CN112004560A - 癌症诊断中的放射性标记的前胃液素 - Google Patents
癌症诊断中的放射性标记的前胃液素 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112004560A CN112004560A CN201880088109.1A CN201880088109A CN112004560A CN 112004560 A CN112004560 A CN 112004560A CN 201880088109 A CN201880088109 A CN 201880088109A CN 112004560 A CN112004560 A CN 112004560A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cancer
- progastrin
- compound
- moiety
- imaging
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 120
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 89
- RZIMNEGTIDYAGZ-HNSJZBNRSA-N pro-gastrin Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)C(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 RZIMNEGTIDYAGZ-HNSJZBNRSA-N 0.000 title claims abstract description 68
- 101800000285 Big gastrin Proteins 0.000 title claims description 62
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 title description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims abstract description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 74
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 65
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 claims description 17
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 16
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 claims description 13
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- -1 DOTA-NHS Chemical compound 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- JHALWMSZGCVVEM-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7-triazonan-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 JHALWMSZGCVVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GYHNNYVSQQEPJS-YPZZEJLDSA-N Gallium-68 Chemical compound [68Ga] GYHNNYVSQQEPJS-YPZZEJLDSA-N 0.000 claims description 6
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 4
- 230000004807 localization Effects 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 3
- ABEIJMWLNYUWMD-KRWDZBQOSA-N 2-[(5s)-4,7-bis(carboxymethyl)-5-[(4-isothiocyanatophenyl)methyl]-1,4,7-triazonan-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)C[C@@H]1CC1=CC=C(N=C=S)C=C1 ABEIJMWLNYUWMD-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- FSOBASOXWBKMSC-QFIPXVFZSA-N 2-[(8s)-3,9-bis(carboxymethyl)-8-[(4-isothiocyanatophenyl)methyl]-3,6,9,15-tetrazabicyclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trien-6-yl]acetic acid Chemical compound C([C@@H]1N(CC(O)=O)CC=2C=CC=C(N=2)CN(CC(O)=O)CCN(C1)CC(=O)O)C1=CC=C(N=C=S)C=C1 FSOBASOXWBKMSC-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 2
- VRELIIISCCUCHF-IBGZPJMESA-N 2-[(9s)-7,10-bis(carboxymethyl)-9-[(4-isothiocyanatophenyl)methyl]-1-oxa-4,7,10-triazacyclododec-4-yl]acetic acid Chemical compound C1N(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCOCCN(CC(O)=O)[C@H]1CC1=CC=C(N=C=S)C=C1 VRELIIISCCUCHF-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 claims description 2
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 abstract description 12
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 abstract description 4
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 39
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 22
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 9
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 6
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102400000948 Big gastrin Human genes 0.000 description 4
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- NSORZJXKUQFEKL-JGVFFNPUSA-N Gln-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O NSORZJXKUQFEKL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 4
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 4
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 4
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 4
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000031852 Gastrointestinal stromal cancer Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 3
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 3
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 3
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 3
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 3
- 108010015666 tryptophyl-leucyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 3
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- KXOPYFNQLVUOAQ-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KXOPYFNQLVUOAQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- XPGVTUBABLRGHY-BIIVOSGPSA-N Asp-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N XPGVTUBABLRGHY-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102100021022 Gastrin Human genes 0.000 description 2
- IVCOYUURLWQDJQ-LPEHRKFASA-N Gln-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O IVCOYUURLWQDJQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- XXCDTYBVGMPIOA-FXQIFTODSA-N Glu-Asp-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XXCDTYBVGMPIOA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010031096 Oropharyngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010057444 Oropharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- RFEXGCASCQGGHZ-STQMWFEESA-N Phe-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O RFEXGCASCQGGHZ-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- CYQQWUPHIZVCNY-GUBZILKMSA-N Pro-Arg-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CYQQWUPHIZVCNY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 2
