CN111989561A - 用于生物材料的光谱分析的计算机实现的方法和系统 - Google Patents

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Abstract

总结本发明，提供了用于生物材料的光谱分析的计算机实现的方法。所述方法包括分析步骤，所述分析步骤包括：通过液体路由器(10)从多个源(20)中获取生物材料的多个样品，其中所述多个样品中的每个样品从所述多个源(20)中的一个源中获取；通过所述液体路由器(10)将所述生物材料的多个样品递送到至少一个用于光谱术的流动池(30)中；通过连接到所述至少一个流动池(30)的至少一个光谱仪对所述生物材料的多个样品进行光谱分析；确定所述多个样品中的每个样品的光谱分析是否由于所述光谱分析受到至少两个不可辨别的因素的影响而是不明确的或者而被预测为不明确的；如果对所述生物材料的多个样品中的给定样品的光谱分析是不明确的或者被预测为不明确的，则进行消歧步骤，所述消歧步骤包括：通过所述液体路由器(10)将所述生物材料的给定样品从所述至少一个流动池(30)按路线发送到操作站(40)；在所述操作站(40)处操作所述生物材料的给定样品以影响所述光谱分析；通过所述液体路由器(10)将所述生物材料的给定操作样品从操作站(40)递送到至少一个流动池(30)；通过至少一个光谱仪进行所述生物材料的给定操作样品的光谱分析。

Description

用于生物材料的光谱分析的计算机实现的方法和系统
技术领域
以下描述涉及对生物反应器在线进行的光谱分析。特别地，该描述涉及用于生物材料的光谱分析的计算机实现的方法和系统。
背景技术
工业过程，特别是生物制药过程，以及研究和开发过程，越来越多地涉及使用生物反应器在受控条件下培养微生物。在生物反应器内发生的过程涉及通过复杂关系连接的多个变量，使得生物反应器监测和控制特别具有挑战性。
概述
本发明的目的是提供一种通过光谱术监测生物反应器的有效方式，以便提高其中发生的过程的效率、生产率和质量。特别地，一个目的是提供一种用于光谱分析的有效校准，以及对光谱偏差的根本原因的深入了解。另一个目的是即使在不同的规模下也有利于该过程的再现性。
在独立权利要求中阐述了根据本发明的该目的的实现。本发明的进一步发展是从属权利要求的主题。
根据本发明的一个方面，提供了用于生物材料的光谱分析的计算机实现的方法。所述方法包括分析步骤，其包括：
通过液体路由器从多个源中获取生物材料的多个样品，其中所述多个样品中的每个样品从所述多个源的一个源中获取；
通过所述液体路由器将所述生物材料的多个样品递送到至少一个用于光谱术的流动池中；
通过连接到所述至少一个流动池的至少一个光谱仪对所述生物材料的多个样品进行光谱分析；
确定所述多个样品中的每个样品的光谱分析是否由于所述光谱分析受到至少两个不可辨别的因素的影响而是不明确的或者而被预测为不明确的；
如果针对所述生物材料的多个样品中的给定样品的光谱分析是不明确的或者被预测为不明确的，则进行(分析后)消歧步骤，其包括：
(a1)通过所述液体路由器将所述生物材料的给定样品从所述至少一个流动池按路线发送到操作站；
(b1)在所述操作站操作所述生物材料的给定样品以影响所述光谱分析；
(c1)通过所述液体路由器将所述生物材料的给定操作样品从所述操作台递送到所述至少一个流动池；
(d1)通过所述至少一个光谱仪对所述生物材料的给定操作样品进行光谱分析。
用于生物反应器过程的介质包括生物材料，即包含生物系统的材料，如细胞、细胞组分、细胞产物和其它分子，以及衍生自生物系统的材料，如蛋白质、抗体和生长因子。其它的介质可以包括化合物和各种底物。在下文中，“生物材料的样品”将用于表示包含至少一些生物材料的样品，其可以包含或可以不包含另外的物质。
光谱分析研究物质如何与光相互作用以获得关于该物质的信息，例如确定有机化合物中的官能团或化学组成。因此，生物材料的光谱分析可以提供关于生物材料的信息，如细胞密度或葡萄糖浓度。光谱分析的一个优点是它是一种非破坏性的技术。示例性的光谱技术是拉曼光谱术，其使用激光光源并且可以鉴定处于各种状态(如液体、固体、乳液等)的有机和无机物质。其它种类的光谱术包括例如紫外-可见(UV-Vis)、荧光、近红外(NIR)和散射光谱术。
所述方法包括通过液体路由器从生物材料的多个源中获取生物材料的多个样品。多个源可以包含多个一次性生物反应器，例如Sartorius产品，如
Figure BDA0002707309320000021
和BIOSTAT
Figure BDA0002707309320000022
示例性地，源可以由包括多个单次使用的微型生物反应器器皿的
Figure BDA0002707309320000023
系统提供。
生物反应器可以用于多种过程，如工业过程，特别是生物制药过程。其它实例包括研发过程或科学研究。特别地，生物反应器过程通常可以包括将输入物或成分转化成成品。
这种生产过程可以涉及材料的化学或微生物转化结合质量、热量和动量的传递。该过程可以包括均相或异相化学和/或生化反应。该过程可以包括但不限于混合、过滤、纯化、离心和/或细胞培养。
可能的产物可以包括转化的底物、面包酵母、乳酸培养物、脂肪酶、转化酶、凝乳酶。可以产生的其它示例性生物药物产物括以下：重组和非重组蛋白、疫苗、基因载体、DNA、RNA、抗生素、次级代谢物、生长因子、用于细胞治疗或再生医学的细胞、半合成产物(例如人工器官)。
通常，生物反应器中发生的过程由多个工艺参数控制，例如温度和搅拌速度。可以在进行该过程之前和/或期间具体地调整这些工艺参数的值，例如，它们可以由操作者或控制系统来设置。该过程可以通过一系列步骤来描述。
示例性地，多个源可以部分地或全部地用于通过进行相同生产过程的变化来获得相同的产物。特别地，给定产物的生产过程可以被认为包括用一些必要的输入进行的一些必要的步骤，而工艺参数被限制在由科学原理和/或可行性确定的界限内。因此，生产过程的变化可以由以下中的一个或多个提供：一个或多个工艺参数的不同值、另外的可选步骤、另外的可选输入。作为进一步的实例，可以通过以下产生过程变化：
·培养有机体或克隆的变化；
·基础介质的变化；
·接种物密度或体积的变化；
·设定点的变化，例如温度、pH或例如温度分布
·在进料分布方面或在反馈控制方面的进料方案的变化；
·培养持续时间的变化。
因此，可以在每个源中进行给定生产过程的变化，使得多个源对应于相应的多个过程变化。作为一个实例，pH的设定值可以是7.2，其中pH测量的准确度是±0.05。可以进行设定值为7.15和7.25的过程变化，以包括正常发生的变化。
此外，即使进行具有相同工艺参数的相同步骤，复杂的过程(如在生物反应器中发生的那些)也呈现固有的变化。这部分是由于在其它方面高度相似的培养器皿或处理之间的小变化的非线性放大。因此，两个或更多个源可以用于名义上相同的过程，实际上，其也是由于固有变化而引起的相同过程的变化。
多个样品中的每个样品从多个源中的一个源获取。特别地，在本申请的上下文中，样品可以是以其来源为特征的生物材料的一部分，因为来自不同源(例如生物反应器)的样品被认为是不同的样品，而与构成样品的具体生物材料无关。在一些实例中，两个样品中的生物材料可以是相同的，这意味着其包含相同的元素，例如相同的细胞和相同的营养物。然而，由于两个样品是从进行两个不同过程变化(由于外来或固有变化)的两个生物反应器中提取的，因此样品被认为是不同的。生物材料的样品呈液体形式，尽管它们可以具有悬浮的颗粒(细胞的或其它的)。
液体路由器从多个源中获取生物材料的多个样品。液体路由器被配置成通过取得液体材料、按路线发送液体材料和递送液体材料来处理该液体材料，例如生物材料。示例性地，由液体路由器处理的液体可以分为三类：生物材料、清洗液和标准参照液体。标准参照液体可以包括：
