CN111983064A - 一种氨基己酸及其制剂中聚合体的检测方法 - Google Patents

一种氨基己酸及其制剂中聚合体的检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于化学药物分析技术领域，具体公开了一种氨基己酸及其制剂中聚合体的检测方法，其中以过敏杂质四聚体为主。本发明采用高效分子排阻色谱仪进行检测；所述的色谱条件如下：色谱柱：TSK‑GEL‑G2000SWXL，7.8*300mm，5μm；流动相A：pH值为7.0的0.1mol/L磷酸盐缓冲液；流动相B：乙腈；柱温：25℃；检测器：紫外检测器；检测波长：254nm；进样量：20μL；流速：0.8mL/min；洗脱方式：等度洗脱，流动相A和流动相B的体积比为98:2。本发明可有效将氨基己酸及其四聚体有效分离，有效控制产品的质量，保障整个货架期内的产品质量，降低药物的副作用。

Description

一种氨基己酸及其制剂中聚合体的检测方法
技术领域
本发明属于化学药物分析技术领域，涉及一种氨基己酸及其制剂中聚合体的检测方法，其中以过敏杂质四聚体为主。
背景技术
氨基己酸四聚体(分子式：C24H48N4O5)，结构式如下所示：
Figure BDA0002622729840000011
氨基己酸能阻碍纤维蛋白溶解酶的形成，因而抑制纤维蛋白的溶解而达到止血目的，临床用于预防及治疗纤维蛋白溶解亢进引起的各种出血。氨基己酸注射液临床使用剂量大，每次用量都在克级以上，其质量尤其是杂质的情况应加以控制。由氨基己酸结构来看，氨基己酸的聚合体呈多聚体，主要为四聚体，六聚体次之，未见无聚体。
目前，氨基己酸注射液在中国药典2015版中采用HPLC外标法测定己内酰胺，有关物质则采用薄层色谱法，鉴于氨基己酸易聚合的不稳定特性，而聚合体杂质并没有单独建立分析方法进行控制，很有可能造成聚合物杂质引发的不良反应如过敏症状的安全风险，更有可能的是，普遍使用在有关物质检查项的C18色谱柱系统，也根本无法检出或有效分离出氨基己酸相关的聚合物杂质，给用药的疗效和安全性带来了隐患。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种氨基己酸及其制剂中聚合体的检测方法。
发明思路：发明人运用十八烷基硅烷键合硅胶为填充的C18柱，检测氨基己酸原料药，色谱图中只检出氨基己酸主成分峰，并无其他杂质峰，于是发明人进一步将富含聚合物杂质的母液进行浓缩，将浓缩物通过制备液相的方法进行分离并收集聚合物组分峰，将收集的聚合物杂质浓缩，送检进行ESI-MS的质谱分析，发现有新的质子峰，该质子峰与四聚体一致，即上述杂质浓缩中主要显示的是四聚体的质子峰；说明普通的C18色谱柱并不能分离出氨基己酸四聚体杂质，在高效的分子排阻色谱法条件下分离出的杂质峰即四聚体杂质，所以我们参考β-内酰胺类抗生素控制聚合物杂质的方法，采用高效的分子排阻色谱法，通过该方法，氨基己酸原料药分离出一个杂质峰。
为了解决上述技术问题，本发明公开了一种氨基己酸及其制剂中聚合体的检测方法，采用高效分子排阻色谱仪进行检测。
其中，所述的聚合体为氨基己酸分子间脱水缩合而成的四聚体，结构式如式I所示；
Figure BDA0002622729840000021
其中，所述的色谱条件如下：
色谱柱：TSK-GEL-G2000SWXL，7.8*300mm，5μm；
流动相A：pH值为7.0的0.1mol/L磷酸盐缓冲液；
流动相B：乙腈；
柱温：25℃；
检测器：紫外检测器；
检测波长：254nm；
进样量：20μL；
流速：0.8mL/min；
洗脱方式：等度洗脱，流动相A和流动相B的体积比为98:2。
其中，所述的氨基己酸及其制剂为氨基己酸原料药或氨基己酸注射液。
其中，所述的流动相A为0.1mol/L的磷酸氢二钠溶液与0.1mol/L的磷酸二氢钠溶液按照体积比60：40所组成的。
进一步地，用磷酸调节流动相A的pH值至7.0。
其中，上述的氨基己酸及其制剂中聚合体的检测方法采用不加校正因子的自身对照法计算，具体包括如下步骤：
(1)取氨基己酸原料药或制剂适量，精密称定，用水稀释制成每1mL中含1mg氨基己酸的溶液，作为供试品溶液；
(2)精密移取步骤(1)制备的供试品溶液适量，用水稀释制成每1mL中含10μg氨基己酸的溶液，作为对照溶液；
(3)取氨基己酸四聚体适量，精密称定，用甲醇稀释制成每1mL中含10μg氨基己酸四聚体的溶液，作为氨基己酸四聚体定位溶液；
(4)按照中国药典2015版分子排阻色谱法(通则0514)测定，精密量取步骤(1)中的供试品溶液、步骤(2)中的对照溶液和步骤(3)中的氨基己酸四聚体定位溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图；其中，氨基己酸四聚体定位溶液的核磁图如图5所示。
(5)采用不加校正因子的自身对照法计算聚合体含量，如下所示：
供试品中氨基己酸四聚体杂质的含量＝(供试品溶液中氨基己酸四聚体的峰面积/对照溶液中氨基己酸的峰面积)％(Ⅰ)。
步骤(3)中，若供试品的液相出峰图含有氨基己酸分子间脱水缩合而成的四聚体的峰，其峰面积不得大于氨基己酸峰面积的0.5％。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优势：
本发明采用高效分子排阻色谱法，可以有效将氨基己酸及其四聚体有效分离，很好的控制氨基己酸四聚体的含量，可在氨基己酸原料药及制剂制备和储藏过程中有效的监控聚合体的产生与变化情况，有效控制产品的质量，保障整个货架期内的产品质量，降低药物的副作用。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述或其他方面的优点将会变得更加清楚。
图1为氨基己酸原料药供试品溶液典型的色谱图，1表示主峰，2表示聚合体峰。
图2为氨基己酸注射液供试品溶液典型的色谱图，1表示主峰，2表示聚合体峰。
图3为氨基己酸原料药对照溶液典型的色谱图。
图4为氨基己酸注射液对照溶液典型的色谱图。
图5为氨基己酸四聚体定位溶液典型的色谱图。
图6为空白溶液典型的色谱图。
其中，所述的主峰为氨基己酸(aminocaproici acid)的峰；所述的聚合体峰指的是氨基己酸四聚体(aminocaproici acid dimer)的峰。
具体实施方式
实施例1：本发明所述检测方法
