CN111999399A - 利用液相色谱-串联质谱联用技术定量分析伏罗尼布及其代谢产物x297的方法 - Google Patents

利用液相色谱-串联质谱联用技术定量分析伏罗尼布及其代谢产物x297的方法 Download PDF

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张艳宝
王洪允
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Abstract

本发明提供一种利用高效液相色谱‑串联质谱联用装置同时定量分析伏罗尼布及其代谢产物X297的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：1)制备含有伏罗尼布和X297的样品溶液；2)将所述样品溶液注入到高效液相色谱‑串联质谱联用装置中，获得质量色谱图；3)根据所述质量色谱图使用内标法对伏罗尼布和X297进行定量分析，其中，所述高效液相色谱中使用由流动相A和流动相B组成的混合流动相进行梯度洗脱，所述流动相A为含0.05质量％至0.25质量％甲酸的水溶液，所述流动相B为含0.10质量％至0.30质量％甲酸的乙腈。

Description

利用液相色谱-串联质谱联用技术定量分析伏罗尼布及其代 谢产物X297的方法
技术领域
本发明涉及生物化学和药物分析化学领域，具体而言，涉及一种利用高效液相色谱-串联质谱联用技术同时定量分析伏罗尼布(Vorolanib)及其代谢产物X297的分析方法。
背景技术
液相色谱-质谱分析法主要应用于药物代谢、药物动力学、临床药理学、天然药物开发等领域。其具有高灵敏度、高特异性、重现性好、定量准确、线性范围宽、数据处理简单等优点。高效液相色谱能够有效地将待测物的成分分离开，而质谱能够对分开的成分逐个地进行定性定量分析。液相色谱-质谱分析法是利用试样各组分在色谱柱中的流动相和固定相间的分配和吸附系数不同，由流动相把试样带入色谱柱中进行分离后，经接口装置，不同的离子碎片在不同的电场和/或磁场的运动行为不同，质量分析器把电离子按质荷比(m/z)分开，得到依质量顺序排列的质谱图。通过对质谱图的分析处理，可以得到样品的定性、定量分析结果。
伏罗尼布是根据Mendel等人的PK/PD理论设计的第三代血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)/血小板源生长因子受体(PDGFR)抑制剂。其通过间歇地抑制VEGFR/PDGFR以达到与舒尼替尼、帕唑帕尼等相似的抗肿瘤疗效，大幅度降低毒性。另外，根据VEGFR靶点是在血管内皮细胞的特点，伏罗尼布的设计也尽量减少其组织蓄积以避免不必要的副作用。基于上述全新的药物开发观点，在舒尼替尼基础上开发了新一代2-吲哚酮类多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂即伏罗尼布。中国国家食品药品监督管理局(NMPA)于2013年3月批准了伏罗尼布的临床试验，目前正在进行I期临床试验。
伏罗尼布的分子结构式如以下式I所示，其可以代谢生成代谢产物X297，代谢产物X297的分子结构式如以下式II所示。
Figure BDA0002585916040000021
目前还没有同时定量分析伏罗尼布与其代谢产物X297的方法的报道。
因此，亟需开发一种快速、特异、高灵敏度且高稳定性的定量分析方法来同时定量分析伏罗尼布及其代谢产物X297。
发明内容
本发明目的在于提供一种同时定量分析伏罗尼布及其代谢产物X297的方法。
本发明的一个方面涉及一种利用高效液相色谱-串联质谱联用装置同时定量分析伏罗尼布及其代谢产物X297的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
1)制备含有伏罗尼布和X297的样品溶液；
2)将所述样品溶液注入到高效液相色谱-串联质谱联用装置中，获得质量色谱图；
3)根据所述质量色谱图使用内标法对伏罗尼布和X297进行定量分析，
其中，所述高效液相色谱中使用由流动相A和流动相B组成的混合流动相进行梯度洗脱，所述流动相A为含0.05质量％至0.25质量％甲酸的水溶液，所述流动相B为含0.10质量％至0.30质量％甲酸的乙腈。
在一个优选实施方案中，所述梯度洗脱程序的总时长不超过15分钟，优选不超过10分钟，更优选不超过4分钟，并且在所述梯度洗脱程序中，起始流动相和最终流动相均为70体积％流动相A+30体积％流动相B，流动相B的浓度梯度从30体积％变化至70体积％所用的时间为0.5至1min。
优选地，所述梯度洗脱程序为：
0.00至2.00min，30体积％至70体积％流动相B；
2.00至3.50min，70体积％至90体积％流动相B；
3.50至4.00min，90体积％至30体积％流动相B，
其中流动相A和流动相B的总量为100体积％。
更优选地，所述梯度洗脱程序为：
0.00至1.00min,30体积％至30体积％流动相B；
1.00至1.51min,30体积％至70体积％流动相B；
