CN111956628B - Keggin型硅钨酸盐缓控释胶囊的制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

一种抗癌Keggin型硅钨酸盐缓控释胶囊的制备方法包括缓释微丸制备、吸附引水层的包裹，控释包衣层的包裹，最后经胶囊填充制得；其中所述缓释微丸是由Keggin型硅钨酸盐、乳糖、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、二氧化硅组成；所述吸附引水层包括吸附剂和亲水剂组成。本发明提供的抗癌Keggin型硅钨酸盐缓控释胶囊体外释放均匀，其体外释放度试验中平均每2小时释放度均为10％～15％，相对于传统控缓释制剂释放更加均匀，恒速释放近16小时，本品货架期长，可长达24个月，本发明Keggin型硅钨酸盐缓控释胶囊抗肿瘤活性高、毒性低、价格低廉，抗肿瘤细胞范围广，可用于人肝癌细胞（HepG‑2）、人肺癌细胞(A549)、人乳腺癌细胞(MCF‑7)、人结肠癌细胞(CT26、HT29)的治疗。

Description

Keggin型硅钨酸盐缓控释胶囊的制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及一种医药技术领域，尤其涉及一种抗癌Keggin型硅钨酸盐缓控释胶囊的制备方法及其应用。
背景技术
癌症作为目前人类死亡率最高的疾病之一，对人类的身体健康和生命造成了极大的威胁，其主要特点是非正常细胞的不可控生长和扩散。目前，癌症的存活率普遍偏低，其主要原因之一是癌症病人早期诊断不及时，使病情得到进一步恶化，从而错过了最佳的治疗时机；其次是缺乏可靠有效的治疗方法，使癌症不能得到有效根除。药物治疗在恶性肿瘤的治疗中占有重要的地位。现有的抗肿瘤药物虽然能治愈部分肿瘤，对大多数肿瘤也有一定疗效，但存在治疗效率低，选择性差，毒副作用大及癌细胞耐药等问题，因此对现有临床疗效但副作用较大的抗肿瘤药物的化学修饰以寻找高效、低毒、特异的抗肿瘤药物是目前肿瘤药物研究的当务之急。
多酸又称为聚金属氧酸盐(POM)，由含氧酸盐经缩合脱水形成，是一类金属-氧簇合物，是由d0组态的过渡金属离子，如钼(MoⅥ)，钨(WⅥ)，钒(VⅤ)，铌(NdⅤ)，钽(TaⅤ)等与氧原子高度聚合形成的具有空间网络结构的无机高分子聚合物。由于多酸具有许多特殊的性质,如体积大，热稳定性高，能传递并储存电子，分子量较高，晶格氧可以迁移以及电子结构多样性,使它们在催化、光学、磁学、医药、材料科学等领域发挥着越来越重要的作用。
过渡金属取代的多酸化合物作为氧化型催化剂已受到越来越多的关注，因为它们具有热稳定性高，抗氧化性，在取代金属上具有合适的活性位，所以可作为一种新型多功能催化剂广泛应用于有机反应中。此外，多酸化合物在与氧化剂(O2，H2O2)作用时，其结构通常比较稳定，所以为了避免催化剂的降解影响产物选择性，催化反应动力学以及反应机理的研究，多酸化合物通常作为探针催化剂来研究氧化反应。
近几年来，美国、日本、法国等学者都开展了广泛的研究，对杂多化合物抗病毒、抗肿瘤活性进行了大量的筛选。目前已发现了几种具有研究价值及开发前景的化合物，其中Keggin型的K7(PTi2W10O40)·3H2O(代号PM-19)，具有抗艾滋病毒HIV-1、疱疹病毒HSV-1、HSV-2呼吸道合胞病RSV、人巨细胞病毒HCMV和抗肿瘤的活性。刘娅等对Keggin型钛取代的硅钨酸盐α-K8H2[SiW9Ti3O40]·15H2O(α-Ti3)进行了抗肿瘤及免疫学效应的研究。