- XPVIVVLLLOFBRH-XIRDDKMYSA-N Ser-Trp-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(O)=O XPVIVVLLLOFBRH-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VPRHDRKAPYZMHL-SZMVWBNQSA-N Trp-Leu-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 VPRHDRKAPYZMHL-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-N ac1l2y5h Chemical compound [18FH] KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000013170 computed tomography imaging Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010066264 gastrin 17 Proteins 0.000 description 2
- GKDWRERMBNGKCZ-RNXBIMIWSA-N gastrin-17 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 GKDWRERMBNGKCZ-RNXBIMIWSA-N 0.000 description 2
- FMIHGWZLPSIAFY-WGFKALLTSA-N gastrin-34 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 FMIHGWZLPSIAFY-WGFKALLTSA-N 0.000 description 2
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 2
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010017400 glycine-extended gastrin 17 Proteins 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 2
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 2
- 201000011682 nervous system cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000017805 post-transplant lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 108010012766 preprogastrin Proteins 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHYQZCZUWQXKHB-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7-triazonan-1-yl]-5-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-5-oxopentanoic acid Chemical class C1CN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CCN1C(C(O)=O)CCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O KHYQZCZUWQXKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-(4-isothiocyanatophenyl)propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C(C)CN(CC(O)=O)CC(N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC1=CC=C(N=C=S)C=C1 FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSVICRMDTZSTDC-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxybenzoic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O LSVICRMDTZSTDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKRMFCXDTFLKKT-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O.OCCS(O)(=O)=O QKRMFCXDTFLKKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- XEXJJJRVTFGWIC-FXQIFTODSA-N Ala-Asn-Arg Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N XEXJJJRVTFGWIC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- YSMPVONNIWLJML-FXQIFTODSA-N Ala-Asp-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O YSMPVONNIWLJML-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- PGNNQOJOEGFAOR-KWQFWETISA-N Ala-Tyr-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=C(O)C=C1 PGNNQOJOEGFAOR-KWQFWETISA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- MUXONAMCEUBVGA-DCAQKATOSA-N Arg-Arg-Gln Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MUXONAMCEUBVGA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DWOGMPWRQQWPPF-GUBZILKMSA-N Asp-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DWOGMPWRQQWPPF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229910005267 GaCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBKGRMNVKPSQIF-XDTLVQLUSA-N Glu-Ala-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KBKGRMNVKPSQIF-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJVZMGQMJOQIAX-GJZGRUSLSA-N Gly-Trp-Met Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O RJVZMGQMJOQIAX-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010024218 Lentigo maligna Diseases 0.000 description 1
- KVMULWOHPPMHHE-DCAQKATOSA-N Leu-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KVMULWOHPPMHHE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- YFBBUHJJUXXZOF-UWVGGRQHSA-N Leu-Gly-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O YFBBUHJJUXXZOF-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N Leu-Gly-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- JLYUZRKPDKHUTC-WDSOQIARSA-N Leu-Pro-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O JLYUZRKPDKHUTC-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- 206010061523 Lip and/or oral cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010025312 Lymphoma AIDS related Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029488 Nodular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- STASJMBVVHNWCG-IHRRRGAJSA-N Pro-His-Leu Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)NC(=O)[C@H]1[NH2+]CCC1)C1=CN=CN1 STASJMBVVHNWCG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- IOVBCLGAJJXOHK-SRVKXCTJSA-N Ser-His-His Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 IOVBCLGAJJXOHK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CRJZZXMAADSBBQ-SRVKXCTJSA-N Ser-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CO CRJZZXMAADSBBQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042553 Superficial spreading melanoma stage unspecified Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006593 Urologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 238000011256 aggressive treatment Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 238000004630 atomic force microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008236 biological pathway Effects 0.000 description 1