1.51至2.00min,70体积％至70体积％流动相B；
2.00至2.01min,70体积％至90体积％流动相B；
2.01至3.50min,90体积％至90体积％流动相B；
3.50至3.51min,90体积％至30体积％流动相B；
3.51至4.00min,30体积％至30体积％流动相B；
其中流动相A和流动相B的总量为100体积％。
在一个优选实施方案中，所述高效液相色谱中的色谱柱为反相色谱柱，优选以十八烷基硅烷键合硅胶填充的色谱柱。
在一个优选实施方案中，所述流动相A为含0.10质量％甲酸的水溶液，并且所述流动相B为含0.15质量％甲酸的乙腈。
在一个优选实施方案中，所述制备含有伏罗尼布和X297的样品溶液包括：用二甲基亚砜溶解伏罗尼布和X297，然后用由乙腈和水组成的稀释液将溶液稀释。
在一个实施方案中，所述伏罗尼布和X297来自受试者的血浆。
在一个实施方案中，所述制备含有伏罗尼布和X297的样品溶液包括：向受试者的血浆中加入内标工作液，然后加入沉淀剂乙腈，将所得混合物离心，取上清液进行干燥得到固体，将该固体用由乙腈和水组成的稀释液溶解并且混匀。
优选地，所述稀释液中乙腈与水的体积比为1:1至1:5，优选1:2。
优选地，内标物为d6-厄洛替尼，其分子结构式如以下式III所示。
Figure BDA0002585916040000041
在一个实施方案中，所述伏罗尼布的去簇电压DP(declustering potential)为50至120V，优选为80V，并且所述伏罗尼布的碰撞能量CE(collision Energy)为20至40V，优选为30V。
在一个实施方案中，所述X297的去簇电压DP为50至120V，优选为76V，并且所述X297的碰撞能量CE为15至40V，优选为22V。
在一个实施方案中，所述d6-厄洛替尼的去簇电压DP为80至200V，优选为120V，并且所述d6-厄洛替尼的碰撞能量CE为20至40V，优选为29V。
与现有技术相比，本发明利用高效液相色谱-串联质谱联用技术同时分离并且定量分析了伏罗尼布及其代谢产物X297。本发明的方法具有灵敏度高，稳定性好，特异性强和数据重现性强等优点，具有较高的实用性和可靠性。此外，本发明的方法分析时间短，能够在血浆中准确、高通量的定量伏罗尼布及其代谢产物X297。
本发明的方法能够同时对伏罗尼布及其代谢产物X297进行准确定量分析，从而满足临床药物代谢动力学研究的需求。
附图说明
为了更清楚地说明本发明的技术方案，下面将对实施方案描述中所使用的附图作简单地介绍。
图1为通过高效液相色谱-串联质谱联用装置获得的伏罗尼布及X297的质量色谱图。
图2A和图2B分别为伏罗尼布和X297的典型标准曲线。
图3A和图3B分别为伏罗尼布和X297的浓度-时间曲线。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是为本公开一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在下面给出本发明的技术方案的具体实施例，但本领域技术人员能够理解，以下具体实施例仅是实施本发明的多种方案中的一部分示例，它们不应被理解为以任何方式限制本发明的范围。
实施例所使用的试剂及原料如下：
伏罗尼布及其代谢产物X297对照品粉末(卡南吉医药科技(上海)有限公司)；d6-厄洛替尼粉末(TRC(加拿大))；甲醇、乙腈(HPLC级，Honeywell，美国)；甲酸(分析纯，Sigma，美国)；二甲基亚砜(化学纯，Sigma公司，美国)；若无特别说明，在实验过程中使用的纯净水均由Milli-Q水纯化系统(Millipore公司，Mosheim市，法国)制备而成。
实施例所采用的仪器如下：
·Waters
Figure BDA0002585916040000061
超高效液相色谱系统(Waters公司,美国)；串联质谱仪为5500Qtrap系统(Sciex公司,美国)
实施例1：伏罗尼布及其代谢产物X297的定量分析
本实施例说明了利用高效液相色谱-串联质谱联用技术对伏罗尼布及其代谢产物X297的定量分析。
溶液配制：分别精密称量伏罗尼布及X297粉末各1mg，使用1mL二甲基亚砜溶解，配制为1mg/mL浓度的溶液，使用稀释液(乙腈:水＝1:2(v/v))稀释为1.5/0.75ng/mL(伏罗尼布/X297)的溶液，取10μL注入高效液相色谱的色谱柱中，采用本发明提供的分析方法，得到质量色谱图(图1)。伏罗尼布及X297通过本发明的方法能够完全分离，并同时进行定量分析。
高校液相色谱条件：
·色谱柱：Acquity
Figure BDA0002585916040000062
BEH C18柱，规格为：1.7μm 2.1×50mm
·流动相：流动相A(含0.10质量％甲酸的水溶液)和流动相B(含0.15质量％甲酸的乙腈)
·梯度洗脱程序：
0.00至1.00min,30体积％至30体积％流动相B；
1.00至1.51min,30体积％至70体积％流动相B；