色谱柱：TSK-GEL-G2000SWXL 7.8mm*300mm，5μm；
流动相：0.1mol/L磷酸缓冲盐(0.1mol/L的磷酸氢二钠水溶液：0.1mol/L的磷酸二氢钠水溶液按照体积比60：40，用磷酸调节pH至7.0)-乙腈(98:2)；
流速：0.8mL/min；
柱温：25℃；
检测波长：254nm；
进样量：20μL；
检测器：紫外检测器。
原料药供试品溶液：取氨基己酸原料药10mg，精密称定，置10mL量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀。
原料药对照溶液：精密量取原料药供试品溶液1mL，置100mL量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。
注射液供试品溶液：精密量取注射液(规格10mL：2g)5mL，置50mL量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取1mL，置20mL量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。
注射液对照溶液：精密移取注射液供试品溶液1mL，置100mL量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。
按照上述色谱条件分别对供试品溶液、对照溶液进行HPLC检测，结果如图1、图2、图3和图4所示，采用不加校正因子的自身对照法计算杂质含量，如式Ⅰ。
供试品中氨基己酸四聚体杂质的含量＝(供试品溶液中氨基己酸四聚体的峰面积/对照溶液中氨基己酸的峰面积)％(Ⅰ)。
样品中氨基己酸四聚体检出结果见表1。
表1氨基己酸原料药及其制剂检出结果
原料药批号 氨基己酸四聚体％ 注射液批号 氨基己酸四聚体％
001720190906 0.011 301200301 0.010
001720190907 0.012 301200302 0.011
001720190910 0.010 301200303 0.012
实施例2：本发明所述检测方法专属性考察
供试品溶液：取氨基己酸原料药或制剂适量，精密称定，用水稀释制成每1mL中含1mg氨基己酸的溶液。
对照溶液：精密移取供试品溶液适量，用水稀释制成每1mL中含10μg氨基己酸的溶液。
空白溶液：水。
按照实施例1色谱条件分别进样上述溶液，记录色谱图，空白的色谱图如图6所示。
结果表明，空白溶液不干扰测定；供试品溶液中能检测出氨基己酸四聚体杂质，四聚体杂质与主峰氨基己酸能达到有效分离。
强降解试验是在强度较大的条件下，如强酸、强碱、强氧化、强光照、高温的方法，加速对氨基己酸原料药及其注射液进行破坏，目的是通过考察样品的降解产物和主峰以及已知杂质的分离情况，以此来评估分析方法的有效性和适用性。同时采用DAD检测器，进行峰纯度检查，具体试验过程见表2。
表2氨基己酸原料药及其制剂专属性强降解试验过程
Figure BDA0002622729840000051
Figure BDA0002622729840000061
按照实施例1色谱条件分别进样上述溶液，试验结果见表3-4。
表3氨基己酸原料药专属性强降解试验结果
试验内容 氨基己酸％ 氨基己酸四聚体％ 最大未知单杂％ 总杂％ 峰纯度
未破坏 99.99 0.010 未检出 0.010 998
高温破坏 99.97 0.030 未检出 0.030 998
光照破坏 99.99 0.011 未检出 0.011 998
酸破坏 99.99 0.010 未检出 0.010 999
碱破坏 99.98 0.017 未检出 0.017 998
氧化破坏 98.90 0.012 0.085 0.097 999
表4氨基己酸注射液专属性强降解试验结果
试验内容 氨基己酸％ 氨基己酸四聚体％ 最大未知单杂％ 总杂％ 峰纯度
未破坏 99.99 0.011 未检出 0.011 998
高温破坏 99.92 0.032 0.05 0.082 998
光照破坏 99.99 0.013 未检出 0.013 998
酸破坏 99.99 0.010 未检出 0.010 999
碱破坏 99.98 0.016 未检出 0.016 998
氧化破坏 98.90 0.011 0.088 0.099 999
实验结果显示，氨基己酸原料药在高温和碱破坏条件下，氨基己酸四聚体含量明显增加，尤其在高温条件下，含量增加最大，其他杂质未检出；在氧化破坏条件下，有未知杂质检出；各破坏条件下，杂质与主峰均能有效分离，氨基己酸四聚体与主峰分离良好。
氨基己酸注射液与原料药降解趋势基本一致，在高温和碱破坏条件下，氨基己酸四聚体含量明显增加，尤其在高温条件下，含量增加最大，有一未知杂质检出；在氧化破坏条件下，有未知杂质检出；各破坏条件下，杂质与主峰均能有效分离，氨基己酸四聚体与主峰分离良好。
实施例3：本发明所述检测方法进样精密度考察
精密量取对照溶液按照实施例1色谱条件连续进样6次，记录色谱图，氨基己酸峰面积RSD＝0.65％。试验表明进样精密度良好。
实施例4：本发明所述检测方法重复性考察
同上述实施例2，供试品溶液和对照溶液平行各配制6份。精密量取上述溶液按照实施例1色谱条件分别进样，记录色谱图，结果见表5。
表5重复性试验结果
序号 原料药中氨基己酸四聚体％ 注射液中氨基己酸四聚体％
1 0.011 0.011
2 0.011 0.010
3 0.010 0.012
4 0.011 0.011
5 0.010 0.012
6 0.010 0.011
RSD％ 5.2 6.7
结果表明：原料药供试品溶液平行测定6次，结果氨基己酸四聚体含量RSD＝5.2％；注射液供试品溶液平行测定6次，结果氨基己酸四聚体含量RSD＝6.7％，说明本方法的重复性较好。
实施例5：本发明所述检测方法溶液稳定性考察
按照实施例2配制供试品溶液及对照溶液，将上述溶液室温放置，分别在0h、2h、4h、8h、12h及24h时间点按照实施例1色谱条件进样，记录色谱图，考察供试品溶液的稳定性。结果在24h内，供试品溶液中未见有杂质增加，氨基己酸四聚体以不加校正因子的自身对照法计算，原料药供试品溶液中氨基己酸四聚体含量RSD＝5.6％，注射液供试品溶液中氨基己酸四聚体含量RSD＝6.2％，溶液稳定性良好。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明保护范围之内。