Keggin型硅钨酸盐M5[SiFe(H2O)W11O39]·nH2O(M＝K,Rb,Cs)已被报道作为一种有效的催化醇氧化反应的催化剂，但其作为抗肿瘤药物方面的应用还未见报道，市场上也无Keggin型硅钨酸盐抗肿瘤的制剂。
发明内容
本发明第一个目的在于提供一种抗癌Keggin型硅钨酸盐缓控释胶囊的制备方法。
本发明第二个目的在于提供一种抗癌Keggin型硅钨酸盐缓控释胶囊的应用。
本发明目的通过如下技术方案实现：
一种抗癌Keggin型硅钨酸盐缓控释胶囊的制备方法，它包括缓释微丸制备、吸附引水层的包裹，控释包衣层的包裹，最后经胶囊填充即得；其中所述缓释微丸是由Keggin型硅钨酸盐、乳糖、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、二氧化硅组成；所述吸附引水层包括吸附剂和亲水剂组成。
发明人在研究过程中发现，目前市场上常规缓释制剂控释性能不好，每个时间段的释放量相差较大，无法达到控释效果，为了取得较好的控释效果，发明人根据Keggin型硅钨酸盐的溶解性能，设计出三重控释机制，选取特定的材料制备缓释微丸，配合特定控释包衣层，再佐以特定的吸附引水层，可使得本发明抗癌Keggin型硅钨酸盐缓控释胶囊每个时间段的释放量相差较小，满足控释要求，减小由于释放量波动带来的毒副作用发生率。
进一步，所述缓释微丸是根据如下技术手段制得：将重量份8～12份Keggin型硅钨酸盐、重量份10～15份乳糖、重量份2～8份乙基纤维素、重量份3～6份羟丙甲纤维素、重量份1～3份二氧化硅分别粉碎过100目筛，然后置于三维运动混合机中，混合10～15分钟得混合粉末，备用；另取体积分数为60％～70％的乙醇溶液200～300份，在搅拌条件下，缓慢加入上述混合粉末，加入完毕，继续搅拌60～80分钟，使得完全分散，得混合粉末分散液，备用；将上述混合粉末分散液置于喷雾干燥机中进行喷雾制粒，设置进风温度100～110℃，蠕动泵转速2.0～3.5r/min，出风温度40～50℃，进行喷雾制粒，制得缓释微丸。
进一步，所述吸附剂是壳聚糖、蒙脱石、氧化铝、硅藻土中的一种或多种；所述引水剂为氯化钠、氯化钾中的一种或两种混合；其中吸附剂与引水剂质量比为1：3～8。
进一步，所述吸附引水层的制备，是将吸附剂重量份1份、引水剂重量份3～6份分别粉碎过100目筛，然后混合均匀，得混合粉末备用；另取体积分数为60％～70％乙醇溶液重量份300～500份，搅拌条件下，缓慢加入混合粉末，加入完毕，继续搅拌1～2小时，得混合粉末分散液，备用；将上述制得的缓释微丸置于包衣锅中，调整主机转速3～5rpm，使缓释微丸能在包衣锅中均匀翻滚，调整喷枪高度距缓释微丸80～100mm，设定热风温度90～110℃，排风转速40～45％，保持锅内负压状态，当出口温度到40～50℃时，控制蠕动泵转速为18～22rpm，喷入上述制得的混合粉末分散液，喷浆结束，关闭蠕动泵，继续在热风温度条件下转动干燥8～10分钟，即完成吸附引水层的包裹。
进一步，为了更加精准控制释放速度，上述吸附剂优选为蒙脱石，粒径为20～50μm；上述引水剂优选为氯化钠，粒径为60～120μm；所述蒙脱石与氯化钠的质量比为1：3～5；以蒙脱石作为吸附剂，配合以氯化钠作为引水剂，可使得本发明产品释放过程中，释放介质可迅速充斥于吸附引水层，保证Keggin型硅钨酸盐第一时间释放入吸附引水层，而通过蒙脱石的引入，一方面可加快引水剂迅速引水，另一方面又可将Keggin型硅钨酸盐牢牢锁住在其周围，保证吸附引水层中的Keggin型硅钨酸盐浓度一直处于恒定的水平，使得缓释微丸与吸附引水层中的Keggin型硅钨酸盐浓度达到一个恒定的动态平衡，而蒙脱石在释放过程中起到类似于阀门控制的作用，调节释放速度更加均一。