1.51至2.00min,70体积％至70体积％流动相B；
2.00至2.01min,70体积％至90体积％流动相B；
2.01至3.50min,90体积％至90体积％流动相B；
3.50至3.51min,90体积％至30体积％流动相B；
3.51至4.00min,30体积％至30体积％流动相B；
其中流动相A和流动相B的总量为100体积％。
·流速：0.4mL/min
·柱温：40℃
·自动进样器温度：10℃
·进样体积：10μL
所述串联质谱的工作参数在以下表1中示出。
表1：串联质谱的工作参数
Figure BDA0002585916040000081
实施例二：方法学验证
本实施例说明了血浆中伏罗尼布及其代谢产物X297定量分析方法的方法学验证。
血浆样本制备方法：
取50μL含有伏罗尼布及其代谢产物X297的血浆，加入50μL d6-厄洛替尼(内标)工作液(50ng/mL)，加入900μL沉淀剂(乙腈)，离心10分钟，取200μL上清液，氮气吹干，加入400μL复溶液(乙腈:水＝1:2(v/v))，混匀，取10μL进样。
采用本发明提供的分析方法，使用内标法进行定量分析。对方法的特异性、标准曲线、定量下限、精密度和准确度、基质效应和回收率进行了验证。
A.特异性：采用6个不同志愿者的个体血浆样本，使用本发明提供的分析方法测定，在得到的质量色谱图中根据保留时间可以判断血浆中没有内源性物质的干扰。
B.标准曲线：分别配制含有1、2、5、10、50、100、500和1000ng/mL伏罗尼布的标准曲线血浆样品和含有0.5、1、2.5、5、25、50、250、500ng/mL的X297的标准曲线血浆样品，采用本发明提供的方法进行测定。以浓度为横坐标，伏罗尼布和X297的峰面积为纵坐标，进行直线拟合，得到标准曲线见图2A和图2B。标准曲线相关系数>0.99，线性相关性良好。
C.定量下限、精密度和准确度：配制4种不同浓度的质量控制样本(定量下限(LLOQ)、低浓度质控(LQC)、中浓度质控(MQC)和高浓度质控(HQC))，采用本发明提供的方法重复制备和测定6个样本，连续测定3批，计算日内和日间精密度和准确度。结果如表2所示，定量下限精密度结果RSD<20％，准确度结果：偏差维持在20％以内；低中高3种质控样本精密度结果RSD<15％，准确度结果：偏差维持在15％以内。该结果说明本方法准确性高，重现性好，具有较高的实用可靠性。
表2：伏罗尼布及X297的精密度和准确度结果
Figure BDA0002585916040000101
a：日间(日内)
D.基质效应和回收率：使用复溶液(乙腈:水＝1:2(v/v))为基质配制低中高三种浓度质控样品进行测定，同时使用空白血浆作为样品进行沉淀萃取，使用该萃取液配制低中高三种浓度质控样品溶液，进行测定。通过对比相同浓度水平的上述两种方式处理得到的样本的峰面积，来判断血浆基质增强或抑制电离。
伏罗尼布及X297的3种不同浓度的质控样本得到的基质效应分别为：伏罗尼布：102.2-105.8％，X297：101.0-105.0％。该结果说明血浆基质对于本发明提供的方法的影响在不同的样本浓度条件下保持稳定。而伏罗尼布及X297低中高3种浓度质控样本的平均回收率分别为：伏罗尼布：96.3-102.9％，X297：94.8％-102.6％。
实施例三：药物代谢动力学研究
本实施例说明了肿瘤患者口服伏罗尼布后原药及其代谢产物的药物代谢动力学研究。
收集晚期恶性实体瘤患者分别口服伏罗尼布每日一次200mg、400mg后不同阶段的血样：
a.剂量递增阶段：收集受试者第1天给药前0.5小时、给药后0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、48小时的血样；收集受试者在连续给药的第8、15、22天随访当天给药前0.5小时，以及第28天给药前0.5小时、给药后0.5、1、2、3、4、6、8、12、24小时的血样；
b.扩展阶段：收集受试者连续给药的第1天给药前0.5小时、给药后0.5、1、2、3、4、6、8、12、24小时的血样，第8、15、22天随访当天给药前0.5小时，以及第28天给药前0.5小时、给药后0.5、1、2、3、4、6、8，12，24小时的血样。
每次收集血样(3mL)，将这些血样在4℃以1900g离心15分钟以获得血浆。采用本发明所提供的血浆预处理方法和利用高效液相色谱-串联质谱联用技术的定量分析方法分析人血浆中伏罗尼布及X297的药物代谢动力学特征，以研究该创新药物的临床药理学。肿瘤患者口服200mg伏罗尼布后，01号受试者伏罗尼布及X297浓度-时间曲线见图3A和图3B。
肿瘤患者口服200mg伏罗尼布后，伏罗尼布及X297的药代动力学参数见表3。
表3伏罗尼布及X297药代动力学参数
Figure BDA0002585916040000111
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本公开揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