- 238000000225 bioluminescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000006287 biotinylation Effects 0.000 description 1
- 238000007413 biotinylation Methods 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- BMLSTPRTEKLIPM-UHFFFAOYSA-I calcium;potassium;disodium;hydrogen carbonate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].OC([O-])=O BMLSTPRTEKLIPM-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000008356 dextrose and sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004980 dosimetry Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000002848 electrochemical method Methods 0.000 description 1
- 238000000572 ellipsometry Methods 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003114 enzyme-linked immunosorbent spot assay Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- VHVSQKZXSKXABM-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-disulfonic acid Chemical compound S(=O)(=O)(O)CCS(=O)(=O)O.C(CS(=O)(=O)O)S(=O)(=O)O VHVSQKZXSKXABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 1
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 1
- UPWPDUACHOATKO-UHFFFAOYSA-K gallium trichloride Chemical compound Cl[Ga](Cl)Cl UPWPDUACHOATKO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000002406 gastrin-secreting cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 108010008671 glycyl-tryptophyl-methionine Proteins 0.000 description 1
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001744 histochemical effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010024217 lentigo Diseases 0.000 description 1
- 208000011080 lentigo maligna melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008883 metastatic behaviour Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 230000005405 multipole Effects 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000000032 nodular malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 238000012636 positron electron tomography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000003804 salivary gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000030457 superficial spreading melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 108010037668 tyrosyl-glycyl-tryptophyl-methionyl-aspartyl-phenylalanyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 208000012991 uterine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/088—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins conjugates with carriers being peptides, polyamino acids or proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/13—Labelling of peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/595—Gastrins; Cholecystokinins [CCK]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
Abstract
本发明提供一种包含前胃液素部分、螯合部分和放射性同位素的放射性示踪剂。还提供所述生物标志物用于成像和检测受试者中的癌症的用途。在一个实施方案中，所述放射性示踪剂是68Ga‑NODAGA‑前胃液素。
Description
前言
癌症是一种多方面的疾病，其中一组细胞表现出不受控制的生长，侵入并破坏邻近组织的入侵，以及有时候转移，或者经由淋巴或血液扩散至在身体内的其他位置。癌症的这三种恶性性质使它们与良性肿瘤(其不会入侵或转移)区分。
现今有许多方法用于治疗各种类型的癌症，包括手术、放射疗法、化学疗法、靶向疗法和免疫疗法。成功的癌症疗法是针对原发性肿瘤和任何转移，无论是临床上明显的还是微观的。
尽可能早地鉴定要被治疗的癌症的类型对于病患是至关重要的。在早期被诊断的癌症更有可能被成功地治疗。如果癌症扩散，有效治疗变得更加困难，并且一般而言存活的机会低得多。因此，为了预防侵袭性癌症的扩散，必须知道何时立即使用沉重且具有侵袭性的治疗方案。
现今，关于实体肿瘤的治疗选择是基于肿瘤分期，其通常使用来自美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer,AJCC)的肿瘤/结节/转移(TNM)测试进行。公认的是：虽然此测试和分期系统提供一些关于已在患者中诊断出实体癌症的阶段的有价值信息，但其是不精确且不足的。特别地，它被限于实体肿瘤。
最重要地，TNM测试不能鉴定肿瘤进展的最早阶段。这些早期阶段提供最有希望的治疗窗。在癌症发展的最开始检测癌症允许进行靶向的有效疗法，并且副作用降低。因此，重要的是在尽可能最早的阶段鉴定患者，作为整个群体筛查的一部分。因此，可以在群体中及早鉴定出癌症，从而可以更早地进行干预和管理，以降低死亡率和罹患所述疾病的痛苦。
最近，根据检测前胃液素的诊断测试已由申请人开发。选择的抗体被用于建立ELISA测定法以检测具有多种类型的癌症和处于各个阶段的患者的血液中的前胃液素。以名称CancerRead商业化的此测试对于检测多种类型的癌症(包括早期阶段)是特别有效的(WO 2017/114973)。值得注意地，CancerRead测试表现出对早期肿瘤的高灵敏度和特异性。
然而，尽管在血液中的前胃液素的水平是用于早期癌症筛选的可靠生物标志物，但它没有提供关于癌症起源的信息。
因此，真正需要能够在体内鉴定癌症的试剂，以便可以在尽可能最早的阶段提供适当的疗法。
发明内容
本发明涉及一种用于成像患者中癌症的前胃液素的衍生物。
在第一方面，本发明涉及一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物包含：
·前胃液素部分，和
·螯合部分，
其中所述螯合部分任选地与放射性同位素缔合。
在优选的实施方案中，所述前胃液素部分和所述螯合部分共价地连接。根据此实施方案，本化合物是缀合物。
本发明的化合物是特别有用的，因为它们能够与体内癌细胞结合，因此能够成像所述癌症。这对于鉴定癌症的定位特别有利。值得注意地，放射性标记的前胃液素经由不同的技术(诸如单光子发射计算机断层摄影术(Single Photon Emission ComputedTomography，SPECT)和正子发射断层摄影术(Positron Emission Tomography，PET))而被使用于流场显示。
关于“前胃液素”，其在本文中是指哺乳动物前胃液素肽。前胃液素是通过切割前胃液素原(preprogastrin)的前21个氨基酸(信号肽)形成的，所述前胃液素原是一种101个氨基酸的肽(氨基酸序列参考：AAB19304.1)，其是胃泌素基因的主要翻译产物。前胃液素的80个氨基酸链通过切割和修饰酶而被进一步处理成若干种生物活性胃泌素激素形式：包含前胃液素的氨基酸38-71的胃泌素34(G34)和甘氨酸延伸的胃泌激素34(G34-Gly)、包含前胃液素的氨基酸55至71的胃泌素17(G17)和甘氨酸延伸的胃泌素17(G17-Gly)。
在优选的实施方案中，所述前胃液素衍生物是人前胃液素的衍生物。更优选地，表述“人前胃液素”是指具有序列SEQ ID No.1的人前胃液素。人前胃液素尤其包含N端和C端域，二者均不以上述生物活性胃泌素激素形式存在。优选地，所述N端域的序列是由序列SEQID NO.2表示的。在另一优选的实施方案中，所述C端域的序列是由序列SEQ ID NO.3表示的。
胃泌素细胞天然地产生前胃液素，其成熟为胃泌素。在消化期间，95％的前胃液素从细胞释放作为胃泌素。非常少量的前胃液素作为前胃液素释放。因此，除了在消化期间，健康人在其血液中没有前胃液素。
