地进行相似的氨基酸的取代，特别是在从而产生的生物学上有功能的蛋白或肽被意在用于在如本文公开的免疫学实施方案中使用的情况中。在多种实施方案中，蛋白的最大局部平均亲水性(如由其相邻的氨基酸的亲水性决定的)与其免疫原性和抗原性，即，与蛋白的生物学特性相关。
以下亲水性值已经被指定至这些氨基酸残基：精氨酸(+3.0)；赖氨酸(+3.0)；天冬氨酸(+3.0.+-.1)；谷氨酸(+3.0.+-.1)；丝氨酸(+0.3)；天冬酰胺(+0.2)；谷氨酰胺(+0.2)；甘氨酸(0)；苏氨酸(-0.4)；脯氨酸(-0.5.+-.1)；丙氨酸(-0.5)；组氨酸(-0.5)；半胱氨酸(-1.0)；甲硫氨酸(-1.3)；缬氨酸(-1.5)；亮氨酸(-1.8)；异亮氨酸(-1.8)；酪氨酸(-2.3)；苯丙氨酸(-2.5)和色氨酸(-3.4)。在基于相似的亲水性值进行改变中，在多种实施方案中，包括其亲水性值在±2内的氨基酸的取代，在多种实施方案中，包括在±1内的那些，并且在多种实施方案中，包括在±0.5内的那些。示例性氨基酸取代在表1中列出。
表1
如本文使用的术语“多肽片段”和“截短的多肽”是指如与对应的全长蛋白相比具有氨基末端缺失和/或羧基末端缺失的多肽。在多种实施方案中，片段的长度可以是例如至少5个、至少10个、至少25个、至少50个、至少100个、至少150个、至少200个、至少250个、至少300个、至少350个、至少400个、至少450个、至少500个、至少600个、至少700个、至少800个、至少900个或至少1000个氨基酸。在多种实施方案中，片段的长度还可以是例如至多1000个、至多900个、至多800个、至多700个、至多600个、至多500个、至多450个、至多400个、至多350个、至多300个、至多250个、至多200个、至多150个、至多100个、至多50个、至多25个、至多10个或至多5个氨基酸。片段还可以在其任一个或两个末端处包含一个或更多个另外的氨基酸，例如，来自不同的天然存在的蛋白的氨基酸的序列(例如，Fc或亮氨酸拉链结构域)或人工氨基酸序列(例如，人工接头序列)。
如本文使用的术语“多肽变体”和“多肽突变体”是指包含这样的氨基酸序列的多肽，在所述氨基酸序列中，相对于另一个多肽序列，一个或更多个氨基酸残基被插入到该氨基酸序列中、从该氨基酸序列缺失和/或被取代到该氨基酸序列中。在多种实施方案中，待插入、缺失或取代的氨基酸残基的数目可以是例如至少1个、至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少10个、至少25个、至少50个、至少75个、至少100个、至少125个、至少150个、至少175个、至少200个、至少225个、至少250个、至少275个、至少300个、至少350个、至少400个、至少450个或至少500个氨基酸的长度。本公开内容的变体包括融合蛋白。
多肽的“衍生物”是已经被化学修饰的多肽，所述化学修饰例如缀合至另一个化学部分诸如例如聚乙二醇、白蛋白(例如，人类血清白蛋白)，磷酸化和糖基化。
术语“％序列同一性”与术语“％同一性”在本文中可互换使用并且是指当使用序列比对程序比对时，在两个或更多个肽序列之间的氨基酸序列同一性的水平或在两个或更多个核苷酸序列之间的核苷酸序列同一性的水平。例如，如本文使用的，80％同一性与通过定义的算法确定的80％序列同一性意指相同的事物，并且意指给定的序列与另一种长度的另一个序列至少80％相同。在多种实施方案中，％同一性选自，例如，与给定的序列至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％或更大的序列同一性。在多种实施方案中，％同一性在例如约60％至约70％、约70％至约80％、约80％至约85％、约85％至约90％、约90％至约95％、或约95％至约99％的范围内。
术语“％序列同源性”与术语“％同源性”在本文中可互换使用并且是指当使用序列比对程序比对时，在两个或更多个肽序列之间的氨基酸序列同源性的水平或在两个或更多个核苷酸序列之间的核苷酸序列同源性的水平。例如，如本文使用的，80％同源性与通过定义的算法确定的80％序列同源性意指相同的事物，并且因此给定的序列的同源物具有相对于给定的序列的长度大于80％的序列同源性。在多种实施方案中，％同源性选自例如与给定的序列至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％或更大的序列同源性。在多种实施方案中，％同源性在例如约60％至约70％、约70％至约80％、约80％至约85％、约85％至约90％、约90％至约95％、或约95％至约99％的范围内。
可以用于确定两个序列之间的同一性的示例性计算机程序包括但不限于在互联网在NCBI的网站上公开地可得的一套BLAST程序，例如BLASTN、BLASTX和TBLASTX、BLASTP和TBLASTN。还参见Altschul等,J.Mol.Biol.215:403-10,1990(特别参考公开的默认设置，即参数w＝4、t＝17)和Altschul等,Nucleic Acids Res.,25:3389-3402,1997。当相对于GenBank蛋白序列和其他公开数据库中的氨基酸序列评价给定的氨基酸序列时，通常使用BLASTP程序进行序列搜索。BLASTX程序优选用于针对在GenBank蛋白序列和其他公开数据库中的氨基酸序列搜索在所有阅读框中已经被翻译的核酸序列。使用开放空位(gap)罚分为11.0和延伸空位罚分为1.0的默认参数并且使用BLOSUM-62矩阵运行BLASTP和BLASTX二者。参见同上。
除了计算序列同一性百分比以外，BLAST算法还进行两个序列之间的相似性的统计分析(参见例如Karlin&Altschul,Proc.Nat'l.Acad.Sci.USA,90:5873-5787,1993)。由BLAST算法提供的相似性的一个量度是最小总概率(P(N))，所述最小总概率提供在两个核苷酸序列或氨基酸序列之间的匹配将偶然发生的概率的指示。例如，如果在测试核酸与参考核酸的比较中，最小总概率为例如小于约0.1、小于约0.01或小于约0.001，则该核酸被认为与参考序列相似。
在多肽序列的上下文中，术语“基本相似性(substantial similarity)”或“基本上相似(substantially similar)”指示多肽区域具有与参考序列至少70％、通常至少80％、更通常至少85％、或至少90％或至少95％序列相似性的序列。例如，多肽与第二多肽基本上相似，例如，其中两个肽的差别在于一个或更多个保守取代。
“多核苷酸”是指包含核苷酸单元的聚合物。多核苷酸包括天然存在的核酸，诸如脱氧核糖核酸(“DNA”)和核糖核酸(“RNA”)以及核酸类似物。核酸类似物包括这样的类似物，所述类似物包含非天然存在的碱基、以除天然存在的磷酸二酯键以外的连接与其他核苷酸衔接(engage)的核苷酸、或包含通过除了磷酸二酯键以外的连接附接的碱基的核苷酸。因此，核苷酸类似物包括例如并且不限于硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯(phosphorotriester)、氨基磷酸酯(phosphoramidate)、硼烷磷酸酯(boranophosphate)、甲基膦酸酯、手性甲基膦酸酯、2-O-甲基核糖核苷酸、肽核酸(PNA)等。这样的多核苷酸可以例如使用自动化的DNA合成仪合成。术语“核酸”通常是指大的多核苷酸。术语“寡核苷酸”通常是指短的多核苷酸，通常不大于约50个核苷酸。将理解的是，当核苷酸序列由DNA序列(即，A、T、G、C)表示时，这还包括其中“U”代替“T”的RNA序列(即，A、U、G、C)。
本文使用常规符号描述多核苷酸序列：单链多核苷酸序列的左手末端为5’-末端；双链多核苷酸序列的左手方向被称作5’-方向。向新生RNA转录物添加核苷酸的5’至3’方向被称作转录方向。具有与mRNA相同的序列的DNA链被称作“编码链”；在具有与从该DNA转录的mRNA相同的序列的DNA链上并且位于RNA转录物的5’-末端的5’的序列被称作“上游序列”；在具有与RNA相同的序列的DNA链上并且在编码RNA转录物的3’-末端的3’的序列被称作“下游序列”。
“互补的”是指两个多核苷酸的相互作用表面的拓扑相容性或匹配在一起。因此，这两个分子可以被描述为互补的，并且更进一步地，接触表面特征是彼此互补的。如果第一多核苷酸的核苷酸序列与第二多核苷酸的多核苷酸结合配偶体的核苷酸序列基本上相同，或如果第一多核苷酸可以与第二多核苷酸在严格的杂交条件下杂交，则第一多核苷酸是与第二多核苷酸互补的。
“与...特异性地杂交”或“特异性杂交”或“与...选择性地杂交”是指当该序列存在于复杂混合物(例如，总细胞)DNA或RNA中时，核酸分子优先与特定核苷酸序列在严格的条件下的结合、双链体化或杂交。术语“严格的条件”是指在该条件下探针将优先与其靶子序列杂交，并且在较小程度上与其他序列杂交或根本不与其他序列杂交的条件。在核酸杂交实验诸如DNA杂交和RNA杂交的背景中，“严格的杂交”和“严格的杂交洗涤条件”是序列依赖性的，并且在不同的环境参数下是不同的。核酸杂交的广泛指南可以见于Tijssen,1993,Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology--Hybridizationwith Nucleic Acid Probes第I部分第2章“Overview of principles of hybridizationand the strategy of nucleic acid probe assays”,Elsevier,N.Y.；Sambrook等,2001,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory,第3版,NY；和Ausubel等,编著，现行版,Current Protocols in Molecular Biology,GreenePublishing Associates and Wiley Interscience,NY。
通常，高度严格的杂交和洗涤条件被选择为比特定序列在定义的离子强度和pH的热解链点(Tm)低约5℃。Tm是50％的靶序列与完全匹配的探针杂交的温度(在定义的离子强度和pH下)。非常严格的条件被选择为等于特定探针的Tm。在DNA印迹或RNA印迹中的过滤器上，用于具有多于约100个互补残基的互补核酸的杂交的严格的杂交条件的实例是在42℃，50％福尔马林与1mg肝素，其中杂交被过夜进行。高度严格的洗涤条件的实例是在72℃，0.15M NaCl，持续约15分钟。严格的洗涤条件的实例是在65℃，0.2×SSC洗涤，持续15分钟。对于SSC缓冲液的描述，参见Sambrook等。高严格度洗涤之前可以进行低严格度洗涤以去除背景探针信号。对于例如多于约100个核苷酸的双链体的示例性中等严格度洗涤是在45℃，1×SSC，持续15分钟。对于例如多于约100个核苷酸的双链体的示例性低严格度洗涤是在40℃，4-6×SSC，持续15分钟。一般而言，比起在特定杂交测定中对于不相关的探针观察到的2×(或更高)的信噪比指示出检测到特异性杂交。
“引物”是指能够与指定的多核苷酸模板特异性地杂交并且提供用于互补的多核苷酸的合成的起始点的多核苷酸。当多核苷酸引物被放置在其中合成被诱导的条件下，即在核苷酸、互补的多核苷酸模板和用于聚合的剂诸如DNA聚合酶的存在下，发生这样的合成。引物通常是单链的，但可以是双链的。引物通常是脱氧核糖核酸，但许多种合成的和天然存在的引物可用于许多应用。引物与模板互补，其被设计成与模板杂交以用作合成起始的位点，但不需要反映模板的精确序列。在这样的情况中，引物与模板的特异性杂交取决于杂交条件的严格度。引物可以用例如，显色的、放射性的或荧光部分标记并且用作可检测的部分。
当在提及多核苷酸中使用时，“探针”是指能够与指定的另一个多核苷酸序列特异性地杂交的多核苷酸。探针与靶互补多核苷酸特异性地杂交，但不需要反映模板的精确互补序列。在这样的情况中，探针与靶的特异性杂交取决于杂交条件的严格度。探针可以用例如，显色的、放射性的或荧光部分标记并且用作可检测的部分。在其中探针提供互补多核苷酸的合成的起始点的实例中，探针也可以是引物。
“载体”是可以用于将与其连接的另一个核酸引入到细胞中的多核苷酸。一种类型的载体是“质粒”，其是指可以将另外的核酸区段连接到其中的线性或环状双链DNA分子。另一种类型的载体是病毒载体(例如，复制缺陷型逆转录病毒、腺病毒和腺病毒相关病毒)，其中另外的DNA区段可以被引入到病毒基因组中。某些载体能够在引入了它们的宿主细胞中自主复制(例如，包含细菌复制起点的细菌载体和附加型哺乳动物载体(episomalmammalian vector))。其他载体(例如，非附加型哺乳动物载体)在引入到宿主细胞中后被整合到宿主细胞的基因组中，并且从而与宿主基因组一起复制。“表达载体”是可以指导选择的多核苷酸的表达的一种类型的载体。
“调控序列”是影响与其可操作地连接的核酸的表达(例如，表达的水平、时机或位置)的核酸。调控序列可以例如直接对被调控的核酸发挥其作用，或通过一种或更多种其他分子(例如，与调控序列和/或核酸结合的多肽)的作用发挥其作用。调控序列的实例包括启动子、增强子及其他表达控制元件(例如多腺苷酸化信号)。调控序列的其他实例描述于例如Goeddel,1990,Gene Expression Technology:Methods in Enzymology 185,AcademicPress,San Diego,Calif.以及Baron等,1995,Nucleic Acids Res.23:3605-06中。如果调控序列影响核苷酸序列的表达(例如，表达的水平、时机或位置)，则核苷酸序列与调控序列“可操作地连接”。
“宿主细胞”是可以用于表达本公开内容的多核苷酸的细胞。宿主细胞可以是原核生物，例如大肠杆菌(E.coli)，或者宿主细胞可以是真核生物，例如单细胞真核生物(例如，酵母或其他真菌)、植物细胞(例如，烟草或番茄植物细胞)、动物细胞(例如，人类细胞、猴细胞、仓鼠细胞、大鼠细胞、小鼠细胞或昆虫细胞)或杂交瘤。通常，宿主细胞是可以用编码多肽的核酸转化或转染的培养的细胞，所述核酸然后可以在宿主细胞中被表达。短语“重组宿主细胞”可以用于表示已经用待表达的核酸转化或转染的宿主细胞。宿主细胞还可以是包含核酸但不以期望的水平表达该核酸的细胞，除非调控序列被引入到宿主细胞中，使得调控序列变成与该核酸可操作地连接。将理解，术语宿主细胞不仅是指特定的受试者细胞，而且指这样的细胞的子代或潜在子代。因为某些修饰可以由于，例如突变或环境影响而在随后世代中发生，这样的子代实际上可以与亲本细胞不相同，但仍然被包括在如本文使用的该术语的范围内。
术语“分离的分子”(其中分子是例如多肽或多核苷酸)是这样的分子：该分子凭借其起源或衍生的来源(1)不与在其天然状态中伴随其的、天然地缔合的组分缔合，(2)基本上不含来自相同物种的其他分子，(3)由来自不同物种的细胞表达，或(4)不存在于自然界中。因此，化学合成的、或在与其天然起源的细胞不同的细胞系统中表达的分子将是与其天然缔合的组分“分离”的。也可以通过使用本领域熟知的纯化技术分离使分子基本上不含天然缔合的组分。分子纯度或同质性可以通过本领域熟知的多种手段测定。例如，多肽样品的纯度可以使用本领域中熟知的技术使用聚丙烯酰胺凝胶电泳和对凝胶进行染色以使多肽可视化来测定。出于某些目的，可以通过使用HPLC或本领域中熟知的用于纯化的其他手段来提供更高的分辨率。
当样品的至少约60％至75％表现为单一种类的多肽时，蛋白或多肽是“基本上纯的”、“基本上同质的”或“基本上纯化的”。多肽或蛋白可以是单体的或多体的(multimeric)。基本上纯的多肽或蛋白将通常包含约50％、60％、70％、80％或90％W/W的蛋白样品，更通常约95％，并且优选地将超过99％纯。蛋白纯度或同质性可以通过本领域中熟知的许多手段来指示，所述手段诸如蛋白样品的聚丙烯酰胺凝胶电泳，随后是用本领域中熟知的染色剂对凝胶进行染色后使单个多肽条带可视化。出于某些目的，可以通过使用HPLC或本领域中熟知的用于纯化的其他手段来提供更高的分辨率。
“接头”是指共价地或通过离子、范德华力或氢键连接两个其他分子的分子，例如在5’末端处与一个互补的序列杂交并且在3’末端处与另一个互补的序列杂交，因此连接两个非互补的序列的核酸分子。“可裂解的接头”是指可以被降解或以其他方式切断以使通过该可裂解的接头连接的两个组分分离的接头。可裂解的接头通常被酶，通常是肽酶、蛋白酶、核酸酶、脂肪酶等裂解。可裂解的接头还可以通过环境因素，诸如例如温度、pH、盐浓度等的改变来裂解。
如本文使用的术语“标记物(label)”或“标记的(labeled)”是指在抗体中掺入另一种分子。在一种实施方案中，标记物是可检测的标志物，例如掺入放射性标记的氨基酸或附接至可以通过标记的亲和素检测的生物素基部分的多肽(例如，包含荧光标志物的链霉亲和素或可以通过光学方法或量热法检测的酶活性)。在另一种实施方案中，标记物或标志物可以是治疗性的，例如药物缀合物或毒素。标记多肽和糖蛋白的多种方法是本领域中已知的并且可以被使用。用于多肽的标记物的实例包括但不限于以下：放射性同位素或放射性核素(例如3H、14C、15N、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I)；荧光标记物(例如FITC、罗丹明、镧系元素荧光团)；酶标记物(例如辣根过氧化物酶、β-半乳糖苷酶、萤光素酶、碱性磷酸酶)；化学发光标志物；生物素基基团；由第二报告物识别的预先确定的多肽表位(例如亮氨酸拉链配对序列、第二抗体的结合位点、金属结合结构域、表位标签)；磁性剂(magnetic agent)，诸如钆螯合物；毒素诸如百日咳毒素(pertussis toxin)、紫杉醇(taxol)、细胞松弛素B(cytochalasin B)、短杆菌肽D(gramicidin D)、溴化乙锭(ethidium bromide)、吐根碱(emetine)、丝裂霉素(mitomycin)、依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(tenoposide)、长春新碱(vincristine)、长春花碱(vinblastine)、秋水仙碱(colchicine)、多柔比星(doxorubicin)、柔红霉素(daunorubicin)、二羟基蒽二酮(dihydroxy anthracin dione)、米托蒽醌(mitoxantrone)、光神霉素(mithramycin)、放线菌素D(actinomycin D)、1-去氢睾酮(1-dehydrotestosterone)、糖皮质激素(glucocorticoids)、普鲁卡因(procaine)、丁卡因(tetracaine)、利多卡因(lidocaine)、普萘洛尔(propranolol)和嘌呤霉素(puromycin)及其类似物或同系物。在一些实施方案中，标记物由多种长度的间隔臂(spacer arm)附接，以降低潜在的空间位阻。
如本文使用的术语“免疫缀合物”或“融合蛋白”是指包含直接地或间接地与效应物分子缀合(或连接)的抗体或其抗原结合片段的分子。效应物分子可以是可检测的标记物、免疫毒素、细胞因子、趋化因子、治疗剂或化学治疗剂。抗体或其抗原结合片段可以经由肽接头与效应物分子缀合。免疫缀合物和/或融合蛋白保留抗体或抗原结合片段的免疫反应性，例如抗体或抗原结合片段在缀合后具有与缀合前近似地相同的或仅略微降低的与抗原结合的能力。如本文使用的，免疫缀合物也可以被称作抗体药物缀合物(ADC)。因为免疫缀合物和/或融合蛋白最初从具有单独的功能的两种分子制备，诸如抗体和效应物分子，它们有时也被称作“嵌合分子”。
“药物组合物”是指适用于动物中的药学用途的组合物。药物组合物包含药理学有效量的活性剂和药学上可接受的载体。“药理学有效量”指有效产生预期药理学结果的剂的量。“药学上可接受的载体”是指任何标准的药物载体、媒介物、缓冲剂和赋形剂，诸如磷酸盐缓冲盐水溶液、5％右旋糖的水性溶液，和乳液，诸如油/水乳液或水/油乳液，和多种类型的润湿剂和/或佐剂。合适的药学载体和制剂在Remington的Pharmaceutical Sciences,第21版2005,Mack Publishing Co,Easton中描述。“药学上可接受的盐”是指可以被配制成用于药学用途的化合物的盐，包括例如金属盐(钠、钾、镁、钙等)和氨的盐或有机胺的盐。
术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指减轻或消除生物学紊乱和/或其至少一个伴随症状的方法。如本文使用的，“减轻”疾病(disease)、紊乱(disorder)或状况(condition)意指降低该疾病、紊乱或状况的症状的严重程度和/或发生频率。如本文使用的，“治疗(treatment)”是用于获得有益的或期望的临床结果的方法。出于本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于以下任何一个或更多个：减轻一种或更多种症状、减轻疾病的程度、预防或延迟疾病的扩散(例如转移，例如转移至肺或至淋巴结)、预防或延迟疾病的复发、延迟或减缓疾病进展、改善疾病状态和缓解(无论是部分的还是全部的)。“治疗(treatment)”还包括降低增生性疾病的病理学后果。本发明的方法考虑治疗的这些方面的任何一个或更多个。
如本文使用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以治疗特定紊乱、状况或疾病诸如改善、缓和、减轻和/或延迟其一种或更多种症状的化合物或组合物的量。
将理解的是，本文描述的本发明的方面和实施方案包括“由所述方面和实施方案组成”和/或“主要由所述方面和实施方案组成”。
本文中，提及“约”值或参数包括(并且描述)针对该值或参数本身的变化。例如，提及“约X”的描述包括对“X”的描述。
除非上下文另外明确指出，如本文和所附的权利要求中使用的单数形式“一种/一个”、“或”和“该”包含复数指代物。将理解，本文描述的本发明的方面和变化包括“由所述方面和变化组成”和/或“主要由所述方面和变化组成”。
CGRP