·在水、缓冲液或介质中稀释的感兴趣的分析物，例如葡萄糖、乳酸盐、蛋白质、产物、活细胞或死细胞；
·根据实验方法的设计用于减少来自有限数量的样品的模型误差的以上的混合物；
·水、缓冲液或介质。
因此，液体路由器可以包括用于例如从生物反应器或板孔或任何其它液体保持器中抽出液体，以及用于例如将液体分配到板孔或废物站中的装置(如移液管或注射器)。此外，液体路由器可以包括用于将液体从第一位置运输到不同的第二位置的装置，如与泵和/或可移动组件如机器人臂连接的管线。示例性地，液体路由器可以包括进行自动移液的液体操作机器人，并且泵送管线也可以被自动控制。
特别地，液体路由器可以通过在线分析连接用于监测生物反应器的系统的不同组件。实际上，用于过程设置(如生物反应器)和因此使用的分析仪的监测方法通常分为四类：在线(on-line)、嵌入(in-line)、旁线(at-line)和离线。在线和嵌入分析均涉及实时自动的监测。嵌入分析由与生物反应器直接连接放置(例如位于生物反应器内或紧邻生物反应器)的分析仪(传感器或探针或任何其它测量装置)进行，并测量可以直接测量的参数(例如pH)。在线分析可以被认为是增强的嵌入分析，包括详细阐述测量以解释它们并得出信息。相反地，旁线和离线分析涉及操作者的手动干预和延迟分析结果。旁线分析仪可以大致接近生物反应器，使得操作者可以容易地从生物反应器中收集样品并将其供应给旁线分析仪。离线分析仪可以远离生物反应器放置，并且可以以长的运转时间为代价提供大量的测试。
所提出的方法提供了在线异位分析，即从待分析的生物反应器中移出样品。从多个源获取生物材料的多个样品可以依序地进行，即一个样品接另一个样品获取，或者同时地进行，即所有样品同时获取，或者两者的组合，这意味着样品组可以同时地获取，以及每个组接另一个组依序地获取。示例性地，依序获取生物材料的多个样品。
特别地，液体路由器将生物材料的多个样品递送到至少一个用于光谱术的在线异位流动池。示例性地，每次获取样品时，可以在将其递送到流动池之前将其从源转移到样品杯。流动池(也称为“测量池”)包括主体，该主体包括至少一个入口(液体可以通过该入口引入)、至少一个出口(液体可以通过该出口移出)和至少一个光学窗。光学窗是至少部分透明的元件(例如板)，即允许在光谱术感兴趣的波长区域(例如190-2500nm)中的电磁辐射至少部分通过。示例性地，电磁辐射可以是可见光、紫外光和/或红外光。至少一个光学窗可以包括相关波长范围(例如190-2500nm)的至少部分光学透射材料(透射率>20％)的两个成平行面的窗。两个成平行面的窗之间的路径长度可以为约10μm至约1cm，特别是约0.1mm至约2mm。在成平行面的窗之间的腔的示例性体积可以远小于1ml，尤其是约20至约200μl。
示例性地，流动池可以被设计成具有直的入口和出口，以便减少堵塞的可能性，并且它可以由两个或更多个可拆卸的部件构成，以便允许容易地进行清洗。入口和出口可以在流动池的相对侧上形成两个通道，所述两个通道可以连接到管并且因此可以代表底部开口和顶部开口。通道的直径可以例如是约0.1至约10mm，特别是约0.1mm至约1.5mm。在一些实例中，入口和出口中的至少一个可以用于引入和移出液体。
示例性地，流动池可以是温度控制的，例如通过温度传感器结合热和/或冷流体(如经由热交换器、浴循环器等)、至少一个帕尔贴元件和/或一个或多个绝缘措施。流动池中的温度控制是有利的，因为它确保了样品条件之间的一致性，并因此确保了所得光谱特征的一致性。特别地，温度控制的流动池光谱术可以提供允许与从器皿内测量获得的结果进行更直接比较的结果。实际上，器皿内测量总是温度控制的。如果流动池测量必须与器皿内测量相结合，则在两个系统中具有相同的温度并因此具有温度控制的流动池可能是有益的。因此，光谱结果更适于与来自其它生物反应器的嵌入光谱术分析的结果进行比较，并且因此，可以更容易地组合和/或比较数据。
流动池可以允许同时检测几种测量模式(透射、反射、透射反射(transflection))和各种光学光谱(UV-Vis、NIR、荧光、拉曼、散射)。特别地，所应用的技术与流动池设计无关，而是仅取决于光纤设计和连接的光谱仪/光源。
流动池可以被配置成连接到包括光纤的探针。特别地，流动池可以连接到包括光束整形光学器件的光纤探头，并且经由探头连接到与探头连接的光纤。可选地，光束整形光学器件可以集成到光纤中，并且探头可以仅固定光纤以确保相对于流动池的最佳光纤定位。光纤头和流动池可以例如通过夹持可拆卸地连接。光纤头可以直接连接到光纤(例如，光纤可以胶合到光纤头)，或者光纤可以经由耦合器(例如，经由SMA耦合器)拧到光纤头中。示例性地，在探针内部可以没有光纤间连接。光纤的光由自由光学器件引导到流动池腔中(并返回)。
光束整形光学器件可以包含在探头中，而流动池不包含这种光学器件。特别地，在一个实例中，光纤头还可以使得调节焦点成为可能。示例性地，探头可以是可重复使用的部件。流动池可以是可重复使用的，或者也可以是单次使用的。单次使用的流动池主体可以由聚合物制成，并且可以通过注射成型或快速原型法(例如激光烧结或熔融沉积成型)来制造。
液体路由器可以将生物材料的多个样品依序地递送到至少一个流动池，从而一个接一个地分析生物材料的多个样品。当处理生物材料的多个样品时，液体路由器可以从清洗液站获取清洗液以清洗自身、一个或多个流动池和其它系统组件，以避免污染。
在一些实例中，液体路由器可以将生物材料的至少一个样品递送到多个流动池。多个流动池可能解决不同模式的光谱术，例如在不同的波长区域，或者不同的光路，例如吸光度对比透射率。不同类型的光谱术可以提供关于样品的正交信息。示例性地，不同类型的光谱术可以组合用于解析在其它方面不能区分的分析物。
示例性地，液体路由器可以将生物材料的每个样品依序地递送到多个流动池，即将生物材料的给定样品按路线发送到第一流动池，并且在第一光谱分析之后，将生物材料的给定样品从第一流动池递送到第二流动池，并且可能地从第二流动池递送到第三流动池等。
可选地，在递送到流动池之前，通过液体路由器可以将生物材料的给定样品分成两个或更多个子样品。因此，液体路由器可以通过将子样品按路线发送到每个流动池来将生物材料的分成两个或更多个子样品的给定样品递送到多个流动池。在其它实例中，液体路由器可以进行生物材料的至少一个样品的依序递送和分开，例如将生物材料的给定样品递送到第一流动池，并且在第一光谱分析之后，将样品分成两个子样品，其中一个子样品被递送到第二流动池，而另一个子样品被递送到第三流动池。
特别地，向给定流动池的递送可以改变样品，因此在第二流动池中的第二光谱分析具有量化样品的任何改变的潜能。
可以将生物材料的多个样品中的每个样品递送到多个流动池中的全部或一些或仅一个。示例性地，可以将所有样品递送到所有流动池。这可以依序进行，第一样品被递送到所有流动池(依序地或以子样品的形式，如上所述)，然后第二样品被递送到所有流动池等，或者这可以同时进行，例如，第一样品被递送到第一流动池，同时第二样品被递送到第二流动池，然后第二样品被递送到第一流动池，同时第一样品被递送到第二流动池。在其它实例中，递送可以是部分依序的和部分同时的。
用于将样品递送到流动池的方法可以通过降低和/或消除由气体/液体界面处的气体引起的光谱假象的风险来确保样品基本上无气泡，并且因此确保代表性样品的获得。示例性地，一种这样的方法可以基于以下布置中的一个或多个。
流动池可以定位成使得重力支撑填充流动池和/或通过入口和/或出口清空流动池，从而防止空气被截留在流动池内，特别是在进行光谱测量的一个或多个窗或透明衬底之间或附近。换言之，流动池的位置可以是非水平的，意味着延伸通过入口/出口通道的纵轴(即，当流体进入/离开流动池时对应于流体的宏观方向的轴)相对于平行于地面的轴成不同于0°或180°的角度。如果入口/出口通道近似为圆柱形表面，则纵轴可以具有圆柱形表面的母线的方向(即，与其平行)。纵轴可以以约30°至约150°的角度定位，特别是相对于地面水平大约在约75°-105°的范围内。示例性地，流动池可以垂直地定位，即以大约90°的角度定位。