Claims (6)

1.一种氨基己酸及其制剂中聚合体的检测方法，其特征在于，采用高效分子排阻色谱仪进行检测；
其中，所述的聚合体为氨基己酸分子间脱水缩合而成的四聚体，结构式如式I所示；
Figure FDA0002622729830000011
其中，所述的色谱条件如下：
色谱柱：TSK-GEL-G2000SWXL，7.8*300mm，5μm；
流动相A：pH值为7.0的0.1mol/L磷酸盐缓冲液；
流动相B：乙腈；
柱温：25℃；
检测器：紫外检测器；
检测波长：254nm；
进样量：20μL；
流速：0.8mL/min；
洗脱方式：等度洗脱，流动相A和流动相B的体积比为98:2。
2.根据权利要求1所述的氨基己酸及其制剂中聚合体的检测方法，其特征在于，所述的氨基己酸及其制剂为氨基己酸原料药或氨基己酸注射液。
3.根据权利要求1所述的氨基己酸及其制剂中聚合体的检测方法，其特征在于，所述的流动相A为0.1mol/L的磷酸氢二钠溶液与0.1mol/L的磷酸二氢钠溶液按照体积比60：40所组成的。
4.根据权利要求1所述的氨基己酸及其制剂中聚合体的检测方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)取氨基己酸原料药或制剂适量，精密称定，用水稀释制成每1mL中含1mg氨基己酸的溶液，作为供试品溶液；
(2)精密移取步骤(1)制备的供试品溶液适量，用水稀释制成每1mL中含10μg氨基己酸的溶液，作为对照溶液；
(3)精密量取步骤(1)中的供试品溶液和步骤(2)中的对照溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
5.根据权利要求4所述的氨基己酸及其制剂中聚合体的检测方法，其特征在于，采用不加校正因子的自身对照法计算聚合体含量。
6.根据权利要求1所述的氨基己酸及其制剂中聚合体的检测方法，其特征在于，步骤(3)中，若供试品的液相出峰图含有氨基己酸分子间脱水缩合而成的四聚体的峰，其峰面积不得大于氨基己酸峰面积的0.5％。
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