降钙素基因相关肽(CGRP)是一种37个氨基酸的神经肽，属于包括降钙素、肾上腺髓质素和胰淀素的肽家族。在人类中，存在两种形式并具有相似的活性的CGRP(α-CGRP和β-CGRP)。它们的区别在于三个氨基酸并且表现出不同的分布。至少两种CGRP受体亚型也可以解释不同的活性。通过免疫组织化学(诸如ELISA)和放射免疫测定方法，在支配心血管、外周血管和脑血管以及肾脏的神经中已经检测到CGRP。已经显示出CGRP通过与多种组织中已经被鉴定的特定细胞表面受体结合来介导其生物学应答。CGRP是一种有效的血管扩张剂，与其他血管舒缩症状的病理有关，诸如所有形式的血管性头痛，包括偏头痛(有先兆或无先兆)和丛集性头痛(Durham,N.Engl.J.Med.350:1073-1075,2004)。CGRP还被注意到其与血管舒缩症状(VMS)诸如热潮红和盗汗的可能联系(Wyon等Scand.J.Urol.Nephrol.35:92-96(2001)；Wyon等Menopause 7(1):25-30,2000)。CGRP是皮肤中最重要的神经肽，并且也存在于其他组织中，例如骨骼和关节中。CGRP刺激角质细胞，即表皮细胞的增殖(Takahashi等,JInvest Dermatol,101(5):646-651,1993)。CGRP是伤口愈合中非常重要的神经肽(NP)，并且是在该过程期间释放的第一种NP。CGRP是一种非常强力的血管舒张剂，并且是迟发型超敏反应(DTH)的强抑制剂。
如本文使用的术语“CGRP”包括人类CGRP(hCGRP)、hCGRP的变体、同种型和物种同源物以及与hCGRP具有至少一个共同表位的类似物。在多种实施方案中，如本文使用的hCGRP可以包含SEQ ID NO:1中列出的氨基酸序列，SEQ ID NO:1为：
在多种实施方案中，CGRP包含与SEQ ID NO:1的人类CGRP序列共有例如至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％的观察到的同源性(observed homology)的氨基酸序列。在一些实施方案中，CGRP具有SEQ ID NO:1的人类CGRP的至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少1×、至少1.5×、至少2×、至少2.5×、或至少3×的活性。在本文中，CGRP的变体可以通过参考SEQ ID NO:1的223个氨基酸序列中的给定位置处存在的氨基酸残基的添加、缺失或取代来描述。因此，例如，术语“P29W”指SEQID NO:1中的位置29处的“P”(脯氨酸，以标准单个字母代码)残基已经被“W”(色氨酸，以标准单个字母代码)取代。
抗体
生成与人类CGRP结合的新型抗体的方法是本领域技术人员已知的。例如，用于生成与CGRP特异性结合的单克隆抗体的方法可以包括向小鼠施用一定量的免疫原性组合物，所述免疫原性组合物包含有效刺激可检测的免疫应答的CGRP，从小鼠获得产生抗体的细胞(例如，来自脾的细胞)并且使产生抗体的细胞与骨髓瘤细胞融合以获得产生抗体的杂交瘤，以及测试产生抗体的杂交瘤以鉴定产生与CGRP特异性结合的单克隆抗体的杂交瘤。获得后，杂交瘤可以在细胞培养物中繁殖，任选地在其中来源于杂交瘤的细胞产生与CGRP特异性结合的单克隆抗体的培养条件中繁殖。单克隆抗体可以从细胞培养物纯化。然后，用于测试抗体:抗原相互作用以鉴定特别期望的抗体的多种不同的技术是可得的。
可以使用产生或分离具有必需的特异性的抗体的其他合适的方法，包括例如从文库选择重组抗体的方法，或依赖于对能够产生人类抗体的完整贮库(full repertoire)的转基因动物(例如小鼠)进行免疫接种的方法。参见，例如Jakobovits等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:2551-2555,1993；Jakobovits等,Nature,362:255-258,1993；Lonberg等,美国专利第5,545,806号；Surani等,美国专利第5,545,807号。
抗体可以以多种方式被工程化。它们可以被制备为单链抗体(包括小模块免疫药物(small modular immunopharmaceutical)或SMIPsTM)、Fab和F(ab’)2片段等。抗体可以是人源化的、嵌合的、去免疫的(deimmunized)或完全人类的。多个出版物列出了许多类型的抗体和工程化这样的抗体的方法。例如，参见美国专利第6,355,245号；第6,180,370号；第5,693,762号；第6,407,213号；第6,548,640号；第5,565,332号；第5,225,539号；第6,103,889号；和第5,260,203号。
嵌合抗体可以通过本领域已知的重组DNA技术产生。例如，用限制酶消化编码鼠(或其他物种)单克隆抗体分子的Fc恒定区的基因，以去除编码鼠Fc的区域，并且取代为编码人类Fc恒定区的基因的等效部分(参见Robinson等人,国际专利公布PCT/US86/02269；Akira,等人,欧洲专利申请184,187；Taniguchi,M.,欧洲专利申请171,496；Morrison等,欧洲专利申请173,494；Neuberger等,国际申请WO 86/01533；Cabilly等.美国专利第4,816,567号；Cabilly等,欧洲专利申请125,023；Better等,Science,240:1041-1043,1988；Liu等,PNAS USA,84:3439-3443,1987；Liu等,J.Immunol.139:3521-3526,1987；Sun等,PNASUSA,84:214-218,1987；Nishimura等,Canc.Res.47:999-1005,1987；Wood等,Nature 314:446-449,1985；和Shaw等,J.Natl Cancer Inst.,80:1553-1559,1988)。
本领域中已经描述了用于使抗体人源化的方法。在实践中，人源化抗体通常是其中一些高变区残基和可能地一些框架区残基被来自啮齿动物抗体中的类似位点的残基取代的人类抗体。因此，这样的“人源化”抗体是嵌合抗体，其中基本上少于一个完整的人类可变区已经被来自非人类物种的对应的序列取代。在某种程度上，这可以与人源化技术和使用适当的文库的展示技术关联来实现。将理解的是，鼠抗体或来自其他物种的抗体可以使用本领域熟知的技术进行人源化或灵长类化(primatized)(参见例如Winter等,ImmunolToday,14:43-46,1993；和Wright等,Crit.Reviews in Immunol.,12125-168,1992)。感兴趣的抗体可以通过重组DNA技术来工程化，以用对应的人类序列取代CH1、CH2、CH3、铰链结构域和/或框架结构域(参见WO 92/02190和美国专利第5,530,101号、第5,585,089号、第5,693,761号、第5,693,792号、第5,714,350号和第5,777,085号)。此外，使用Ig cDNA构建嵌合免疫球蛋白基因是本领域已知的(Liu等,P.N.A.S.84:3439,1987；J.Immunol.139:3521,1987)。从杂交瘤或其他产生抗体的细胞分离mRNA并用于产生cDNA。感兴趣的cDNA可以使用特定引物通过聚合酶链式反应扩增(美国专利第4,683,195号和第4,683,202号)。可选地，制备并筛选文库以分离感兴趣的序列。编码抗体的可变区的DNA序列然后与人类恒定区序列融合。人类恒定区基因的序列可以在Kabat等(1991)Sequences of Proteins ofImmunological Interest,N.I.H.出版第91-3242号中找到。人类C区基因是从已知的克隆容易地可得的。同种型的选择将通过期望的效应物功能诸如补体固定(complementfixation)或抗体依赖性细胞毒性的活性来指导。在多种实施方案中，同种型选自由IgG1、IgG2、IgG3和IgG4组成的组。可以使用人类轻链恒定区κ或λ的任一个。嵌合的、人源化抗体然后通过常规方法表达。
Queen等的美国专利第5,693,761号公开了对Winter等对于使抗体人源化的改进，并且基于这样的前提：将亲合力(avidity)损失归因于人源化框架的结构基序方面的问题，其由于空间不相容性或其他化学不相容性，干扰CDR折叠成在小鼠抗体中发现的能够结合的构象。为了解决该问题，Queen教导了使用线性肽序列与待人源化的小鼠抗体的框架序列密切同源的人类框架序列。因此，Queen的方法关注于比较物种之间的框架序列。通常，将所有可得的人类可变区序列与特定小鼠序列进行比较，并计算在对应的框架残基之间的百分比同一性。选择具有最高百分比的人类可变区以提供用于人源化项目的框架序列。Queen还教导了，在人源化框架中保留对于支持能够结合的构象中的CDR至关重要的来自小鼠框架的某些氨基酸残基是重要的。从分子模型评价潜在的重要性。用于保留的候选残基通常是在线性序列中与CDR相邻或物理地在任何CDR残基的
内的那些。
在其他方法中，一旦获得低亲合力人源化构建体，特定框架氨基酸残基的重要性通过将单个残基恢复(reversion)至小鼠序列并测定抗原结合由实验确定，如由Riechmann等,1988所描述的。用于鉴定框架序列中的重要氨基酸的另一种示例方法由Carter等,美国专利第5,821,337号和Adair等,美国专利第5,859,205号公开。这些参考文献公开了框架中特定Kabat残基位置，其在人源化抗体中可能需要用对应的小鼠氨基酸取代以保持亲合力。
被称作“框架改组(framework shuffling)”的另一种使抗体人源化的方法依赖于生成组合文库，所述组合文库具有符合读框地(in frame)融合至单个人类种系框架的池中的非人类CDR可变区(Dall’Acqua等,Methods,36:43,2005)。然后，筛选文库以鉴定编码保留良好结合的人源化抗体的克隆。
在制备期望的人源化抗体中待使用的人类可变区(轻链和重链二者)的选择对降低抗原性是非常重要的。根据被称为“最佳拟合”的方法，针对已知的人类可变结构域序列的整个文库筛选啮齿动物抗体的可变区的序列。然后，接受最接近啮齿动物的序列的人类序列作为用于人源化抗体的人类框架区(框架区)(Sims等,J.Immunol.,151:2296,1993；Chothia等,J.Mol.Biol.,196:901,1987)。另一种方法使用来源于特定亚组的轻链可变区或重链可变区的所有人类抗体的共有序列的特定框架区。相同的框架可以用于若干种不同的人源化抗体(Carter等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:4285,1992；Presta等,J.Immunol.,151:2623,1993)。
取代到人类可变区中的非人类残基的选择可以被多种因素影响。这些因素包括例如氨基酸在特定位置中的稀有性、与CDR或抗原相互作用的可能性和参与轻链可变结构域界面和重链可变结构域界面之间的界面的可能性。(参见例如美国专利第5,693,761号、第6,632,927号和第6,639,055号)。分析这些因素的一种方法是通过使用非人类序列和人源化序列的三维模型。三维免疫球蛋白模型通常是可获得的，并且是本领域技术人员所熟悉的。说明和展示所选择的候选免疫球蛋白序列的可能三维构象结构的计算机程序是可得的。对这些显示的检查允许分析残基在候选免疫球蛋白序列的功能中可能的作用，例如，分析影响候选免疫球蛋白与其抗原结合的能力的残基。以该方式，非人类残基可以被选择并且取代为人类可变区残基，以便于实现期望的抗体特征，诸如对一个或更多个靶抗原的增加的亲和力。
本领域中已经描述了用于制备完全人类抗体的方法。以举例的方式，用于产生抗CGRP抗体或其抗原结合片段的方法包括以下步骤：在噬菌体上合成人类抗体的文库、用CGRP或其抗体结合部分筛选文库、分离与CGRP结合的噬菌体和从噬菌体获得抗体。以另一个实例的方式，用于制备用于在噬菌体展示技术中使用的抗体的文库的一种方法包括以下步骤：用CGRP或其抗原性部分对包括人类免疫球蛋白基因座的非人动物进行免疫接种以产生免疫应答、从经免疫接种的动物提取产生抗体的细胞、从提取的细胞分离编码本发明的抗体的重链和轻链的RNA、逆转录RNA以产生cDNA、使用引物扩增cDNA、并且将cDNA插入到噬菌体展示载体中，使得抗体在噬菌体上表达。本发明的重组抗CGRP抗体可以以该方式获得。
本发明的重组人类抗CGRP抗体还可以通过筛选重组组合抗体文库来分离。优选地，文库是使用从B细胞分离的mRNA制备的人类VL和VH cDNA生成的scFv噬菌体展示文库。用于制备和筛选这样的文库的方法是本领域已知的。用于生成噬菌体展示文库的试剂盒是商购可得的(例如，Pharmacia重组噬菌体抗体系统,目录号27-9400-01；和StratageneSurfZAPTM噬菌体展示试剂盒,目录号240612)。还存在可以在生成和筛选抗体展示文库中使用的其他方法和试剂(参见例如美国专利第5,223,409号；PCT公布第WO 92/18619号、第WO91/17271号、第WO 92/20791号、第WO 92/15679号、第WO 93/01288号、第WO 92/01047号、第WO 92/09690号；Fuchs等人,Bio/Technology 9:1370-1372(1991)；Hay等,Hum.Antibod.Hybridomas 3:81-85,1992；Huse等,Science 246:1275-1281,1989；McCafferty等,Nature 348:552-554,1990；Griffiths等,EMBO J.12:725-734,1993；Hawkins等,J.Mol.Biol.226:889-896,1992；Clackson等,Nature352:624-628,1991；Gram等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:3576-3580,1992；Garrad等,Bio/Technology 9:1373-1377,1991；Hoogenboom等,Nuc.Acid Res.19:4133-4137,1991；和Barbas等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:7978-7982,1991，出于教导噬菌体展示文库的制备和筛选的目的，每篇文献通过引用并入本文。
人类抗体还通过用人类IgE抗原对非人类转基因动物进行免疫接种来产生，所述非人类转基因动物在其基因组中包含一些或所有人类免疫球蛋白重链和轻链基因座，例如XenoMouseTM动物(Abgenix,Inc./Amgen,Inc.--Fremont,Calif.)。XenoMouseTM小鼠是包含人类免疫球蛋白重链和轻链基因座的大的片段并且在小鼠抗体产生方面是缺陷的工程化小鼠系。参见例如Green等,Nature Genetics,7:13-21,1994；和美国专利第5,916,771号、第5,939,598号、第5,985,615号、第5,998,209号、第6,075,181号、第6,091,001号、第6,114,598号、第6,130,364号、第6,162,963号和第6,150,584号。还参见WO 91/10741、WO 94/02602、WO 96/34096、WO 96/33735、WO 98/16654、WO 98/24893、WO 98/50433、WO 99/45031、WO 99/53049、WO 00/09560、和WO 00/037504。XenoMouseTM小鼠产生完全人类抗体的成人样人类贮库(adult-like human repertoire)，并且生成抗原特异性人类抗体。在一些实施方案中，通过在酵母人工染色体(YAC)中引入人类重链基因座和κ轻链基因座的兆碱基大小的、种系配置片段，XenoMouseTM小鼠包含人类抗体V基因贮库的大约80％。在其他实施方案中，XenoMouseTM小鼠还包含大约所有的人类λ轻链基因座。参见Mendez等,NatureGenetics,15:146-156,1997；Green和Jakobovits,J.Exp.Med.188:483-495(1998)和WO98/24893(出于教导完全人类抗体的制备的目的，每篇文献通过引用整体并入)。在另一方面，本发明提供了用于通过用CGRP抗原对包含人类免疫球蛋白基因座的非人类转基因动物进行免疫接种，从非人、非小鼠动物制备抗CGRP抗体的方法。人们可以使用在以上提及的文件中描述的方法生产这样的动物。
抗体与抗原结合的表征
可以通过例如标准ELISA来测试本发明的抗体与人类CGRP的结合。作为一个实例，将微量滴定板用在PBS中的纯化的CGRP包被，并且然后用在PBS中的5％牛血清白蛋白封闭。将抗体的稀释液(例如，来自CGRP免疫接种的小鼠的血浆稀释液)添加到每个孔中，并在37℃孵育1-2小时。用PBS/Tween洗涤板，并且然后用与碱性磷酸酶缀合的第二试剂(例如，对于人类抗体，山羊抗人类IgG Fc特异性多克隆试剂)在37℃孵育1小时。在洗涤后，用pNPP底物(1mg/ml)使板显色，并在405-650的OD分析。优选地，产生最高滴度的小鼠将被用于融合。ELISA测定也可以用于筛选显示出与CGRP免疫原呈阳性反应性的杂交瘤。将以高亲合力与CGRP结合的杂交瘤亚克隆并进一步表征。可以从每个杂交瘤选择保留亲本细胞的反应性(通过ELISA)的一个克隆，用于制备储存在-140℃的5-10小瓶细胞库，并且用于抗体纯化。
为了确定选择的抗CGRP单克隆抗体是否与独特的表位结合，可以使用商购可得的试剂(Pierce,Rockford,Ill.)使每种抗体生物素化。使用未标记的单克隆抗体和生物素化的单克隆抗体的竞争研究可以使用如上文描述的CGRP包被的-ELISA板进行。生物素化的mAb结合可以用链霉亲和素-碱性磷酸酶探针检测。为了确定纯化的抗体的同种型，可以使用对特定同种型的抗体特异性的试剂进行同种型ELISA。例如，为了确定人类单克隆抗体的同种型，微量滴定板的孔可以用1μg/ml的抗人类免疫球蛋白在4℃包被过夜。在用1％BSA封闭后，将板与1μg/ml或更少的测试单克隆抗体或纯化的同种型对照在环境温度反应1小时至2小时。然后可以将孔与人类IgG1或人类IgM特异性碱性磷酸酶缀合的探针反应。将板如上文描述地显色和分析。
抗CGRP人类IgG可以通过蛋白印迹进一步测试与CGRP抗原的反应性。简而言之，可以制备CGRP并且使CGRP经历十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳。在电泳后，将分离的抗原转移至硝酸纤维素膜，用10％胎牛血清封闭，并用待测试的单克隆抗体探测。人类IgG结合可以使用抗人类IgG碱性磷酸酶检测，并用BCIP/NBT底物片剂(Sigma Chem.Co.,St.Louis,Mo.)显色。
抗CGRP抗体的鉴定
本发明提供了与CGRP抗原特异性结合的单克隆抗体及其抗原结合片段。
本发明还包括与本发明的抗CGRP抗体结合至相同的表位的抗体。为了确定抗体是否可以竞争结合由本发明的抗CGRP抗体结合的表位相同的表位，可以进行交叉阻断测定，例如竞争性ELISA测定。在示例性竞争性ELISA测定中，包被在微量滴定板的孔上的CGRP与或不与候选竞争性抗体预孵育，并且然后添加本发明的生物素标记的抗CGRP抗体。在孔中与CGRP抗原结合的标记的抗CGRP抗体的量使用亲和素-过氧化物酶缀合物和适当的底物测量。抗体可以用放射性标记物或荧光标记物或一些其他可检测且可测量的标记物标记。与抗原结合的标记的抗CGRP抗体的量将具有与候选竞争性抗体(测试抗体)竞争结合相同的表位的能力的间接相关性，即测试抗体对相同的表位的亲和力越大，标记的抗体将越少地与抗原包被的孔结合。如果与不存在候选竞争性抗体时平行进行的对照相比，候选抗体可以阻断CGRP抗体的结合至少20％，优选地至少20-50％，甚至更优选地至少50％，则认为候选竞争性抗体是与本发明的抗CGRP抗体基本上结合相同的表位的抗体或竞争结合相同的表位的抗体。将理解的是，可以进行该测定的变化形式以达到相同的定量的值。
如本文描述地产生的三种鼠抗体6G5C8C4(下文也称为“A1”)、6G5C8C4(下文也称为“A2”)和6G5C8C4(下文也称为“A3”)的重链CDR和轻链CDR的氨基酸序列如下文表2所示。
表2
重链CDR
轻链CDR
在本发明的多种实施方案中，抗体或抗原结合片段是鼠抗体6G5C8C4(“A1”)，其包含SEQ ID NO:17的重链可变区序列，和SEQ ID NO:23的轻链可变区序列，SEQ ID NO:17为：
SEQ ID NO:23为：
在一些可选的实施方案中，抗体是包含重链和轻链的抗体，其中重链包含重链可变区，并且其中重链可变区包含与如SEQ ID NO:17中列出的氨基酸序列或其对应的多核苷酸序列SEQ ID NO:18具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少约99％同一性的序列，SEQ ID NO:18为：
并且其中轻链包含轻链可变区，并且其中轻链可变区包含与如SEQ ID NO:23中列出的氨基酸序列或其对应的多核苷酸序列SEQ ID NO:24具有至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少约99％同一性的序列，SEQ ID NO:24为：
在本发明的多种实施方案中，抗体或抗原结合片段是鼠抗体24G7B10G2(“A2”)，其包含SEQ ID NO:19的重链可变区序列，和SEQ ID NO:25的轻链可变区序列，SEQ ID NO:19为：
SEQ ID NO:25为：
在一些可选的实施方案中，抗体是包含重链和轻链的抗体，其中重链包含重链可变区，并且其中重链可变区包含与如SEQ ID NO:19中列出的氨基酸序列或其对应的多核苷酸序列SEQ ID NO:20具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少约99％同一性的序列，SEQ ID NO:20为：
并且其中轻链包含轻链可变区，并且其中轻链可变区包含与如SEQ ID NO:25中列出的氨基酸序列或其对应的多核苷酸序列SEQ ID NO:26具有至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少约99％同一性的序列，SEQ ID NO:26为：
在本发明的多种实施方案中，抗体或抗原结合片段是鼠抗体30B8G9B11(“A3”)，其包含SEQ ID NO:21的重链可变区序列，和SEQ ID NO:27的轻链可变区序列，SEQ ID NO:21为：
SEQ ID NO:27为：
在一些可选的实施方案中，抗体是包含重链和轻链的抗体，其中重链包含重链可变区，并且其中重链可变区包含与如SEQ ID NO:21中列出的氨基酸序列或其对应的多核苷酸序列SEQ ID NO:22具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少约99％同一性的序列，SEQ ID NO:22为：