如上所述，两个开口(入口和出口)中的仅一个开口可以用于液体，并且它可以基本上位于流动池的底部，即当流动池位于自动系统中时，位于流动池的靠近地面的表面。换言之，流动池可以被定位或定向成使得其液体开口基本上位于面向地面。因此，当填充流动池时，样品的液体可以通过底部开口递送，而空气可以经由另一个开口(例如顶部开口)释放。然后，流动池可以经由底部开口清空，该底部开口也用于填充流动池，并且当清空流动池中的液体时，空气可以经由顶部开口进入流动池。
至少一个流动池例如经由一个或多个光纤连接到至少一个光谱仪，所述光纤将电磁辐射从所述流动池引导到所述光谱仪。特别地，在多个流动池的情况下，每个流动池连接到一个光谱仪。实际上，对于光谱分析，使用在感兴趣的波长区域中发射的电磁辐射源(如激光器)来经由至少一个光学窗辐照流动池的内容物。在与流动池中的样品的生物材料相互作用之后的电磁辐射(例如散射、吸收等)经由光纤被引导到光谱仪。然后通过光谱仪分析该电磁辐射的光谱，该光谱仪相应地进行光谱分析。
在完成对单个样品的光谱分析之后，液体路由器可以将生物材料的样品从流动池或流动池之一递送到废物站进行处置。然后，液体路由器可以用清洗液清洗自身和流动池，并继续分析生物材料的多个样品中的后续样品。液体路由器可以包括可以彼此独立地清洗的非连通部件。因此，用于后续样品的分析步骤可以部分地重叠以便增加吞吐量，例如，当第一样品在被分析的流动池中时，可以从生物反应器中获取第二样品。然而，可以仅依序地进行相同的动作，例如，获取第一样品可以不与获取第二样品重叠，并且分析第一样品可以不与分析第二样品重叠。
为了总结到目前为止所解释的内容，该方法包括分析步骤，在最简单的实例中，该分析步骤可以包括通过液体路由器从多个源中获取生物材料的多个样品，以及将它们递送到至少一个流动池用于由光谱仪进行的光谱分析，然后将样品丢弃在废物站。此外，该方法可以包括在多个源中进行多个过程变化。如下文所解释的，多个过程变化可以用于校准用于光谱分析的光谱模型。
光谱分析可以提供一个或多个结果，其中结果是关于被分析样品的一条信息，如样品内容物的定量和/或定性测定，例如估计样品中分析物的特性。例如，可以测定细胞浓度或葡萄糖浓度。通过光谱分析提供的关于样品的信息可以用于监测在获取样品的生物反应器中的生产过程的演变和性能。
然而，光谱术是一种间接分析方法，其需要一个模型来将光谱特征与结果联系起来。因此，基于模型(在线分析)从电磁辐射光谱的特征实时推断结果。在大多数情况下，光谱分析由于其可能受两个或更多个不可辨别的因素的影响而可能是不明确的。根据所使用的模型，不可辨别的因素对光谱具有相同的影响，其中术语“相同的”特别应被解释为在给定的灵敏度和模型准确度内是不可辨别的。换言之，不可辨别的因素是强相关的，并且在模型的基础上容易混淆。
特别地，光谱(从其获得结果)的特征(如谱线的强度)的解释可能经常受到至少两个不可辨别的因素的影响。因此，光谱分析可能是不明确的，这意味着根据哪一个因素实际上决定了给定特征，它产生了不同的结果。换言之，结果可能是例如信息A或信息B，但用于光谱分析的模型不能确定是A还是B。
在生物反应器中发生的生产过程，如细胞培养中，由于培养中的机制，例如细胞消耗葡萄糖并伴随产生乳酸，一种分析物的变化通常与第二种分析物的变化相关。因此，仅建立在来自培养物的样品上的模型通常不能区分葡萄糖和乳酸，因为二者与进入过程的时间相关；类似地，仅建立在来自培养物的样品上的模型通常不能区分滴度和活细胞密度(VCD)，因为滴度和VCD的增加是高度时间相关的。
如果光谱分析是不明确的或疑似是不明确的，则可以进行消歧步骤。相反，如果不存在不明确，则不进行消歧步骤。消歧步骤的目的是打破至少两个不可辨别的因素之间的相关性。应注意，不可辨别的因素可以仅包括感兴趣的因素，即其特征/特性(例如浓度)期望经由光谱分析获得；或者包括感兴趣的因素和混淆因素两者，其特征/特性不是经由光谱分析获得的，因为它们是不相关的或者它们可以通过替代技术以更精确的方式获得。例如，两个不可辨别的因素可以包括两个感兴趣的因素，例如葡萄糖和乳酸；或者一个感兴趣的因素，葡萄糖，和一个混淆因素，如细胞碎片或温度。混淆因素可以包括但不限于温度、pH、荧光、散射、光谱背景、过程时间。
可以基于预测和/或基于实际光谱分析来进行光谱分析是否是不明确(或疑似不明确)的确定。
特别地，分析步骤可以包括在进行光谱分析之前确定所述光谱分析是否被预测为不明确的，以及在进行光谱分析之后确定所述光谱分析是否确实是不明确的。实际上，确定每个样品的光谱分析是否被预测为不明确的步骤可以在相对于光谱分析的任何时刻进行，因为它不受其结果的约束，即在光谱分析之前或之后进行。特别地，它可以在光谱分析之前进行，例如在获取多个样品之前进行。
如果没有预测或检测到不明确，则分析步骤可以减到上文讨论的最简单的实例。如果在进行光谱分析之前预测到不明确或者在进行光谱分析之后鉴定到不明确，则样品可以进行消歧步骤。消歧步骤可以在光谱分析之后发生，并且在下文中可以被称为“分析后”消歧步骤。在分析后消歧步骤之后，将样品返回到至少一个流动池中用于第二光谱分析。如果预测到不明确，则还可以在将样品递送到至少一个流动池用于第一光谱分析之前进行消歧步骤。在一些实例中，可以进行分析前消歧步骤和分析后消歧步骤。
光谱分析可以例如基于理论建模和/或实验数据被预测为不明确的。特别地，光谱分析可以基于获取样品的源中发生的生产过程(的特定变型)而被预测为不明确的。例如，确定步骤可以相当于提供用于自动执行分析步骤的一组指令，所述分析步骤包括从开始时的消歧步骤。可选地，可以存在与通常的生产过程或者与给定源中过程的特定特征相关的一个或多个控制标志，其中控制标志指示可能或某些不明确。例如，如果不明确风险被预测为空值或可忽略的(例如低于特定的、预定的或可预定的阈值)，则标志可以是0，如果不明确风险是大量的(如高于特定的、预定的或可预定的阈值)，则标志可以是1。如果至少一个控制标志指示不明确，则特别进行消歧步骤。在光谱分析之前以及光谱分析之后的任何时刻，可以(自动)检查与该过程相关的一个或多个控制标志。当光谱分析被预测为不明确时，消歧步骤可以是分析前消歧步骤或分析后消歧步骤。在特定的实例中，它是分析后的消歧步骤。
在进行光谱分析之后，即在实际光谱分析的基础上，可以发现光谱分析是不明确的。示例性地，光谱分析的一个或多个结果可以以指示不明确的方式提供(例如，对于某些结果，存在特定符号，如‘？’或低置信水平)。基于结果中的指示，可以进行消歧步骤。当发现光谱分析是不明确的时，消歧步骤是分析后消歧步骤。
尽管当预测为不明确时，可以固定消歧步骤的性质，但在事先确定如何操作样品的意义上，基于实际结果确定不明确可以允许对涉及样品的操作程序或者甚至生产过程进行“即时(on the fly)”调整。
通常，消歧步骤可以包括将已确定为(预测或鉴定为)不明确的生物材料的样品按路线发送到操作站。在分析前消歧步骤中，生物材料的样品可以从源转移到操作站。在分析后消歧步骤中，液体路由器可以将样品从流动池转移回到样品杯，并从那里转移到操作站。因此，分析后消歧步骤可以包括：通过液体路由器将生物材料的给定样品从至少一个流动池按路线发送到操作站；在操作站操作生物材料的给定样品以影响光谱分析；通过液体路由器将生物材料的给定操作样品从操作站递送到至少一个流动池；通过至少一个光谱仪对生物材料的给定操作样品进行光谱分析。分析前消歧步骤可以包括：通过液体路由器将生物材料的给定样品从源按路线发送到操作站；在操作站操作生物材料的给定样品以影响光谱分析；通过液体路由器将生物材料的给定操作样品从操作站递送到至少一个流动池；通过连接到至少一个流动池的至少一个光谱仪对生物材料的给定操作样品进行光谱分析。
