CN111991416A - 肿瘤靶向定位和递释的一氧化氮制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明的肿瘤靶向定位和递释的一氧化氮制剂是由基础溶液、氟碳气体微泡和一氧化氮纳米泡组成。基础溶液的组分包括聚谷氨酸和泊洛沙姆，聚谷氨酸与泊洛沙姆的质量比为1∶5。氟碳气体微泡是由氢化大豆磷脂为泡膜材料包裹氟碳气体形成的泡囊组成，粒径范围为2～5μm。一氧化氮纳米泡是由蛋黄磷脂为泡膜材料包裹一氧化氮气体形成的泡囊组成，粒径范围为300～500nm。本发明的肿瘤靶向定位和递释的一氧化氮制剂静脉注射后通过超声介导技术，实现一氧化氮的精准定位和靶向递释，用于肿瘤的高效治疗。
Description
技术领域
本发明涉及一种一氧化氮的制剂，特别涉及一种肿瘤靶向定位和递释的一氧化氮制剂。
背景技术
肿瘤(Tumour)是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物。随着人口老龄化的进程，肿瘤已成为危害人们生命健康最严重的疾病。
研究发现，一氧化氮(NO)与肿瘤之间存在双重关系：适当浓度的一氧化氮可促进肿瘤生长，高浓度的一氧化氮则不利于肿瘤生长而具有抗肿瘤作用。
高浓度的一氧化氮主要具有抗肿瘤作用，其机制包括：(1)介导巨噬细胞的杀肿瘤作用；(2)介导内皮细胞的溶瘤作用；(3)与细胞内的超氧阴离子结合生成氮/氧自由基，损伤DNA，从而产生细胞毒性；(4)影响细胞的能量代谢，肿瘤细胞因能量代谢障碍而死亡；(5)通过激活p53等表达而诱导肿瘤细胞发生凋亡；(6)通过抑制血小板聚集，抑制肿瘤转移；(7)增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。此外，一氧化氮也广泛参与了肿瘤的化学治疗和免疫治疗过程，与化疗药物和细胞因子等相互作用，影响药物对肿瘤的杀伤作用。
已有报道的用于补充体内一氧化氮的方法多是应用一氧化氮供体化合物，例如他汀类药物，临床用于肿瘤的治疗。一氧化氮供体化合物分为两类：非酶生型和酶生型。非酶生型一氧化氮供体化合物大部分来自硝基化合物，包括硝普盐、有机或无机亚硝酸盐和硝酸盐、亚硝胺、氮芥、联氨等，剂量小且毒副作用大。而酶生型一氧化氮供体化合物(如精氨酸)需要通过体内生物酶等作用分解产生出一氧化氮分子。以上这些一氧化氮供体化合物通过体内生物酶等作用分解产生出一氧化氮分子。但是这些一氧化氮供体化合物产生的一氧化氮分子无法迅速浓集于肿瘤病灶部位起效，全身副作用较大，存在潜在安全性问题。
直接应用一氧化氮分子进行肿瘤靶向治疗，其作用发挥的最好，安全性也最高。但是一氧化氮分子是气体形态，一氧化氮气体(NO)微溶于水，在20℃的水中溶解度仅为5.6×10-3g/L(相当于0.186μmol/L)，无法直接制成普通递释制剂。
因此，虽然高浓度一氧化氮对肿瘤具有很好的治疗潜力，但是一氧化氮作为气体，目前尚未见到能将一氧化氮气体高效携载于药物制剂并进行靶向递释治疗的研究报道。因此，制备高效携载一氧化氮气体的肿瘤靶向定位和递释制剂是实现一氧化氮对于肿瘤精准治疗的限制性瓶颈。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点(即：缺乏高效携载一氧化氮气体的肿瘤靶向定位和递释制剂)提供一种肿瘤靶向定位和递释的一氧化氮制剂，为保证一氧化氮有效治疗肿瘤提供充分的保障，同时满足临床治疗的安全、有效、便捷、经济的要求。
通过大量实验发现，本发明人发现氢化大豆磷脂为泡膜材料包裹氟碳气体形成的2～5μm微泡同时具有良好的超声造影和空化爆破作用，该氟碳气体微泡在声场中爆破后产生的空化效应，有利于开放可逆性通道，促使外源性药物快速进入肿瘤组织内部。而蛋黄磷脂为泡膜材料包裹一氧化氮气体形成的纳米泡具有很好一氧化氮储运能力，并且与机体组织亲和力强，可以借助空化效应发生体积变形，穿过比自身粒径小数十倍的孔径。但是微泡和纳米泡之间需要有足够的“黏合力”才能保证微泡产生的空化效应和纳米泡的变形递送达到完美结合。因此，本发明人通过大量实验筛选促进两者黏合的材料，发现聚谷氨酸和泊洛沙姆在一定质量比时，可以发挥最佳作用。此外，为了获得最佳抑瘤效果，氟碳气体微泡和一氧化氮纳米泡的浓度也做了大量的实验筛选，最终形成本发明的一种肿瘤靶向定位和递释的一氧化氮制剂，该制剂是由基础溶液、氟碳气体微泡和一氧化氮纳米泡组成。