并且其中轻链包含轻链可变区，并且其中轻链可变区包含与如SEQ ID NO:27中列出的氨基酸序列或其对应的多核苷酸序列SEQ ID NO:28具有至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少约99％同一性的序列，SEQ ID NO:28为：
在多种实施方案中，重链可变结构域包含由多核苷酸编码的氨基酸的序列，该多核苷酸在中等严格的条件下与编码具有SEQ ID NO:18、20或22的序列的重链可变结构域的多核苷酸的互补物(complement)杂交。在另一种实施方案中，重链可变结构域包含由多核苷酸编码的氨基酸的序列，该多核苷酸在严格的条件下与编码具有SEQ ID NO:18、20或22的序列的重链可变结构域的多核苷酸的互补物杂交。在另一种实施方案中，轻链可变结构域包含由多核苷酸编码的氨基酸的序列，该多核苷酸在中等严格的条件下与编码具有SEQID NO:24、26或28的序列的轻链可变结构域的多核苷酸的互补物杂交。在另一种实施方案中，轻链可变结构域包含由多核苷酸编码的氨基酸的序列，该多核苷酸在严格的条件下与编码具有SEQ ID NO:24、26或28的序列的轻链可变结构域的多核苷酸的互补物杂交。
在多种实施方案中，本发明的抗体包括与鼠抗体A1结合相同表位的抗体。在多种实施方案中，本发明的抗体包括与鼠抗体A2结合相同表位的抗体。在多种实施方案中，本发明的抗体包括与鼠抗体A3结合相同表位的抗体。
在本发明的多种实施方案中，抗体或抗原结合片段是鼠-人类嵌合抗体，其来源于鼠抗体A3和人类IgG4，包含SEQ ID NO:29的重链序列和SEQ ID NO:31的轻链序列，并且其中SEQ ID NO:29的氨基酸1-19是前导序列：
并且其中SEQ ID NO:31的氨基酸1-19是前导序列：
在一些可选的实施方案中，抗体是包含重链和轻链的鼠-人类嵌合抗体，其中重链包含与如SEQ ID NO:29中列出的氨基酸序列或其对应的多核苷酸序列SEQ ID NO:30具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少约99％同一性的序列，SEQ ID NO:30为：
并且其中轻链包含与如SEQ ID NO:31中列出的氨基酸序列或其对应的多核苷酸序列SEQ ID NO:32具有至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少约99％同一性的序列，SEQ ID NO:32为：
在多种实施方案中，本发明的分离的人源化抗体或其抗原结合片段与人类CGRP结合并且包含重链可变区和轻链可变区，该重链可变区具有与SEQ ID NO:33、35、37和39相同、基本上相同或基本上相似的序列，并且该轻链可变区具有与SEQ ID NO:34、36、38和40相同、基本上相同或基本上相似的序列。在多种实施方案中，抗体是人源化抗体或其抗原结合片段，该人源化抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:33中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:34中列出的氨基酸序列的轻链可变区。在多种实施方案中，抗体是人源化抗体或其抗原结合片段，该人源化抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:33中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:36中列出的氨基酸序列的轻链可变区。在多种实施方案中，抗体是人源化抗体或其抗原结合片段，该人源化抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:33中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:38中列出的氨基酸序列的轻链可变区。在多种实施方案中，抗体是人源化抗体或其抗原结合片段，该人源化抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:33中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:40中列出的氨基酸序列的轻链可变区。在多种实施方案中，抗体是人源化抗体或其抗原结合片段，该人源化抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:35中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:34中列出的氨基酸序列的轻链可变区。在多种实施方案中，抗体是人源化抗体或其抗原结合片段，该人源化抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:35中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:36中列出的氨基酸序列的轻链可变区。在多种实施方案中，抗体是人源化抗体或其抗原结合片段，该人源化抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:35中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:38中列出的氨基酸序列的轻链可变区。在多种实施方案中，抗体是人源化抗体或其抗原结合片段，该人源化抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:35中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:40中列出的氨基酸序列的轻链可变区。在多种实施方案中，抗体是人源化抗体或其抗原结合片段，该人源化抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:37中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:34中列出的氨基酸序列的轻链可变区。在多种实施方案中，抗体是人源化抗体或其抗原结合片段，该人源化抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:37中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:36中列出的氨基酸序列的轻链可变区。在多种实施方案中，抗体是人源化抗体或其抗原结合片段，该人源化抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:37中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:38中列出的氨基酸序列的轻链可变区。在多种实施方案中，抗体是人源化抗体或其抗原结合片段，该人源化抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:37中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:40中列出的氨基酸序列的轻链可变区。在多种实施方案中，抗体是人源化抗体或其抗原结合片段，该人源化抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:39中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQID NO:34中列出的氨基酸序列的轻链可变区。在多种实施方案中，抗体是人源化抗体或其抗原结合片段，该人源化抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:39中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:36中列出的氨基酸序列的轻链可变区。在多种实施方案中，抗体是人源化抗体或其抗原结合片段，该人源化抗体或其抗原结合片段包含具有SEQID NO:39中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:38中列出的氨基酸序列的轻链可变区。在多种实施方案中，抗体是人源化抗体或其抗原结合片段，该人源化抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:39中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ IDNO:40中列出的氨基酸序列的轻链可变区。
在多种实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含重链可变结构域，该重链可变结构域包含与具有SEQ ID NO:33、35、37和39中列出的氨基酸序列的重链可变结构域的序列仅在15个、14个、13个、12个、11个、10个、9个、8个、7个、6个、5个、4个、3个、2个、1个或0个残基处有差异的氨基酸的序列，其中每个这样的序列差异独立地是一个氨基酸残基的缺失、插入或取代。在多种实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含重链可变结构域，该重链可变结构域包含与如SEQ ID NO:33、35、37和39中列出的氨基酸序列具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少约99％同一性的序列。
在多种实施方案中，本发明的分离的人源化抗体或其抗原结合片段与人类CGRP结合，并且包含与具有SEQ ID NO:34、36、38和40中列出的氨基酸序列的轻链可变结构域的序列仅在15个、14个、13个、12个、11个、10个、9个、8个、7个、6个、5个、4个、3个、2个、1个或0个残基处有差异的氨基酸的序列，其中每个这样的序列差异独立地是一个氨基酸残基的缺失、插入或取代。在多种实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含轻链可变结构域，该轻链可变结构域包含与如SEQ ID NO:34、36、38和40中列出的氨基酸序列具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少约99％同一性的序列。
在本发明的多种实施方案中，抗体是包含SEQ ID NO:41的重链序列(“H1”)和SEQID NO:49的轻链序列(“L1”)的人源化IgG，其中SEQ ID NO:41的氨基酸1-19是前导序列：
并且其中SEQ ID NO:49的氨基酸1-19是前导序列：
在一些可选的实施方案中，抗体是包含重链和轻链的抗体，其中重链包含与如SEQID NO:41中列出的氨基酸序列或其对应的多核苷酸序列SEQ ID NO:42具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少约99％同一性的序列，SEQ ID NO:42为：
并且其中轻链包含与如SEQ ID NO:49中列出的氨基酸序列或其对应的多核苷酸序列SEQ ID NO:50具有至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少约99％同一性的序列，SEQ ID NO:50为：
在本发明的多种实施方案中，抗体是包含SEQ ID NO:43的重链序列(“H2”)和SEQID NO:51的轻链序列(“L2”)的人源化IgG，其中SEQ ID NO:43的氨基酸1-19是前导序列：
并且其中SEQ ID NO:51的氨基酸1-19是前导序列：
在一些可选的实施方案中，抗体是包含重链和轻链的抗体，其中重链包含与如SEQID NO:43中列出的氨基酸序列或其对应的多核苷酸序列SEQ ID NO:44具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少约99％同一性的序列，SEQ ID NO:44为：
并且其中轻链包含与如SEQ ID NO:51中列出的氨基酸序列或其对应的多核苷酸序列SEQ ID NO:52具有至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少约99％同一性的序列，SEQ ID NO:52为：
在本发明的多种实施方案中，抗体是包含SEQ ID NO:45的重链序列(“H3”)和SEQID NO:53的轻链序列(“L3”)的人源化IgG，其中SEQ ID NO:45的氨基酸1-19是前导序列：
并且其中SEQ ID NO:53的氨基酸1-19是前导序列：
在一些可选的实施方案中，抗体是包含重链和轻链的抗体，其中重链包含与如SEQID NO:45中列出的氨基酸序列或其对应的多核苷酸序列SEQ ID NO:46具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少约99％同一性的序列，SEQ ID NO:46为：
并且其中轻链包含与如SEQ ID NO:53中列出的氨基酸序列或其对应的多核苷酸序列SEQ ID NO:54具有至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少约99％同一性的序列，SEQ ID NO:54为：
在本发明的多种实施方案中，抗体是包含SEQ ID NO:47的重链序列(“H4”)和SEQID NO:55的轻链序列(“L4”)的人源化IgG，其中SEQ ID NO:47的氨基酸1-19是前导序列：
并且其中SEQ ID NO:55的氨基酸1-19是前导序列：
在一些可选的实施方案中，抗体是包含重链和轻链的抗体，其中重链包含与如SEQID NO:47中列出的氨基酸序列或其对应的多核苷酸序列SEQ ID NO:48具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少约99％同一性的序列，SEQ ID NO:48为：
并且其中轻链包含与如SEQ ID NO:55中列出的氨基酸序列或其对应的多核苷酸序列SEQ ID NO:56具有至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少约99％同一性的序列，SEQ ID NO:56为：
在本公开内容的多种实施方案中，抗体可以是抗CGRP抗体，所述抗CGRP抗体具有与包含如SEQ ID NO:41、43、45和47中的任一项中列出的重链序列的抗体的抗原-结合亲和力相同或更高的抗原-结合亲和力。在多种实施方案中，抗体可以是与包含如SEQ ID NO:41、43、45和47中的任一项中列出的重链序列的抗体结合相同表位的抗CGRP抗体。在多种实施方案中，抗体是与包含如SEQ ID NO:41、43、45和47中的任一项中列出的重链序列的抗体竞争的抗CGRP抗体。在多种实施方案中，抗体可以是包含如SEQ ID NO:41、43、45和47中的任一项中列出的重链序列的至少一个(诸如2个或3个)CDR的抗CGRP抗体。
在多种实施方案中，抗体包含与SEQ ID NO:41、43、45和47中的任一项共有例如，至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的观察到的同源性的重链氨基酸序列。在多种实施方案中，抗体包含与SEQID NO:42、44、46和48中的任一项共有例如，至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的观察到的同源性的重链核酸序列。
在本公开内容的多种实施方案中，抗体可以是抗CGRP抗体，所述抗CGRP抗体具有与包含如SEQ ID NO:49、51、53和55中的任一项中列出的轻链序列的抗体的抗原-结合亲和力相同或更高的抗原-结合亲和力。在多种实施方案中，抗体可以是与包含如SEQ ID NO:49、51、53和55中的任一项中列出的轻链序列的抗体结合相同表位的抗CGRP抗体。在多种实施方案中，抗体是与包含如SEQ ID NO:49、51、53和55中的任一项中列出的轻链序列的抗体竞争的抗CGRP抗体。在多种实施方案中，抗体可以是包含如SEQ ID NO:49、51、53和55中的任一项中列出的轻链序列的至少一个(诸如2个或3个)CDR的抗CGRP抗体。
在多种实施方案中，抗体包含与SEQ ID NO:49、51、53和55中的任一项共有例如，至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的观察到的同源性的轻链氨基酸序列。在多种实施方案中，抗体包含与SEQID NO:50、52、54和56中的任一项共有例如，至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的观察到的同源性的核酸序列。
在多种实施方案中，本发明的分离的人源化抗体或其抗原结合片段与人类CGRP结合并且包含重链可变区和轻链可变区，该重链可变区具有与SEQ ID NO:33、35、37和39相同、基本上相同或基本上相似的序列，并且该轻链可变区具有与SEQ ID NO:34、36、38和40相同、基本上相同或基本上相似的序列。在多种实施方案中，本发明的分离的人源化抗体或其抗原结合片段与人类CGRP结合并且包含SEQ ID NO:41中列出的重链序列和SEQ ID NO:49中列出的轻链序列。在多种实施方案中，本发明的分离的人源化抗体或其抗原结合片段与人类CGRP结合并且包含SEQ ID NO:41中列出的重链序列和SEQ ID NO:51中列出的轻链序列。在多种实施方案中，本发明的分离的人源化抗体或其抗原结合片段与人类CGRP结合并且包含SEQ ID NO:41中列出的重链序列和SEQ ID NO:53中列出的轻链序列。在多种实施方案中，本发明的分离的人源化抗体或其抗原结合片段与人类CGRP结合并且包含SEQ IDNO:41中列出的重链序列和SEQ ID NO:55中列出的轻链序列。在多种实施方案中，本发明的分离的人源化抗体或其抗原结合片段与人类CGRP结合并且包含SEQ ID NO:43中列出的重链序列和SEQ ID NO:49中列出的轻链序列。在多种实施方案中，本发明的分离的人源化抗体或其抗原结合片段与人类CGRP结合并且包含SEQ ID NO:43中列出的重链序列和SEQ IDNO:51中列出的轻链序列。在多种实施方案中，本发明的分离的人源化抗体或其抗原结合片段与人类CGRP结合并且包含SEQ ID NO:43中列出的重链序列和SEQ ID NO:53中列出的轻链序列。在多种实施方案中，本发明的分离的人源化抗体或其抗原结合片段与人类CGRP结合并且包含SEQ ID NO:43中列出的重链序列和SEQ ID NO:55中列出的轻链序列。在多种实施方案中，本发明的分离的人源化抗体或其抗原结合片段与人类CGRP结合并且包含SEQ IDNO:45中列出的重链序列和SEQ ID NO:49中列出的轻链序列。在多种实施方案中，本发明的分离的人源化抗体或其抗原结合片段与人类CGRP结合并且包含SEQ ID NO:45中列出的重链序列和SEQ ID NO:51中列出的轻链序列。在多种实施方案中，本发明的分离的人源化抗体或其抗原结合片段与人类CGRP结合并且包含SEQ ID NO:45中列出的重链序列和SEQ IDNO:53中列出的轻链序列。在多种实施方案中，本发明的分离的人源化抗体或其抗原结合片段与人类CGRP结合并且包含SEQ ID NO:45中列出的重链序列和SEQ ID NO:55中列出的轻链序列。在多种实施方案中，本发明的分离的人源化抗体或其抗原结合片段与人类CGRP结合并且包含SEQ ID NO:47中列出的重链序列和SEQ ID NO:49中列出的轻链序列。在多种实施方案中，本发明的分离的人源化抗体或其抗原结合片段与人类CGRP结合并且包含SEQ IDNO:47中列出的重链序列和SEQ ID NO:51中列出的轻链序列。在多种实施方案中，本发明的分离的人源化抗体或其抗原结合片段与人类CGRP结合并且包含SEQ ID NO:47中列出的重链序列和SEQ ID NO:53中列出的轻链序列。在多种实施方案中，本发明的分离的人源化抗体或其抗原结合片段与人类CGRP结合并且包含SEQ ID NO:47中列出的重链序列和SEQ IDNO:55中列出的轻链序列。
本发明的抗体或其抗原结合片段可以包含本领域中已知的任何恒定区。轻链恒定区可以是，例如κ或λ型轻链恒定区，例如人类κ或λ型轻链恒定区。重链恒定区可以是，例如α、δ、ε、γ或μ型重链恒定区，例如IgA、IgD、IgE、IgG和IgM型重链恒定区。在多种实施方案中，轻链恒定区或重链恒定区是天然存在的恒定区的片段、衍生物、变体或突变蛋白(mutein)。
用于从感兴趣的抗体衍生不同的子类或同种型的抗体，即子类转换(subclassswitching)的技术是已知的。因此，IgG抗体可以来源于例如IgM抗体，反之亦然。这样的技术允许制备具有给定的抗体(亲本抗体)的抗原结合特性但还表现出与该亲本抗体不同的抗体同种型或子类相关的生物学特性的新的抗体。可以使用重组DNA技术。可以在这样的程序中使用编码特定抗体多肽的克隆的DNA，例如，编码期望的同种型的抗体的恒定结构域的DNA。还参见Lanitto等,Methods Mol.Biol.178:303-16,2002。
在多种实施方案中，本发明的抗体还包含轻链κ或λ恒定结构域或其片段，并且还包含重链恒定结构域或其片段。在例举的抗体中使用的轻链恒定区和重链恒定区的序列以及编码它们的多核苷酸在下文提供。
轻链(κ)恒定区
轻链(λ)恒定区
重链恒定区
本发明的抗体也可以根据它们的交叉反应性来描述或指定。与CGRP结合的抗体也包括在本发明中，所述CGRP与人类CGRP具有至少95％、至少90％、至少85％、至少80％、至少75％、至少70％、至少65％、至少60％、至少55％和至少50％同一性(如使用本领域中已知的和本文描述的方法计算的)。
本发明还包括与本发明的抗CGRP抗体结合相同表位的抗体。为了确定抗体是否可以竞争结合由本发明的抗CGRP抗体结合的表位相同的表位，可以进行交叉阻断测定，例如竞争性ELISA测定。在示例性竞争性ELISA测定中，包被在微量滴定板的孔上的CGRP与或不与候选竞争性抗体预孵育，并且然后添加本发明的生物素标记的抗CGRP抗体。在孔中与CGRP抗原结合的标记的抗CGRP抗体的量使用亲和素-过氧化物酶缀合物和适当的底物测量。抗体可以用放射性标记物或荧光标记物或一些其他可检测且可测量的标记物标记。与抗原结合的标记的抗CGRP抗体的量将具有与候选竞争性抗体(测试抗体)竞争结合相同表位的能力的间接相关性，即测试抗体对相同表位的亲和力越大，标记的抗体将越少地与抗原包被的孔结合。如果与不存在候选竞争性抗体时平行进行的对照相比，候选抗体可以阻断CGRP抗体的结合至少20％、至少30％、至少40％或至少50％，则认为候选竞争性抗体是与本发明的抗CGRP抗体基本上结合相同的表位的抗体或竞争结合相同的表位的抗体。将理解的是，可以进行该测定的变化形式以达到相同的定量的值。