示例性地，可以对来自样品(对于该样品，确定(预测或鉴定)了不明确)的相同的生物材料源的不同样品进行消歧步骤。因此，在确定用于样品的光谱分析是不明确的还是预测为不明确的之后，消歧步骤可以包括以下的一个或多个：
-(a2)通过液体路由器从给定样品(对于该样品，光谱分析是不明确的或者被预测为不明确的)的同一源中获取第二样品；
-(b2)通过液体路由器将生物材料的第二样品从所述源按路线发送到操作站；
-(c2)在操作站操作生物材料的第二样品以影响所述光谱分析；
-(d2)通过液体路由器将所述生物材料的操作的第二样品从操作站递送到至少一个流动池；以及
-(e2)通过至少一个光谱仪对生物材料的操作的第二样品进行光谱分析。
因此，出于消歧的目的，获取或可以获取第二样品，并且所述第二样品可以通过液体路由器从生物材料源直接转移到操作站，而不首先进行光谱测量。如上文所解释的，样品的特征在于其来源，因此就光谱分析而言，来自同一生物反应器的两个样品可以同样被认为是“不明确的”。然后，利用第二样品经由消歧步骤获得的信息可以用于原始样品的光谱分析。第二样品的使用可能是有利的，因为与已经进行了光谱分析的样品相比，第二样品离开生物反应器较短的时间量，因此老化较少。它还可以减少/消除由于通过系统的递送而引起的样品的可能改变。此外，使用第二样品简化了过程的液体操作和自动化。
操作站可以是系统内的一个位置，在该位置处存在操作期间容纳样品的至少一个液体容器和使用用于操作的装置。特别地，用于操作的装置可以包括工具，例如用于调节温度的加热/冷却装置，和/或物质，如用于稀释的水或用于调节pH的酸。用于操作的装置可以位于操作站或者可以移动到操作站，例如，物质可以储存在储存站并且通过液体路由器按路线发送到操作站。液体路由器本身可以至少部分地进行样品的操作。
通常，在操作站，样品可以进行物理、化学和/或生物修饰。如下文所讨论的，生物材料的样品可以在操作站处出于不同的目的进行操作。在消歧步骤期间，操作的目的是影响光谱分析，以尝试和打破至少两个不可辨别的因素之间的相关性。在一些情况下，操作导致光谱的改变。在其它情况下，操作对光谱没有影响。是否存在影响均可以帮助打破相关性。如已经提到的，要被打破的相关性可以在感兴趣的因素之间或感兴趣的因素与混淆因素之间。
示例性地，操作样品可以包括将样品与消歧物质混合，这也被称为“掺加”。液体路由器可以从其源抽取消歧物质并将其注入到至少一个液体容器中。消歧物质可以对应于或不对应于不可辨别的因素之一。例如，如果感兴趣的分析物是乳酸，则样品可以掺加有葡萄糖或乳酸。其它实例包括掺加有水、掺细胞、细胞碎片和/或离子。
可能存在一种以上的组分，这导致了对消歧的需要，并且这种多组分消歧可以使用消歧物质的混合物来实现。
在特定的实例中，操作还可以包括将生物材料的给定样品分成多个子样品，并且将每个子样品与不同量的消歧物质和/或多种消歧物质混合。因此，递送给定的操作样品可以包括递送多个操作的子样品；以及对给定的操作样品进行光谱分析可以包括对多个操作的子样品进行光谱分析。
示例性地，操作站的至少一个液体容器可以包括具有多个孔的板。特别地，在操作站，生物材料的样品可以通过液体路由器分成多个子样品或等分试样，每个孔中包含一个子样品或等分试样。液体路由器还可以递送一种或多种物质用于掺加至孔中，其中该步骤可以在将子样品放入孔中之前或之后进行。特别地，可以例如使用不同量的一种或多种消歧物质不同地操作每个子样品。
因此，操作的结果可以是多个不同操作的子样品，其可以被依序地发送到流动池中用于光谱分析。可以分析每个操作的子样品，并且从每个光谱分析获得的信息可以用于打破相关性。
除了掺加之外的操作可以包括例如加热或冷却样品、从样品中除去细胞或细胞碎片、改变样品的pH和/或改变样品的离子强度。
如果存在多个流动池，并且对不止一个流动池的光谱分析是不明确的或者被预测为不明确的，则可以对每个流动池进行消歧步骤。此外，来自一个流动池的结果可以用于对从另一个流动池获得的结果进行消歧。
总之，可以对光谱分析不明确的或者被预测为不明确的生物材料的多个样品中的每个样品进行至少一个消歧步骤。应注意，所述的用于影响光谱分析的样品的操作可以具有双重目的：一方面它允许提供关于被分析样品的结果，另一方面它允许模型的校准。实际上，由于进行了样品的受控操作，因此可以准确地研究光谱分量对多个因素的敏感性。换言之，可以对模型进行校准，在该模型中，样品的某些特性被鉴定为光谱中某些特征的原因。
鉴于具有过程变化的多个源和用于操作样品中分析物的无数可能性，准确和精确的校准是可能的，其中光谱偏差可以与过程/分析物变化关联。在生物材料源中进行的过程变化和样品的操作可以有机地视为用于光谱分析的自动校准程序的一部分。因此，光谱分析的方法既是基于模型进行光谱分析并获得关于样品的信息的方法，也是校准光谱分析中使用的模型的方法。特别地，在一些情况下，样品的操作和过程变化可以起到除了如上所述的区分两种感兴趣的分析物外的引入混淆因素以确保模型稳健性的更多的功能。
如前所述，即使在不进行消歧步骤的情况下，在多种生物材料源中执行多个过程变化的事实可以单独提供用于光谱分析的模型的校准。
在某些情况下，例如，如果存在多于两个不可辨别的因素，则可以将消歧步骤重复一次或多次。因此，样品可以从流动池移动到操作站并回到流动池，然后再次带到操作站并再次带到流动池，以此类推。
在特定的实例中，生物材料的多个样品中的至少一个可以在光谱分析之前进行预处理。因此，分析步骤还可以包括：
在进行光谱分析之前特别是通过以下中至少一种对生物材料的多个样品中的至少一个样品进行预处理：过滤、加热、使pH标准化、改变离子强度、稀释、代谢失活。
预处理正是如上所述的样品的操作形式。因此，样品预处理可以包括操作生物材料的至少一个样品以便对其进行物理地、化学地和/或生物地改变。与消歧步骤不同，在这种情况下操作的目的是制备和/或稳定用于光谱分析的样品。制备用于分析的样品可能涉及物理去除其它混淆因素。稳定用于分析的样品可能涉及样品变化的失活以防止或减少在捕获光谱数据时样品的变化。
例如，样品预处理可以包括但不限于：过滤或沉降以去除颗粒、改变浓度(例如蛋白质的浓度)、代谢失活、混合、冷却、加热、使pH标准化、改变离子强度、稀释或以上的任何组合。过滤或沉降可以用于区分具有或没有细胞的光谱，因此反映介质相对于细胞和介质的光谱特性。代谢失活可以用于减少样品随时间的变化，特别是在长的(例如15分钟)光谱采集的情况下。
如已经所述的，样品预处理和用于消歧的样品操作可以至少部分地涉及相同的程序。例如，用水稀释样品可以针对预处理和消歧而进行。此外，在一些实例中，样品预处理还可以包括将样品分成多个子样品，如上所述。特别地，具有孔的板也可用于预处理。
当进行分析前消歧步骤时，预处理可以在分析前消歧步骤之前、之后或与其一起进行。预处理可以发生在用于消歧步骤的相同操作站或不同的操作站。在任何情况下，液体路由器可以首先将生物材料的至少一个样品按路线发送到一个或多个操作站，用于预处理和分析前消歧步骤，然后将生物材料的至少一个样品从(最后一个)操作站站按路线发送到流动池。
在另一个特定实例中，除了在线光谱分析之外，还可以进行参照分析，特别是离线、旁线或在线参照分析，其提供了测量感兴趣的分析物的手段，对于所述分析物，光谱分析提供基于模型的估计。示例性地，可以进行不止一次的参照分析。
在旁线或离线参照分析的情况下，该方法还可以包括：通过液体路由器获取生物材料的多个样品中的至少一个样品的子样品；通过液体路由器将所述子样品递送到转移容器，用于转移到旁线或离线参照系统；通过离线参照系统进行子样品的旁线或离线参照分析；将通过光谱仪对生物材料的至少一个样品的光谱分析的至少一个结果与旁线或离线参照分析的至少一个结果进行比较。在下文中，讨论了离线参照系统，但相同的原理适用于旁线参照系统。