为了能大幅度降低释放速度，上述控释包衣层的包裹是将完成吸附引水层的包裹后的物料置于包衣锅中，调整主机转速2～3rpm，使物料能在包衣锅中均匀翻滚，调整喷枪高度距缓释微丸130～160mm，设定热风温度60～80℃，排风转速40～45％，保持锅内负压状态，当出口温度到35～45℃时，控制蠕动泵转速为15～18rpm，喷入控释包衣浆，喷浆结束，关闭蠕动泵，继续在热风温度条件下转动干燥12～15分钟，即完成控释包衣层的包裹。
发明人在研究过程中发现，如果控释包衣层制备不好，一方面会使得本产品无法达到控释要求，另一方面也会导致稳定性放置过程中，杂质大幅度增加，为了解决这一问题，上述控释包衣层是取醋酸纤维素重量份3～5份、邻苯二甲酸二丁酯重量份1.2～1.8份、二甲硅油重量份3～6份，硬脂酸镁重量份1～3份，亚硫酸氢钠重量份0.8～1.1份，十二烷基硫酸钠重量份0.6～0.8份，体积分数60％～80％的丙酮溶液50～70份组成；具体是将丙酮溶液加热至60～80℃，在搅拌条件下，加入十二烷基硫酸钠，完全溶解后，在保温并搅拌条件下，依次加入醋酸纤维素、邻苯二甲酸二丁酯、二甲硅油，硬脂酸镁，亚硫酸氢钠，加入完毕，继续搅拌30～60分钟，形成分散乳液，即为控释包衣浆；醋酸纤维素与邻苯二甲酸二丁酯共同组成主包衣材料，在十二烷基硫酸钠表面活性剂下，二甲硅油的添加，可在主包衣材料表面形成一层疏水性薄膜，使得整个包衣层不被溶剂溶解，而添加硬脂酸镁，可调节整个包衣浆的粘度，使得包衣浆能顺利喷液，形成致密性优异的包衣层，亚硫酸氢钠一方面作为包衣层的造孔剂，使得包衣层接触溶剂后，其可迅速溶解，在整个具有疏水薄膜包裹的包衣层中形成微小孔洞，可使得主药可通过小孔顺利溶出，从而达到调整缓释速率的目的，进一步降低了缓释速度。另一方面，亚硫酸氢钠所具有的抗氧化性能可保证稳定性放置过程中杂质增量较小，最终使得本品能达到控释要求得同时，还能保证稳定性放置过程中，杂质增量小，产品货架期长。
进一步，所述Keggin型硅钨酸盐为K5SiFe(OH2)W11O39·14H2O，Rb5SiFe(OH2)W11O39·7H2O中的一种。
进一步，一种抗癌Keggin型硅钨酸盐缓控释胶囊，可应用于肝癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌的治疗。
本发明具有如下的有益效果：
本发明提供的抗癌Keggin型硅钨酸盐缓控释胶囊体外释放均匀，可达到控释作用，其体外释放度试验中平均每2小时释放度均为10％～15％，相对于传统控缓释制剂释放更加均匀，恒速释放近16小时，故其在体内血药浓度波动小，最终导致毒副作用降低，安全性更高，另一方面，本品货架期长，可长达24个月以上，解决了本发明放置过程中杂质增加较多的技术问题，放置过程杂质增量小，放置24个月杂质增量仅0.14％，本发明Keggin型硅钨酸盐缓控释胶囊抗肿瘤活性高、毒性低、价格低廉，抗肿瘤细胞范围广，可用于人肝癌细胞(HepG-2)、人肺癌细胞(A549)、人乳腺癌细胞(MCF-7)、人结肠癌细胞(CT26、HT29)的治疗。
附图说明
图1：一种抗癌Keggin型硅钨酸盐缓控释胶囊结构示意图。
图2：为K5SiFe(OH2)W11O39·14H2O硅钨酸盐作用于A549、HepG-2、MCF-7、CT26、HT29肿瘤细胞24h后的增殖抑制率。
图3：为Rb5SiFe(OH2)W11O39·7H2O硅钨酸盐作用于A549、HepG-2、MCF-7、CT26、HT29肿瘤细胞24h后的增殖抑制率。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。
实施例1
一种抗癌Keggin型硅钨酸盐缓控释胶囊的制备方法，按如下步骤制得：