在某些可选的实施方案中，本发明的抗体可以通过修饰一个或两个可变区(即VH和/或VL)中的一个或更多个残基，或通过修饰一个或更多个恒定区中的残基，例如以改变抗体的一种或更多种效应物功能来工程化。在多种实施方案中，抗体的可变区将通过使用框架序列进行CDR接枝而被修饰，所述框架序列可以从包括种系抗体基因序列的公共DNA数据库或发表的参考文献获得(例如，Tomlinson,I.M.,等,J.Mol.Biol.227:776-798,1992；和Cox,J.P.L等,Eur.J.Immunol.24:827-836,1994，每一篇文献的内容通过引用明确并入本文)。在多种实施方案中，抗体可以使用定点诱变或PCR-介导的诱变来修饰，以在VH和/或VL中引入一个或更多个突变，所述突变改善结合亲和力和/或降低免疫原性。在多种实施方案中，可以在Fc区中修饰抗体，以用于改变抗体的血清半衰期、补体固定、Fc受体结合和/或抗原依赖性细胞毒性的目的。在多种实施方案中，可以修饰抗体，以用于修饰抗体的糖基化的目的。用于进行本文描述的每种修饰的方法以及其他方法是本领域技术人员熟知的。
药物组合物
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含如以上文描述的抗体或其抗原结合片段。本发明的药物组合物、方法和用途因此还包括与其他活性剂组合(共施用)的实施方案，如以下文详述的。
通常，本发明的抗体或其抗原结合片段适于作为与一种或更多种药学上可接受的赋形剂联合的制剂施用。本文使用术语‘赋形剂’来描述除本发明的一种或更多种化合物以外的任何成分。一种或更多种赋形剂的选择将很大程度上取决于诸如特定的施用模式、赋形剂对溶解性和稳定性的影响和剂型的性质的因素。如本文使用的，“药学上可接受的赋形剂”包括生理学上相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。药学上可接受的赋形剂的一些实例是水、盐水、磷酸盐缓冲的盐水、右旋糖、甘油、乙醇等，以及其组合。在许多情况中，在组合物中包含等渗剂，例如糖类、多元醇类诸如甘露醇、山梨醇、或氯化钠将是优选的。药学上可接受的物质的另外的实例是润湿剂或少量的辅助物质诸如润湿剂或乳化剂、防腐剂或缓冲液，其延长抗体的货架期或增强抗体的效力。本发明的药物组合物及其制备方法对本领域技术人员来说将是明显的。例如，这样的组合物及用于制备其的方法可以见于Remington的Pharmaceutical Sciences,第19版(Mack Publishing Company,1995)中。优选在GMP条件下制造药物组合物。
本发明的药物组合物可以以单一单位剂量或以多于一个单一单位剂量制备、包装或大量销售。如本文使用的，“单位剂量”是包含预先确定的量的活性成分的药物组合物的分散的量。活性成分的量通常等于将被施用至受试者的活性成分的剂量或这样的剂量的方便的部分，例如这样的剂量的一半或三分之一。
本领域中公认的用于施用肽、蛋白、或抗体的任何方法可以适当地被用于本发明的抗体和部分。
本发明的药物组合物通常适于肠胃外施用。如本文使用的，药物组合物的“肠胃外施用”包括以以下为特征的任何施用途径：物理穿破(physical breaching)受试者的组织并且通过组织中的缺口(breach)施用药物组合物，因此通常引起直接施用到血流中、到肌肉中或到内脏器官中。因此，肠胃外施用包括但不限于，通过注射组合物施用药物组合物、通过经手术切口应用组合物、通过经组织渗透性非手术伤口应用组合物等。特别是，预期肠胃外施用包括但不限于皮下、腹膜内、肌肉内、胸骨内、静脉内、动脉内、鞘内、脑室内/心室内、尿道内、颅内、滑膜内注射或输注；和肾透析输注技术。多种实施方案包括静脉内和皮下途径。
适于肠胃外施用的药物组合物的制剂往往通常包含与药学上可接受的载体诸如无菌水或无菌等渗盐水组合的活性成分。这样的制剂可以以适用于团注施用(bolusadministration)或用于连续施用的形式被制备、包装或销售。可注射的制剂可以以单位剂型被制备、包装或销售，诸如在安瓿中或在包含防腐剂的多剂量容器中。用于肠胃外施用的制剂包括但不限于悬浮液、溶液、在油或水性媒介物中的乳液、糊剂等。这样的制剂还可以包含一种或更多种另外的成分，包括但不限于悬浮剂、稳定剂或分散剂。在用于肠胃外施用的制剂的一种实施方案中，活性成分以干燥(即粉末或颗粒)形式提供，用于与合适的媒介物(例如无菌的无热原水)重构，然后在肠胃外施用所重构的组合物。肠胃外制剂还包括水性溶液，所述水性溶液可以包含赋形剂诸如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选地至从3至9的pH)，但对于一些应用，它们可能更适于被配制为无菌非水溶液或与合适的媒介物诸如无菌的、无热原的水一起使用的干燥的形式。示例性肠胃外施用形式包括在无菌水性溶液，例如水性丙二醇或右旋糖溶液中的溶液或悬浮液。如果期望，这样的剂型可以被合适地缓冲。其他有用的可肠胃外施用的制剂包括包含呈微晶形式的活性成分的那些，或呈脂质体制备物的那些。用于肠胃外施用的制剂可以被配制为即时释放和/或改良释放(modifiedrelease)。改良释放制剂包括延迟的、持续的、脉冲的、受控的、靶向的和编程的释放。
例如，在一方面，无菌可注射溶液可以通过将需要的量的抗CGRP抗体掺入具有上文列举的一种成分或成分的组合的适当溶剂中来制备，如果需要，随后过滤灭菌。通常，分散剂通过将活性化合物掺入到包含基础分散介质和来自上文列举的那些的需要的其他成分的无菌媒介物中来制备。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况中，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥，其产生活性成分加来自其先前无菌过滤的溶液的任何另外的期望的成分的粉末。适当的溶液流动性可以例如，通过使用包衣诸如卵磷脂、在分散剂的情况中通过维持需要的颗粒尺寸和通过使用表面活性剂来维持。可注射组合物的延长的吸收可以由在组合物中包括延迟吸收的剂例如单硬脂酸盐和明胶引起。
本发明的抗体还可以鼻内施用或通过吸入施用，通常以干燥粉末的形式(单独的、作为混合物或作为混合的组分颗粒，例如与合适的药学上可接受的赋形剂混合)从干粉吸入器施用、作为气雾剂喷雾从压力容器、泵、喷雾器(spray)、雾化器(优选地使用电水动力学以产生细雾(fine mist)的雾化器)、或喷雾器(nebulizer)施用，使用或不使用合适的推进剂，或作为滴鼻液施用。
压力容器、泵、喷雾器(spray)、雾化器、或喷雾器(nebulizer)通常包含本发明的抗体的溶液或悬浮液，所述溶液或悬浮液包含例如用于分散、溶解或延长活性剂的释放的合适的剂、作为溶剂的一种或更多种推进剂。
在干燥粉末或悬浮液制剂中使用前，药物产品通常地被微粉化至适用于通过吸入递送的尺寸(通常小于5微米)。这可以通过任何适当的粉碎方法进行，诸如螺旋气流粉碎、流化床气流粉碎、超临界流体加工以形成纳米颗粒、高压均质或喷雾干燥。
用于在吸入器或吹药器(insufflator)中使用的胶囊、泡罩和药筒可以被配制为包含本发明的化合物、合适的粉末基质和性能修饰剂(performance modifier)的粉末混合物。
合适的调味剂(flavour)诸如薄荷脑和左薄荷脑，或甜味剂诸如糖精或糖精钠，可以被添加至意图用于吸入/鼻内施用的本发明的那些制剂。
用于吸入/鼻内施用的制剂可以被配制为立刻释放和/或修改释放。修改释放制剂包括延迟的、持续的、脉冲的、受控的、靶向的和编程的释放。
在干粉吸入器和气雾剂的情况中，剂量单位借助递送计量的量的阀的手段来确定。根据本发明的单位通常被布置以施用本发明的抗体的计量的剂量或“喷出(puff)”本发明的抗体。总每日剂量将通常以单一剂量施用，或更通常地，作为分次剂量整天施用。
本发明的抗体和抗体部分还可以被配制为用于口服途径施用。口服施用可以涉及吞咽，使得化合物进入胃肠道、和/或经颊、经舌或舌下施用，通过这些方式化合物从口直接进入血流。
适用于口服施用的制剂包括固体、半固体和液体系统，诸如片剂；包含多颗粒或纳米颗粒、液体或粉末的软胶囊或硬胶囊；锭剂(包括填充液体的)；咀嚼剂(chews)；凝胶；快速分散的剂型；薄膜；卵形剂(ovule)；喷雾剂和颊/黏膜黏附贴剂(buccal/mucoadhesivepatch)。
意图用于口服使用的药物组合物可以根据本领域已知的用于制造药物组合物的任何方法制备，并且这样的组合物可以包含选自由甜味剂组成的组的一种或更多种剂以提供药学上巧妙(elegant)且可口的制剂。例如，为了制备可口服递送的片剂，将抗体或其抗原结合片段与至少一种药物赋形剂混合，并且根据已知方法压缩所述固体制剂以形成片剂，用于递送至胃肠道。片剂组合物通常与添加剂一起配制，所述添加剂例如糖类或纤维素载体、粘合剂诸如淀粉糊或甲基纤维素、填充剂、崩解剂或往往通常在医用制剂的制造中使用的其他添加剂。为了制备可口服递送的胶囊，将DHEA与至少一种药物赋形剂混合，并且将固体制剂放置在适用于递送至胃肠道的胶囊容器中。包含抗体或其抗原结合片段的组合物可以按照Remington的Pharmaceutical Sciences,18th ED.1990(Mack PublishingCo.Easton Pa.18042)第89章的一般描述来制备，该文献通过引用并入本文。
在多种实施方案中，药物组合物被配制为包含与适于制造片剂的非毒性药学上可接受的赋形剂混合的抗体或其抗原结合片段的可口服递送的片剂。这些赋形剂可以是惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉、明胶或阿拉伯胶，以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的，或者它们可以用已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收并且从而在更长的时间段内提供持续的作用。例如，可以使用时间延迟材料诸如单独的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或与蜡一起使用。
在多种实施方案中，药物组合物被配制为硬明胶胶囊，其中将抗体或其抗原结合片段与惰性固体稀释剂混合，所述惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土，或被配制为软明胶胶囊，其中将抗体或其抗原结合片段与水性介质或油介质，例如花生油(arachisoil)、花生油(peanut oil)、液体石蜡或橄榄油混合。
液体制剂包括悬浮液、溶液、糖浆和酏剂。这样的制剂可以作为软胶囊或硬胶囊(从例如明胶或羟丙基甲基纤维素制成)中的填充剂使用，并且通常包含载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油，以及一种或更多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂还可以通过重构例如来自小袋的固体制备。
治疗用途
在另一方面，本发明涉及治疗患有CGRP相关病症的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本发明抗体或其抗原结合片段。在多种实施方案中，受试者是人类受试者。在多种实施方案中，CGRP相关病症选自由以下组成的组：头痛、热潮红、慢性疼痛、II型糖尿病、功能性肠病或炎性肠病、腹泻、银屑病、与关节炎和皮肤病相关的疼痛和瘙痒、心血管病(cardiovascular disorders)以及与内毒素血症、脓毒症、肥胖症、糖尿病和关节炎相关的血液动力学紊乱。
在多种实施方案中，CGRP相关病症是选自由以下组成的组的头痛：有先兆偏头痛或无先兆偏头痛；偏瘫型偏头痛；丛集性头痛；偏头痛性神经痛；慢性头痛；紧张性头痛；由其他医学状况(诸如感染，或由于肿瘤引起的颅骨中压力增加)引起的头痛；慢性阵发性偏侧头痛；与结构性损伤不相关的各种头痛；与非血管性颅内病症相关的头痛；与物质施用或其停药有关的头痛；与非头部感染相关的头痛；与代谢紊乱相关的头痛；与颅、颈、眼、耳、鼻、窦、牙、口或其他面部或颅结构的病症相关的头痛；颅神经痛；以及神经干痛和传入神经阻滞痛。
在多种实施方案中，CGRP相关病症是选自由以下组成的组的腹泻：分泌性腹泻、渗透性腹泻、渗出性腹泻、运动相关腹泻(motility-related diarrhea)、炎性腹泻和痢疾。
“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是指将使被治疗的病症的一种或更多种症状缓解至一定程度的被施用的治疗剂的量。
治疗有效剂量可以通过确定IC50从细胞培养物测定初始地评估。然后，可以配制剂量以在动物模型中实现包括如在细胞培养物中确定的IC50的循环血浆浓度范围。这样的信息可以用于更精确地确定人类中有用的剂量。血浆中的水平可以例如通过HPLC测量。确切的组合物、施用途径和剂量可以由单独的医师鉴于受试者的状况来选择。
可以调整剂量方案以提供最佳的期望的应答(例如，治疗应答或预防应答)。例如，可以施用单次团注，可以随时间施用若干个分次剂量(多个或重复或维持)并且剂量可以根据治疗情境的迫切需要所指示的按比例减少或增加。为了便于施用和剂量的一致性，配制呈剂量单位形式的胃肠外组合物是特别有益的。如本文使用的剂量单位形式是指合适作为用于待治疗的哺乳动物受试者的单一剂量的物理分散的单位；每一个单位包含与需要的药物载体一起的被计算产生期望的治疗作用的预先确定的量的活性化合物。本公开内容的剂量单位形式的规格将主要由抗体的独特特征和待实现的特定治疗作用或预防作用决定。
因此，技术人员将理解，基于本文提供的公开内容，根据治疗领域中熟知的方法调整剂量和给药方案。即，最大可耐受剂量可以被容易地确定，并且向受试者提供可检测的治疗益处的有效量也可以被确定，向受试者提供可检测的治疗益处而施用每个剂的时间要求同样可以被确定。因此，尽管在本文中例举了某些剂量和施用方案，这些实例绝不限制在实践本公开内容时可以向受试者提供的剂量和施用方案。
应注意到，剂量值可以随着待减轻的状况的类型和严重程度而变化，并且可以包括单个剂量或多于一个剂量。还应理解，对于任何特定受试者，应根据个体需要和施用组合物或监督组合物的施用的人士的专业判断随时间调整具体剂量方案，并且本文列出的剂量范围仅是示例性的并且不意图限制所要求保护的组合物的范围或实践。此外，本公开内容的组合物的剂量方案可以基于多个因素，包括疾病的类型、受试者的年龄、体重、性别、医学状况、状况的严重程度、施用途径和使用的特定抗体。因此，剂量方案可以广泛变化，但可以使用标准方法常规地确定。例如，剂量可以基于药代动力学或药效动力学参数调整，所述参数可以包括临床作用诸如毒性作用和/或实验值。因此，本公开内容包括如由技术人员确定的受试者内的剂量递增(intra-subject dose-escalation)。确定适当的剂量和方案是相关技术领域中熟知的并且将被理解为一旦提供本文所公开的教导，则由技术人员掌握。
对于向人类受试者施用，当然取决于施用的模式，本公开内容的抗体或其抗原结合片段的总每月剂量可以在0.5-1200mg/受试者、0.5-1100mg/受试者、0.5-1000mg/受试者、0.5-900mg/受试者、0.5-800mg/受试者、0.5-700mg/受试者、0.5-600mg/受试者、0.5-500mg/受试者、0.5-400mg/受试者、0.5-300mg/受试者、0.5-200mg/受试者、0.5-100mg/受试者、0.5-50mg/受试者、1-1200mg/受试者、1-1100mg/受试者、1-1000mg/受试者、1-900mg/受试者、1-800mg/受试者、1-700mg/受试者、1-600mg/受试者、1-500mg/受试者、1-400mg/受试者、1-300mg/受试者、1-200mg/受试者、1-100mg/受试者或1-50mg/受试者的范围内。例如，静脉内每月剂量可以需要约1-1000mg/受试者。在多种实施方案中，本公开内容的抗体或其抗原结合片段可以以约1-200mg/受试者、1-150mg/受试者或1-100mg/受试者施用。总每月剂量可以以单个剂量或分次剂量施用，并且可以以医师的判断，落在本文给出的典型范围之外。
在多种实施方案中，本公开内容的抗体或其抗原结合片段的治疗有效量或预防有效量的非限制性每日给药范围可以是0.001mg/kg体重至100mg/kg体重、0.001mg/kg体重至90mg/kg体重、0.001mg/kg体重至80mg/kg体重、0.001mg/kg体重至70mg/kg体重、0.001mg/kg体重至60mg/kg体重、0.001mg/kg体重至50mg/kg体重、0.001mg/kg体重至40mg/kg体重、0.001mg/kg体重至30mg/kg体重、0.001mg/kg体重至20mg/kg体重、0.001mg/kg体重至10mg/kg体重、0.001mg/kg体重至5mg/kg体重、0.001mg/kg体重至4mg/kg体重、0.001mg/kg体重至3mg/kg体重、0.001mg/kg体重至2mg/kg体重、0.001mg/kg体重至1mg/kg体重、0.010mg/kg体重至50mg/kg体重、0.010mg/kg体重至40mg/kg体重、0.010mg/kg体重至30mg/kg体重、0.010mg/kg体重至20mg/kg体重、0.010mg/kg体重至10mg/kg体重、0.010mg/kg体重至5mg/kg体重、0.010mg/kg体重至4mg/kg体重、0.010mg/kg体重至3mg/kg体重、0.010mg/kg体重至2mg/kg体重、0.010mg/kg体重至1mg/kg体重、0.1mg/kg体重至50mg/kg体重、0.1mg/kg体重至40mg/kg体重、0.1mg/kg体重至30mg/kg体重、0.1mg/kg体重至20mg/kg体重、0.1mg/kg体重至10mg/kg体重、0.1mg/kg体重至5mg/kg体重、0.1mg/kg体重至4mg/kg体重、0.1mg/kg体重至3mg/kg体重、0.1mg/kg体重至2mg/kg体重、0.1mg/kg体重至1mg/kg体重、1mg/kg体重至50mg/kg体重、1mg/kg体重至40mg/kg体重、1mg/kg体重至30mg/kg体重、1mg/kg体重至20mg/kg体重、1mg/kg体重至10mg/kg体重、1mg/kg体重至5mg/kg体重、1mg/kg体重至4mg/kg体重、1mg/kg体重至3mg/kg体重、1mg/kg体重至2mg/kg体重、或1mg/kg体重至1mg/kg体重。
对于若干天或更长时间的重复给药，根据状况，持续治疗直到出现期望的症状抑制或直到达到足够的治疗水平，例如减轻疼痛。示例性的给药方案包括施用约2mg/kg的初始剂量，随后施用约1mg/kg的抗CGRP抗体的每周维持剂量，或随后每隔一周施用约1mg/kg的维持剂量。然而，根据从业者希望实现的药代动力学衰减模式，其他剂量方案可以是有用的。例如，在一些实施方案中，考虑了每周给药1-4次。该疗法的进展容易通过常规技术和测定监测。给药方案(包括使用的一种或更多种CGRP拮抗剂)可以随时间变化。在多种实施方案中，抗CGRP拮抗剂抗体的合适剂量将取决于所使用的抗CGRP拮抗剂抗体(或其组合物)、待治疗的头痛(例如偏头痛)的类型和严重程度、剂被施用用于预防还是治疗目的、先前的疗法、患者的临床病史和对剂的应答以及主治医师的判断。通常，临床医师将施用抗CGRP激动剂抗体，直到达到实现期望的结果的剂量。剂量和/或频率可以随治疗过程而变化。
应注意到，剂量值可以随着待减轻的状况的类型和严重程度而变化。还应理解，对于任何特定受试者，应根据个体需要和施用组合物或监督组合物的施用的人士的专业判断随时间调整具体剂量方案，并且本文列出的剂量范围仅是示例性的并且不意图限制所要求保护的组合物的范围或实践。
在多种实施方案中，施用的总剂量将实现在例如约1μg/ml至1000μg/ml、约1μg/ml至750μg/ml、约1μg/ml至500μg/ml、约1μg/ml至250μg/ml、约10μg/ml至1000μg/ml、约10μg/ml至750μg/ml、约10μg/ml至500μg/ml、约10μg/ml至250μg/ml、约20μg/ml至1000μg/ml、约20μg/ml至750μg/ml、约20μg/ml至500μg/ml、约20μg/ml至250μg/ml、约30μg/ml至1000μg/ml、约30μg/ml至750μg/ml、约30μg/ml至500μg/ml、约30μg/ml至250μg/ml的范围内的血浆抗体浓度。
本发明的药物组合物的毒性和治疗指数可以通过在细胞培养物或实验动物中的标准药学程序，例如用于确定LD50(对50％的群体致死的剂量)和ED50(对50％的群体治疗有效的剂量)的标准药学程序来确定。毒性剂量和治疗有效剂量之间的剂量比是治疗指数，并且治疗指数可以表示为比率LD50/ED50。表现出大治疗指数的组合物通常是优选的。
在多种实施方案中，药物组合物的单次施用或多于一次施用取决于受试者需求和耐受的剂量和频率来施用。无论如何，组合物应提供充分量的至少一种本文公开的抗体或其抗原结合片段以有效地治疗受试者。剂量可以被施用一次，但可以被周期性地应用直到实现治疗结果或直到副作用警告停止疗法。
施用抗体或其抗原结合片段药物组合物的给药频率取决于疗法的性质和被治疗的特定疾病。受试者可以以规律间隔治疗，诸如每周地或每月地，直到实现期望的治疗结果。示例性给药频率包括但不限于：无间断地每周一次；每隔一周地每周一次；每2周一次；每3周一次；无间断地每周一次，持续2周，然后每月一次；无间断地每周一次，持续3周，然后每月一次；每月一次；每两个月一次；每3个月一次；每4个月一次；每5个月一次；或每6个月一次，或每年一次。
联合疗法