在另一方面，在病理条件下，前胃液素变成早期标志物。在肿瘤细胞中，前胃液素没有成熟为胃泌素并且因此从肿瘤细胞释放。前胃液素可以以自分泌、旁分泌或内分泌方式促进肿瘤形成(例如胃癌[Burkitt等,World J Gastroenterol.15(1):1–16,2009、WO2017/114975]、结肠癌[Watson等,J Cancer.87(5):567-573,2002]、胰腺癌[Harris等,Cancer Res.64(16):5624-5631,2004、WO 2011/083091]、卵巢癌[WO 2017/114972]、前列腺癌[WO 2018/178352]、食管癌[WO 2017/114976]和肺癌[WO 2018/178354])(Dimaline&Varro,J Physiol 592(Pt.14):2951–2958,2014)，其还已证明保证前胃液素作为表达这些刺激因子的癌症中的优选抗肿瘤靶标(参见例如，WO 2011/045080、WO 2011/083088、WO2011/116954、WO 2012/013609、WO 2011/083090、WO 2011/083091、WO 2017/114975、WO2017/114976、WO 2017/114972、WO 2018/178364)。此过程不依赖消化。
如本文中所用的“螯合部分”或“螯合剂(chelating agent)”或“螯合剂(chelator)”是指一种能够螯合这些放射性同位素的任一者的化合物。该螯合部分从水溶液中螯合相应的游离放射性同位素，因此能够将所述同位素应用至特定的生物应用。优选地，所述螯合部分是双功能螯合剂。如本文中所用的“双功能螯合剂(bifunctionalchelator)或“双功能螯合剂(bifunctional chelating agent)”是指一种拥有金属结合部分功能和化学反应性官能基的化合物。
许多双功能螯合剂是本领域已知的。它们中的许多确实可商购，并已常规用作PET显像剂。结构和物理性质在双功能螯合剂之间变化。技术人员将选择最适当的双功能螯合剂用于与该前胃液素部分一起使用，尤其是考虑到所使用的放射性同位素(参见例如，Cutler等,Chem Rev.113(2):858-883,2013；Price&Orvig,Chem.Soc.Rev.43(1):260–290,2013；Tornesello等,Molecules 22:E1282,2017；Brandt等,J Nucl Med 59(10):1500-1506,2018；Morais&Ma,Drug Discovery Today:Technologies,2018,DOI:10.1016/j.ddtec.2018.10.002)。
双功能螯合剂的实例示于表1中。
因此，该双功能螯合剂优选地选自NODAGA、NOTA、DOTA、DOTA-NHS、p-SCN-Bn-NOTA、p-SCN-Bn-PCTA、p-SCN-Bn-氧代-DO3A、去铁胺-p-SCN、DTPA和TETA的列表中。
DOTA、NOTA和NOGADA是通常所用的双功能螯合剂，尤其是用于68Ga标记。因此，可通过采用熟知的螯合剂(诸如DOTA、NOTA和NOGADA)实现生物分子的快速和定量的68Ga-放射标记。
特别地，已经表明螯合试剂DOTA(1,4,7,10-四氮环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(或其经修饰的衍生物)是一种用于结合镓的极好的配体；以及在高比活性下可快速地且有效地用68Ga标记DOTA-肽(Velikyan,Molecules,20:12913-12943,2015)。同样地，二乙烯三胺五乙酸(DTPA)和其衍生物已被广泛地使用。例如，1B4M-DTPA(也称作MX-DTPA或tiuxetan)已被发展作为泽娃灵(Zevalin)的螯合剂组分用于以111In或90Y进行放射性标记(Brechbiel,Q J Nucl Med Mol Imaging.52(2):166–173,2008)。
NOTA(,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸)通常被认为是用于Ga3+螯合的“黄金标准”，其拥有有利的放射性标记条件(RT，30-60分钟)和优秀的体内稳定性。确实，众所周知NOTA和衍生物与68Ga和64Cu形成非常稳定的复合物。
NOTA的衍生物(特别是NODAGA(1,4,7-三氮杂环壬烷-1-戊二酸-4,7-二乙酸))已证明比DOTA的衍生物更适于螯合68Ga离子。NODAGA对于68Ga-和64Cu-标记是特别有用的，因为其68Ga和64Cu螯合物的高亲水性和体内稳定性。临床研究已证明含有[68Ga]NODAGA的放射性示踪剂在患者中耐受良好，没有药物相关的不良反应(参见例如，Haubner等,Eur J NuclMed Mol Imaging43:2005–2013,2016；Kumar等,J Nucl Med 57(suppl.2):1171,2016；BenAzzouna等,Endocrine Abstracts 47:OC4,2016)。确实，[68Ga]NODAGA似乎特别适合于体内肿瘤成像(参见例如，Oxboel等,Nucl Med Biol.41(3):259-267,2014；Kumar等,J NuclMed 57(suppl.2):675,2016；Kumar等,J Nucl Med57(suppl.2):1171,2016；Kumar等,JNucl Med 57(suppl.2):1298,2016；Tornesello等,Molecules 22:E1282,2017)。NODAGA可以以NODAGA-NHS酯从不同供应商处购得，其允许与前胃液素部分的胺简单生物缀合。
优选地，在DOPA、NOTA和NODAGA之间选择螯合剂。最优选地，所述螯合剂是NODAGA。
如本文中所用的“放射性同位素”是一种具有不稳定的核并且在其衰变至稳定形式期间发射辐射的化学元素版本。放射性同位素在医学诊断、治疗和研究中具有重要的用途。本化合物的放射性同位素优选地在由68Ga、64Cu、89Zr、186/188Re、90Y、177Lu、153Sm、213Bi、225Ac、111In、99mTc、123I或223Ra组成的列表中选择。这些放射性同位素由于它们的长半衰期和小尺寸而特别有利，这使它们特别适合用于PET/SPECT成像。更优选地，所述放射性同位素是68Ga或64Cu。甚至更优选地，所述放射性同位素是68Ga。
68Ga超过其它基于PET的放射性核素的优点包括尤其是其来自内部的发生器而不依赖现场的回旋加速器的可得性(Shukla&Mittal,J Postgrad Med Edu Res 47(1):74-76,2013)。因此，它可通过市售的68Ge/68Ga发生器成本有效且连续产生，缓解关于PET中心邻近例如18F的生成所需的回旋加速器的需要。放射性核素的分裂模式导致高质量正子发射断层摄影术(PET)影像并且允许精确的定量。此外，68Ga的短物理半衰期(t1/2＝68min)能够改善剂量测定和重复成像，使这些试剂成为临床用途的理想选择。值得注意地，此半衰期促进在施用后很快成像，而减少对患者的暴露。已成功地用68Ga标记了小化合物、生物大分子以及纳米颗粒和微颗粒，并且所得的试剂证明了在临床前和临床上有前途的成像能力(参见例如，Beylergil等,Nucl Med Commun.34(12):1157-1165,2013)。
本公开的其它实施方案包括任何先前实施方案中所述的化合物的药学上可接受的盐。如本文中所用的，“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其非毒性酸式或碱式盐而被修饰。药学上可接受的盐的实例包括，但不限于，碱性残基(诸如胺)的无机或有机酸式盐；酸性残基(诸如羧酸)的碱式或有机盐；等。药学上可接受的盐包括例如从非毒性无机或有机酸形成的母体化合物的常规非毒性盐或季铵盐。例如，常规非毒性酸式盐包括衍生自无机酸(诸如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸、硝酸等)的酸式盐；以及从有机酸(诸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸(pamoic)、马来酸(malefic)、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸(mesylic)、磺胺酸(sulfanilic)、2-乙酰氧苯甲酸(2-acetoxybenzoic)、延胡索酸、甲苯磺酸(toluenesulfonic)、甲磺酸(methanesulfonic)、乙烷二磺酸(ethane disulfonic)、草酸、羟乙基磺酸(isethionic)、HOOC-(CH2)n-COOH其中n是0-4，等等)所制备的盐。本公开的药学上可接受的盐可通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般而言，可通过使这些化合物的游离酸形式与一定化学计量数量的适当碱(诸如Na、Ca、Mg或K氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与一定化学计量数量的适当酸反应来制备此类盐。此类反应通常在水或在有机溶剂或在这二者的混合物中进行。一般而言，非水性介质(如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈)在可实行的情况下使用。额外的适合的盐的列表可在例如，Remington’sPharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,PA,p.1418(1985)中发现。
在另一个方面，本发明提供一种制备本发明的化合物的方法。所述方法包括下列步骤：
a)使胺反应性螯合部分与所述前胃液素部分缀合；以及
b)回收前胃液素和螯合剂的缀合物。
用于本文中所述的放射性同位素的胺反应性螯合物结构是商业上可获得的，诸如例如，DOTA-NHS、NOTA-NHS和NODAGA-NHS酯。优选地，所述胺-反应性螯合部分是NODAGA-NHS酯。本领域技术人员熟知，NHS酯(N-羟基琥珀酰亚胺酯)将与在前胃液素残基的赖氨酸(Lys，K)氨基酸残基的N端和侧链中的伯胺反应，因此在此无需详细说明。
优选地，该制备本发明的化合物的方法进一步包括下列步骤：
c)使前胃液素和螯合剂的缀合物与互补性放射性同位素一起孵育；
从而生成本发明的化合物。
在另一个方面，本发明提供一种通过将细胞暴露至有效量的化合物或将有效量的细胞施用至有机体来成像一个或多个细胞、器官或组织的方法，其中该化合物包括适合用于成像的金属同位素。成像可通过本领域技术人员已知的任何适合的技术(尤其是PET或SPECT)来进行。
SPECT和PET是用于定位代谢过程的功能性成像技术。从回旋加速器或发生器所产生的放射性核素被附接至形成PET放射性示踪剂的生物活性分子。现今在SPECT/PET成像研究中使用的同位素是有吸引力的，并且可能是18F的更好的替代物。68Ga、64Cu、89Zr、186/188Re、90Y、177Lu、153Sm、213Bi、225Ac或223Ra是可获得的同位素，由于它们的轻金属性质和结合至螯合试剂的能力而被评估用于PET成像。