1.K8SiW11O39·13H2O的制备：
(1)称取偏硅酸钠1.1kg(5mol)置于烧杯中，加入10L蒸馏水，搅拌溶解，得到溶液A；
(2)将1.82kg钨酸钠(55mol)加入30L煮沸的蒸馏水中，搅拌溶解得到溶液B，然后在30min内，向溶液B中加16.5L盐酸(4mol/L)，搅拌溶解，然后添加溶液A，并迅速添加5L盐酸(4mol/L)使得溶液pH值为5.0～6.0，继续搅拌并保持溶液沸腾1小时，然后冷却至室温，过滤，然后加入15kg氯化钾，然后继续搅拌，直至生成白色沉淀，过滤，收集白色沉淀，然后用5L饱和氯化钾溶液洗涤白色沉淀，洗涤2次，洗涤完成后再用5L水洗涤，最后置于常温中干燥，即得到K8SiW11O39·13H2O。
2.K5SiFe(OH2)W11O39·14H2O(KSiW11Fe)的制备：取640g制备的K8SiW11O39·13H2O溶于1250ml的热水(95℃)中，缓慢加入81.5g Fe(NO3)3·9H2O。待完全溶解后继续加热10min,然后溶液冷却到室温，过滤出沉积的Fe(OH)3沉淀。向滤液中加入两次与滤液等体积的甲醇-乙醇混合溶液(甲醇-乙醇体积比：1:1)，最终得到浅黄色沉淀，过滤收集沉淀，45℃水中重结晶，向此最终的溶液中加入甲醇至沉淀产生为止，然后在2℃下冷却，过滤，室温干燥，得到目标产物K5SiFe(OH2)W11O39·14H2O。
3.缓释微丸的制备：取100gK5SiFe(OH2)W11O39·14H2O、重量份120g乳糖、60g乙基纤维素、重量份50g羟丙甲纤维素、重量份20g二氧化硅分别粉碎过100目筛，然后置于三维运动混合机中，混合13分钟得混合粉末，备用；另取体积分数为65％的乙醇溶液2500g，在搅拌条件下，缓慢加入上述混合粉末，加入完毕，继续搅拌70分钟，使得完全分散，得混合粉末分散液，备用；将上述混合粉末分散液置于喷雾干燥机中进行喷雾制粒，设置进风温度105℃，蠕动泵转速3r/min，出风温度45℃，进行喷雾制粒，制得缓释微丸。
4.吸附引水层的制备：将蒙脱石10g、氯化钠40g别粉碎过100目筛，然后混合均匀，得混合粉末备用；另取体积分数为65％乙醇溶液4000g，搅拌条件下，缓慢加入混合粉末，加入完毕，继续搅拌1.5小时，得混合粉末分散液，备用；将上述制得的缓释微丸置于包衣锅中，调整主机转速4rpm，使缓释微丸能在包衣锅中均匀翻滚，调整喷枪高度距缓释微丸90mm，设定热风温度100℃，排风转速42％，保持锅内负压状态，当出口温度到45℃时，控制蠕动泵转速为20rpm，喷入上述制得的混合粉末分散液，喷浆结束，关闭蠕动泵，继续在热风温度条件下转动干燥10分钟，即完成吸附引水层的包裹。
5.控释包衣层的包裹：将完成吸附引水层的包裹后的物料置于包衣锅中，调整主机转速2.5rpm，使物料能在包衣锅中均匀翻滚，调整喷枪高度距缓释微丸150mm，设定热风温度70℃，排风转速42％，保持锅内负压状态，当出口温度到40℃时，控制蠕动泵转速为16rpm，喷入缓释包衣浆，喷浆结束，关闭蠕动泵，继续在热风温度条件下转动干燥13分钟，即完成控释包衣层的包裹。所述缓释包衣浆是取醋酸纤维素40g、邻苯二甲酸二丁酯重量份16g、二甲硅油重量份50g，硬脂酸镁重量份20g，亚硫酸氢钠重量份10g，十二烷基硫酸钠重量份7g，体积分数70％的丙酮溶液600g组成；所述控释包衣层是将丙酮溶液加热至70℃，在搅拌条件下，加入十二烷基硫酸钠，完全溶解后，在保温并搅拌条件下，依次加入醋酸纤维素、邻苯二甲酸二丁酯、二甲硅油，硬脂酸镁，亚硫酸氢钠，加入完毕，继续搅拌50分钟，形成分散乳液，即为控释包衣层。
6.胶囊填充：取硬胶囊壳进行胶囊填充，即得。