如本文使用的，提及本公开内容的抗体或其抗原结合片段和一种或更多种其他治疗剂时，术语“共施用(co-administration)”、“共施用(co-administered)”和“与...组合(in combination with)”意图意指，并且的确是指并且包括以下：本公开内容的抗体或其抗原结合片段和一种或更多种治疗剂的这样的组合同时施用至需要治疗的受试者，当这样的组分被一起配制成单一剂型时，所述单一剂型在基本上相同的时间将所述组分释放至所述受试者；本公开内容的抗体或其抗原结合片段和一种或更多种治疗剂的这样的组合基本上同时施用至需要治疗的受试者，当这样的组分彼此分开配制成单独的剂型时，所述单独的剂型在基本上相同的时间被所述受试者服用，届时所述组分基本上在相同的时间释放至所述受试者；本公开内容的抗体或其抗原结合片段和一种或更多种治疗剂的这样的组合依次施用至需要治疗的受试者，当这样的组分彼此分开配制成单独的剂型时，所述单独的剂型被所述受试者在连续的时间服用，每次施用之间具有显著的时间间隔，届时所述组分在基本上不同的时间释放至所述受试者；以及，本公开内容的抗体或其抗原结合片段和一种或更多种治疗剂的这样的组合依次施用至需要治疗的受试者，当这样的组分一起配制成单一剂型时，所述单一剂型以受控方式释放所述组分，届时它们在相同和/或不同的时间同时、连续和/或重叠地释放至所述受试者，其中每个部分可以通过相同或不同的途径施用。
在另一方面，本发明涉及设计用于治疗受试者的CGRP相关病症的联合疗法，所述联合疗法包括向受试者施用治疗有效量的本发明的分离的抗体或抗原结合片段和b)用于治疗CGRP相关病症的一种或更多种另外的剂。在多种实施方案中，受试者是人类受试者。在多种实施方案中，CGRP相关病症选自由以下组成的组：头痛、热潮红、慢性疼痛、II型糖尿病、功能性肠病或炎性肠病、腹泻、银屑病、与关节炎和皮肤病相关的疼痛和瘙痒、心血管病以及与内毒素血症、脓毒症、肥胖症、糖尿病和关节炎相关的血液动力学紊乱。
在多种实施方案中，头痛选自由以下组成的组：有先兆偏头痛或无先兆偏头痛；偏瘫型偏头痛；丛集性头痛；偏头痛性神经痛；慢性头痛；紧张性头痛；由其他医学状况(诸如感染，或由于肿瘤引起的颅骨中压力增加)引起的头痛；慢性阵发性偏侧头痛；与结构性损伤不相关的各种头痛；与非血管性颅内病症相关的头痛；与物质施用或其停药有关的头痛；与非头部感染相关的头痛；与代谢紊乱相关的头痛；与颅、颈、眼、耳、鼻、窦、牙、口或其他面部或颅结构的病症相关的头痛；颅神经痛；以及神经干痛和传入神经阻滞痛。
在多种实施方案中，CGRP相关病症是偏头痛，并且一种或更多种另外的剂选自由以下组成的组：5-HT1样激动剂(和作用于其他5-HT1位点的激动剂)和非甾体抗炎药(NSAID)。在多种实施方案中，5-HT1激动剂是选自由以下组成的组的曲坦：舒马曲坦(sumatriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、利扎曲坦(rizatriptan)、依来曲坦(eletriptan)、阿莫曲坦(almotriptan)和夫罗曲坦(frovatriptan)。在多种实施方案中，一种或更多种另外的剂是选自由以下组成的组的NSAID：萘普生(naproxen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、奥沙普秦(oxaprozin)、依托度酸(etodolac)、吲哚美辛(indomethacin)、酮咯酸(ketorolac)、萘丁美酮(nabumetone)、甲芬那酸(mefanamic acid)和吡罗昔康(piroxican)。在多种实施方案中，所述一种或更多种另外的剂是NSAID，是选自以下组成的组的环加氧酶-2(COX-2)抑制剂：塞来考昔(celecoxib)；罗非考昔(rofecoxib)；美洛昔康(meloxicam)；JTE-522；L-745,337；NS398；及其药学上可接受的盐。在多种实施方案中，所述一种或更多种另外的剂是选自由以下组成的组的麦角生物碱：酒石酸麦角胺、马来酸麦角新碱和甲磺酸二氢麦角碱(例如，二氢麦角康宁(dihydroergocornine)、二氢麦角汀(dihydroergocristine)、二氢麦角隐亭(dihydroergocryptine)和甲磺酸二氢麦角胺(DHE 45))。在多种实施方案中，当共施用时，分离的抗体或抗原结合片段与另外的疗法之间存在协同作用。
在多种实施方案中，CGRP相关病症是热潮红，并且一种或多种另外的剂包括但不限于基于激素的治疗，包括基于雌激素和/或孕激素的治疗。
在多种实施方案中，联合疗法包括同时施用抗体或其抗原结合片段和一种或更多种另外的疗法。在多种实施方案中，抗体或其抗原结合片段组合物和一种或更多种另外的疗法被依次施用，即，在施用一种或更多种另外的疗法之前或之后施用抗体或其抗原结合片段组合物。
在多种实施方案中，抗体或其抗原结合片段组合物和一种或更多种另外的疗法的施用是同时进行的，即，抗体或其抗原结合片段组合物和一种或更多种另外的疗法的施用时间段彼此重叠。
在多种实施方案中，抗体或其抗原结合片段组合物和一种或更多种另外的疗法的施用不是同时进行的。例如，在多种实施方案中，在施用一种或更多种另外的疗法之前，终止抗体或其抗原结合片段组合物的施用。在多种实施方案中，在施用抗体或其抗原结合片段组合物之前，终止一种或更多种另外的疗法的施用。
当本文公开的抗体或其抗原结合片段与一种或更多种另外的疗法伴随地或依次地联合施用时，这样的抗体或其抗原结合片段可以增强一种或更多种另外的疗法的治疗效果或克服细胞对一种或更多种另外的疗法的耐受性。这允许减少一种或更多种另外的疗法的剂量或缩短一种或更多种另外的疗法的持续时间，从而降低不期望的副作用，或恢复一种或更多种另外的疗法的效力。
诊断用途
在另一方面，本发明提供了用于体外或体内检测样品中人类CGRP肽的存在的方法，例如，用于诊断人类CGRP相关病症的方法。在一些方法中，这通过将待测试的样品以及对照样品与本发明的人类序列抗体或人类单克隆抗体或其抗原结合部分(或双特异性分子或多特异性分子)在允许抗体和人类CGRP之间的复合物形成的条件下接触来实现。然后在两个样品中检测(例如，使用ELISA)复合物形成，并且样品之间在复合物形成方面的任何统计上显著的差异都指示人类CGRP抗原在测试样品中的存在。
在多种实施方案中，提供了用于检测受试者的CGRP相关病症或确定对CGRP相关病症的诊断的方法。该方法包括将来自受试者的生物样品与本发明的分离的抗体或其抗原结合片段接触，并且检测分离的人类单克隆抗体或其抗原结合片段与样品的结合。与分离的人类单克隆抗体或其抗原结合片段与对照样品的结合相比，分离的人类单克隆抗体或其抗原结合片段与样品的结合增加检测出受试者的CGRP相关病症或确定了受试者的CGRP相关病症的诊断。对照可以是来自已知不患有CGRP相关病症的受试者的样品，或标准值。样品可以是任何样品，包括但不限于来自活组织检查、尸体解剖和病理标本的组织。生物样品还包括组织切片，例如，出于组织学目的采集的冷冻切片。生物样品还包括体液，诸如血液、血清、血浆、痰和脊髓液。
在一种实施方案中，提供了用于检测生物样品诸如血液样品中的CGRP的试剂盒。用于检测多肽的试剂盒通常将包含与CGRP特异性结合的人类抗体，诸如本文公开的任何抗体。在一些实施方案中，抗体片段诸如Fv片段包括在试剂盒中。对于体内使用，抗体可以是scFv片段。在另外的实施方案中，抗体被标记(例如用荧光、放射性或酶标记物标记)。
在一种实施方案中，试剂盒包括公开了使用与CGRP特异性结合的抗体的手段的说明材料。说明材料可以以电子形式(诸如计算机软盘或光盘)编写，或可以是可视的(诸如视频文件)。试剂盒还可以包括促进试剂盒被设计用于其的特定应用的另外的组分。因此，例如，试剂盒可以另外包含检测标记物的工具(means)(诸如用于酶标记物的酶底物、检测荧光标记物的过滤器组、适当的二级标记物诸如二级抗体等)。试剂盒可以另外地包含缓冲剂和常规用于实践特定方法的其他试剂。这样的试剂盒和适当的成分是本领域技术人员熟知的。
在一种实施方案中，诊断试剂盒包含免疫测定。尽管免疫测定的细节可以随使用的特定格式而变化，但检测生物样品中的CGRP的方法通常包括将生物样品与抗体接触的步骤，所述抗体在免疫学反应条件下特异性地与CGRP反应。允许抗体在免疫学反应条件下特异性地结合以形成免疫复合物，并且免疫复合物(结合的抗体)的存在被直接地或间接地检测。
在多种实施方案中，抗体或抗原结合片段可以被标记或不被标记以用于诊断目的。通常，诊断测定需要检测由抗体与CGRP的结合产生的复合物的形成。抗体可以被直接地标记。可以使用多个标记物，包括但不限于放射性核素、荧光剂(fluorescer)、酶、酶底物、酶辅因子、酶抑制剂和配体(例如，生物素、半抗原)。许多适当的免疫测定是技术人员已知的(参见例如美国专利第3,817,827号；第3,850,752号；第3,901,654号；和第4,098,876号)。当未被标记时，抗体可以在测定，诸如凝集测定中使用。未标记的抗体还可以与另外的(一种或更多种)合适的试剂组合使用，所述试剂可以被用于检测抗体，诸如与第一抗体(例如，抗独特型抗体或对未标记的免疫球蛋白特异性的其他抗体)反应的标记的抗体(例如第二抗体)或其他合适的试剂(例如，标记的蛋白A)。
本文提供的抗体或抗原结合片段还可以在检测哺乳动物对某些疾病的易感性的方法中使用。为了说明，该方法可以用于检测哺乳动物对疾病的易感性，所述疾病基于在细胞上存在的CGRP的量和/或哺乳动物中的CGRP阳性细胞的数目进展。在一种实施方案中，本申请提供了一种检测哺乳动物对肿瘤的易感性的方法。在该实施方案中，待测试的样品与结合CGRP或其部分的抗体在适于所述抗体与其结合的条件下接触，其中样品包含在正常个体中表达CGRP的细胞。检测抗体的结合和/或结合的量，其指示个体对肿瘤的易感性，其中较高水平的受体与个体对肿瘤的增加的易感性相关。
在多种实施方案中，抗体或抗原结合片段被附接至能够被检测的标记物上(例如，标记物可以是放射性同位素、荧光化合物、酶或酶辅因子)。活性部分可以是放射性剂，诸如：放射性重金属，诸如铁螯合物、钆或锰的放射性螯合物、氧、氮、铁、碳或镓的正电子发射体、43K、52Fe、57Co、67Cu、67Ga、68Ga、123I、125I、131I、132I或99Tc。附着至这类部分的结合剂可以被用作成像剂，并且以对于哺乳动物诸如人类中的诊断用途有效的量施用，并且然后检测成像剂的定位和累积。成像剂的定位和累积可以通过放射性闪烁照相法、核磁共振成像、计算机断层摄影或正电子发射断层摄影来检测。
使用针对CGRP的抗体或抗原结合片段的免疫闪烁照相法可以用于检测和/或诊断癌症和血管系统。例如，针对用99锝、111铟或125碘标记的CGRP标志物的单克隆抗体可以被有效地用于这样的成像。如对本领域技术人员将是明显的，待施用的放射性同位素的量取决于放射性同位素。本领域普通技术人员可以基于用作活性部分的给定放射性核素的比活性和能量容易地配制待施用的成像剂的量。通常，每剂量的成像剂施用0.1-100毫居里，或1-10毫居里，或2-5毫居里。因此，所公开的组合物作为成像剂是有用的，所述成像剂包含与放射性部分缀合的靶向部分，所述放射性部分包含0.1-100毫居里，在一些实施方案中包含1-10毫居里，在一些实施方案中包含2-5毫居里，在一些实施方案中包含1-5毫居里。
双特异性分子
在另一方面，本发明的特征在于包含本发明的抗CGRP抗体或其抗原结合片段的双特异性分子。本发明的抗体或其抗原结合片段可以被衍生化或连接至另一种功能分子，例如另一种肽或蛋白(例如，另一种抗体或受体的配体)，以生成与至少两种不同的结合位点或靶分子结合的双特异性分子。本发明的抗体可以事实上被衍生化或连接至多于一种其他功能分子，以生成与多于两种不同的结合位点和/或靶分子结合的多特异性分子；这样的多特异性分子还意图由如本文使用的术语“双特异性分子”所包括。为了产生本发明的双特异性分子，本发明的抗体可以功能性连接(例如通过化学偶联、遗传融合、非共价缔合或其他方式)至一种或更多种其他结合分子，诸如另一种抗体、抗体片段、肽或结合模拟物，使得双特异性分子产生。在多种实施方案中，本发明包括能够与表达FcγR或FcαR的效应细胞(例如单核细胞、巨噬细胞或多形核细胞(PMN))和与表达CGRP的靶细胞二者结合的双特异性分子。在这样的实施方案中，双特异性分子将表达CGRP的细胞靶向至效应细胞，并且触发Fc受体介导的效应细胞活性，例如，表达CGRP的细胞的吞噬作用、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、细胞因子释放或超氧阴离子的生成。制备本发明的双特异性分子的方法是本领域熟知的。
多核苷酸和抗体表达
本申请还提供了包含编码抗CGRP抗体或其抗原结合片段的核苷酸序列的多核苷酸。由于遗传密码的简并性，许多核酸序列编码一种抗体氨基酸序列。本申请还提供了在例如，如本文定义的严格的杂交条件或较低严格的杂交条件下与编码与人类CGRP结合的抗体的多核苷酸杂交的多核苷酸。
严格的杂交条件包括但不限于，在约45℃与在6×SSC中的过滤器结合的DNA杂交，随后是在约50-65℃在0.2×SSC/0.1％SDS中洗涤一次或更多次，高度严格的条件诸如在约45℃与在6×SSC中的过滤器结合的DNA杂交随后是在约60℃在0.1×SSC/0.2％SDS中洗涤一次或更多次，或本领域技术人员已知的任何其他严格的杂交条件(参见例如Ausubel,F.M.等,编著1989Current Protocols in Molecular Biology,第1卷,Green PublishingAssociates,Inc.和John Wiley and Sons,Inc.,NY，在6.3.1页至6.3.6页和2.10.3页)。
可以通过本领域中已知的任何方法获得多核苷酸并确定多核苷酸的核苷酸序列。例如，如果抗体的核苷酸序列是已知的，则编码抗体的多核苷酸可以从化学合成的寡核苷酸组装(例如如Kutmeier等，BioTechiques17:242(1994)中描述的)，简而言之，其包括合成包含编码抗体的序列的部分的重叠寡核苷酸、退火和连接这些寡核苷酸、并且然后通过PCR扩增连接的寡核苷酸。在一种实施方案中，使用的密码子包括对于人类或小鼠而言是典型的那些密码子(参见，例如Nakamura,Y.,Nucleic Acids Res.28:292(2000))。
编码抗体的多核苷酸还可以由来自合适的来源的核酸生成。如果包含编码特定抗体的核酸的克隆无法获得，但抗体分子的序列是已知的，那么编码免疫球蛋白的核酸可以化学地合成或从合适的来源(例如，抗体cDNA文库，或从表达抗体的任何组织或细胞生成的cDNA文库，或从表达抗体的任何组织或细胞分离的核酸，优选polyA+RNA，所述组织或细胞诸如被选择表达抗体的杂交瘤细胞)获得，所述获得通过使用与序列的3’末端和5’末端可杂交的合成引物的PCR扩增进行，或通过使用对特定基因序列特异性的寡核苷酸探针进行克隆以鉴定例如来自编码抗体的cDNA文库的cDNA克隆。然后，通过PCR生成的扩增的核酸可以用本领域熟知的任何方法克隆到可复制的克隆载体中。
本发明还涉及表达本发明的CGRP和/或抗CGRP抗体的宿主细胞。本领域中已知的许多种宿主表达系统可以被用于表达本发明的抗体，包括原核(细菌)表达系统和真核表达系统(诸如酵母、杆状病毒(baculovirus)、植物、哺乳动物和其他动物细胞、转基因动物和杂交瘤细胞)，以及噬菌体展示表达系统。
本发明的抗体可以通过在宿主细胞中重组表达免疫球蛋白轻链和重链基因来制备。为了重组地表达抗体，用一种或更多种携带编码抗体的免疫球蛋白轻链和/或重链的DNA片段的重组表达载体将宿主细胞转化、转导、感染等，使得轻链和/或重链在宿主细胞中被表达。重链和轻链可以独立地从它们在一个载体中可操作地连接的不同的启动子表达，或可选地，重链和轻链可以独立地从在两个载体中可操作地连接的不同的启动子表达，一个载体表达重链并且一个载体表达轻链。任选地，重链和轻链可以在不同宿主细胞中表达。
此外，重组表达载体可以编码促进抗体轻链和/或重链从宿主细胞分泌的信号肽。抗体轻链和/或重链基因可以被克隆到载体中，使得信号肽在框架内可操作地连接至抗体链基因的氨基末端。信号肽可以是免疫球蛋白信号肽或异源信号肽。优选地，重组抗体被分泌到培养宿主细胞的培养基中，从培养基中可以回收或纯化抗体。
编码HCVR的分离的DNA可以通过将编码HCVR的DNA可操作地连接至编码重链恒定区的另一种DNA分子而转化为全长重链基因。人类以及其他哺乳动物重链恒定区基因的序列是本领域已知的。包含这些区域的DNA片段可以通过例如标准PCR扩增来获得。重链恒定区可以是任何类型(例如，IgG、IgA、IgE、IgM或IgD)、类别(例如，IgG1、IgG2、IgG3和IgG4)或子类恒定区及其任何异型变体，如在Kabat(见上文)中描述的。
编码LCVR区的分离的DNA可以通过将编码LCVR的DNA可操作地连接至编码轻链恒定区的另一种DNA分子而转化为全长轻链基因(以及转化为Fab轻链基因)。人类以及其他哺乳动物轻链恒定区基因的序列在本领域中是已知的。包含这些区域的DNA片段可以通过标准PCR扩增来获得。轻链恒定区可以是κ或λ恒定区。
除了一种或更多种抗体重链和/或轻链基因之外，本发明的重组表达载体携带控制一种或更多种抗体链基因在宿主细胞中表达的调控序列。术语“调控序列”意图如需要的包括启动子、增强子和控制一种或更多种抗体链基因的转录或翻译的其他表达控制元件(例如，多腺苷酸化信号)。表达载体的设计，包括调控序列的选择，可以取决于诸如待转化的宿主细胞的选择、期望的蛋白的表达的水平等因素。用于哺乳动物宿主细胞表达的优选的调控序列包括指导哺乳动物细胞中高水平的蛋白表达的病毒元件，诸如来源于巨细胞病毒(CMV)、猴病毒40(SV40)、腺病毒(例如，腺病毒主要晚期启动子(AdMLP))和/或多瘤病毒的启动子和/或增强子。
此外，本发明的重组表达载体可以携带另外的序列，诸如调控载体在宿主细胞中的复制的序列(例如，复制起点)和一个或更多个可选择标志物基因。可选择标志物基因促进已经引入载体的宿主细胞的选择。例如，通常，可选择标志物基因赋予已经引入载体的宿主细胞对药物诸如G418、潮霉素或氨甲蝶呤的抗性。优选的可选择标志物基因包括二氢叶酸还原酶(dhfr)基因(用于在用氨甲蝶呤选择/扩增的dhfr阴性宿主细胞中使用)、neo基因(用于G418选择)和在用于选择/扩增的谷氨酰胺合成酶(GS)阴性细胞系(诸如NSO)中的GS。
为了表达轻链和/或重链，编码重链和/或轻链的一个或更多个表达载体通过标准技术，例如电穿孔、磷酸钙沉淀、DEAE-葡聚糖转染、转导、感染等引入宿主细胞中。尽管在原核宿主细胞或真核宿主细胞中表达本发明的抗体理论上是可能的，但真核细胞是优选的，并且最优选哺乳动物宿主细胞，因为这样的细胞更有可能组装和分泌恰当地折叠的和免疫学上有活性的抗体。用于表达本发明的重组抗体的优选的哺乳动物宿主细胞包括中国仓鼠卵巢(CHO细胞)[包括dhfr阴性CHO细胞，如Urlaub和Chasin，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:4216-20,1980中描述的，与DHFR可选择标志物一起使用，如Kaufman和Sharp,J.Mol.Biol.159:601-21,1982中描述的]、NSO骨髓瘤细胞、COS细胞和SP2/0细胞。当编码抗体基因的重组表达载体被引入哺乳动物宿主细胞中时，抗体通过将宿主细胞培养持续足以允许抗体在宿主细胞中表达的时间段来产生，或更优选地，将抗体分泌到其中宿主细胞在本领域中已知的适当条件下生长的培养基中。抗体可以使用标准纯化方法从宿主细胞和/或培养基回收。
本发明提供了包含根据本发明的核酸分子的宿主细胞。优选地，本发明的宿主细胞包含一种或更多种包含本发明的核酸分子的载体或构建体。例如，本发明的宿主细胞是已经引入本发明的载体的细胞，所述载体包含编码本发明的抗体的LCVR的多核苷酸和/或编码本发明的HCVR的多核苷酸。本发明还提供了一种已经引入本发明的两种载体的宿主细胞；一种载体包含编码本发明的抗体的LCVR的多核苷酸，并且一种载体包含编码在本发明的抗体中存在的HCVR的多核苷酸，并且每种多核苷酸可操作地连接至增强子/启动子调控元件(例如，来源于SV40、CMV、腺病毒等，诸如CMV增强子/AdMLP启动子调控元件或SV40增强子/AdMLP启动子调控元件)，以驱动基因的高水平的转录。
表达之后，本发明的完整抗体、单个轻链和重链或其他免疫球蛋白形式可以根据本领域的标准程序纯化，包括硫酸铵沉淀、离子交换、亲和(例如蛋白A)、反相、疏水相互作用柱色谱、羟基磷灰石色谱、凝胶电泳等。治疗性抗体的纯化的标准程序例如由Feng L1,Joe X.Zhou,Xiaoming Yang,Tim Tressel和Brian Lee在题为“Current TherapeuticAntibody Production and Process Optimization”的文章(BioProcessing Journal,2005年9月/10月)(出于教导治疗抗体的纯化的目的，通过引用以其整体并入)中描述。此外，用于从重组地表达的抗体制剂去除病毒的标准技术是本领域已知的(参见例如GerdKern和Mani Krishnan，“Viral Removal by Filtration:Points to Consider”(BiopharmInternational,2006年10月))。已知从治疗抗体的制剂去除病毒的过滤的有效性至少部分取决于待过滤的溶液的蛋白和/或抗体的浓度。用于本发明的抗体的纯化过程可以包括过滤以从一个或更多个色谱操作的主流中去除病毒的步骤。优选地，在过滤通过药物级纳米过滤器以去除病毒之前，稀释或浓缩包含本发明的抗体的色谱主流，以给予约1g/L至约3g/L的总蛋白浓度和/或总抗体浓度。甚至更优选地，纳米过滤器是DV20纳米过滤器(例如PallCorporation；East Hills,N.Y.)。优选至少约90％、约92％、约94％或约96％同质性的，并且最优选约98％至约99％或更高同质性的基本上纯的免疫球蛋白用于制药用途。一旦如期望的部分纯化或纯化至同质性，然后无菌抗体可以如本文指导的被治疗上使用。
鉴于上文提及的讨论，本发明还涉及通过包括培养宿主细胞使得核酸被表达并且任选地，从宿主细胞培养基回收抗体的步骤的方法可获得的抗体，所述宿主细胞包括但不限于已经被包含编码本发明的抗体的核酸分子的多核苷酸或载体转化的哺乳动物、植物、细菌、转基因动物或转基因植物细胞。