液体路由器可以从生物材料的样品中获取子样品，其中然后将子样品运送到离线参照系统，并且将其余样品按路线发送到至少一个流动池。换言之，生物材料的样品可以被分成两个子样品，其中一个被递送到流动池，而另一个被发送到离线参照系统。特别地，生物材料的样品可以被递送到转移容器，用于转移到离线参照系统，并且转移容器可以被手动地带到离线参照系统。
递送到转移容器可以仅在递送到至少一个流动池之前，仅在递送到至少一个流动池之后，或在递送到至少一个流动池之前和之后发生。如果递送发生在之前，则生物材料的样品可以通过液体路由器从一个源运送到用于转移的容器，然后可以从容器中取出等分试样用于递送到至少一个流动池。如果递送发生在之后，则生物材料的样品可以由液体路由器从流动池运送回样品杯，然后运送到转移容器。以这种方式，用于光谱分析的(子)样品的状态尽可能类似于用于参照分析的(子)样品的状态。因此，参照分析的时机可以与光谱分析的时机配合，使得它们同时进行。在这种情况下，可以直接比较光谱分析的结果和离线参照分析的结果。
如果递送到转移容器发生在递送到至少一个流动池之前和之后，则可以评估和考虑生物材料中潜在的时间变化。特别地，可以在进行光谱分析的时间点之前的时间点进行第一离线参照分析，并且可以在进行光谱分析的时间点之后的时间点进行第二离线参照分析。可以对第一离线参照分析的结果和第二离线参照分析的结果进行插值，以获得光谱分析的时间点处相应的信息，然后可以将其与光谱分析的结果进行比较。
如果进行分析前消歧步骤或分析后消歧步骤，则可以从操作的样品或从未被操作的样品中获取发送到离线参照系统的子样品。在后一种情况下，可以对离线参照分析的结果进行操作的校正。
离线参照系统可以是被配置成测量至少一种感兴趣的分析物的至少一种特性的测量装置，例如YSI葡萄糖分析仪、Nova Flex II、Cedex细胞计数仪、ViCell细胞计数仪、HPLC系统或流式细胞仪。
由于针对给定特性(例如葡萄糖浓度)的离线参照系统而获得的测量可以与由计算设备通过光谱分析提供的相同特性的估计进行比较。这对于校准流动池加光谱仪的在线分析可能至关重要。特别地，可以调整光谱分析中使用的模型，使得离线参照分析的结果与光谱分析的结果之间存在匹配。
在一些实例中，多个离线参照系统可以用于测量不同的特性。因此，可以为多个离线参照系统抽取多个子样品。
在在线参照分析的情况下，该方法还可以包括：通过液体路由器获取生物材料的多个样品中的至少一个样品的子样品；通过液体路由器将子样品递送到在线参照系统；通过在线参照系统进行子样品的在线参照分析；将光谱仪对生物材料的至少一个样品的光谱分析的至少一个结果与所述在线参照分析的至少一个结果进行比较。因此，与离线参照系统的唯一不同之处在于液体路由器可以将子样品直接递送到在线参照系统，而不是转移容器。因此，以上关于离线参照分析讨论的内容加以必要的变通适用于在线参照系统，特别是参照分析可以在光谱分析之前、同时和/或之后进行。
在特定的实例中，分析步骤还可以在不同的时间点进行一次或多次，并且该方法还可以包括确定光谱分析结果的基于时间的概况。基于时间的概况也可以被称为“轨迹”。
特别地，光谱分析的结果可以提供关于过程演变期间不同时间的工艺参数和/或分析物特性的信息。因此，当以给定规模进行所述过程时，可以获得对应于所演变的多个工艺参数/分析物特性的多个轨迹。示例性地，多个源可以小规模操作。规模特别是指配置，例如用于执行生产过程的设置的大小，其中配置尤其确定生产过程的吞吐量和成本。示例性地，对于用生物反应器执行的生产过程，标度值可以是指生物反应器的体积，其中在这种情况下的小规模可以是15mL或250mL。
每个轨迹可以被实现为描述在生产过程执行期间量的时间演变的曲线或图表。当放大生产过程时，可以使用一个或多个轨迹。例如，轨迹可以被转移到更大的规模(例如，2L、50L、200L或2000L)，并用于比较。在这种情况下，连接到较大规模的光学类似的光谱测定系统将被用于捕获光谱数据；多变量数据分析将被用于从小规模和大规模系统中提取描述大部分时间变化的光谱数据的特征(例如，来自主组分分析的主组分)；在大规模下，这些特征然后可以与在小规模下在相同特征中观察到的变化进行比较，由此鉴定出与该过程的典型行为(例如，由于污染事件导致的)的偏差。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于生物材料的自动光谱分析的系统。该系统包括：
多个生物材料源；
液体路由器；
至少一个用于光谱术的流动池；
操作站；
接口装置；
其中：
所述接口装置被配置成接收用于自动控制所述系统的操作的指令；
所述液体路由器被配置成从所述多个源中获取生物材料的多个样品，并且将所述生物材料的多个样品递送到所述至少一个流动池，其中所述多个样品中的每个样品从所述多个源的一个源中获取；
所述至少一个流动池被配置成连接到至少一个光谱仪；以及
当通过所述至少一个光谱仪对所述生物材料的多个样品中的给定样品进行的光谱分析由于所述光谱分析受到至少两个不可辨别的因素的影响而是不明确的或者而被预测为不明确时，所述液体路由器还被配置成：
(a1)将所述生物材料的给定样品从所述至少一个流动池按路线发送到所述操作站，其中所述操作站被配置成使得操作所述生物材料的给定样品以影响所述光谱分析；以及
(b1)将所述生物材料的给定操作样品从所述操作站递送到所述至少一个流动池；或者
所述液体路由器还可选地被配置成：
(a2)从所述给定样品(对于该样品，所述光谱分析是不明确的或者被预测为不明确的)的同一源中获取生物材料的第二样品；
(b2)将生物材料的第二样品从所述源按路线发送到操作站，其中所述操作站被配置成使得操作生物材料的第二样品以影响所述光谱分析；以及
(c2)将生物材料的操作的第二样品从所述操作站递送到所述至少一个流动池。
在一些实例中，系统可以包括不止一个的操作站。该系统还可以包括储存站，在储存站中储存诸如清洗液和用于操作的物质的组分。另外，该系统可以包括用于处理样品的废物站。此外，该系统可以包括一个或多个在线或旁线参照系统。
该系统被配置成自主地且自动地进行上述方法。在该系统中，多个源由在线分析模块补充，所述在线分析模块包括连接到光谱仪的流动池和一个或多个操作站。液体路由器连接系统的不同组件。因此，该系统可以自主地进行一组生产过程(例如细胞培养)、材料操作和光谱捕获。
该系统可以由控制计算机经由接口装置控制，该接口装置从用于自动控制系统的操作的控制计算机接收指令。特别地，液体路由器以及潜在的操作工具可以经由接口装置来控制。液体路由器和操作工具可以包括基于接收到的指令进行动作的机器人组件。连接到流动池的光谱仪也可以由相同的控制计算机直接或间接地通过“从属”光谱仪控制计算机来控制。控制计算机可以与计算装置进行通信，所述计算装置被配置成将光谱分析的结果与离线参照分析的结果进行比较。
特别地，该方法的步骤可以形成限定在系统内发生的所有程序的方案，包括在多个生物材料源中进行的生产过程(的变化)和分析步骤(具有消歧步骤)。该方案可以以计算机指令的形式来编写，该计算机指令可以由接口装置接收并且被转发到系统的组件，该组件在没有用户交互的情况下自动执行指令。特别地，这些可以是液体路由器的机器人组件，如液体操作机器人，和操作工具，以及负责进行生产过程例如细胞培养(的变化)的生物反应器中的机器人元件。
本发明不仅允许自动的过程执行和数据采集，而且还允许在线数据评价。给定样品的光谱与特定源(即生物反应器)和取样时间以及来自参照系统的相应参照值(当存在时)自动关联。
总之，上述计算机实现的方法特别允许由机器人系统以自动的方式可执行的光谱分析。分析是在线和异位进行的，特别是可能在流动池和操作站之间以及在参照系统之间来回移动样品。自动的方案可以特别控制生物反应器中的生产过程和/或用于光谱分析和/或参照分析的取样程序，包括样品的预处理和消歧操作。