实验一：将实施例1制得的K5SiFe(OH2)W11O39·14H2O进行药效学实验：
(1)实验材料
肿瘤细胞：人肝癌细胞(HepG-2)、人肺癌细胞(A549)、人乳腺癌细胞(MCF-7)、人结肠癌细胞HCT116和HT29(美国ATCC细胞库)，培养于含10％小牛血清及青霉素(100U/mL)和链霉素(100U/mL)的RPMI 1640培养基中，取对数生长期的细胞用于实验。
试剂：胰蛋白酶、DMSO、MTT(美国Sigma公司)，胎牛血清、RPMI 1640培养基(GIBCO公司)，双抗(青霉素钠、硫酸链霉素)(西安制药公司)。
(2)MTT法分析细胞增殖力
精确称取所制备的硅钨酸盐溶于蒸馏水中，配制成终浓度为10mg/mL的母液，0.22μm的微孔滤膜过滤除菌后-20℃保存。
取对数生长期的肿瘤细胞，调细胞密度为105个/mL，按200μL/孔加入到96孔培养板中，在37℃、5％CO2培养箱中培养24h后，把肿瘤细胞分成空白对照组和实验组，吸出培养液，实验组每孔加入药物溶液200μL(药物的终浓度为0.3mg/mL、0.75mg/mL、1.5mg/mL、3mg/mL、7.5mg/mL)，空白对照组每孔加入200μL的1640培养液。每个浓度及对照均设3个复孔。放在培养箱中继续培养24h，加入MTT试剂20μL/孔，继续在培养箱内培养4h使得MTT还原成为甲瓒。培养终止时，弃去上清液，加入DMSO 150μL/孔，在微量振荡器上振荡10min使甲瓒完全溶解，放入到酶标仪中，测定570nm处的吸光值(OD值)。药物对肿瘤细胞增殖抑制率的计算公式为：
增殖抑制率＝(1-实验组OD值/空白对照组OD值)*100％
重复实验3次，取平均值。
(3)实验结果
实验结果见图2，由图2可以看出，随着药物浓度的增大，KSiW11Fe的体外抗肿瘤活性逐渐增强，具有药物浓度依赖性，IC50值分别为0.91mg/mL,1.53mg/mL,1.92mg/mL,2.52mg/mL,3.41mg/mL(见下表)，说明KSiW11Fe可以作为抗肿瘤药物的候选化合物，具体对不同肿瘤细胞的IC50数据见下表：
A549 HepG-2 MCF-7 CT26 HT29
IC<sub>50</sub>(mg/mL) 0.91 1.53 1.92 2.52 3.41
实施例2：
一种抗癌Keggin型硅钨酸盐缓控释胶囊的制备方法，按如下步骤制得：
1.Rb5SiFe(OH2)W11O39·7H2O(RbSiW11Fe)的制备:
按实施例1的制备方法制备K5SiFe(OH2)W11O39·14H2O，然后将K5SiFe(OH2)W11O39·14H2O溶于蒸馏水中，待溶解完全后，冷却到2℃，然后将此溶液通过温度保持在2±0.5℃的H+型的离子交换树脂上交换两次。称取适量的Rb2CO3,溶于冰水中，然后缓慢加入到交换完的酸溶液中，搅拌30min,然后加入等体积的1:3(v/v)的冰甲醇-乙醇混合溶液，产生黄色沉淀，抽滤，然后产物在80℃的水中重结晶，从而达到纯化产物的目的。收集沉淀，室温干燥，得到目标产物Rb5SiFe(OH2)W11O39·7H2O；所述K5SiFe(OH2)W11O39·14H2O与Rb2CO3的质量比为10:1。
2.缓释微丸的制备：取120gRb5SiFe(OH2)W11O39·7H2O、150g乳糖、80g乙基纤维素、60g羟丙甲纤维素、30g二氧化硅分别粉碎过100目筛，然后置于三维运动混合机中，混合15分钟得混合粉末，备用；另取体积分数为70％的乙醇溶液3000g，在搅拌条件下，缓慢加入上述混合粉末，加入完毕，继续搅拌80分钟，使得完全分散，得混合粉末分散液，备用；将上述混合粉末分散液置于喷雾干燥机中进行喷雾制粒，设置进风温度110℃，蠕动泵转速3.5r/min，出风温度50℃，进行喷雾制粒，制得缓释微丸。