正子发射断层摄影术(PET)是一种产生身体中的功能过程的三维影像的核医学、功能性成像技术。PET用于定位代谢过程。自回旋加速器或发生器产生的正子发射放射性核素被附接至形成PET放射性示踪剂的生物活性分子，诸如例如，本文中所述的化合物。该PET放射性示踪剂然后通过注射、摄取或吸入而被导入至该患者中。系统检测由放射性核素(示踪剂)(其被导入至在放射性示踪剂上的主体内)间接发射的成对的γ射线。然后通过计算机分析构建体内的示踪剂浓度的三维影像。在现代PET-CT扫描仪中，三维成像通常通过在相同对话期间在相同机器中在对患者执行的CT X-射线扫描的帮助而被完成。一旦施用PET放射性示踪剂，患者被定位，使得检测器可记录入射的γ射线(随着放射性核素衰变导致在横越短距离之后来自正子组合以电子的互毁事件所产生的相反方向上行进的2个511keV光子)。检测器的电子设备以此方式同步，2个发射的光子在相反侧被检测并且被称为符合的(coincident)以及因此必须已起源自相同的湮没事件。这些符合投射被分配至反应线，然后使用标准断层成像技术而被重建以鉴定湮没事件的位置。通过在具有非常快速的闪烁体的PET影像重建中使用现代“飞行时间”信息，沿着反应线的湮没事件的起源以改善的精确度而被检测。
在PET扫描中使用的放射性核素通常是具有短半衰期的同位素，诸如11C(～20分钟)、13N(～10分钟)、15O(～2分钟)、18F(～110分钟)或82Rb(～1.27分钟)。以上所述的放射性同位素(即，由68Ga、64Cu、89Zr、186/188Re、90Y、177Lu、153Sm、213Bi、225Ac或223Ra组成的列表)通常也用于PET。在这方面，如上面所注意到的，由于其68分钟的半衰期，68Ga是特别有利的。这些放射性核素被并入至正常由身体使用的化合物(诸如葡萄糖(或葡萄糖类似物)、水或氨)内或并入至结合至受体或其他位点的分子(包括前胃液素)中。此类标记的化合物被称作放射性示踪剂。PET技术可用于追踪在活人体(以及许多其它物种)中的任何化合物的生物途径，前提是它可被PET同位素放射标记。特别地，如下所述的，PET技术可用于通过特异性结合至癌细胞的放射性标记的探针(诸如本文所述的化合物)的成像来检测活人体中的癌症。
由于大多数正电子发射放射性同位素的短半衰期，因此传统上已使用邻近PET成像设备的回旋加速器来产生放射性示踪剂。氟-18的半衰期足够长，使得被标记以氟-18的放射性示踪剂可在装置外位置被商业地制造并且运送至成像中心。在另一方面，68Ga可在发生器中产生，因此配置需要回旋加速器(Velikyan,Molecules 20:12913-12943,2015)。此外，镓-68的半衰期是接近18F的半衰期，这使此放射性核素特别适用于PET成像。
单光子发射计算机断层成像(SPECT)是相似于PET的核医学成像技术。它还使用放射性标记的示踪剂并且基于γ射线的检测。与PET相反，在SPECT中使用的放射性标记发射直接被测量的γ辐射。
本发明的实施方案包括本发明的化合物，其供在成像一或多个细胞、器官或组织的方法中使用，所述方法包括将细胞暴露至有效量的具有适用于成像的同位素标记的化合物或向受试者施用有效量的具有适用于成像的同位素标记的化合物。在一些实施方案中，所述一或多个器官或组织包括前列腺组织、肾组织、脑组织、血管组织或肿瘤组织。所述细胞、器官或组织当在生物体内时可通过全身成像或手术中成像而被成像，或者可从用于成像的生物体中被切除。
在另一实施方案中，所述成像方法适合用于癌症、肿瘤或瘤的成像。如本文所用的，术语“癌症”是指或描述哺乳动物中的生理状况，其通常以未调节的细胞增殖为特征。如本文所用的术语“癌症”和“癌的”意指涵盖疾病的所有阶段。如本文所用的“癌症”是导致生物体中受损细胞的非期望的生长、侵入以及在某些条件下转移的任何恶性瘤。引起癌症的细胞是遗传上受损的并且通常已丧失它们控制细胞分裂、细胞转移行为、分化状态和/或细胞死亡机制的能力。大多数癌症形成肿瘤但是一些造血系统癌症(诸如白血病)没有。癌症通常在原发位点形成，引起原发性癌症。局部扩散或扩散至身体的远端部分的癌症被称为转移。
因此，如本文所用的“癌症”可包括良性和恶性癌症二者。如本文所用的“癌症”也可包括原发性和转移性癌症二者。癌症的实例包括但不限于，癌、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤，以及白血病或淋巴样恶性肿瘤。更特别地，根据本发明的癌症选自包含下列的组：鳞状细胞癌(例如，上皮鳞状细胞癌)、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞状癌)、口咽癌、鼻咽癌、喉癌、腹膜癌、食管癌、肝细胞癌、胃癌或胃癌(gastric or stomach cancer)(包括胃肠癌和胃肠道基质癌)、胰腺癌、成胶质细胞瘤、脑癌、神经系统癌、宫颈癌、卵巢癌、肝癌(liver cancer)、膀胱癌、泌尿道癌、肝肿瘤(hepatoma)、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜或子宫癌、唾液腺癌、肾癌或肾癌(kidney or renal cancer)、前列腺癌、胆囊癌、外阴癌、睾丸癌、甲状腺癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi sarcoma)、肝癌(hepaticcarcinoma)、肛门癌、阴茎癌、非黑色素瘤皮肤癌、黑色素瘤、皮肤黑色素瘤、浅表扩散性黑色素瘤、小痣性恶性黑色素瘤(lentigo maligna melanoma)、肢端小痣性黑色素瘤(acrallentiginous melanomas)、结节状黑色素瘤、多发性骨髓瘤和B细胞淋巴瘤(包括霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤，诸如例如，低度/滤泡性非霍奇金淋巴瘤(NHL)；小淋巴细胞(SL)NHL；中度/滤泡性NHL；中度弥漫性NHL；高度成免疫细胞性NHL；高度成淋巴细胞性NHL；高度小非切割细胞NHL；贮积病(bulky disease)NHL；套细胞淋巴瘤；AIDS相关的淋巴瘤；和华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglobulinemia))；慢性淋巴细胞性白血病(CLL)；急性成淋巴细胞性白血病(ALL)；毛细胞白血病；慢性成骨髓细胞性白血病(CML)；急性成骨髓母细胞性白血病(AML)；和移植后淋巴增生性障碍(PTLD)，以及与母斑细胞症(phacomatose)相关的异常血管增生、水肿(诸如与脑肿瘤相关者)、梅格斯氏综合征(Meigs'syndrome)、脑和颈癌(包括唇&口腔癌)，以及相关的转移。
在优选的实施方案中，所述癌症是肺癌、唇&口腔癌、口咽癌、鼻咽癌、喉癌、前列腺癌、食管癌、胆囊癌、肝癌、肝细胞癌、胃癌或胃癌(包括胃肠癌和胃肠道基质癌)、胰腺癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、卡波西氏肉瘤、肾癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、肝肿瘤、肝癌、肛门癌、甲状腺癌、非黑色素瘤皮肤癌、皮肤黑色素瘤、脑癌、神经系统癌症、睾丸癌、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、卵巢癌或乳腺癌。
在更优选的实施方案中，所述癌症是食管癌、肝癌、肝细胞癌、胃癌或胃癌(包括胃肠癌和胃肠道基质癌)、胰腺癌、霍奇金淋巴瘤、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、肝肿瘤、肝癌、肛门癌、非黑色素瘤皮肤癌、皮肤黑色素瘤、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、卵巢癌或乳腺癌。
本发明人已发现：本文所述的放射性标记的化合物可用于使用放射自显影技术或分子成像方式(诸如PET或SPECT)在活体外和活体内探测癌症。所述前胃液素部分特异性结合至癌细胞，使得由放射性同位素发射的信号指示该癌细胞的定位。
根据另一方面，提供一种用于成像确认由此需要的受试者中的一或多个癌细胞、器官或组织的方法，其包括：
a)向所述受试者施用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐；以及
b)通过体内PET或SPECT成像来检测所述化合物。
本发明的化合物还适用于诊断患者中的癌症。根据此方面，本发明提供一种诊断患者中的癌症的方法，所述方法包括下列步骤：
a)向所述受试者施用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐；
b)通过体内PET或SPECT成像来检测所述化合物；以及
c)基于步骤b)的检测来诊断癌症。
本前胃液素衍生物仅结合癌细胞。因此，在PET或SPECT成像中检测到的任何信号是癌细胞存在的指示。因为本放射性标记的化合物的敏感性，鉴定在该患者的体内的癌细胞并因此诊断出癌症是可能的。此外，癌症类型可从原发癌的定位而容易地被推断出。
在另一方面，本发明涉及一种患者中癌症的预后的方法，所述方法包括下列步骤：
a)向所述受试者施用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐；
b)通过体内PET或SPECT成像来检测所述化合物；以及
c)基于步骤c)的检测来预后癌症。
如此处所用的“预后(prognosis)”意指从疾病恢复的可能性或疾病的可能发展或结果的预测。例如，在步骤b)中被检测到的信号越大，在患者体内的癌症块越大，预后越差。
在又另一方面，本发明提供一种确定在此有需要的受试者中癌症的定位的方法，其包括：
a)向所述受试者施用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐；以及
b)通过体内PET或SPECT成像来检测所述化合物。
技术人员将立即清楚的是：本发明还能够鉴定最早阶段的癌症的定位。值得注意地，本发明特别有用于鉴定太小而不能以其他方式被检测到的癌症的位点。当唯一的指示表明患者患有癌症时，这是特别有利的，这是由于对生物标志物的分析。例如，一种涉及抗前胃液素抗体并且基于检测的测定允许甚至在缺乏任何症状的情况下鉴定癌症的风险(参见例如，WO2017/114973)。
根据特定的实施方案，测定有此需要的受试者中的癌症的定位的方法包括下列步骤：
a)测定所述受试者的样品中的前胃液素的水平；
b)向所述受试者施用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐；以及
c)通过体内PET或SPECT成像来检测所述化合物。
在本方法中，前胃液素的浓度的测定是通过生物化学领域技术人员已知的任何技术进行的。
优选地，测定样品中的前胃液素的水平包括使所述样品与前胃液素结合分子接触以及测量所述前胃液素结合分子与前胃液素的结合。
当以蛋白质水平测量表现水平时，它可尤其使用特异性前胃液素结合分子(诸如例如，抗体)来进行，特别是使用众所周知的技术，诸如，使用生物素化或其他等效技术的细胞膜染色随后进行特异性抗体的免疫沉淀法(immunoprecipitation)、western印记、ELISA或ELISPOT、酶联免疫吸附测定(ELISA)、放射免疫测定(RIA)、免疫组织化学(IHC)、免疫荧光法(IF)、抗体微阵列，或与免疫组织化学偶联的组织微阵列。其它适合的技术包括FRET或BRET、使用单一或复数个激发波长以及采用任何适合的光学方法的单细胞显微术或组织化学法，诸如电化学方法(伏安法和电流测定法技术)、原子力显微术和射频方法，例如多极共振光谱法、共焦的和非共焦的荧光检测、发光(luminescence)、化学发光(chemiluminescence)、吸光度(absorbance)、反射率(reflectance)、透射率(transmittance)，以及双折射(birefringence)或折射指数(例如，表面等离子体共振、椭圆光度法(ellipsometry)、共振镜方法、光栅耦合器波导法或干涉法)、细胞ELISA、流式细胞术、放射性同位素、磁共振成像、通过聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)的分析；HPLC质谱法；液相色谱法/质谱法/质谱法(LC-MS/MS))。所有这些技术是本领域众所周知的并且在此不需要进一步详述。这些不同的技术可用于测量前胃液素水平。