特别地，过程变化和样品操作的组合允许光谱分析的全面自动的校准。实际上，本发明特别允许具有刻意诱导的过程/参数变化的自动的多平行培养。因此，自动的取样操作和光谱测量允许自动的根本原因分析。结果，光谱偏差可以与过程/分析物变化关联，从而能够基于光谱术进行过程控制，而不是光谱偏差的纯粹监测。
附图简述
以下参照示例性附图阐述示例性实施方案的细节。根据说明书、附图和权利要求书，其它特征将是显而易见的。然而，应理解，即使分别描述了实施方案，不同实施方案的单个特征也可以与其它实施方案组合。
图1示出了用于生物材料的光谱分析的自动系统的框图。
图2示出了用于生物材料的光谱分析的自动系统的另一框图。
图3示出了生物材料的光谱分析的示例性工作流程。
图4示出了对生物材料进行光谱分析的自动系统在控制组件方面的框图。
图5示出了掺加过程的框图。
图6示出了示例性的掺加板。
图7示出了掺加板的示例性制备。
图8示出了用于生物材料的光谱分析的方法的框图。
图9a和9b示出了将样品递送到流动池的示例性方法。
详述
在下文中，将参照附图给出实施例的详细描述。应理解，可以对实施例进行各种修改。除非另有明确说明，否则一个实施例的要素可以被组合并且用于其他实施例中以形成新的实施例。
图1示出了用于生物材料的光谱分析的自动系统100的框图。自动系统100的各个组件经由液体路由器10在它们之间连接，这意味着液体路由器可以向系统中的不同位置运输液体。自动系统100包括以下组件：多个生物材料源20、一个或多个用于光谱术的流动池30、操作站40、储存站50和废物站60。尽管将描述具有一个操作站40的情况，但自动系统100可以包括多个操作站40。
图2示出了用于生物材料的光谱分析的自动系统100的另一框图，其中例示了组件的示意性空间分布。
自动系统100可以被认为包括生物反应器模块和分析模块。生物反应器模块包括多个生物反应器单元20，操作站40和储存站50，即它是产生和操作样品的自动系统100的一部分。分析模块包括流动池30和废物站60，并且它是分析样品且在分析之后丢弃样品的部分。在两个模块之间的界面处是样品杯15，刚从生物反应器中获取的样品或已经进行操作的样品在随后被按路线发送到流动池之前被递送到样品杯15。
液体路由器10连接两个模块中的组件，并且它可以在每个模块中采取不同的形式。特别地，液体路由器10可以包括能够自动的移液的液体操作机器人以及管和泵的系统。在生物反应器模块中，液体路由器10是液体操作机器人的形式，而在分析模块中，液体路由器10是泵送管线的形式，如图2所示。液体操作机器人可以包括能够以至少三个自由度移动的至少一个臂。
多个源20可以是多个平行生物反应器单元，如Sartorius
Figure BDA0002707309320000221
的那些。特别地，
Figure BDA0002707309320000222
系统可以包含生物反应器模块作为集成单元。如概述中所解释的，每个生物反应器单元可以进行生产过程(如细胞培养过程)的变化。
一个或多个流动池30中的每一个被配置为包含生物材料样品并使电磁辐射(如激光)与样品相互作用。相互作用的结果经由电磁辐射光谱由光谱仪(经由光纤连接到流动池30)进行分析。通过光谱仪进行的光谱分析提供了关于生物材料样品的信息，并因此提供了关于在获取样品的生物反应器单元中发生的过程的信息。因此，可以实时地监测该过程。一个或多个流动池30可以是温度控制的。
在最简单的情况下，液体路由器10获取多个样品，每个样品来自一个源，并且将它们递送到流动池30用于光谱分析。这是依序完成的，即液体路由器10获取第一样品并将其递送到流动池30。一旦完成分析，液体路由器10将第一样品从流动池30按路线发送到废物站60，然后从其中储存清洗液的储存站50中的一个抽取清洗液，以便自我清洗和清洗流动池30。然后，液体路由器10对第二样品重复相同的程序，并可能对第三样品重复相同的程序，依此类推。
特别地，可以将样品递送到流动池30，确保每个样品基本上无气泡，从而降低和/或消除例如由空气引起的光谱假象的风险。示例性地，流动池30可以被定位成使得重力支撑填充流动池和/或通过入口和/或出口清空流动池，从而防止气体(例如空气)被截留在流动池内，特别是截留在与用于进行光谱测量的一个或多个透明衬底(例如窗)相邻的区域中。
图9a和9b示出了减少/消除空气存在的向流动池30递送样品的两种示例性方法。在图9a的方法中，液体路由器30特别地包括阀，该阀至少是三通阀，位于样品的来源(例如源20和/或样品杯15之一)，流动池30和另一个目的地(例如废物站60)之间。流动池30基本上相对于地面或重力布置或定位在非水平位置。三通阀可以具有第一设置和第二设置，在第一设置中，其允许液体在样品的来源和流动池30之间通过，在第二设置中，其允许液体在流动池30和废物站60之间通过。因此，可以将阀设为第一设置，以便用样品填充流动池30，并且在进行光谱测量之后，可以将阀切换到第二设置，使得能够将样品递送到废物站60。在该实例中，样品的来源和另一个目的地都与流动池30的同一开口，即底部开口连接。
在图9b的方法中，样品的来源与流动池30的顶部开口连接，而流动池30的底部开口与中间样品储存器，如管连接。样品可以经由流动池30的顶部开口递送，其中样品的来源基本上位于流动池30的上方。由于重力，样品还可以至少部分地进入放置在流动池30下方的中间样品储存器。可以通过将(部分)样品从中间样品储存器推动或拉动/抽吸(例如，通过在中间样品储存器中产生过压和/或通过泵，例如注射器或蠕动泵)回到流动池30来最终填充流动池30。在光谱测量之后，可以经由中间样品储存器中的底部开口清空流动池30，然后可以将样品从中间样品储存器转移到另一个(例如，最后的)目的地，如废物站60。
如果有不止一个的流动池30，则液体路由器10在移动到下一个样品之前将每个样品递送到多个流动池30。特别地，液体路由器10可以将样品依序地递送到每个流动池，即一个流动池接另一个流动池。
更复杂的情况涉及生物材料样品的操作。在一种情况下，液体路由器10可以在将样品递送到流动池30之前将其递送到操作站40。在操作站处，可以出于预处理目的和/或消歧目的而改良样品，如概述中所讨论的。出于预处理目的的操作改良样品，以便使其处于光谱分析的最佳条件，例如以消除对分析的可能阻碍和/或为未污染的分析创建有利的条件。出于消歧目的的操作改良样品，以便尝试和影响光谱分析，即光谱，使得在解释光谱时预期可能发现的相关性可以被破坏。这对于在光谱分析的基础上校准模型也是有用的。在分析之前的操作可以出于一个目的或两个目的进行。如在最简单的情况中，液体路由器10将样品从操作站40按路线发送到流动池30，并从那按路线发送到废物站60。
在另一种情况下，液体路由器10可以在将样品递送到流动池30之后，即在第一光谱分析之后，将样品递送到操作站40。在这种情况下，当在第一光谱分析的光谱中预测、疑似或发现相关性时，仅为了消歧的目的而进行操作，并且将样品再次按路线发送到流动池30用于第二光谱分析。然后可以将样品递送到废物站60，或者在那之前在操作站40和流动池30之间的来回往复中，可以对样品进行其它操作。
出于消歧目的的操作可以通过从相同的生物材料源20中获取第二样品来进行。液体路由器10可以从一个源获取初级样品，并确定它是不明确的或者被预测为不明确的，然后从该同一源获取第二样品，并将它递送到操作站40。第二样品也可以在最终结束于废物站60之前进行多次操作。
当然，也可以组合分析前和分析后的操作。
当进行操作时，液体路由器10可以从相应的储存站50抽取一种或多种物质，如储备液、营养物、水和其它物质，并将它们运输到操作站40。
另一种情况涉及离线参照系统70，其在图1中示出，但不是自动系统100的一部分。用于光谱分析的样品也可以在离线参照系统中进行离线参照分析，其中离线参照分析可以与光谱分析同时进行，或者在其之前和之后进行，如概述中所解释的。特别地，可以分开样品，使得液体路由器10可以将所述样品的一部分递送到流动池30，并且将另一部分递送到转移容器，然后将该转移容器手动携带到离线参照系统70。转移容器也可以暂时位于生物反应器模块中，使得液体操作机器人能够到达它。