3.吸附引水层的制备：将蒙脱石10g、氯化钠80g份分别粉碎过100目筛，然后混合均匀，得混合粉末备用；另取体积分数为70％乙醇溶液5000g，搅拌条件下，缓慢加入混合粉末，加入完毕，继续搅拌2小时，得混合粉末分散液，备用；将上述制得的缓释微丸置于包衣锅中，调整主机转速5rpm，使缓释微丸能在包衣锅中均匀翻滚，调整喷枪高度距缓释微丸100mm，设定热风温度110℃，排风转速45％，保持锅内负压状态，当出口温度到50℃时，控制蠕动泵转速为22rpm，喷入上述制得的混合粉末分散液，喷浆结束，关闭蠕动泵，继续在热风温度条件下转动干燥9分钟，即完成吸附引水层的包裹。
4.控释包衣层的包裹：将完成吸附引水层的包裹后的物料置于包衣锅中，调整主机转速3rpm，使物料能在包衣锅中均匀翻滚，调整喷枪高度距缓释微丸160mm，设定热风温度80℃，排风转速45％，保持锅内负压状态，当出口温度到45℃时，控制蠕动泵转速为18rpm，喷入缓释包衣浆，喷浆结束，关闭蠕动泵，继续在热风温度条件下转动干燥15分钟，即完成控释包衣层的包裹。所述缓释包衣浆是取醋酸纤维素50g、邻苯二甲酸二丁酯重量份18g、二甲硅油重量份60g，硬脂酸镁重量份30g，亚硫酸氢钠重量份11g，十二烷基硫酸钠重量份8g，体积分数80％的丙酮溶液700g组成；所述控释包衣层是将丙酮溶液加热至80℃，在搅拌条件下，加入十二烷基硫酸钠，完全溶解后，在保温并搅拌条件下，依次加入醋酸纤维素、邻苯二甲酸二丁酯、二甲硅油，硬脂酸镁，亚硫酸氢钠，加入完毕，继续搅拌60分钟，形成分散乳液，即为控释包衣层。
5.胶囊填充：取硬胶囊壳进行胶囊填充，即得。
按实施例1的实验方法，取制得的Rb5SiFe(OH2)W11O39·7H2O进行药效学实验，实验结果见图3，由图3可知，随着药物浓度的增大，RbSiW11Fe的体外抗肿瘤活性逐渐增强，具有药物浓度依赖性，IC50值分别为1.35mg/mL,1.96mg/mL,2.86mg/mL,2.51mg/mL,5.92mg/mL，说明RbSiW11Fe可以作为抗肿瘤药物的候选化合物，具体对不同肿瘤细胞的IC50数据见下表：
A549 HepG-2 MCF-7 CT26 HT29
IC<sub>50</sub> 1.35 1.96 2.86 2.51 5.92
实施例3：
一种抗癌Keggin型硅钨酸盐缓控释胶囊的制备方法，按如下步骤制得：
1.缓释微丸的制备：取实施例2制得的Rb5SiFe(OH2)W11O39·7H2O80g、乳糖100g、乙基纤维素20g、羟丙甲纤维素30g、二氧化硅10g，然后取上述物料分别粉碎过100目筛，混合后置于三维运动混合机中，混合10分钟得混合粉末，备用；另取体积分数为60％的乙醇溶液2000g，在搅拌条件下，缓慢加入上述混合粉末，加入完毕，继续搅拌60分钟，使得完全分散，得混合粉末分散液，备用；将上述混合粉末分散液置于喷雾干燥机中进行喷雾制粒，设置进风温度100℃，蠕动泵转速2.0r/min，出风温度40℃，进行喷雾制粒，制得缓释微丸。
2.吸附引水层的制备：将蒙脱石10g、氯化钠30g份分别粉碎过100目筛，然后混合均匀，得混合粉末备用；另取体积分数为60％乙醇溶液3000g，搅拌条件下，缓慢加入混合粉末，加入完毕，继续搅拌1小时，得混合粉末分散液，备用；将上述制得的缓释微丸置于包衣锅中，调整主机转速3rpm，使缓释微丸能在包衣锅中均匀翻滚，调整喷枪高度距缓释微丸80mm，设定热风温度90℃，排风转速40％，保持锅内负压状态，当出口温度到40℃时，控制蠕动泵转速为18rpm，喷入上述制得的混合粉末分散液，喷浆结束，关闭蠕动泵，继续在热风温度条件下转动干燥8分钟，即完成吸附引水层的包裹。