在某些方面中，本申请提供了杂交瘤细胞系，以及由这些杂交瘤细胞系产生的单克隆抗体。所公开的细胞系具有除了用于产生单克隆抗体之外的其他用途。例如，细胞系可以与其他细胞(诸如合适地药物标记的人类骨髓瘤、小鼠骨髓瘤、人类-小鼠杂合骨髓瘤或人类类淋巴母细胞细胞)融合以产生另外的杂交瘤，并且因此提供编码单克隆抗体的基因的转移。此外，细胞系可以被用作编码抗CGRP免疫球蛋白链的核酸的来源，其可以被分离和表达(例如，在使用任何合适的技术转移至其他细胞时)(参见例如Cabilly等人,美国专利第4,816,567号；Winter,美国专利第5,225,539号))。例如，包含重排的抗CGRP轻链或重链的克隆可以分离(例如，通过PCR)，或cDNA文库可以从由细胞系分离的mRNA制备，并且编码抗CGRP免疫球蛋白链的cDNA克隆可以被分离。因此，编码抗体的重链和/或轻链或其部分的核酸可以根据用于在多种宿主T细胞中或体外翻译系统中产生特异性免疫球蛋白、免疫球蛋白链或其变体(例如，人源化免疫球蛋白)的重组DNA技术获得和使用。例如，编码变体诸如人源化免疫球蛋白或免疫球蛋白链的核酸，包括cDNA或其衍生物，可以被放置到合适的原核载体或真核载体(例如表达载体)中，并且通过适当的方法(例如转化、转染、电穿孔、感染)引入合适的宿主T细胞中，使得核酸可操作地连接至一个或更多个表达控制元件(例如在载体中或整合到宿主T细胞基因组中)。为了产生，宿主T细胞可以被维持在适用于表达的条件下(例如在诱导剂的存在下、补充有适当的盐、生长因子、抗生素、营养补充剂等的合适的培养基)，由此产生编码的多肽。如果期望，可以回收和/或分离编码的蛋白(例如从宿主T细胞或培养基)。将理解，生产的方法包括在转基因动物的宿主T细胞中的表达(参见例如1992年3月19日公布的GenPharm International的WO 92/03918)(通过引用以其整体并入)。
宿主细胞也可以用于通过常规的技术产生完整抗体的部分或片段，例如Fab片段或scFv分子。例如，可以期望用编码本发明的抗体的轻链或重链的DNA转染宿主细胞。重组DNA技术还可以用于去除编码对于与人类CGRP结合而言不必需的轻链和重链之一或二者的一些或所有DNA。本发明的抗体还包括从这样的截短的DNA分子表达的分子。
已经描述了用于从细菌诸如大肠杆菌表达单链抗体和/或再折叠成适当的活性形式，包括单链抗体的方法，并且这些方法是熟知的，并且适用于本文公开的抗体(参见例如Buchner等,Anal.Biochem.205:263-270,1992；Pluckthun,Biotechnology 9:545,1991；Huse等,Science 246:1275,1989和Ward等,Nature 341:544,1989,全部通过引用并入本文)。
通常，来自大肠杆菌或其他细菌的有功能的异源蛋白从包涵体分离，并且需要使用强变性剂增溶，并且随后再折叠。在增溶步骤期间，如本领域熟知的，还原剂必须存在以分离二硫键。具有还原剂的示例性缓冲液是：0.1M Tris pH 8、6M胍、2mM EDTA、0.3M DTE(二硫代赤藓糖醇)。二硫键的再氧化可以在呈还原的和氧化的形式的低分子量硫醇试剂的存在的情况中发生，如在Saxena等,Biochemistry 9:5015-5021,1970中描述的(通过引用并入本文)，并且特别地如由Buchner等上文描述的。
复性通常通过将变性的且还原的蛋白稀释(例如，100倍)到再折叠缓冲液中来实现。示例性缓冲液是0.1M Tris,pH 8.0、0.5M L-精氨酸、8mM氧化的谷胱甘肽(GSSG)和2mMEDTA。
作为对双链抗体纯化方案的修改，重链区和轻链区被单独地增溶和还原，并且然后在再折叠溶液中组合。当这两种蛋白以使得一种蛋白相对于另一种蛋白不超过5倍摩尔过量的摩尔比混合时，获得了示例性产率。在氧化还原改组完成后，可以将过量的氧化的谷胱甘肽或其他氧化低分子量化合物添加至再折叠溶液。
除了重组方法之外，本文公开的抗体、标记的抗体及其抗原结合片段还可以全部或部分使用标准的肽合成来构建。长度小于约50个氨基酸的多肽的固相合成可以通过将序列的C-末端氨基酸附接至不可溶的支持物，随后顺序添加在序列中的剩余的氨基酸来完成。用于固相合成的技术由Barany&Merrifield,The Peptides:Analysis,Synthesis,Biology.Vol.2:Special Methods in Peptide Synthesis,A部分，第3-284页；Merrifield等,J.Am.Chem.Soc.85:2149-2156,1963，和Stewart等,Solid Phase Peptide Synthesis,2nd ed.,Pierce Chem.Co.,Rockford,III.,1984描述。较大长度的蛋白可以通过较短的片段的氨基末端和羧基末端的缩合来合成。通过羧基末端的活化来形成肽键的方法(诸如通过使用偶联剂N,N’-二环己基碳二亚胺)是本领域熟知的。
提供以下实施例以更充分地说明本发明，但以下实施例不应被理解为限制本发明的范围。
实施例1
特异性地靶向人类CGRP的单克隆抗体的生成
对雌性Balb/c和C57BI/6小鼠免疫三次(每隔一周)。对于第一次免疫，用每只小鼠50μg的CGRP蛋白(R&D Systems Cat#3012)对小鼠进行皮下免疫。抗原以与完全弗氏佐剂(Sigma,St.Louis,MO)的1:1的混合物注射。对于第二次和第三次免疫，用每只小鼠25μg的CGRP蛋白对小鼠进行腹膜内免疫。在第二次和第三次给药时，抗原以与不完全弗氏佐剂(Sigma,St.Louis,MO)的1:1混合物注射。用25μg的CGRP腹膜内给予小鼠最终加强，并且在4天后收获脾细胞用于与来自ATCC(Allendale,NJ)的骨髓瘤细胞系NS0融合。使用电融合方法获得杂交瘤细胞，并且然后针对抗原结合、配体阻断、IgG分箱(binning)、参考抗体结合和FACS结合对杂交瘤上清液进行筛选。最终从初始筛选物中选择20种鼠mAb用于亚克隆(有限稀释法)。使用BD细胞MAb培养基以在滚瓶中生长杂交瘤，以用于收集上清液用于抗体生产。mAb用蛋白A亲和色谱纯化。基于SDS-PAGE考马斯染色，mAb的估计纯度高于90％。选择15种纯化的单克隆抗体(6G5A6B9、37B1F8B3、37H5E2H9、37H5C2D2、30B8G9B11、6G5D2B1、30B8F4C8、24G7B5G11、24G7G12C7、37B1B5B3、37H5G5E1、37B1D4D7、6G5C8C4、24G7B10G2、24G7B7B12)进行二次筛选，二次筛选包括：人类CGRP结合亲合力测定(ELISA)，鼠CGRP交叉反应性测定(ELISA)、灵长类动物CGRP交叉反应性测定(ELISA)、SK-N-MC细胞CGRP测定以及表位分箱筛选。
CGRP受体是由降钙素受体样受体(CLR，一种G蛋白偶联受体)和受体活性修饰蛋白(RAMP)-1与受体成分蛋白(RCP)进行细胞质偶联组成的异三聚体复合物。CGRP与其受体的结合导致刺激cAMP产生。人类神经上皮瘤细胞系SK-N-MC天然地表达CGRP受体，并且可以用于评估抗CGRP抗体是否能够抑制CGRP诱导的cAMP产生(RJ Benschop等,Osteoarthritisand Cartilage,22:578-585,2014；Shi等,J Pharmacol Exp Ther.,356:223-231,2016)。SK-N-MC细胞系用于评估15种纯化的mAb(6G5A6B9、37B1F8B3、37H5E2H9、37H5C2D2、30B8G9B11、6G5D2B1、30B8F4C8、24G7B5G11、24G7G12C7、37B1B5B3、37H5G5E1、37B1D4D7、6G5C8C4、24G7B10G2、24G7B7B12)的作用。简而言之，将15种纯化的Ab与30pM CGRP在室温预孵育30分钟，并且然后稀释2倍到SK-N-MC细胞中，并在5％CO2培养箱中于37℃孵育30分钟。然后向每个孔添加25μL的cAMP-d2/裂解缓冲液和25μL的抗cAMP-穴合物/裂解缓冲液。将板密封并在4℃孵育1小时。SK-N-MC细胞测定培养基在测定时间段期间含有固定浓度的CGRP(100pM)。检测到其抑制作用为CGRP相对于对照减少。作为cAMP水平的度量的OD665/620比率在PerkinElmer Envision中确定。
图1和图2以及表3中总结了15种鼠mAb的二次测定数据：
表3
如表3中描绘的，抗CGRP鼠单克隆抗体以高亲和力与人类CGRP和猕猴CGRP结合，并且在SK-N-MC测定中抑制cAMP的产生，具有如临床mAb治疗所需的92-435pM之间的IC50。
基于二次测定的累积结果，选择纯化的鼠mAb 6G5C8C4(“A1”)、24G7B10G2(“A2”)和30B8G9B11(“A3”)用于测序和进一步分析。遵循
试剂的技术手册从冷冻杂交瘤细胞提取总RNA。通过琼脂糖凝胶电泳分析总RNA。遵循PrimeScriptTM第一链cDNA合成试剂盒的技术手册，使用同种型特异性反义引物或通用引物将总RNA逆转录成cDNA。然后进行PCR以扩增抗体的可变区(重链和轻链)，然后将其单独地克隆到标准的克隆载体中并测序。鼠mAb 6G5C8C4(“A1”)、24G7B10G2(“A2”)和30B8G9B11(“A3”)全部是来自表位箱(epitopebin)1的IgG2a、k同种型抗体，并且包含分别在SEQ ID NO:17、19和21中列出的重链可变区序列和分别在SEQ ID NO:23、25和27中列出的轻链可变区序列。mAb6G5C8C4(“A1”)、24G7B10G2(“A2”)和30B8G9B11(“A3”)的重链可变区分别由SEQ ID NO:18、20和22中列出的核酸序列编码，并且mAb6G5C8C4(“A1”)、24G7B10G2(“A2”)和30B8G9B11(“A3”)的轻链可变区分别由SEQ ID NO:24、26和28中列出的核酸序列编码。
实施例2
靶向人类CGRP的嵌合IgG4的产生
使用mAb 30B8G9B11(“A3”)的HCVR和LCVR序列，制备了鼠-人类IgG4嵌合Fab(下文称为“嵌合IgG4”)，其包含SEQ ID NO:29中列出的重链序列和SEQ ID NO:31中列出的轻链序列。嵌合IgG4的重链和轻链分别由SEQ ID NO:30和32中列出的核酸编码。将包括前导序列的由SEQ ID NO:30和SEQ ID NO:32编码的核酸扩增并插入到pTT5中，以制备全长嵌合IgG4的表达质粒。重链和轻链表达质粒用于共转染100mL HEK293-6E细胞。使用蛋白A亲和纯化分泌到培养基中的重组IgG4。纯化的抗体使用PD-10脱盐柱经缓冲液-交换到PBS中。在非还原条件下的SDS-PAGE中，纯化的IgG作为～170kDa条带迁移，并且在还原条件下的SDS-PAGE中，纯化的IgG作为～55kDa条带和～30kDa条带迁移。嵌合IgG4的纯度>85％，并且来自100mL培养物的产量为～2.4mg/L。
使用表面等离子共振(SPR)生物传感器Biacore T200(GE Health)确定嵌合IgG4与抗原CGRP之间的结合亲和力。30B8G9B11(“A3”)和嵌合IgG4各自通过胺偶联方法固定在传感器芯片上。抗原CGRP蛋白用作分析物。使用Biacore T200评价软件获得解离(kd)和缔合(ka)速率常数的数据。根据kd对ka的比率计算平衡解离常数(KD)。结果总结于表4中。
表4
实施例3
靶向人类CGRP的人源化Ab的产生
使用CDR接枝和回复突变方法制备来源于鼠mAb 30B8G9B11(“A3”)的人源化抗CGRP mAb。简而言之，将亲本鼠抗体A3的CDR接枝到人类接受者中，以获得亲本抗体的人源化轻链和人源化重链。为VH和VL选择的人类接受者分别是GenBank AAP97932.1和AKU38886.1。人类接受者的CDR和HV环被它们的小鼠对应物所取代(CDR接枝)，这给出了接枝的抗体的序列，在下文中标识为“CGRP-接枝的Ab”，其包含SEQ ID NO:60中列出的重链可变区序列和SEQ ID NO:61中列出的轻链可变区序列。
接枝的抗体中的CDR中的典型残基、框架区和VH-VL界面上的残基被认为对结合活性很重要，被选择为用亲本抗体对应物进行替换。进行CGRP抗体Fv片段的同源性建模。针对PDB_抗体数据库对CGRP序列进行BLAST搜索，用于鉴定Fv片段的最佳模板，并且特别是用于构建结构域界面。选择结构模板1I3G(氨苄青霉素单链fv的晶体结构，形式1)，同一性＝75％。总共有17个氨基酸被鉴定用于替换，9个来自HCVR(K12V、V20I、R38K、M48I、V68A、M70L、R72V、R98S和V115L)并且8个来自LCVR(L4M、A13T、I21V、Q37R、A43S、L46A、L78V和Y87I)。然后在HEK293细胞中表达回复突变的抗体并进行评估。基于评估，构建用于筛选主要人源化抗体的人源化重链被命名为H1、H2、H3和H4并且分别包含SEQ ID NO:41、43、45和47中列出的序列，而所得的人源化轻链被命名为L1、L2、L3和L4并且分别包含SEQ ID NO:49、51、53和55中列出的序列。
使用H1-H4和L1-L4的多种组合，在HEK 293-6E细胞中表达了16种人源化抗体。简而言之，将由SEQ ID NO:42(H1)、44(H2)、46(H3)或48(H4)中的任一种和SEQ ID NO:50(L1)、52(L2)、54(L3)或56(L4)中的任一种编码的核酸(各自包括前导序列)扩增并插入到pTT5中以制备全长IgG的表达质粒。重链和轻链表达质粒用于共转染100mL HEK293-6E细胞。使用蛋白A亲和纯化分泌到培养基中的重组IgG。纯化的抗体使用PD-10脱盐柱经缓冲液-交换到PBS中。在非还原条件下的SDS-PAGE中，纯化的IgG以～170kDa条带迁移，并且来自100mL培养物的产量多于20mg/L。表5中总结了16种人源化CGRP抗体的HC和LC氨基酸序列：
表5
| 人源化IgG | HC | LC |
| 1(H1/L1) | SEQ ID NO：41 | SEQ ID NO：49 |
| 2(H1/L2) | SEQ ID NO：41 | SEQ ID NO：51 |
| 3(H1/L3) | SEQ ID NO：41 | SEQ ID NO：53 |
| 4(H1/L4) | SEQ ID NO：41 | SEQ ID NO：55 |
| 5(H2/L1) | SEQ ID NO：43 | SEQ ID NO：49 |
| 6(H2/L2) | SEQ ID NO：43 | SEQ ID NO：51 |
| 7(H2/L3) | SEQ ID NO：43 | SEQ ID NO：53 |
| 8(H2/L4) | SEQ ID NO：43 | SEQ ID NO：55 |
| 9(H3/L1) | SEQ ID NO：45 | SEQ ID NO：49 |
| 10(H3/L2) | SEQ ID NO：45 | SEQ ID NO：51 |
| 11(H3/L3) | SEQ ID NO：45 | SEQ ID NO：53 |
| 12(H3/L4) | SEQ ID NO：45 | SEQ ID NO：55 |
| 13(H4/L1) | SEQ ID NO：47 | SEQ ID NO：49 |
| 14(H4/L2) | SEQ ID NO：47 | SEQ ID NO：51 |
| 15(H4/L3) | SEQ ID NO：47 | SEQ ID NO：53 |
| 16(H4/L4) | SEQ ID NO：47 | SEQ ID NO：55 |
使用Biacore T200(GE Healthcare)对16种人源化IgG进行亲和力排序。使用胺偶联法将抗人类Fcγ特异性抗体固定于传感器芯片上。将分泌到培养基中的16种人源化抗体加上亲本抗体单独地注入并且经由Fc被抗人类Fc抗体捕获(捕获阶段)。在平衡后，注入AgCGRP持续300秒(缔合阶段)，随后注入运行缓冲液持续900s(解离阶段)。从在每个循环期间人源化抗体流动池的那些响应减去参考流动池(流动池1)的响应。在注入其他人源化抗体前，将表面再生。重复该过程，直到所有抗体被分析。人源化抗体的解离速率通过使用Biacore T200评价软件将实验数据局部地拟合到1：1相互作用模型来获得。抗体根据其解离速率常数(解离速率，kd)进行排序。选择以与亲本抗体相似的亲和力与Ag CGRP相互作用的结合物。
基于亲和力排序，四种IgG：1)IgG 10(H3/L2)(下文也称为“REMD 128”)；2)IgG 11(H3/L3)(下文也称为“REMD 128.1”)；3)IgG 15(H4/L3)(下文也称为“REMD 128.2”)和4)IgG 14(H4/L2)(下文也称为“REMD 128.3”)被选择在HEK293细胞培养物中表达。重组IgG分泌到培养基中并使用蛋白A亲和色谱纯化。通过SDS-PAGE评价，人源化IgG的纯度全部高于90％。使用表面等离子共振(SPR)生物传感器Biacore 8k确定纯化抗体与CGRP结合的亲和力。通过胺偶联法将抗体固定在传感器芯片上。抗原CGRP用作分析物。使用Biacore 8k评价软件获得解离(kd)和缔合(ka)速率常数的数据。根据kd对ka的比率计算平衡解离常数(KD)。结果总结于表7中：
表7
| 配体 | 分析物 | k<sub>a</sub>(1/Ms) | k<sub>d</sub>(1/s) | K<sub>D</sub>(M) | Rmax(RU) | Chi<sup>2</sup>(RU<sup>2</sup>) |
| 嵌合IgG4 | CGRP | 3.37E+06 | 1.19E-05 | 3.53E-12 | 33.3 | 0.0184 |
| REMD 128 | CGRP | 4.23E+06 | 5.79E-06 | 1.37E-12 | 33.7 | 0.0286 |
| REMD 128.1 | CGRP | 4.86E+06 | 7.61E-06 | 1.57E-12 | 43 | 0.0317 |
| REMD 128.2 | CGRP | 4.97E+06 | 7.57E-06 | 1.52E-12 | 37.5 | 0.0254 |
| REMD 128.3 | CGRP | 4.55E+06 | 7.01E-06 | 1.54E-12 | 33.5 | 0.0245 |
如表7中描绘的，4种人源化抗体保持与嵌合抗体可比较的抗原结合亲和力。
然后在实施例1中描述的基于SK-N-MC细胞的测定中评价了四种人源化抗体。结果总结于图3和表8中：
表8
| 配体 | SK-N-MC IC50(pM) |
| 鼠30B8G9B11 | 152 |
| 嵌合IgG4 | 152 |
| REMD 128 | 49.2 |
| REMD 128.1 | 38.9 |
| REMD 128.2 | 60.4 |
| REMD 128.3 | 59.8 |
如表7中描绘的，4种人源化抗体保持与嵌合抗体可比较的抗原结合亲和力，并抑制了cAMP的产生，具有如临床mAb治疗所需的49-60pM Ab之间的IC50。
本文公开和请求保护的所有物品和方法鉴于本公开内容均可被制备和执行，无需过度实验。尽管已经根据优选的实施方案描述了本发明的物品和方法，但对本领域技术人员而言将是明显的是，变化形式可以被应用至所述物品和方法而不偏离本发明的精神和范围。对于本领域技术人员明显的所有这类变化形式和等效物，无论是现有的或以后开发的，都被认为是在本发明的精神和范围中，如由所附权利要求限定的。在说明书中提及的所有专利、专利申请和出版物指示本发明所属领域的普通技术人员的水平。出于所有目的，所有专利、专利申请和出版物通过引用以其全部内容并入本文，并且其程度如同每个单独的出版物具体地并且单独地被指示出于任何和所有目的通过引用以其全部内容并入。本文示例性地描述的本发明可以在本文未具体地公开的任何一个或更多个要素不存在的条件下被合适地实践。因此，应理解，尽管本发明已经通过优选的实施方案和任选的特征被具体地公开，但是本领域技术人员可以寻求本文所公开的概念的修改和变化形式，并且认为这类修改和变化形式在本发明的如由所附权利要求限定的范围中。
序列表
如在37C.F.R.1.822中规定的，在随附的序列表中列出的核酸和氨基酸序列使用核苷酸碱基的标准字母缩写和氨基酸的三字母编码示出。
SEQ ID NO:1是包含人类CGRP的氨基酸序列。
SEQ ID NO:2是与CGRP特异性结合的单克隆抗体中的重链CDR1的氨基酸序列。
SEQ ID NO:3-5是与CGRP特异性结合的单克隆抗体中的重链CDR2的氨基酸序列。
SEQ ID NO:6-8是与CGRP特异性结合的单克隆抗体中的重链CDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:9-11是与CGRP特异性结合的单克隆抗体中的轻链CDR1的氨基酸序列。
SEQ ID NO:12-13是与CGRP特异性结合的单克隆抗体中的轻链CDR2的氨基酸序列。
SEQ ID NO:14-16是与CGRP特异性结合的单克隆抗体中的轻链CDR3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:17、19和21是与CGRP特异性结合的鼠单克隆抗体的重链可变区的氨基酸序列。
SEQ ID NO:18、20和22是编码与CGRP特异性结合的鼠单克隆抗体的重链可变区的核酸序列。
SEQ ID NO:23、25和27是与CGRP特异性结合的鼠单克隆抗体的轻链可变区的氨基酸序列。
SEQ ID NO:24、26和28是编码与CGRP特异性结合的鼠单克隆抗体的轻链可变区的核酸序列。
SEQ ID NO:29是与CGRP特异性结合的鼠-人类嵌合抗体的重链的氨基酸序列。
SEQ ID NO:30是与CGRP特异性结合的鼠-人类嵌合抗体的重链的核酸序列。
SEQ ID NO:31是与CGRP特异性结合的鼠-人类嵌合抗体的轻链的氨基酸序列。
SEQ ID NO:32是与CGRP特异性结合的鼠-人类嵌合抗体的轻链的核酸序列。
SEQ ID NO:33、35、37和39是与CGRP特异性结合的人源化单克隆抗体的重链可变区的氨基酸序列。
SEQ ID NO:34、36、38和40是与CGRP特异性结合的人源化单克隆抗体的轻链可变区的氨基酸序列。
SEQ ID NO:41、43、45和47是与CGRP特异性结合的人源化单克隆抗体的重链的氨基酸序列。
SEQ ID NO:42、44、46和48是与CGRP特异性结合的人源化单克隆抗体的重链的核酸序列。
SEQ ID NO:49、51、53和55是与CGRP特异性结合的人源化单克隆抗体的轻链的氨基酸序列。
SEQ ID NO:50、52、54和56是与CGRP特异性结合的人源化单克隆抗体的轻链的核酸序列。
SEQ ID NO:57和58是与CGRP特异性结合的单克隆抗体的轻链恒定区的氨基酸序列。
SEQ ID NO:59是与CGRP特异性结合的单克隆抗体的重链恒定区的氨基酸序列。
SEQ ID NO:60是与CGRP特异性结合的人源化单克隆抗体的重链可变区的氨基酸序列。
SEQ ID NO:61是与CGRP特异性结合的人源化单克隆抗体的轻链可变区的氨基酸序列。
序列表
SEQ ID NO:1-CGRP氨基酸序列
SEQ ID NO:2-鼠单克隆抗体重链CDR1氨基酸序列
DYYMN
SEQ ID NO:3-鼠单克隆抗体重链CDR2氨基酸序列
DINPNNGGTTYNQKFKG