在一个实例中，分析模块还可以包括pH探针，其经由相对于通向流动池30的管线的替代管线连接到样品杯15。pH探针在光谱分析中可以没有直接作用。然而，pH测量可以是光谱术或离线参照的有益(消歧)辅助物，因此将样品按路线发送到流动池30，然后返回到样品杯15，然后到pH探针(作为已经描述的替代工作流程)的能力可能是有益的。
可以组合所有这些情况，使得在一个实例中，样品可以进行分析前和分析后的操作以及一个或多个离线参照分析。
图3示出了涉及一些例示的可能性的生物材料的光谱分析的示例性工作流程。特别地，图3示出了如何可以同时地进行用于后续样品的工作流程中的一些步骤以便增加吞吐量。
首先，液体操作机器人从生物反应器20中的一个获取样品，并将其放置在转移容器(如孔板)中。通过液体处理器从孔板中移出一部分样品或子样品，同时将剩余部分(另一个子样品)手动获取至离线参照系统70用于第一离线参照分析。然后经由液体操作机器人将样品转移到样品杯15，并经由泵送管线从那里转移到流动池30。光谱捕获发生在流动池30中，并且光谱分析通过光谱仪进行。将样品经由泵送管线然后经由液体操作机器人从分析模块转移回到生物反应器模块，并再次在转移容器中结束。从那里，将样品手动地递送到离线参照系统70用于第二离线参照分析。同时，泵送管线将清洗液从储存站50转移到流动池30。同时，液体操作机器人开始从生物反应器20中获取下一个样品，该样品被转移到孔板上的孔中，如之前所进行的。液体操作机器人移出部分样品，其将被递送到流动池30，同时泵送管线被洗涤并且清洗液被沉积在废物站60中。重复该顺序直到所有样品都被分析为止。
除了将样品手动运送到离线参照系统70之外，参照上述工作流程讨论的所有步骤都是自动进行的，特别是由自动系统100的组件执行的步骤。图1和2所示的这些组件由控制计算机控制，如图4所示。
中央控制计算机400包括用于控制自动系统100(生物反应器模块和分析模块两者)的系统控制模块410。自动系统100包括用于从中央控制计算机400接收控制的接口装置，并且该接口装置还可以被配置成将过程数据从生物反应器模块发送到中央控制计算机400。提供给生物反应器模块和分析模块的控制是配合的。
中央控制计算机400还包括光谱测定控制模块420，其用于控制光谱仪控制计算机490，光谱仪控制计算机490被配置为控制经由光纤连接到分析模块中的一个或多个流动池30的一个或多个光谱仪。此外，中央控制计算机400包括光谱测定数据模块430，其用于经由光谱仪控制计算机490从光谱仪接收光谱分析数据。
中央控制计算机400、自动系统100和光谱仪控制计算机490可以是网络的一部分。中央控制计算机400与自动系统100之间以及中央控制计算机400与光谱仪控制计算机490之间的通信可以经由数据链路(例如经由电缆介质和/或无线介质)发生。
中央控制计算机400包括数据库440，其中存储了过程数据和光谱分析数据以及来自离线参照分析的参照数据。离线参照系统70还可以由离线控制计算机系统控制，该离线控制计算机系统可以经由因特网将参照数据发送到中央控制计算机400。离线控制计算机系统和中央控制计算机400之间的通信可以例如经由因特网协议安全(IPSEC)或其它安全协议来保护。
中央控制计算机400可以示例性地在没有用户干预的情况下将光谱分析数据和参照数据发送到计算装置，其包括用于详细阐述数据的数据分析模块，如Sartorius-StedimData Analytics SIMCA。
如参照图2所提及的，自动系统100能够操作生物材料的样品。一种特定类型的操作是掺加，即将已知量的分析物添加到样品中。图5示出了借助于包括至少三个孔的孔板进行的示例性掺加过程的框图。通过液体路由器10从生物反应器单元源20中获取样品，并分成分别递送到板500中的第一孔510、第二孔520和第三孔530的三个子样品。第一子样品可以与100μL水混合，第二子样品可以与50μL水和50μL葡萄糖溶液混合，并且第三子样品可以与100μL葡萄糖溶液混合。水和葡萄糖溶液可以由液体路由器10从储存站50取得。液体路由器10将三个子样品依序地按路线发送到至少一个流动池30。
在掺加之前或掺加之后，可以从每个子样品中获取等分试样用于离线参照系统70。如果在掺加之前进行，则可以将基于掺加溶液的体积和浓度的校正用在离线参照分析结果上。
图6示出了示例性掺加板，图7示出了掺加板的示例性制备。图6所示的板包括96个孔，每个孔含有不同量(包括零量)的四种不同的消歧物质A、B、C、D。特别地，存在15种不同的组合，每种组合重复6次。由于每个孔仅使用一次，因此该板可以用于以15种不同的方式对来自6个源的6个样品进行掺加。示例性地，可以根据标准添加方法进行掺加。
掺加板制备需要考虑由于液体操作而积累的不准确性的可能性。因此，通常，通过一系列液体操作步骤制备掺加板，首先潜在地使用系列稀释方法将储备液组合在一起，然后将这些储备液等分到板上的目标孔中。图7示出了其实例：将板装载到系统上，其中仅A组孔填充有储备液。板也装载到具有水槽的系统上。在分析开始之前：
οB组孔由液体操作机器人通过移液来自A组孔的组合产生的；
οD组孔由液体操作机器人通过移液来自A组孔和来自水槽的组合产生的；
οC组孔由液体操作机器人作为来自A组孔的等分试样产生的；
οE组孔由液体操作机器人作为来自B组孔的等分试样产生的；
οF组孔由液体操作机器人作为来自D组孔的等分试样产生的。
然后，在分析步骤期间，将C组、E组和F组的孔用于掺加，其中对四个器皿进行全矩阵设计。这应该被视为例示性的实例，并且掺加组合的板制备的确切模式将取决于要进行的特定实验。
已经参照图1至7讨论了不同的可能程序。图8示出了如何在协议中组合这些程序的非详尽概述。框图示出了用于生物材料的光谱分析的方法，其中虚线框和箭头指示可选步骤。该图是指生物材料的单个样品，并且可以对生物材料的所有多个样品重复该方法。
该方法从S801开始，并且它可以总是(即，对于每个样品)包括按此顺序的步骤S803、S813、S815、S817和S819。
在步骤S803之前，该方法可以包括(未示出)在生物反应器单元20中进行生产过程的变化。
在步骤S803，通过液体路由器10，特别是通过液体操作机器人，从生物反应器单元20中获取生物材料样品。
在步骤S813，样品由液体路由器10递送到流动池30。特别地，来自生物反应器模块的样品(即，在最简单的情况下，来自源，或者来自操作站40)可以由液体操作机器人递送到样品杯15，并经由泵送管线从样品杯15递送到流动池30。
在步骤S815，通过经由光纤连接到流动池30的光谱仪在模型的基础上示例性地进行样品的光谱分析。在其它实例中，可以进行光谱分析以用于数据采集，以便生成针对它的模型。
在步骤S817，一旦完成光谱分析，液体路由器10的泵送管线将样品转移到废物站60。
在步骤S819，液体路由器10从储存站50抽取清洗液，并自我清洗和清洗流动池30。
在更复杂的情况下，该方法还可以包括另外的步骤。具体地，该方法可以包括以下的一个或多个：预处理、分析前消歧操作、分析后消歧操作、分析前离线参照分析、同时离线参照分析和分析后离线参照分析。
步骤S805和S807包括在步骤S815之前进行的预处理和分析前消歧操作，同时包括在步骤S815之后进行的分析后消歧操作。
当正好在S803之后进行步骤S805时，将样品从源按路线发送到操作站40，在那，在S807，操作该样品以进行预处理和/或消歧(用于影响光谱分析)，例如过滤和/或掺加。当在步骤S815之后进行步骤S805时，将样品从流动池30，即从分析模块按路线发送回到生物反应器模块，即操作站40。在那，在S807，对其进行操作以影响光谱分析。然后，该方法再次移动到步骤S813，可能经过步骤S809-S811。