3.控释包衣层的包裹：将完成吸附引水层的包裹后的物料置于包衣锅中，调整主机转速2rpm，使物料能在包衣锅中均匀翻滚，调整喷枪高度距缓释微丸130～160mm，设定热风温度60℃，排风转速40％，保持锅内负压状态，当出口温度到35℃时，控制蠕动泵转速为15rpm，喷入缓释包衣浆，喷浆结束，关闭蠕动泵，继续在热风温度条件下转动干燥12分钟，即完成控释包衣层的包裹。所述缓释包衣浆是取醋酸纤维素30g、邻苯二甲酸二丁酯重量份12g、二甲硅油重量份30g，硬脂酸镁重量份10g，亚硫酸氢钠重量份8g，十二烷基硫酸钠重量份6g，体积分数60％的丙酮溶液500g组成；所述控释包衣层是将丙酮溶液加热至60℃，在搅拌条件下，加入十二烷基硫酸钠，完全溶解后，在保温并搅拌条件下，依次加入醋酸纤维素、邻苯二甲酸二丁酯、二甲硅油，硬脂酸镁，亚硫酸氢钠，加入完毕，继续搅拌30分钟，形成分散乳液，即为控释包衣层。
4.胶囊填充：取硬胶囊壳进行胶囊填充，即得。
实施例4：实施例1、2、3释放度测定
释放曲线测定：照释放度检查法标准操作程序第一法，以pH6.8磷酸盐缓冲液1000mL为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，经2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时，分别取溶液5mL，滤过，并即时在溶出杯中补充相同温度的pH6.8磷酸盐缓冲液5mL；分别精密量取续滤液各2mL，置10mL量瓶中，用pH6.8磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，即得，将上述样品按紫外分光光度法进行检测，以外标法计算累计溶出量，检测结果见下表：
实施例1、2、3产品18h内累积释放度
取样时间 实施例1 实施例2 实施例3
2h 10.5％ 11.2％ 10.8％
4h 21.3％ 21.5％ 21.7％
6h 31.6％ 31.8％ 32.1％
8h 41.9％ 42.8％ 43.2％
10h 52.6％ 54.4％ 57.7％
12h 66.5％ 67.1％ 70.8％
14h 77.1％ 80.4％ 83.9％
16h 89.7％ 95.7％ 98.1％
18h 98.3％ 97.9％ 98.6％
由上表可知：本品实施例1、2、3制得的产品可实现缓慢释放，释放时间可长达18小时。
实施例1、2、3制得的产品单位时间每2小时释放量见下表：
时间 实施例1 实施例2 实施例3
第一个2小时 10.50％ 11.20％ 10.80％
第二个2小时 10.80％ 10.30％ 10.90％
第三个2小时 10.30％ 10.30％ 10.40％
第四个2小时 10.30％ 11.00％ 11.10％
第一个五小时 10.70％ 11.60％ 14.50％
第一个六小时 13.90％ 12.70％ 13.10％
第七个2小时 10.60％ 13.30％ 13.10％
第八个2小时 12.60％ 15.30％ 14.20％
由上表可以看出，单位时间每2小时内，实施例1、2、3产品的释放速率均在10～16％以内，释放更平稳，单位时间内释放较为平滑，不会出现突释现象，表明本品在释放过程中可将每2小时释放速率控释在10％～16％范围内。
实施例5：实施例1、2、3稳定性放置过程杂质变化
1.试验方法：参照2015年版《中国药典》第二部稳定性试验考察
2.试验条件：
长期试验温度：25±2℃；长期试验湿度：RH60％±10％
长期试验考察时间：0、3、6、9、12、18、24月