上述的基础溶液的组分包括聚谷氨酸和泊洛沙姆，聚谷氨酸与泊洛沙姆的质量比为1∶5。
上述的氟碳气体微泡是由氢化大豆磷脂为泡膜材料包裹氟碳气体形成的泡囊组成。
上述的氟碳气体微泡的粒径范围为2～5μm。
上述的氟碳气体微泡在递释制剂中的浓度为6×106～9×106个/mL。
上述的一氧化氮纳米泡是由蛋黄磷脂为泡膜材料包裹一氧化氮气体形成的泡囊组成。
上述的一氧化氮纳米泡的粒径范围为300～500nm。
上述的一氧化氮纳米泡在递释制剂中的浓度为1×108～4×108个/mL。
一种上述的肿瘤靶向定位和递释的一氧化氮制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)氟碳气体微泡的制备：5mL甘油和45mL磷酸盐缓冲液混合，加热至65℃，加入氢化大豆磷脂，混匀后转入具塞保温耐压容器中，抽真空后注入氟碳气体，通过漩涡混合器高速振荡3min，即得氟碳气体微泡。
(2)一氧化氮纳米泡的制备：5mL甘油和45mL磷酸盐缓冲液混合，加热至65℃，加入蛋黄磷脂，混匀后转入具塞保温耐压容器中，抽真空后注入一氧化氮气体，通过漩涡混合器高速振荡3min，高压通过规定孔径筛网进行粒径均化处理，即得一氧化氮纳米泡。
(3)取质量比为1∶5的聚谷氨酸与泊洛沙姆，溶解于注射用水中，搅拌作用下分别加入上述步骤(1)和(2)制得的氟碳气体微泡和一氧化氮纳米泡，形成超声诊断和治疗肿瘤的递释制剂，15～20℃环境中密封避光保存。
上述的递释制剂静脉注射后通过超声介导技术，实现一氧化氮的精准定位和靶向递释，用于肿瘤的治疗。
本发明的肿瘤靶向定位和递释的一氧化氮制剂具有以下优点：①结合超声技术应用，发挥微泡和纳米泡之间协同作用，形成速释递送体系，起效迅速；②对于机体组织有良好的亲和性和生物相容性；③不使用任何一氧化氮供体化合物，不会因为一氧化氮供体化合物对机体组织产生不良反应和毒副作用；④静脉注射后通过超声介导技术，实现肿瘤部位的精准定位、靶向递释和治疗；⑤储存和运输便捷。
具体实施方式
下文将详细描述本发明具体实施例。应当注意的是，下述实施例中描述的技术特征或者技术特征的组合不应当被认为是孤立的，它们可以被相互组合从而达到更好的技术效果。
实施例1 肿瘤靶向定位和递释的一氧化氮制剂的制备
按照表1的组分比例，制备实验组的超声诊断和治疗肿瘤的递释制剂，具体包括以下步骤：
(1)氟碳气体微泡的制备：5mL甘油和45mL磷酸盐缓冲液混合，加热至65℃，加入氢化大豆磷脂，混匀后转入具塞保温耐压容器中，抽真空后注入表1的氟碳气体，通过漩涡混合器高速振荡3min，即得氟碳气体微泡。
(2)一氧化氮纳米泡的制备：5mL甘油和45mL磷酸盐缓冲液混合，加热至65℃，加入蛋黄磷脂，混匀后转入具塞保温耐压容器中，抽真空后注入表1的一氧化氮气体，通过漩涡混合器高速振荡3min，高压通过规定孔径筛网进行粒径均化处理，即得一氧化氮纳米泡。
(3)取质量比为1∶5的聚谷氨酸与泊洛沙姆，溶解于15倍(聚谷氨酸与泊洛沙姆总质量)的注射用水中，搅拌作用下分别加入上述步骤(1)和(2)制得的氟碳气体微泡和一氧化氮纳米泡，至表1设置的氟碳气体微泡和一氧化氮纳米泡的浓度，形成实验组的超声诊断和治疗肿瘤的递释制剂，15～20℃环境中密封避光保存。
按照表1的组分比例，对照组的制剂参照实验组进行制备。各个实验组是根据本申请权利要求项保护范围内的组分和比例配置的，而各个对照组是某项组分缺失或组分质量百分含量超出本申请权利要求项保护的范围。
表1 实验组和对照组的制剂组成
注：“/”代表该项不存在；*代表该项列名的组分被括号内的组分替代；C3F8代表全氟丙烷气体；SF6代表六氟化硫气体；NO代表一氧化氮气体；O2代表氧气；N2代表氮气。
实施例2 肿瘤靶向定位和递释的一氧化氮制剂的应用效果
(1)肝癌模型动物的建立
参考文献【改良法大鼠原发性肝癌模型的建立.中华医学杂志，2004，(23)：2018-2019】，应用二乙基亚硝胺改良法建立SD大鼠原发性肝癌模型。