SEQ ID NO:4-鼠单克隆抗体重链CDR2氨基酸序列
DVNPNNGDTTYNQKFKG
SEQ ID NO:5-鼠单克隆抗体重链CDR2氨基酸序列
DVNPNNGGTHYNQKFKG
SEQ ID NO:6-鼠单克隆抗体重链CDR3氨基酸序列
ITIVPYYFDY
SEQ ID NO:7-鼠单克隆抗体重链CDR3氨基酸序列
ITIVPLYFDF
SEQ ID NO:8-鼠单克隆抗体重链CDR3氨基酸序列
ITIVPVYFDF
SEQ ID NO:9-鼠单克隆抗体轻链CDR1氨基酸序列
KASQNVGSNVA
SEQ ID NO:10-鼠单克隆抗体轻链CDR1氨基酸序列
KASQNVGINVA
SEQ ID NO:11-鼠单克隆抗体轻链CDR1氨基酸序列
KASQNVGPNVA
SEQ ID NO:12-鼠单克隆抗体轻链CDR2氨基酸序列
SASFRYS
SEQ ID NO:13-鼠单克隆抗体轻链CDR2氨基酸序列
SASYRYS
SEQ ID NO:14-鼠单克隆抗体轻链CDR3氨基酸序列
QQYNSYPYT
SEQ ID NO:15-鼠单克隆抗体轻链CDR3氨基酸序列
QQYNTYPYT
SEQ ID NO:16-鼠单克隆抗体轻链CDR3氨基酸序列
QQYNYYPYT
SEQ ID NO:17-鼠单克隆抗体重链可变区氨基酸序列
SEQ ID NO:18-鼠单克隆抗体重链可变区核酸序列
SEQ ID NO:19-鼠单克隆抗体重链可变区氨基酸序列
SEQ ID NO:20-鼠单克隆抗体重链可变区核酸序列
SEQ ID NO:21-鼠单克隆抗体重链可变区氨基酸序列
SEQ ID NO:22-鼠单克隆抗体重链可变区核酸序列
SEQ ID NO:23-鼠单克隆抗体轻链可变区氨基酸序列
SEQ ID NO:24-鼠单克隆抗体轻链可变区核酸序列
SEQ ID NO:25-鼠单克隆抗体轻链可变区氨基酸序列
SEQ ID NO:26-鼠单克隆抗体轻链可变区核酸序列
SEQ ID NO:27-鼠单克隆抗体轻链可变区氨基酸序列
SEQ ID NO:28-鼠单克隆抗体轻链可变区核酸序列
SEQ ID NO:29-鼠-人类嵌合抗体的重链氨基酸序列
SEQ ID NO:30-鼠-人类嵌合抗体的重链核酸序列
SEQ ID NO:31-鼠-人类嵌合抗体的轻链氨基酸序列
SEQ ID NO:32-鼠-人类嵌合抗体的轻链核酸序列
SEQ ID NO:33-人源化重链可变区氨基酸序列
SEQ ID NO:34-人源化轻链可变区氨基酸序列
SEQ ID NO:35-人源化重链可变区氨基酸序列
SEQ ID NO:36-人源化轻链可变区氨基酸序列
SEQ ID NO:37-人源化重链可变区氨基酸序列
SEQ ID NO:38-人源化轻链可变区氨基酸序列
SEQ ID NO:39-人源化重链可变区氨基酸序列
SEQ ID NO:40-人源化轻链可变区氨基酸序列
SEQ ID NO:41-人源化重链氨基酸序列
SEQ ID NO:42-人源化重链核酸序列
SEQ ID NO:43-人源化重链氨基酸序列
SEQ ID NO:44-人源化重链核酸序列
SEQ ID NO:45-人源化重链氨基酸序列
SEQ ID NO:46-人源化重链核酸序列
SEQ ID NO:47-人源化重链氨基酸序列
SEQ ID NO:48-人源化重链核酸序列
SEQ ID NO:49-人源化轻链氨基酸序列
SEQ ID NO:50-人源化轻链核酸序列
SEQ ID NO:51-人源化轻链氨基酸序列
SEQ ID NO:52-人源化轻链核酸序列
SEQ ID NO:53-人源化轻链氨基酸序列
SEQ ID NO:54-人源化轻链核酸序列
SEQ ID NO:55-人源化轻链氨基酸序列
SEQ ID NO:56-人源化轻链核酸序列
SEQ ID NO:57-轻链恒定区氨基酸序列
SEQ ID NO:58-轻链恒定区氨基酸序列
SEQ ID NO:59–重链恒定区氨基酸序列
SEQ ID NO:60-人源化重链可变区氨基酸序列
SEQ ID NO:61-人源化轻链可变区氨基酸序列
序列表
<110> 瑞美德生物医药科技有限公司
<120> 降钙素基因相关肽(CGRP)拮抗剂抗体
<130> CACRE1.0017WO
<160> 61
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 37
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1
Ala Cys Asp Thr Ala Thr Cys Val Thr His Arg Leu Ala Gly Leu Leu
1 5 10 15
Ser Arg Ser Gly Gly Val Val Lys Asn Asn Phe Val Pro Thr Asn Val
20 25 30
Gly Ser Lys Ala Phe
35
<210> 2
<211> 5
<212> PRT
<213> 小家鼠(Mus musculus)
<400> 2
Asp Tyr Tyr Met Asn
1 5
<210> 3
<211> 17
<212> PRT
<213> 小家鼠(Mus musculus)
<400> 3
Asp Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 4
<211> 17
<212> PRT
<213> 小家鼠(Mus musculus)
<400> 4
Asp Val Asn Pro Asn Asn Gly Asp Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 5
<211> 17
<212> PRT
<213> 小家鼠(Mus musculus)
<400> 5
Asp Val Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 6
<211> 10
<212> PRT
<213> 小家鼠(Mus musculus)
<400> 6
Ile Thr Ile Val Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 7
<211> 10
<212> PRT
<213> 小家鼠(Mus musculus)
<400> 7
Ile Thr Ile Val Pro Leu Tyr Phe Asp Phe
1 5 10
<210> 8
<211> 10
<212> PRT
<213> 小家鼠(Mus musculus)
<400> 8
Ile Thr Ile Val Pro Val Tyr Phe Asp Phe
1 5 10
<210> 9
<211> 11
<212> PRT
<213> 小家鼠(Mus musculus)
<400> 9
Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Ser Asn Val Ala
1 5 10
<210> 10
<211> 11
<212> PRT
<213> 小家鼠(Mus musculus)
<400> 10
Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Ile Asn Val Ala
1 5 10
<210> 11
<211> 11
<212> PRT
<213> 小家鼠(Mus musculus)
<400> 11
Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Pro Asn Val Ala
1 5 10
<210> 12
<211> 7
<212> PRT
<213> 小家鼠(Mus musculus)
<400> 12
Ser Ala Ser Phe Arg Tyr Ser
1 5
<210> 13
<211> 7
<212> PRT
<213> 小家鼠(Mus musculus)
<400> 13
Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser
1 5
<210> 14
<211> 9
<212> PRT
<213> 小家鼠(Mus musculus)
<400> 14
Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 15
<211> 9
<212> PRT
<213> 小家鼠(Mus musculus)
<400> 15
Gln Gln Tyr Asn Thr Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 16
<211> 9
<212> PRT
<213> 小家鼠(Mus musculus)
<400> 16
Gln Gln Tyr Asn Tyr Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 17
<211> 119
<212> PRT
<213> 小家鼠(Mus musculus)
<400> 17
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Val Ile Thr Ile Val Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 18
<211> 357
<212> DNA
<213> 小家鼠(Mus musculus)
<400> 18
gaggtccagc tgcaacaatc tggacctgag ctggtgaagc ctggggcttc agtgaagata 60
tcctgtaagg cttctggata cacgttcact gactactaca tgaactgggt gaagcagagc 120
catggaaaga gccttgagtg gattggagat attaatccta acaatggtgg tactacttac 180
aaccagaagt tcaagggcaa ggccacattg actgtagaca agtcctccac cacagcctac 240
atggagctcc gcagcctgac atctgaggac tctgcagtct attactgtgc agtcattact 300
atagtcccct actactttga ctactggggc caaggcacca ctctcacagt ctcctca 357
<210> 19
<211> 119
<212> PRT
<213> 小家鼠(Mus musculus)
<400> 19
Glu Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly Pro Glu Leu Met Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Val Asn Pro Asn Asn Gly Asp Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ile Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Ile Thr Ile Val Pro Leu Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Leu Ala Val Ser Ser
115
<210> 20
<211> 357
<212> DNA
<213> 小家鼠(Mus musculus)
<400> 20
gaggtccagc tgttacaatc tggacctgag ctgatgaagc ctgggacttc agtgaagata 60
tcctgtaagg cttctggata cacgttcact gactactaca tgaactgggt gaagcagagc 120
catggtaaga gccttgagtg gattggagat gttaatccta acaatggtga tactacctac 180
aaccagaagt tcaagggcaa ggccacattg actatagaca agtcctccag cacagcctac 240
atggaactcc gcagcctgac atctgaggac tctgcagtct actactgtgc aagtattacg 300
attgttcctc tttactttga cttctggggc caaggcacca ctctcgcagt ctcctca 357
<210> 21
<211> 119
<212> PRT
<213> 小家鼠(Mus musculus)
<400> 21
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Val Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Ile Thr Ile Val Pro Val Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 22
<211> 357
<212> DNA
<213> 小家鼠(Mus musculus)
<400> 22
gaggtccagc tgcaacaatc tggacctgaa ctggtgaagc ctggggcttc agtgaagata 60
tcctgtaagg cttctggata cacgttcact gactactaca tgaactgggt gaagcagagc 120
catggaaaga gccttgagtg gattggagat gttaatccta acaatggtgg tactcactac 180
aaccagaagt tcaagggcaa ggccacattg actgtagaca agtcctccag tacagcctac 240
atggagctcc gcagcctgac atctgaggac tctgcagtct attactgtgc aagtattacg 300
attgtacctg tttactttga cttctggggc caaggcacca ctctcacagt ctcctca 357
<210> 23
<211> 107
<212> PRT
<213> 小家鼠(Mus musculus)
<400> 23
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Ser Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Arg Tyr Ser Arg Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr
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Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
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<210> 24
<211> 321
<212> DNA
<213> 小家鼠(Mus musculus)
<400> 24
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gtcacctgca aggccagtca gaatgtgggt agtaatgtag cctggtatca acagaaacca 120
gggcaatctc ctaaagcact gatttactcg gcatcctttc gttacagtag agtccctgat 180
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gaagacttgg cagactattt ctgtcagcaa tataacagtt atccttacac gttcggtgct 300
gggaccaagc tggagctgaa a 321
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<212> PRT
<213> 小家鼠(Mus musculus)
<400> 25
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Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Ile Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Leu
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Gly Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Thr Tyr Pro Tyr
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<212> DNA
<213> 小家鼠(Mus musculus)
<400> 26
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Val Ala Trp Tyr Arg Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
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<213> 人工的(Artificial)
<220>
<223> 鼠-人类嵌合抗体的重链氨基酸序列
<400> 29
Met Gly Trp Ser Trp Ile Leu Leu Phe Leu Leu Ser Val Thr Ala Gly
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465
<210> 30
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<212> DNA
<213> 人工的(Artificial)
<220>
<223> 鼠-人类嵌合抗体重链核酸序列
<400> 30
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<213> 人工的(Artificial)
<220>
<223> 鼠-人类嵌合抗体的轻链氨基酸序列
<400> 31
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Val His Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr
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<212> DNA
<213> 人工的(Artificial)
<220>
<223> 鼠-人类嵌合抗体的轻链核酸序列
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<213> 人工的(Artificial)
<220>
<223> 人源化轻链可变区氨基酸序列
<400> 33
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
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<213> 人工的(Artificial)
<220>
<223> 人源化轻链可变区氨基酸序列
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Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
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<223> 人源化重链可变区氨基酸序列
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<223> 人源化重链可变区氨基酸序列
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<220>
<223> 人源化轻链可变区氨基酸序列
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<223> 人源化重链氨基酸序列
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<212> DNA
<213> 人工的(Artificial)
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<223> 人源化重链核酸序列
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actaaactgg aaatcaagcg aacggtggct gcaccatctg tcttcatctt cccgccatct 420
gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct gttgtgtgcc tgctgaataa cttctatccc 480
agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag 540
agtgtcacag agcaggacag caaggacagc acctacagcc tcagcagcac cctgacgctg 600
agcaaagcag actacgagaa acacaaagtc tacgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg 660
agctcgcccg tcacaaagag cttcaacagg ggagagtgt 699
<210> 53
<211> 233
<212> PRT
<213> 人工的(Artificial)
<220>
<223> 人源化轻链氨基酸序列
<400> 53
Met Gly Trp Ser Trp Ile Leu Leu Phe Leu Leu Ser Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Val His Ser Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Thr