特别地，所述方法可选自：基于免疫检测的方法、基于western印记的方法、基于质谱的方法、基于色谱的方法，以及基于流式细胞术的方法。虽然用于进行所述测定的任何适合的方式被包括在本发明，诸如FACS、ELISA、RIA、western印记和IHC的方法对于进行本发明的方法是特别有用的。
先前表明如果前胃液素的水平是超过0pM，则个体具有癌症(参见例如，WO 2017/114973)。依据优选的实施方案，该方法包括下列步骤：
a)测量所述受试者的样品中的前胃液素的水平；
b)测定步骤a)的水平高于0pM；
c)向所述受试者施用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐；以及
d)通过体内PET或SPECT成像来检测所述化合物。
关于“前胃液素结合分子”，在本文中它是指结合前胃液素但不结合胃泌素-17(G17)、胃泌素-34(G34)、甘氨酸延伸的胃泌素-17(G17-Gly)或甘氨酸延伸的胃泌素-34(G34-Gly)的任何分子。本发明的前胃液素结合分子可以是任何前胃液素结合分子，诸如，例如，抗体分子或受体分子。优选地，前胃液素结合分子是抗前胃液素抗体或其抗原结合片段。根据该方法的特定实施方案，前胃液素的水平是通过使用一种或多种抗前胃液素抗体测定的。根据此实施方案，前胃液素的水平是通过使一种或多种抗前胃液素抗体与所述个体的样品接触来测定的。
所述抗体可以是多克隆或单克隆抗体。优选地，本方法的单克隆抗前胃液素抗体是WO 2017/114973中公开的单克隆抗hPG抗体的任一种。
如本文中所用的“生物样品”还包括当癌症是实体癌症时，要测试的患者的实体癌症样品。此类实体癌症样品允许技术人员进行本发明的生物标志物的水平的任何类型的测量。在一些情况中，依据本发明的方法可进一步包括从患者取得实体癌症样品的预备步骤。关于“实体癌症样品”，它是指肿瘤组织样品。甚至在癌症患者中，肿瘤的位点的组织仍然包含有非肿瘤健康组织。因此“癌症样品”应限于取自患者的肿瘤组织。所述“癌症样品”可以是活检样品或取自手术切除治疗的样品。
生物样品获自真核生物，最优选为哺乳动物，或鸟类、爬行动物或鱼类。确实，可进行本文所述的方法的“受试者”可以是哺乳动物(包括人类、狗、猫、牛、山羊、猪(pig)、猪(swine)、绵羊和猴子)；或鸟类；爬行动物；或鱼类的任一种。优选地，受试者是人类；人类受试者可称为“患者”。
关于“获得生物样品”，它在本文中意指获得生物样品供在此发明所述的方法中使用。最通常地，这将通过从动物中移除细胞样品来进行，但是也可通过使用先前所分离的细胞(例如，在另一时间和/或出于另一目的通过另一个人而被分离)，或者通过在体内执行本发明的方法来完成。具有治疗或结果历史的档案组织将是特别有用的。
此样品可被获得并且如果需要的话根据本领域技术人员已知的方法进行制备。特别地，本领域众所周知的是该样品应该取自禁食的受试者。
前胃液素的浓度的测定涉及测定已知体积的样品中的前胃液素的数量。前胃液素的浓度可相对于参考样品表示，例如以比率或百分比。该浓度还可被表示为信号的强度或定位，取决于测定所述浓度使用的方法。优选地，样品中化合物的浓度在标准化所述样品中的相关化合物的总浓度之后表示，例如蛋白质的水平或浓度在标准化样品中的蛋白质的总浓度之后表示。
对癌症患者规定的治疗将取决于癌症的种类。在此方面，本发明是特别有利的，因为可以基于患者中所述癌症的定位来鉴定癌症的类型。可向患者施用适当的疗法，因此改善他/她的预后。本文中所述的化合物是特别有用的，因为它们允许在最早阶段成像和鉴定癌症。值得注意地，当它们的使用与如上所述的前胃液素水平的测量偶联时，本化合物允许甚至在缺乏任何症状的情况下成像和鉴定癌症。这对于鉴定癌症的原发位点是特别有用的，因为所述癌症可在它已转移至患者的身体的远端部分之前被看见。
根据本发明的一方面，提供一种鉴定由此需要的受试者中的癌症的原发位点的方法。此方法包括通过本文所述的方法测定癌症的定位以及鉴定受癌症影响的器官的步骤。在一个实施方案中，该方法进一步包括体外组织学检查所述患者的所述器官的样品。
本发明的另一方面涉及一种组合物(尤其是一种药学组合物)，其包含一如本文所述的化合物。
本文中所讨论的化合物可被配制成多种组合物，供在诊断或成像治疗方法中使用。该组合物(例如药物组合物)可被装配成试剂盒。
一般而言，药物组合物包含有效量(例如，药学有效量或可检测地有效量)的上述化合物。
本公开的组合物可被配制成药物组合物，其包含本发明的化合物和药学上可接受的载剂。关于“药学上可接受的载剂”意指非生物学上或其他方面非期望的材料，即，该材料可被施用至受试者而没有引起任何非期望的生物学作用或以有害的方式与药物组合物中含有的其它组分中的任一者相互作用。如本领域技术人员众所周知的，将自然地选择所述载剂以最小化活性成分的任何降解以及最小化受试者中的任何不良反应。关于药物组合物的药学上可接受的载剂和其他组分的讨论，参见，例如，Remington’s PharmaceuticalSciences,18th ed.,Mack Publishing Company,1990。一些适合的药学载剂对技术工作者而言将是显而易见的并且包括，例如，水(包括无菌和/或去离子水)、适合的缓冲液(诸如PBS)、生理盐水、细胞培养基(诸如DMEM)、人工脑脊髓液等。
本公开的药物组合物或试剂盒可含有除了所述化合物以外的其它药物。可在治疗患者期间的任何适合的时间同时或顺序地被施用一种或多种其它试剂。
本领域技术人员将理解：特定的配制剂将部分地取决于所采用的特定药剂和选择的施用途径。因此，存在许多本公开的适合的配制剂。
本领域技术人员将理解：适合的或适当的配制剂可基于采用的特定应用来进行选择、改变或发展。本公开的组合物的剂量可呈单位剂量形式。如本文中所用的术语“单位剂量形式”是指适合作为用于动物(例如人类)受试者的单位剂量的物理离散单位，各个单位含有预定量的本发明的药剂，单独的或与其它治疗药剂组合，该预定量经计算呈现足以产生与药学上可接受的稀释剂、载剂或赋形剂相关的所期望作用的量。
为了实现受试者患者中所述药剂的期望的有效量或有效浓度，本领域技术人员可容易地确定用于要被使用的组合物的精确配制剂的适当剂量、时间表以及施用方法。在本发明的上下文中，被施用至动物(特别是人类)的本文所述的组合物的剂量应该足以在合理的时段内在该个体中产生至少一种可检测量的诊断反应。用于实现期望作用的剂量将通过多种因素确定，所述因素包括要被施用的特定药剂的效力、宿主中与药剂有关的药效动力学、感染的个体的疾病状态的严重性、要向受试者施用的其它药物等等。剂量的大小还将通过可能伴随所采用的特定药剂或其组合物的任何不良副作用的存在来确定。通常希望在可能的情况下将不良副作用降至最低。。生物活性材料的剂量将变化；用于各个特定药剂的适合剂量对于技术工作者将是显而易见的。
药物或放射性药物组合物可被肠胃外地施用(即，通过注射)，并且最优选是水性溶液。此类组合物可任选地含有另外的成分诸如缓冲液；药学上可接受的助溶剂(例如，环糊精或表面活性剂(诸如普朗尼克(Pluronic)、吐温或磷脂))；药学上可接受的稳定剂或抗氧化剂(诸如抗坏血酸、龙胆酸或对胺基苯甲酸)。当本文中所述的化合物以放射性药物组合物提供时，用于制备所述化合物的方法可进一步包含所需要的步骤以获得放射性药物组合物，例如，移除有机溶剂，添加生物相容性缓冲液和任何可选的另外成分。对于肠胃外施用，还需要采取确保该放射性药物组合物是无菌和无热原的步骤。此类步骤是本领域技术人员众所周知的。
本公开的其它实施方案提供包括如本文公开的化合物或其药学上可接受的盐的试剂盒。在本公开的某些实施方案中，所述试剂盒提供具有药学上可接受的载剂和如本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐的经包装的药物组合物。在本公开的一些实施方案中，该经包装的药物组合物将包括在与放射性核素组合后生成如本文公开的化合物或其药学上可接受的盐所需的反应前体。由本公开提供的其它经包装的药物组合物进一步包含含有下列至少一者的标注：用于从供应的前体制备如本文公开的化合物或其药学上可接受的盐的说明书、用于使用该组合物以成像细胞或组织的说明书，特别是用于使用该组合物以成像癌症的说明书。
在本公开的某些实施方案中，本试剂盒含有自约1mCi至约30mCi的上述的放射性核素标记的成像试剂，其与药学上可接受的载剂组合。该成像试剂和载剂可以以溶液或以冻干形式提供。当试剂盒的成像试剂和载剂是冻干形式时，该试剂盒可任选地含有无菌和生理学上可接受的重构介质(诸如水、盐水、缓冲盐水等)。试剂盒可提供溶液或以冻干形式的本文所述的化合物，以及本公开的试剂盒的这些组分可任选地含有稳定剂(诸如NaCl、硅酸盐、磷酸盐缓冲液、抗坏血酸、龙胆酸等)。可在此实施方案提供试剂盒组分的额外稳定，例如，通过提供抗氧化形式的还原剂。此类稳定剂和稳定方法的确定和优化完全地在本领域的技术水平内。
“药学上可接受的载剂”是指具有关于无菌性、p[Eta]、等渗性、稳定性等的生物相容性溶液，并且可包括任何和所有溶剂、稀释剂(包括无菌盐水、氯化钠注射液、林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖和氯化钠注射液、乳酸化林格氏注射液和其它水性缓冲溶液)、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗剂等。药学上可接受的载剂还可含有稳定剂、防腐剂、抗氧化剂，或本领域技术人员熟知的其它添加剂，或者如本领域已知的其它载剂。
本发明的实施方案的特征根据以下实施例的下列详细描述将变得进一步显而易见。
附图简述
图1：在PET/CT上被定量的ROI的3D表示。表示为肿瘤(红色)、肝(蓝色)、肾(绿色)、心脏(淡蓝色)、肌肉(黄色)和脑(粉色)。
图2：在注射68Ga-NODAGA-前胃液素之后的不同时间点下的C1S3小鼠的动态PET/CT的矢状面。
图3:在2小时PET期间在各个被定量的器官中的68Ga-NODAGA-前胃液素的平均生物多样性。数值以％ID/g+标准偏差表示。(A)所有被定量的区域的动力学，(B)被限制至肌肉、脑和肿瘤的动力学。
图4：在2小时PET/CT撷取之后各只小鼠的肿瘤和肌肉中所测量的68Ga-NODAGA-肽1的定量(以％ID/g计)(A)以及肿瘤对肌肉(B)比率。
实施例
肽偶合
在0.2M碳酸氢钠溶液(pH＝9)中以10mg/mL的浓度制备螯合剂。然后，将10当量的螯合剂添加至等分份的前胃泌素。缀合反应在37℃下进行2小时。最终产物的纯化在AMICON过滤器上进行。通过这些过滤器，去除过量未反应的螯合剂。我们获得了称为NODAGA-前胃液素的缀合肽。
动物模型
结肠直肠癌细胞系T84被培养在T75烧瓶中并且在解冻后传代4次以允许在小鼠中异种移植前恢复最佳生长速率。所使用的培养基是具有Glutamax+10％胎牛血清和1％抗生素(链霉素、青霉素)的DMEM-F12。对于小鼠异种移植，细胞培养在80％的覆盖下终止，并且将此类细胞以1:1的比率至1.109个细胞/100μl的浓度置于没有血清和基质胶(Matrigel)的DMEM-F12溶液中。
用异氟醚快速地麻醉小鼠并且在肩胛骨之间的皮下区域进行100μl的T84(1.109细胞/100μl)的注射。此类动物一醒来就被放回在它们的笼子中并且被放置在稳定的房间直到肿瘤生长足以进行实验。
放射标记和成像
将100μL的2M醋酸铵溶液添加至等分份的NODAGA-前胃液素(在50μL的PBS中溶解10μg)。然后，将来自IRE Elit发生器的500μL的镓-68洗出液[68Ga]GaCl3添加至先前制备的溶液中。全部在室温下孵育10分钟。最终pH是4.8。放射化学纯度是大于90％(n＝3)并且通过薄层层析法(流动相：0.1M柠檬酸钠，pH＝5)测定。2μL的10M氢氧化钠被添加至最终混合物以中和pH。此制备的溶液用作为用于生物分布和PET/CT成像研究。