Claims (10)

1.一种利用高效液相色谱-串联质谱联用装置同时定量分析伏罗尼布及其代谢产物X297的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
1)制备含有伏罗尼布和X297的样品溶液；
2)将所述样品溶液注入到高效液相色谱-串联质谱联用装置中，获得质量色谱图；
3)根据所述质量色谱图使用内标法对伏罗尼布和X297进行定量分析，
其中，所述高效液相色谱中使用由流动相A和流动相B组成的混合流动相进行梯度洗脱，所述流动相A为含0.05质量％至0.25质量％甲酸的水溶液，优选为含0.10质量％甲酸的水溶液，所述流动相B为含0.10质量％至0.30质量％甲酸的乙腈，优选为含0.15质量％甲酸的乙腈。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述梯度洗脱程序的总时长不超过15分钟，优选不超过10分钟，更优选不超过4分钟，并且在所述梯度洗脱程序中，起始流动相和最终流动相均为70体积％流动相A+30体积％流动相B，流动相B的浓度梯度从30体积％变化至70体积％所用的时间为0.5至1min。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述梯度洗脱程序为：
0.00至2.00min，30体积％至70体积％流动相B；
2.00至3.50min，70体积％至90体积％流动相B；
3.50至4.00min，90体积％至30体积％流动相B，
其中流动相A和流动相B的总量为100体积％。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述梯度洗脱程序为：
0.00至1.00min,30体积％至30体积％流动相B；
1.00至1.51min,30体积％至70体积％流动相B；
1.51至2.00min,70体积％至70体积％流动相B；
2.00至2.01min,70体积％至90体积％流动相B；
2.01至3.50min,90体积％至90体积％流动相B；
3.50至3.51min,90体积％至30体积％流动相B；
3.51至4.00min,30体积％至30体积％流动相B；
其中流动相A和流动相B的总量为100体积％。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述高效液相色谱中的色谱柱为反相色谱柱，优选以十八烷基硅烷键合硅胶填充的色谱柱。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述制备含有伏罗尼布和X297的样品溶液包括：用二甲基亚砜溶解伏罗尼布和X297，然后用由乙腈和水组成的稀释液将溶液稀释。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述伏罗尼布和X297来自受试者的血浆。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述制备含有伏罗尼布和X297的样品溶液包括：向受试者的血浆中加入内标工作液，然后加入沉淀剂乙腈，将所得混合物离心，取上清液进行干燥得到固体，将该固体用由乙腈和水组成的稀释液溶解并且混匀。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述伏罗尼布的去簇电压DP为50至120V，优选为80V，并且所述伏罗尼布的碰撞能量CE为20至40V，优选为30V。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述X297的去簇电压DP为50至120V，优选为76V，并且所述X297的碰撞能量CE为15至40V，优选为22V。
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