步骤S809包括分析前离线参照分析、同时离线参照分析和分析后离线参照分析。特别地，当在光谱分析之前进行到转移元件的递送时，即在S815之前进行S809时，样品可以来自源或来自操作站40。在转移元件处，样品被分成两部分，一部分被手动携带到离线参照系统70(未示出)，另一部分在S811处被液体操作机器人获取，然后在S813处被递送到流动池30。光谱分析和离线参照分析可以配合以便同时发生，或者离线参照分析可以在光谱分析之前进行。
当在光谱分析之后进行到转移元件的递送时，即在S815之后进行S809，可以将样品从流动池30按路线发送到转移元件，从转移元件将样品带到离线参照系统70，用于分析后离线或旁线参照分析。由于样品已经用于光谱分析，因此不需要将其分成两部分。此外，已经清空流动池30。因此，在S809之后，该方法可以直接移动到S819。
根据所描述的内容，显然该方法是灵活的，并且可以提供针对具体样品定制的性能。

Claims (15)

1.用于生物材料的光谱分析的计算机实现的方法，所述方法包括分析步骤，所述分析步骤包括：
通过液体路由器从多个源中获取生物材料的多个样品，其中所述多个样品中的每个样品从所述多个源的一个源中获取；
通过所述液体路由器将所述生物材料的多个样品递送到至少一个用于光谱术的流动池中；
通过连接到所述至少一个流动池的至少一个光谱仪对所述生物材料的多个样品进行光谱分析；
确定所述多个样品中的每个样品的光谱分析是否由于所述光谱分析受到至少两个不可辨别的因素的影响而是不明确的或者而被预测为不明确的；
如果针对所述生物材料的多个样品中的给定样品的光谱分析是不明确的或者被预测为不明确的，则进行消歧步骤，所述消歧步骤包括：
(a1)通过所述液体路由器将所述生物材料的给定样品从所述至少一个流动池按路线发送到操作站；
(b1)在所述操作站操作所述生物材料的给定样品以影响所述光谱分析；
(c1)通过所述液体路由器将所述生物材料的给定操作样品从所述操作站递送到所述至少一个流动池；
(d1)通过所述至少一个光谱仪对所述生物材料的给定操作样品进行光谱分析；
或者所述消歧步骤可选地包括：
(a2)通过所述液体路由器从来自所述给定样品的同一源中获取生物材料的第二样品，对于所述给定样品，所述光谱分析是不明确的或者被预测为不明确的；
(b2)通过所述液体路由器将所述生物材料的第二样品从所述源按路线发送到操作站；
(c2)在操作站操作所述生物材料的第二样品以影响所述光谱分析；
(d2)通过所述液体路由器将所述生物材料的操作的第二样品从所述操作站递送到所述至少一个流动池；以及
(e2)通过所述至少一个光谱仪对所述生物材料的操作的第二样品进行所述光谱分析。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述多个源中的每个源是生物反应器。
3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中操作所述生物材料的给定样品或第二样品包括将所述生物材料的样品与消歧物质混合。
4.根据权利要求3所述的方法，其中：
操作还包括将所述生物材料的给定样品或第二样品分成多个子样品，以及将每个子样品与不同量的所述消歧物质和/或一系列的其它消歧物质中的一种或多种混合；
递送操作的给定样品或操作的第二样品包括递送多个操作的子样品；以及
对操作的给定样品或操作的第二样品进行光谱分析包括对多个操作的子样品进行光谱分析。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中通过所述液体路由器将所述生物材料的多个样品递送到至少一个用于光谱术的流动池包括将所述生物材料的多个样品递送到多个流动池。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述分析步骤还包括：
在进行所述光谱分析之前特别是通过以下中的至少一种对所述生物材料的多个样品中的至少一个样品进行预处理：过滤、加热、使pH标准化、改变离子强度、稀释、代谢失活。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括：
通过所述液体路由器获取所述生物材料的多个样品中的至少一个样品的子样品用于参照系统；
通过所述参照系统进行所述子样品的参照分析；
将通过所述光谱仪对所述生物材料的至少一个样品的所述光谱分析的结果与所述参照分析的结果进行比较。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述分析步骤还在不同的时间点进行一次或多次，所述方法还包括：
确定所述光谱分析的结果的基于时间的概况。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括在所述多个源中进行生产过程的变化。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法的步骤是自动执行的方案的一部分。
11.用于生物材料的光谱分析的系统，所述系统包括：
-多个生物材料源；
-液体路由器；
-至少一个流动池；
-操作站；
-接口装置；
其中：
-所述接口装置被配置成接收用于自动控制所述系统的操作的指令；
-所述液体路由器被配置成从所述多个源中获取生物材料的多个样品，并且将所述生物材料的多个样品递送到所述至少一个流动池，其中所述多个样品中的每个样品从所述多个源的一个源中获取；
-所述至少一个流动池被配置成连接到至少一个光谱仪；以及
当通过所述至少一个光谱仪对所述生物材料的多个样品中的给定样品进行的光谱分析由于所述光谱分析受到至少两个不可辨别的因素的影响而是不明确的或者而被预测为不明确时，所述液体路由器还被配置成：
(a1)将所述生物材料的给定样品从所述至少一个流动池按路线发送到所述操作站，其中所述操作站被配置成使得操作所述生物材料的给定样品以影响所述光谱分析；以及
(b1)将所述生物材料的给定操作样品从所述操作站递送到所述至少一个流动池；
或者所述液体路由器还可选地被配置成：
(a2)从所述给定样品的同一源中获取生物材料的第二样品，对于所述给定样品，所述光谱分析是不明确的或者被预测为不明确的；
(b2)将所述生物材料的第二样品从所述源按路线发送到操作站，其中所述操作站被配置成使得操作所述生物材料的第二样品以影响所述光谱分析；以及
(c2)将所述生物材料的操作的第二样品从所述操作站递送到所述至少一个流动池。
12.根据权利要求11所述的系统，其中：
所述液体路由器还被配置成在所述光谱分析之前将所述生物材料的多个样品中的至少一个样品按路线发送到所述操作站用于预处理；以及
所述操作站被配置成使得在光谱分析之前特别是通过以下中的至少一种预处理所述生物材料的至少一个样品：过滤、加热、使pH标准化、改变离子强度、稀释、代谢灭活。
13.根据权利要求11或12所述的系统，其中所述系统被配置成连接到计算装置，其中：
所述液体路由器还被配置成获取所述生物材料的多个样品中的至少一个样品的子样品用于参照系统；
所述参照系统被配置成进行所述子样品的参照分析；以及
所述计算装置被配置成将通过所述至少一个光谱仪对所述生物材料的至少一个样品的所述光谱分析的结果与所述参照分析的结果进行比较。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的系统，其中所述液体路由器包括液体操作机器人，所述液体操作机器人经由所述接口装置可操作地控制而进行自动的移液。
15.计算机程序产品，其包括计算机可读指令，所述计算机可读指令在合适的系统上加载和执行时，实施权利要求1至10中任一项所述的方法的步骤。
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