(2)各组递释制剂超声诊断和治疗肝癌的效果
选取肝癌建模成功的大鼠，按照表1设计平均分成若干组，每天进行给药实验，连续10天，具体为：大鼠麻醉后，通过超声成像仪将探头定位于肿瘤部位，尾静脉注射0.5mL各组递释制剂，即刻观察到肿瘤部位的影像增强后，提高声压爆破氟碳气体微泡即完成给药。第14和21天进行MRI检查，测量肿瘤体积，观察大鼠的总体状态，综合评价各组制剂对于肝癌模型动物的治疗总评分，评价结果见表2。
表2 实验组和对照组制剂对于肝癌模型动物的应用效果
由表2实验结果可见，实验组对于肿瘤的超声诊断和治疗效果较好，特别是实验组6，超声图像清晰，肿瘤体积体积基本消失，生存期很长，肿瘤的超声诊断和治疗作用很好。相比实验组，对照组对于肿瘤的超声诊断和治疗效果明显较差，特别是对照组1、2、3、11、12、13和14，对于肿瘤的治疗效果差，生存期短。
表2的实验结果证明，本发明技术保护方案中的任一组分和条件都是相互协同、缺一不可的，缺乏本发明技术保护方案中的任一组分和条件，都会对肿瘤的超声诊断和治疗效果产生明显的影响。本发明的递释制剂对于肿瘤的超声诊断和治疗效果好，具有良好的应用前景。
上述详细说明是针对发明的可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明的等效实施或变更，均应当包含于本发明的专利范围内。另外，本领域技术人员还可在本发明权利要求公开的范围和精神内做其它形式和细节上的各种修改、添加和替换。当然，这些依据本发明精神所做的各种修改、添加和替换等变化，都应包含在本发明所要求保护的范围之内。
Claims (10)
1.肿瘤靶向定位和递释的一氧化氮制剂，其主要特征在于：所述的一氧化氮制剂是由基础溶液、氟碳气体微泡和一氧化氮纳米泡组成。
2.根据权利要求1的肿瘤靶向定位和递释的一氧化氮制剂，其特征是：所述的基础溶液的组分包括聚谷氨酸和泊洛沙姆，聚谷氨酸与泊洛沙姆的质量比为1∶5。
3.根据权利要求1的肿瘤靶向定位和递释的一氧化氮制剂，其特征是：所述的氟碳气体微泡是由氢化大豆磷脂为泡膜材料包裹氟碳气体形成的泡囊组成。
4.根据权利要求1的肿瘤靶向定位和递释的一氧化氮制剂，其特征是：所述的氟碳气体微泡的粒径范围为2～5μm。
5.根据权利要求1的肿瘤靶向定位和递释的一氧化氮制剂，其特征是：所述的氟碳气体微泡在递释制剂中的浓度为6×106～9×106个/mL。
6.根据权利要求1的肿瘤靶向定位和递释的一氧化氮制剂，其特征是：所述的一氧化氮纳米泡是由蛋黄磷脂为泡膜材料包裹一氧化氮气体形成的泡囊组成。
7.根据权利要求1的肿瘤靶向定位和递释的一氧化氮制剂，其特征是：所述的一氧化氮纳米泡的粒径范围为300～500nm。
8.根据权利要求1的肿瘤靶向定位和递释的一氧化氮制剂，其特征是：所述的一氧化氮纳米泡在递释制剂中的浓度为1×108～4×108个/mL。
9.一种权利要求1的肿瘤靶向定位和递释的一氧化氮制剂的制备方法，其特征是：制备方法包括以下步骤：
(1)氟碳气体微泡的制备：5mL甘油和45mL磷酸盐缓冲液混合，加热至65℃，加入氢化大豆磷脂，混匀后转入具塞保温耐压容器中，抽真空后注入氟碳气体，通过漩涡混合器高速振荡3min，即得氟碳气体微泡；
(2)一氧化氮纳米泡的制备：5mL甘油和45mL磷酸盐缓冲液混合，加热至65℃，加入蛋黄磷脂，混匀后转入具塞保温耐压容器中，抽真空后注入一氧化氮气体，通过漩涡混合器高速振荡3min，高压通过规定孔径筛网进行粒径均化处理，即得一氧化氮纳米泡；
(3)取质量比为1∶5的聚谷氨酸与泊洛沙姆，溶解于注射用水中，搅拌作用下分别加入上述步骤(1)和(2)制得的氟碳气体微泡和一氧化氮纳米泡，形成超声诊断和治疗肿瘤的递释制剂，15～20℃环境中密封避光保存。
10.根据权利要求1所述的肿瘤靶向定位和递释的一氧化氮制剂，其特征是：所述的一氧化氮制剂静脉注射后通过超声介导技术，实现一氧化氮的精准定位和靶向递释，用于肿瘤的治疗。
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