20 25 30
Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val
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Gly Pro Asn Val Ala Trp Tyr Arg Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys
50 55 60
Ala Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg
65 70 75 80
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser
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Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Ile Cys Gln Gln Tyr Asn Tyr
100 105 110
Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr
115 120 125
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
130 135 140
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
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Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
165 170 175
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
180 185 190
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
195 200 205
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Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<210> 54
<211> 699
<212> DNA
<213> 人工的(Artificial)
<220>
<223> 人源化轻链核酸序列
<400> 54
atgggctgga gctggatcct gctgttcctc ctgagcgtga cagcaggagt gcacagcgac 60
atccagctga cccagagccc ttccttcctg agcacaagcg tcggagatag agtcacaatc 120
acctgtaaag caagccagaa cgtgggcccc aacgtggcat ggtacaggca gaagcccggg 180
aaaagcccta aggccctgat ctattctgct agttaccggt attctggcgt cccaagcaga 240
ttctcaggca gcgggtccgg aactgagttt accctgacaa tcagctccct gcagcccgaa 300
gacttcgcca cctacatttg tcagcagtac aactattacc catacacctt cgggcagggg 360
accaaactgg aaatcaagcg aacggtggct gcaccatctg tcttcatctt cccgccatct 420
gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct gttgtgtgcc tgctgaataa cttctatccc 480
agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag 540
agtgtcacag agcaggacag caaggacagc acctacagcc tcagcagcac cctgacgctg 600
agcaaagcag actacgagaa acacaaagtc tacgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg 660
agctcgcccg tcacaaagag cttcaacagg ggagagtgt 699
<210> 55
<211> 233
<212> PRT
<213> 人工的(Artificial)
<220>
<223> 人源化轻链氨基酸序列
<400> 55
Met Gly Trp Ser Trp Ile Leu Leu Phe Leu Leu Ser Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Val His Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Thr
20 25 30
Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val
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Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr
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Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
130 135 140
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145 150 155 160
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Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
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Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
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<212> DNA
<213> 人工的(Artificial)
<220>
<223> 人源化轻链核酸序列
<400> 56
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atccagatga cccagtcccc ctccttcctg agcacaagcg tgggcgatag agtcaccgtc 120
acctgtaaag caagccagaa cgtgggcccc aacgtggcat ggtacaggca gaagcccggg 180
aaaagcccta aggccctgat ctattctgct agttaccggt attctggcgt gccaagcaga 240
ttctcaggca gcgggtccgg aactgagttt accctgacaa tcagctccgt ccagcccgaa 300
gacttcgcca cctacatttg tcagcagtac aactattacc catacacctt cgggcagggg 360
actaaactgg aaatcaagcg aacggtggct gcaccatctg tcttcatctt cccgccatct 420
gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct gttgtgtgcc tgctgaataa cttctatccc 480
agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag 540
agtgtcacag agcaggacag caaggacagc acctacagcc tcagcagcac cctgacgctg 600
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 57
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<211> 106
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 58
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 59
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Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
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35 40 45
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Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
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145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
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Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
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<213> 人工的(Artificial)
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<223> 人源化重链可变区氨基酸序列
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<213> 人工的(Artificial)
<220>
<223> 人源化轻链可变区氨基酸序列
<400> 61
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
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100 105
Claims (26)
1.一种分离的抗体或其抗原结合片段，所述分离的抗体或其抗原结合片段与人类降钙素基因相关肽(CGRP)特异性结合并且包含以下任一项：(a)轻链CDR3序列，所述轻链CDR3序列与选自SEQ ID NO:14-16的CDR3序列相同、基本上相同或基本上相似；(b)重链CDR3序列，所述重链CDR3序列与选自SEQ ID NO:6-8的CDR3序列相同、基本上相同或基本上相似；或(c)(a)的轻链CDR3序列和(b)的重链CDR3序列。
2.根据权利要求1所述的分离的抗体或其抗原结合片段，所述分离的抗体或其抗原结合片段还包含选自以下的氨基酸序列：(d)轻链CDR1序列，所述轻链CDR1序列与选自SEQ IDNO:9-11的CDR1序列相同、基本上相同或基本上相似；(e)轻链CDR2序列，所述轻链CDR2序列与选自SEQ ID NO:12-13的CDR2序列相同、基本上相同或基本上相似；(f)重链CDR1序列，所述重链CDR1序列与选自SEQ ID NO:2的CDR1序列相同、基本上相同或基本上相似；(g)重链CDR2序列，所述重链CDR2序列与选自SEQ ID NO:3-5的CDR2序列相同、基本上相同或基本上相似；(h)(d)的轻链CDR1序列和(f)的重链CDR1序列；和(i)(e)的轻链CDR2序列和(g)的重链CDR2序列。
3.一种分离的抗体或其抗原结合片段，所述分离的抗体或其抗原结合片段与人类CGRP特异性结合并且包含：(a)轻链CDR1序列，所述轻链CDR1序列与选自SEQ ID NO:9-11的CDR1序列相同、基本上相同或基本上相似；(b)轻链CDR2序列，所述轻链CDR2序列与选自SEQ IDNO:12-13的CDR2序列相同、基本上相同或基本上相似；(c)轻链CDR3序列，所述轻链CDR3序列与选自SEQ ID NO:14-16的CDR3序列相同、基本上相同或基本上相似；(d)重链CDR1序列，所述重链CDR1序列与SEQ ID NO:2相同、基本上相同或基本上相似；(e)重链CDR2序列，所述重链CDR2序列与选自SEQ ID NO:3-5的CDR2序列相同、基本上相同或基本上相似；和(f)重链CDR3序列，所述重链CDR3序列与选自SEQ ID NO:6-8的CDR3序列相同、基本上相同或基本上相似。
4.根据权利要求3所述的分离的抗体或其抗原结合片段，所述分离的抗体或其抗原结合片段包含：(a)轻链CDR1序列，所述轻链CDR1序列与SEQ ID NO:9相同、基本上相同或基本上相似；(b)轻链CDR2序列，所述轻链CDR2序列与SEQ ID NO:12相同、基本上相同或基本上相似；(c)轻链CDR3序列，所述轻链CDR3序列与SEQ ID NO:14相同、基本上相同或基本上相似；(d)重链CDR1序列，所述重链CDR1序列与SEQ ID NO:2相同、基本上相同或基本上相似；(e)重链CDR2序列，所述重链CDR2序列与SEQ ID NO:3相同、基本上相同或基本上相似；和(f)重链CDR3序列，所述重链CDR3序列与SEQ ID NO:6相同、基本上相同或基本上相似。
5.根据权利要求3所述的分离的抗体或其抗原结合片段，所述分离的抗体或其抗原结合片段包含：(a)轻链CDR1序列，所述轻链CDR1序列与SEQ ID NO:10相同、基本上相同或基本上相似；(b)轻链CDR2序列，所述轻链CDR2序列与SEQ ID NO:13相同、基本上相同或基本上相似；(c)轻链CDR3序列，所述轻链CDR3序列与SEQ ID NO:15相同、基本上相同或基本上相似；(d)重链CDR1序列，所述重链CDR1序列与SEQ ID NO:2相同、基本上相同或基本上相似；(e)重链CDR2序列，所述重链CDR2序列与SEQ ID NO:4相同、基本上相同或基本上相似；和(f)重链CDR3序列，所述重链CDR3序列与SEQ ID NO:7相同、基本上相同或基本上相似。
6.根据权利要求3所述的分离的抗体或其抗原结合片段，所述分离的抗体或其抗原结合片段包含：(a)轻链CDR1序列，所述轻链CDR1序列与SEQ ID NO:11相同、基本上相同或基本上相似；(b)轻链CDR2序列，所述轻链CDR2序列与SEQ ID NO:13相同、基本上相同或基本上相似；(c)轻链CDR3序列，所述轻链CDR3序列与SEQ ID NO:16相同、基本上相同或基本上相似；(d)重链CDR1序列，所述重链CDR1序列与SEQ ID NO:2相同、基本上相同或基本上相似；(e)重链CDR2序列，所述重链CDR2序列与SEQ ID NO:5相同、基本上相同或基本上相似；和(f)重链CDR3序列，所述重链CDR3序列与SEQ ID NO:8相同、基本上相同或基本上相似。
7.一种分离的抗体或其抗原结合片段，所述分离的抗体或其抗原结合片段与人类CGRP特异性结合并且包含以下任一项：(a)重链可变结构域和/或轻链可变结构域，所述可变结构域具有三个轻链CDR1、CDR2和CDR3的组和/或三个重链CDR1、CDR2和CDR3的组，所述轻链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO:9-11、12-13和14-16相同、基本上相同或基本上相似，所述重链CDR1、CDR2和CDR3与SEQ ID NO:2、3-5和6-8相同、基本上相同或基本上相似；和(b)四个来自人类免疫球蛋白(IgG)的可变区和框架区的组。
8.一种分离的抗体或其抗原结合片段，所述分离的抗体或其抗原结合片段：以与参考抗体基本上相同或更大的Kd与人类CGRP结合；(b)与所述参考抗体竞争结合人类CGRP；或(c)在人类受试者中的免疫原性低于所述参考抗体，其中所述参考抗体包含SEQ ID NO:21的重链可变结构域序列和SEQ ID NO:27的轻链可变结构域序列。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段，所述分离的抗体或其抗原结合片段以至少约1×10-6M、至少约1×10-7M、至少约1×10-8M、至少约1×10-9M、至少约1×10-10M、至少约1×10-11M、或至少约1×10-12M的解离常数(KD)与CGRP蛋白结合。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段选自人类抗体、人源化抗体、嵌合抗体、单克隆抗体、多克隆抗体、重组抗体、结合抗原的抗体片段、单链抗体、双抗体、三抗体、四抗体、Fab片段、Fab’片段、Fab2片段、F(ab)’2片段、结构域抗体、IgD抗体、IgE抗体、IgM抗体、IgG1抗体、IgG2抗体、IgG3抗体、IgG4抗体或在铰链区中具有减轻形成H链内二硫键的倾向的至少一个突变的IgG4抗体。
11.一种分离的人源化抗体或其抗原结合片段，所述分离的人源化抗体或其抗原结合片段与人类CGRP特异性结合并且包含重链可变区序列和轻链可变区序列，所述重链可变区序列与SEQ ID NO:33、35、37和39相同、基本上相同或基本上相似，并且所述轻链可变区序列与SEQ ID NO:34、36、38和40相同、基本上相同或基本上相似。
12.一种分离的人源化抗体或其抗原结合片段，所述分离的人源化抗体或其抗原结合片段与人类CGRP特异性结合并且包含SEQ ID NO:45中列出的重链序列和SEQ ID NO:51中列出的轻链序列。
13.一种分离的人源化抗体或其抗原结合片段，所述分离的人源化抗体或其抗原结合片段与人类CGRP特异性结合并且包含SEQ ID NO:45中列出的重链序列和SEQ ID NO:53中列出的轻链序列。
14.一种分离的人源化抗体或其抗原结合片段，所述分离的人源化抗体或其抗原结合片段与人类CGRP特异性结合并且包含SEQ ID NO:47中列出的重链序列和SEQ ID NO:53中列出的轻链序列。
15.一种分离的人源化抗体或其抗原结合片段，所述分离的人源化抗体或其抗原结合片段与人类CGRP特异性结合并且包含SEQ ID NO:47中列出的重链序列和SEQ ID NO:51中列出的轻链序列。
16.一种药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的载体混合的根据权利要求1-15中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段。
17.一种治疗患有CGRP相关病症的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-15中任一项所述的抗体或其抗原结合片段。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述CGRP相关病症选自由以下组成的组：头痛、热潮红、慢性疼痛、II型糖尿病、功能性肠病或炎性肠病、腹泻、银屑病、与关节炎和皮肤病相关的疼痛和瘙痒、心血管病以及与内毒素血症、脓毒症、肥胖症、糖尿病和关节炎相关的血液动力学紊乱。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述CGRP相关病症是选自由以下组成的组的头痛：有先兆偏头痛或无先兆偏头痛；偏瘫型偏头痛；丛集性头痛；偏头痛性神经痛；慢性头痛；紧张性头痛；由其他医学状况(诸如感染，或由于肿瘤引起的颅骨中压力增加)引起的头痛；慢性阵发性偏侧头痛；与结构性损伤不相关的各种头痛；与非血管性颅内病症相关的头痛；与物质施用或其停药有关的头痛；与非头部感染相关的头痛；与代谢紊乱相关的头痛；与颅、颈、眼、耳、鼻、窦、牙、口或其他面部或颅结构的病症相关的头痛；颅神经痛；以及神经干痛和传入神经阻滞痛。
20.一种治疗患有CGRP相关病症的受试者的方法，所述方法包括：a)向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-15中任一项所述的抗体或其抗原结合片段；和b)用于治疗特定CGRP相关病症的一种或更多种另外的剂。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述CGRP相关病症选自由以下组成的组：头痛、热潮红、慢性疼痛、II型糖尿病、功能性肠病或炎性肠病、腹泻、银屑病、与关节炎和皮肤病相关的疼痛和瘙痒、心血管病以及与内毒素血症、脓毒症、肥胖症、糖尿病和关节炎相关的血液动力学紊乱。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述CGRP相关病症是选自由以下组成的组的头痛：有先兆偏头痛或无先兆偏头痛；偏瘫型偏头痛；丛集性头痛；偏头痛性神经痛；慢性头痛；紧张性头痛；由其他医学状况(诸如感染，或由于肿瘤引起的颅骨中压力增加)引起的头痛；慢性阵发性偏侧头痛；与结构性损伤不相关的各种头痛；与非血管性颅内病症相关的头痛；与物质施用或其停药有关的头痛；与非头部感染相关的头痛；与代谢紊乱相关的头痛；与颅、颈、眼、耳、鼻、窦、牙、口或其他面部或颅结构的病症相关的头痛；颅神经痛；以及神经干痛和传入神经阻滞痛。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述CGRP相关病症是偏头痛，并且所述一种或更多种另外的剂选自由以下组成的组：5-HT1样激动剂(和作用于其他5-HT1位点的激动剂)和非甾体抗炎药(NSAID)。
24.一种分离的核酸，所述分离的核酸包含编码根据权利要求1-15中任一项所述的抗体或其抗原结合片段的多核苷酸序列。
25.一种重组表达载体，所述重组表达载体包含根据权利要求24所述的分离的核酸。
26.一种宿主细胞，所述宿主细胞包含根据权利要求25所述的载体。
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