通过气体麻醉使动物入睡(3％异氟醚用于诱导，以及1.5-2％异氟醚用于面罩维持)。尾静脉被插入导管(27G导管)。小鼠以3.5±0.6MBq的推注接受放射性示踪剂注射持续2小时动态(表2)。
所有PET/CT成像是用
摄影机(Mediso,Hungary)进行的。
以3乘3成像动物。为了获得NODAGA-前胃液素的生物分布动力学的影像，与扫描仪(35kVp，每次投射450ms暴露时间)组合的2小时动态PET成像(400-600keV能量窗)在全部的小鼠身体上(10cm窗)进行。PET撷取在放射性示踪剂注射开始前10分钟开始，并且允许要获得的注射峰。然后，通过应用解剖位移、衰减校正和时间分割来重建获得的PET影像。时间分割如下：10”、1”、1'、5'、10'、20'、40'、1h、1h20'、1h20'、1h40'和2h。
用VivoQuant 3.5软件(Invicro,USA)进行PET/CT 3D影像的后分析。对于动力学，在扫描仪上将6个感兴趣区域(ROI)失谐，然后转移到PET图像进行定量。被定量的器官是肝、肾、心脏、脑、肿瘤和肌肉(图3)。定量的结果被表示为每克组织被注射的剂量的百分比(％ID/g)*或为肿瘤/肌肉**比率。
*％ID/g＝ROI中计算的活性(MBq)/(注射活性(MBq)x组织体积(ml))x100
**肌肉被认作放射性示踪剂的非特异性固定中的对照区域。
结果
总之，对总计5只形成介于100与600mm3(表2中的PET/CT撷取)之间的异位肿瘤T84的小鼠监测NODAGA-前胃液素的生物分布动力学并对其定量。
表2：关于动态2小时PET/CT撷取的小鼠注射活性和放射合成的百分比纯度
在CT影像上测量小鼠的肿瘤体积(表3)。
表3：通过在扫描仪上剪辑计算的成像时的肿瘤体积
图1说明在2小时PET成像期间小鼠中的此示踪剂的生物分配。计算各个感兴趣的区域的平均定量值(以％ID/g计)并在图2中示出。
如所预期的，我们观察到肝脏和肾脏的排泄器官中的高浓度，而未特异性固定示踪剂的肌肉或大脑中的活性水平却较低。更有趣地，在5只小鼠中，在小鼠中肿瘤中的活性水平比肌肉中的活性水平高，其中肿瘤/肌肉比率从1至4排序(图3)。
结论
我们可以推断出放射性标记的前胃液素肽并入至此模型的肿瘤中。
序列表
<110> ECS生物识别系统有限公司
<120> 癌症诊断中的放射性标记的前胃液素
<130> PI-68570-FR
<150> US 62/596,196
<151> 2017-12-08
<160> 3
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 80
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
Ser Trp Lys Pro Arg Ser Gln Gln Pro Asp Ala Pro Leu Gly Thr Gly
1 5 10 15
Ala Asn Arg Asp Leu Glu Leu Pro Trp Leu Glu Gln Gln Gly Pro Ala
20 25 30
Ser His His Arg Arg Gln Leu Gly Pro Gln Gly Pro Pro His Leu Val
35 40 45
Ala Asp Pro Ser Lys Lys Gln Gly Pro Trp Leu Glu Glu Glu Glu Glu
50 55 60
Ala Tyr Gly Trp Met Asp Phe Gly Arg Arg Ser Ala Glu Asp Glu Asn
65 70 75 80
<210> 2
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 氨基酸1-14，人前胃液素的N-端末端
<400> 2
Ser Trp Lys Pro Arg Ser Gln Gln Pro Asp Ala Pro Leu Gly
1 5 10
<210> 3
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 氨基酸55-80，人前胃液素的C-端末端
<400> 3
Gln Gly Pro Trp Leu Glu Glu Glu Glu Glu Ala Tyr Gly Trp Met Asp
1 5 10 15
Phe Gly Arg Arg Ser Ala Glu Asp Glu Asn
20 25
Claims (19)
1.一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物包含：
·前胃液素部分，和
·螯合部分，
其中所述螯合部分任选地与放射性同位素缔合。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述前胃液素部分是具有序列SEQ ID NO.1的肽。
3.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物，其中所述螯合部分是双功能螯合剂。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述双功能螯合剂选自NODAGA、NOTA、DOTA、DOTA-NHS、p-SCN-Bn-NOTA、p-SCN-Bn-PCTA、p-SCN-Bn-氧代-DO3A、去铁胺-p-SCN、DTPA和TETA的列表中。
5.根据权利要求3或4中任一项所述的化合物，其中所述双功能螯合剂是NODAGA、NOTA或DOTA。
6.根据权利要求3至5中任一项所述的化合物，其中所述双功能螯合剂是NODAGA。
7.根据权利要求所述1至6中任一项的化合物，其中所述放射性同位素选自由下列所组成的列表：68Ga、64Cu、89Zr、186/188Re、90Y、177Lu、153Sm、213Bi、225Ac、111In、99mTc、123I或223Ra。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中所述放射性同位素是68Ga或64Cu。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中所述放射性同位素是68Ga。
10.一种制备根据权利要求1至9中任一项所述的化合物的方法，其包括下列步骤：
a)使胺反应性螯合部分与所述前胃液素部分缀合；以及
b)回收前胃液素和螯合剂的缀合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述胺反应性螯合部分是DOTA-NHS、NOTA-NHS或NODAGA-NHS酯。
12.根据权利要求10和11中任一项所述的方法，其中所述胺反应性螯合部分是NODAGA-NHS酯。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的方法，其进一步包括下列步骤：
c)使所述前胃液素和螯合剂的缀合物与互补性放射性同位素一起孵育；
从而生成本发明的化合物。
14.一种成像确认有此需要的受试者中的一种或多种癌细胞、器官或组织的方法，其包括：
a)向所述受试者施用根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；和
通过体内PET或SPECT成像来检测所述化合物。
15.一种测定有此需要的受试者中癌症的定位的方法，其包括：
a)向所述受试者施用根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；和
b)通过体内PET或SPECT成像来检测所述化合物。
16.根据权利要求15所述的方法，其进一步包括如下先前步骤：测定所述受试者的样品中的前胃液素的水平。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述前胃液素的水平是用抗前胃液素抗体测定的。
18.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至9中任一项所述的化合物和药学上可接受的载剂。
19.一种试剂盒，其包含根据权利要求1至9中任一项所述的化合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762596196P | 2017-12-08 | 2017-12-08 | |
| US62/596,196 | 2017-12-08 | ||
| PCT/EP2018/084172 WO2019110845A1 (en) | 2017-12-08 | 2018-12-10 | Radiolabeled progastrin in cancer diagnosis |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112004560A true CN112004560A (zh) | 2020-11-27 |
Family
ID=64899252
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201880088109.1A Pending CN112004560A (zh) | 2017-12-08 | 2018-12-10 | 癌症诊断中的放射性标记的前胃液素 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20200390913A1 (zh) |
| EP (1) | EP3720510A1 (zh) |
| JP (1) | JP7338128B2 (zh) |
| KR (1) | KR20200125581A (zh) |
| CN (1) | CN112004560A (zh) |
| AU (1) | AU2018381046A1 (zh) |
| CA (1) | CA3085067A1 (zh) |
| SG (1) | SG11202005332WA (zh) |
| TW (1) | TW201927343A (zh) |
| WO (1) | WO2019110845A1 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114262362A (zh) * | 2021-10-14 | 2022-04-01 | 齐鲁工业大学 | 一种靶向EphA2受体的68Ga-NODAGA-环状多肽FG01及制备方法与应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101048659A (zh) * | 2004-09-22 | 2007-10-03 | 受体生物技术公司 | 抗前胃泌素单克隆抗体 |
| US20110085986A1 (en) * | 2009-10-13 | 2011-04-14 | Pomila Singh | Diagnosis and treatment of epithelial cancers using labeled/conjugated progastrin peptides |
| WO2017114973A1 (en) * | 2015-12-31 | 2017-07-06 | Syncerus S.À R.L. | Compositions and methods for assessing the risk of cancer occurrence |
| CN107427593A (zh) * | 2015-02-04 | 2017-12-01 | 尤法玛有限公司 | 与胃泌素结合的钌和铟 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR078659A1 (es) | 2009-10-16 | 2011-11-23 | Biorealites S A | Anticuerpos monoclonales contra progastrina humana y sus usos |