实验目的：考察24个月后，总杂质变化情况，与0月相比，杂质增量是否符合要求。
时间 实施例1 实施例2 实施例3
0月 0.09％ 0.13％ 0.11％
3月 0.12％ 0.15％ 0.13％
6月 0.14％ 0.17％ 0.16％
9月 0.15％ 0.19％ 0.18％
12月 0.16％ 0.20％ 0.21％
18月 0.18％ 0.22％ 0.23％
24月 0.19％ 0.25％ 0.25％
杂质增量％ 0.10％ 0.12％ 0.14％
结果表明，本发明实施例1、2、3制得的产品，放置24个月，其最大杂质增量仅为0.14，故稳定性放置过程杂质增量较小，满足产品储存要求。

Claims (1)

1.一种抗癌Keggin型硅钨酸盐缓控释胶囊的制备方法，其特征在于，它包括如下步骤制得：
（1）缓释微丸制备：将重量份8~12份Keggin型硅钨酸盐、重量份10~15份乳糖、重量份2~8份乙基纤维素、重量份3~6份羟丙甲纤维素、重量份1~3份二氧化硅分别粉碎过100目筛，然后置于三维运动混合机中，混合10~15分钟得混合粉末，备用；另取体积分数为60%~70%的乙醇溶液200~300份，在搅拌条件下，缓慢加入上述混合粉末，加入完毕，继续搅拌60~80分钟，使得完全分散，得混合粉末分散液，备用；将上述混合粉末分散液置于喷雾干燥机中进行喷雾制粒，设置进风温度100~110℃，蠕动泵转速2.0~3.5r/min，出风温度40~50℃，进行喷雾制粒，制得缓释微丸；所述Keggin型硅钨酸盐为K5SiFe(OH2)W11O39·14H2O或Rb5SiFe(OH2)W11O39·7H2O；
（2）吸附引水层的包裹：是将粒径为20~50μm的蒙脱石1份、粒径为60~120μm的氯化钠3~5份分别粉碎过100目筛，然后混合均匀得混合粉末备用；另取体积分数为60%~70%乙醇溶液300~500份，搅拌条件下，缓慢加入混合粉末，加入完毕，继续搅拌1~2小时，得混合粉末分散液，备用；将步骤（1）中制得的缓释微丸置于包衣锅中，调整主机转速3~5rpm，使缓释微丸能在包衣锅中均匀翻滚，调整喷枪高度距缓释微丸80~100mm，设定热风温度90~110℃，排风转速40~45%，保持锅内负压状态，当出口温度到40~50℃时，控制蠕动泵转速为18~22rpm，喷入上述制得的混合粉末分散液，喷浆结束，关闭蠕动泵，继续在排风温度条件下转动干燥8~10分钟，即完成吸附引水层的包裹；
（3）控释包衣层的包裹：将步骤（2）中完成吸附引水层的包裹后的物料置于包衣锅中，调整主机转速2~3rpm，使物料能在包衣锅中均匀翻滚，调整喷枪高度距缓释微丸130~160mm，设定热风温度60~80℃，排风转速40~45%，保持锅内负压状态，当出口温度到35~45℃时，控制蠕动泵转速为15~18rpm，喷入控释包衣浆，喷浆结束，关闭蠕动泵，继续在热风温度条件下转动干燥12~15分钟，即完成控释包衣层的包裹；所述控释包衣浆是由醋酸纤维素3~5份、邻苯二甲酸二丁酯1.2~1.8份、二甲硅油3~6份，硬脂酸镁1~3份，亚硫酸氢钠0.8~1.1份，十二烷基硫酸钠0.6~0.8份，体积分数60%~80%的丙酮溶液50~70份组成；所述控释包衣浆的制备是将丙酮溶液加热至60~80℃，在搅拌条件下，加入十二烷基硫酸钠，完全溶解后，在保温并搅拌条件下，依次加入醋酸纤维素、邻苯二甲酸二丁酯、二甲硅油，硬脂酸镁，亚硫酸氢钠，加入完毕，继续搅拌30~60分钟，形成分散乳液，即为控释包衣浆；
（4）胶囊填充：取硬胶囊壳进行胶囊填充，即得。
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