| US9217032B2 (en) | 2010-01-08 | 2015-12-22 | Les Laboratoires Servier | Methods for treating colorectal cancer |
| US9487582B2 (en) | 2010-01-08 | 2016-11-08 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Methods for treating pancreatic cancer |
| BR112012024036B1 (pt) | 2010-03-24 | 2020-03-03 | Les Laboratoires Servier | Profilaxia de câncer colorretal e gastrointestinal |
| US10533050B2 (en) | 2010-07-26 | 2020-01-14 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Methods and compositions for liver cancer therapy |
| WO2015196208A2 (en) | 2014-06-20 | 2015-12-23 | The General Hospital Corporation | Collagen targeted imaging probes |
| BE1021191B1 (fr) | 2014-08-29 | 2015-10-27 | Anmi S.A. | Kit pour radiomarquage. |
| WO2017114976A1 (en) | 2015-12-31 | 2017-07-06 | Progastrine Et Cancers S.À R.L. | Compositions and methods for detecting and treating esophageal cancer |
| BR112018013268A2 (pt) | 2015-12-31 | 2018-12-11 | Progastrine Et Cancers S A R L | composições e métodos para detectar e tratar câncer gástrico |
| ES2901602T3 (es) | 2015-12-31 | 2022-03-23 | Progastrine Et Cancers S A R L | Composiciones y métodos para detectar y tratar el cáncer ovárico |
| EA201992315A1 (ru) | 2017-03-30 | 2020-03-04 | Прогастрин Э Кансер С.А Р.Л. | Композиции и способы для лечения рака легкого |
| KR102351556B1 (ko) | 2017-03-30 | 2022-01-14 | 프로가스트린 에 캔서스 에스.에이 알.엘. | 프로가스트린 결합 분자를 사용하는 전립선암의 검출 및 치료를 위한 조성물 및 방법 |
-
2018
- 2018-12-10 JP JP2020550911A patent/JP7338128B2/ja active Active
- 2018-12-10 CA CA3085067A patent/CA3085067A1/en active Pending
- 2018-12-10 CN CN201880088109.1A patent/CN112004560A/zh active Pending
- 2018-12-10 TW TW107144354A patent/TW201927343A/zh unknown
- 2018-12-10 EP EP18826209.1A patent/EP3720510A1/en active Pending
- 2018-12-10 US US16/770,180 patent/US20200390913A1/en not_active Abandoned
- 2018-12-10 KR KR1020207019505A patent/KR20200125581A/ko active Search and Examination
- 2018-12-10 SG SG11202005332WA patent/SG11202005332WA/en unknown
- 2018-12-10 AU AU2018381046A patent/AU2018381046A1/en active Pending
- 2018-12-10 WO PCT/EP2018/084172 patent/WO2019110845A1/en unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101048659A (zh) * | 2004-09-22 | 2007-10-03 | 受体生物技术公司 | 抗前胃泌素单克隆抗体 |
| US20110085986A1 (en) * | 2009-10-13 | 2011-04-14 | Pomila Singh | Diagnosis and treatment of epithelial cancers using labeled/conjugated progastrin peptides |
| CN107427593A (zh) * | 2015-02-04 | 2017-12-01 | 尤法玛有限公司 | 与胃泌素结合的钌和铟 |
| WO2017114973A1 (en) * | 2015-12-31 | 2017-07-06 | Syncerus S.À R.L. | Compositions and methods for assessing the risk of cancer occurrence |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114262362A (zh) * | 2021-10-14 | 2022-04-01 | 齐鲁工业大学 | 一种靶向EphA2受体的68Ga-NODAGA-环状多肽FG01及制备方法与应用 |
| CN114262362B (zh) * | 2021-10-14 | 2023-05-26 | 齐鲁工业大学 | 一种靶向EphA2受体的68Ga-NODAGA-环状多肽FG01及制备方法与应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20200125581A (ko) | 2020-11-04 |
| AU2018381046A1 (en) | 2020-07-16 |
| TW201927343A (zh) | 2019-07-16 |
| US20200390913A1 (en) | 2020-12-17 |
| CA3085067A1 (en) | 2019-06-13 |
| RU2020122419A (ru) | 2022-01-10 |
| EP3720510A1 (en) | 2020-10-14 |
| JP7338128B2 (ja) | 2023-09-05 |
| JP2021508335A (ja) | 2021-03-04 |
| WO2019110845A1 (en) | 2019-06-13 |
| SG11202005332WA (en) | 2020-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11311637B2 (en) | Positron emitting radionuclide labeled peptides for human uPAR PET imaging | |
| US9433689B2 (en) | Probes and methods of imaging non-Hodgkins lymphoma | |
| JP2019520328A (ja) | Ｐｅｔイメージング用免疫修飾因子 | |
| JP2017503763A (ja) | Ｇｃｃ発現細胞を撮像するための化合物及び組成物 | |
| EP2795317B1 (en) | Composition for use in a method for cancer selection | |
| WO2021186060A1 (en) | Radiolabeled gastrin analogue for use in a method of treating and/or imaging cckb receptor positive diseases, in particular pulmonary and extrapulmonary small-cell carcinoma | |
| JP7338128B2 (ja) | 癌診断における放射性標識プロガストリン | |
| US20200078478A1 (en) | Structural molecule of peptide derivative for PSMA-targeting radiotherapy diagnosis and treatment | |
| RU2811734C2 (ru) | Радиоактивно меченный прогастрин в диагностике рака | |
| KR102150415B1 (ko) | 암 표적용 화합물 및 이의 용도 | |
| KR102423777B1 (ko) | 전립선 특이막항원 표적용 화합물 및 이의 용도 | |
| US20220001039A1 (en) | Compositions and methods for detecting ace2 expression profiles | |
| KR101957416B1 (ko) | 암 표적용 화합물 및 이의 용도 | |
| AU2021466987A1 (en) | Method for predicting the response of a patient diagnosed with cancer to treatment and/or imaging with a compound targeting cck2-r, and compound for use in methods of selectively treating and/or imaging cancer | |
| KR20240052015A (ko) | Cck2-r을 표적화하는 화합물을 사용한 치료 및/또는 영상화에 대한 암으로 진단된 환자의 반응을 예측하는 방법, 및 암을 선택적으로 치료 및/또는 영상화하는 방법에서 사용하기 위한 화합물 | |
| KR20230115613A (ko) | Egfr-양성 암 표적용 화합물 및 이의 용도 | |
| JP2017504563A (ja) | 手術前及び手術中のインスリノーマ診断のための臨床集学的ツール | |
| CN117813326A (zh) | 基于放射的导蛋白-1的检测、伴随测试和治疗方法 | |
| JP2012042215A (ja) | 早期膵がんの検出方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |