CN111943817A - 含长共轭结构的白藜芦醇类似物及制备方法与用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开的一种含长共轭结构的白藜芦醇类似物，该化合物具有通式(Ⅰ)所示的结构，
Figure DDA0002604003630000011
其中，R1分别位于A环和B环除去连接位置的其他任意位置，为单取代或多取代，代表氢、酚羟基、硝基、C1‑C4的饱和烷基、C1‑C4的不饱和烷基；R2代表氢、甲基、乙基。该共轭结构的白藜芦醇类似物，具有抗氧化活性，尤其是抗DNA氧化损伤的作用。本发明还涉及该白藜芦醇类似物的制备方法与用途。

Description

含长共轭结构的白藜芦醇类似物及制备方法与用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及含长共轭结构的白藜芦醇类似物，本发明还涉及该白藜芦醇类似物的制备方法与用途。
背景技术
活性氧簇(ROS)是由氧气衍生而形成的化学性质活泼的分子或分子碎片，如超氧阴离子(O2·-)、羟自由基(HO·)、过氧自由基(ROO·)等。ROS 的过量存在和积累，可引核酸、蛋白质、不饱和脂肪酸、细胞膜脂质以及细胞外的可溶性成分造的氧化损伤，发生氧化应激损伤。研究显示，大量的慢性疾病和生理现象与氧化应激损伤相关，如癌症、动脉粥硬化、缺血/再灌注损伤、心血管疾病、糖尿病、类风湿性关节炎、神经退行性疾病阿尔茨海默病和帕金森氏病、衰老、黑色素堆积等。为了调节体内ROS水平，除了人体自身的抗氧化系统，目前也常用一些具有抗氧化能力的物质来减少体内的氧化应激损伤。
白藜芦醇，又称3,4',5-三羟基二苯乙烯,是一种含有芪类结构的非类黄酮多酚，是植物抗毒素，大量的研究显示白藜芦醇还具有抗菌、抗癌、抗炎、抗过敏、降血脂等多种药理活性，研究显示白藜芦醇的这些药理活性与其具有良好的抗氧化性能息息相关。目前的大量的文章和专利报道了白藜芦醇侧链修饰型化合物的合成和应用。通过化合物的抗氧化构效关系分析发现，化合物的抗氧化能力可由结构中的酚羟基、功能性官能团、共轭结构等多种因素协同实现。本发明人以肉桂酸衍生物为原料，设计了长共轭结构的白藜芦醇类似物，从而获得了一系列具有抗氧化活性，尤其是抗DNA氧化损伤的化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种含长共轭结构的白藜芦醇类似物，具有抗氧化活性，尤其是抗DNA氧化损伤的作用。
本发明的另一个目的是提供一种含长共轭结构的白藜芦醇类似物的制备方法。
本发明还有另一个目的是提供用上述含长共轭结构的白藜芦醇类似物的用途。
本发明所采用的技术方案是，含长共轭结构的白藜芦醇类似物，该化合物具有通式(Ⅰ)所示的结构，
Figure RE-GDA0002704428090000021
其中，R1分别位于A环和B环除去连接位置的其他任意位置，为单取代或多取代，代表氢、酚羟基、硝基、C1-C4的饱和烷基、C1-C4的不饱和烷基；
R2代表氢、甲基、乙基。
本发明的特点还在于：
R1基团为4-OH，R2基团为氢。
R1基团为4-OH，R2基团为甲基。
R1基团为4-OH，3-烯丙基，R2基团为氢。
R1基团为氢，R2基团为甲基。
R1基团为4-OH，2-NO2，R2基团为氢。
R1基团为4-异丙基，R2基团为甲基。
R1基团为2，4-diOH，R2基团为乙基或R1基团为4-OH，R2基团为乙基。
本发明所采用的第二个技术方案是，一种制备上述含长共轭结构的白藜芦醇类似物的制备方法，具体按照以下步骤实施：
步骤1、以取代苄氯为原料，以无乙水醚或者无水四氢呋喃为溶剂，在碘引发下通过与镁粉反应合成对应的格氏试剂Ⅱ，其中取代苄氯与镁粉的物质量比为1:1～1:1.5；
步骤2、在氮气保护下将在格氏试剂Ⅱ的反应体系中加入肉桂醛衍生物，在-4～4℃温度下，反应2～4h合成化合物Ⅲ，然后继续加入一定量的饱和氯化铵溶液及乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机层后用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，用色谱柱分离，其中肉桂醛衍生物与取代苄氯的物质量比为1:1；
步骤3、将干燥的化合物Ⅲ分散于干燥的二氯甲烷中，超声分散10min，在-10～-4℃条件下滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液反应3～4h脱甲醚获得含长共轭结构的白藜芦醇类似物Ⅰ；其中，化合物Ⅲ与三溴化硼的摩尔比为： 1:3～1:5。
本发明所采用的第三个技术方案是，一种制备上述含长共轭结构的白藜芦醇类似物的应用，应用于抗氧化活性物质及抗DNA氧化损伤领域。
本发明的有益效果是，本发明的白藜芦醇类似物对DPPH自由基具备清除作用，并且具备抵抗DNA氧化损伤的能力，是优良的抗氧化剂。实验表明，该类化合物具有良好的抗氧化活性，具有相关疾病的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行详细说明。
本发明提供一种含长共轭结构的白藜芦醇类似物，该化合物具有通式 (Ⅰ)所示的结构，
Figure RE-GDA0002704428090000041
其中，R1分别位于A环和B环除去连接位置的其他任意位置，为单取代或多取代，代表氢、酚羟基、硝基、C1-C4的饱和烷基、C1-C4的不饱和烷基；
R2代表氢、甲基、乙基。
R1基团为4-OH，R2基团为氢。
R1基团为4-OH，R2基团为甲基。
R1基团为4-OH，3-烯丙基，R2基团为氢。
R1基团为氢，R2基团为甲基。
R1基团为4-OH，2-NO2，R2基团为氢。
R1基团为4-异丙基，R2基团为甲基。
R1基团为2，4-diOH，R2基团为乙基或R1基团为4-OH，R2基团为乙基。
本发明还提供一种制备上述的含长共轭结构的白藜芦醇类似物的制备方法，具体按照以下步骤实施：
步骤1、以取代苄氯为原料，以无乙水醚或者无水四氢呋喃为溶剂，在碘引发下通过与镁粉反应合成对应的格氏试剂Ⅱ，其中取代苄氯与镁粉的物质量比为1:1～1:1.5；
步骤2、在氮气保护下将在格氏试剂Ⅱ的反应体系中加入肉桂醛衍生物，在-4～4℃温度下，反应2～4h合成化合物Ⅲ，然后继续加入一定量的饱和氯化铵溶液及乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机层后用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，用色谱柱分离(乙酸乙酯与石油醚的体积比为2:1)，其中肉桂醛衍生物与取代苄氯的物质量比为1:1；
步骤3、将干燥的化合物Ⅲ分散于干燥的二氯甲烷中，超声分散10min，在-10～-4℃条件下滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液反应3～4h脱甲醚获得含长共轭结构的白藜芦醇类似物Ⅰ；其中，化合物Ⅲ与三溴化硼的摩尔比为： 1:3～1:5。
本发明还提供一种制备上述的含长共轭结构的白藜芦醇类似物的应用，应用于抗氧化活性物质及抗DNA氧化损伤领域。
实施例1：
步骤1、制备对甲氧基苄基氯化镁(Ⅱ-1)的制备，其结构式如下：
Figure RE-GDA0002704428090000051
将对甲氧基苄氯(0.5g，3.2mmol)溶解于5mL无水四氢呋喃中，并将其滴加几滴至四氢呋喃和镁粉(3.2mmol)混合体系中，加入一颗碘引发反应，至有气泡产生，反应至镁粉消失。
步骤2、制备(Ⅲ-1)1-(2′,4′-二甲氧基苯基)-4-(4′-甲氧基苯基)-1,3-丁二烯，其结构式如下：
Figure RE-GDA0002704428090000061
在氮气氛围下，在Ⅱ-1的反应体系中加入3，5-二甲氧基肉桂醛(3.2 mmol)，反应2h后，-4℃条件下加入30mL饱和氯化铵溶液，30mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机层后无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，用色谱柱分离 (乙酸乙酯：石油醚＝1:2),得Ⅲ-1固体，收率85.25％。
ESI-MS：m/z＝297.1[M+H]+
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.73-7.68(2H),7.18-7.14(4H),6.78-6.70(4H), 6.54(1H),3.85(3H),3.72(6H).
步骤3、制备(Ⅰ-1)1-(2′,4′-二羟基苯基)-4-(4′-羟基苯基)-1,3-丁二烯，其结构式如下：
Figure RE-GDA0002704428090000062
将干燥的化合物(1mmol)Ⅲ-1分散于5mL干燥的二氯甲烷中，超声分散5min后，冰盐浴(-10℃)条件下逐滴加入三溴化硼(3mmol)的二氯甲烷溶液，低温反应3h后加入30mL冰的饱和氯化铵水溶液，20mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机层后无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，用色谱柱分离 (乙酸乙酯：石油醚＝2:1)，得Ⅰ-1黄色固体，收率50.12％。
ESI-MS：m/z＝255.1[M+H]+
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.71(1H),9.02(2H),7.45-7.42(2H), 7.04-7.02(2H),6.75-6.72(2H),6.54(2H),6.22(2H),6.10(1H).
实施例2
步骤1与实施例1中的步骤1方法相同，制备得到对甲氧基苄基氯化镁 (Ⅱ-1)；
步骤2、制备(Ⅲ-2)2-甲基-1-(3′,5′-二甲氧基苯基)-4-(4′-甲氧基苯基)-1,3-丁二烯，其结构式如下：
Figure RE-GDA0002704428090000071
在氮气氛围下，在Ⅱ-1的反应体系中加入2-甲基-3(3′,5′-二羟基苯基) -2-丙烯醛(3.2mmol)，反应3h后，0℃条件下加入30mL饱和氯化铵溶液， 30mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机层后无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，用色谱柱分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:2),得Ⅲ-2固体，收率75.32％。
ESI-MS：m/z＝311.1[M+H]+
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.72-7.68(2H),7.09-7.05(2H),6.85-6.80(2H), 6.72(2H),6.62(1H),6.35(1H),3.83(3H),3.78(6H),2.22(3H).
步骤3、制备(Ⅰ-2)2-甲基-1-(3′,5′-二羟基苯基)-4-(4′-羟基苯基)-1,3-丁二烯，其结构式如下：
Figure RE-GDA0002704428090000072
将干燥的化合物(1mmol)Ⅲ-2分散于5mL干燥的二氯甲烷中，超声分散5min后，冰盐浴(-4℃)条件下逐滴加入三溴化硼(3mmol)的二氯甲烷溶液，低温反应3h后加入30mL冰的饱和氯化铵水溶液，20mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机层后无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，用色谱柱分离 (乙酸乙酯：石油醚＝2:1)，得Ⅰ-2黄色固体，收率48.21％。
ESI-MS：m/z＝269.3[M+H]+
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.70(1H),9.05(2H),7.44-7.42(2H), 6.84-6.80(2H),6.58-6.57(2H),6.34(1H),6.25(2H),6.14(1H),2.13(3H).
实施例3
步骤1、制备2-叔丁基-4-甲氧基苄基氯化镁(Ⅱ-2)，其结构式如下：
Figure RE-GDA0002704428090000081
按照实施例1步骤1的方法，用苄氯替换甲氧基苄氯，无水乙醚替换无水四氢呋喃，镁粉(4.8mmol)；
步骤2、制备(Ⅲ-4)2-甲基-1-(3′,5′-二甲氧基苯基)-4-苯基-1,3-丁二烯，其结构式如下：
Figure RE-GDA0002704428090000082
氮气氛围中，在Ⅱ-2的反应体系中加入肉桂醛衍生物——2-甲基-3(3′,5′- 二羟基苯基)-2-丙烯醛(3.2mmol)，反应4h后，4℃条件下加入30mL饱和氯化铵溶液，30mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机层后无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，用色谱柱分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)，得Ⅲ-4，收率74.21％。
ESI-MS：m/z＝281.1[M+H]+
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.58-7.54(2H),7.41-7.38(3H),6.81(2H), 6.70(2H),6.54(1H),6.32(1H),3.76(6H),2.21(3H).
步骤3、制备(Ⅰ-4)2-甲基-1-(3′,5′-二羟基苯基)-4-苯基-1,3-丁二烯，其结构式如下：
Figure RE-GDA0002704428090000091
将干燥的化合物(1mmol)Ⅲ-4分散于5mL干燥的二氯甲烷中，超声分散10min后，冰浴(-8℃)条件下逐滴加入三溴化硼(4mmol)的二氯甲烷溶液，低温反应4h后加入30mL冰的饱和氯化铵水溶液，20mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机层后无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，用色谱柱分离(乙酸乙酯：石油醚＝2:1)，得Ⅰ-4黄色固体，收率46.27％。
ESI-MS：m/z＝253.1[M+H]+
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.12(2H),7.57-7.54(2H),7.42-7.37(3H),6.83(2H),6.36(1H),6.28(2H),6.11(1H),2.23(3H).
实施例4
步骤1与实施例1中的步骤1方法相同，制备得到对甲氧基苄基氯化镁 (Ⅱ-1)；
步骤2、制备(Ⅲ-8)2-乙基3′,5′-二甲氧基苯基)-4-苯基-1,3-丁二烯，其结构式如下：
Figure RE-GDA0002704428090000101
氮气氛围中，在Ⅱ-1的反应体系中加入肉桂醛衍生物——2-乙基-3(3′,5′- 二羟基苯基)-2-丙烯醛(3.2mmol)，反应2h后，-2℃条件下加入30mL饱和氯化铵溶液，30mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机层后无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，用色谱柱分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)，得Ⅲ-8，收率76.32％。
ESI-MS：m/z＝325.1[M+H]+
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.71-7.66(2H),7.08-7.05(2H),6.84-6.79(2H), 6.71(2H),6.61(1H),6.37(1H),3.83(3H),3.77(6H),2.46-2.44(2H), 0.91-0.88(3H).
步骤3、制备(Ⅰ-8)2-乙基-1-(3′,5′-二羟基苯基)-4-(4′-羟基苯基)-1,3-丁二烯，其结构式如下：
Figure RE-GDA0002704428090000102
将干燥的化合物(1mmol)Ⅲ-8分散于5mL干燥的二氯甲烷中，超声分散5min后，冰盐浴(-5℃)条件下逐滴加入三溴化硼(5mmol)的二氯甲烷溶液，低温反应4h后加入30mL冰的饱和氯化铵水溶液，20mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机层后无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，用色谱柱分离 (乙酸乙酯：石油醚＝2:1)，得Ⅰ-8黄色固体，收率45.34％。
ESI-MS：m/z＝283.3[M+H]+
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.69(1H),9.06(2H),7.45-7.43(2H), 6.86-6.84(2H),6.59-6.58(2H),6.37(1H),6.26(2H),6.13(1H),2.25-2.43(2H), 0.91-0.88(23H).
性能验证：
(一)白藜芦醇衍生物对DPPH自由基的清除作用
分别配制化合物Ⅰ(实施例1-4中的Ⅰ-1、Ⅰ-2、Ⅰ-3、Ⅰ-4)溶液作为待测液，溶剂为二甲基亚砜，然后吸取100μL待测液，加入100μL DPPH自由基溶液，混匀后反应30min，测定吸光度(OD)，每个化合物设定3个浓度。 3个附孔。DPPH自由基的清除率可由下式得到：
DPPH自由基清除率/％＝(DPPH自由基0-DPPH自由基t/DPPH自由基 0)×l00；
DPPH自由基0为0时刻体系中DPPH自由基的起始质量浓度；
DPPH自由基t为t时刻体系中DPPH自由基的质量浓度。
Figure RE-GDA0002704428090000111
研究合成的Ⅰ-1、Ⅰ-2、Ⅰ4、Ⅰ-8对DPPH自由基的清除效果，并与阳性化合物维生素E进行对比发现，化合物Ⅰ-1、Ⅰ-2、Ⅰ4、Ⅰ-8对自由基的清除效果均优于传统的抗氧化药物维生素E，具有抗氧化相关疾病研究和开发的前景。
(二)白藜芦醇衍生物对AAPH引发的DNA损伤的保护作用
混合2.68mLDNA的PBS溶液(2.24mg/mL)，0.02mL白藜芦醇衍生物Ⅰ(实施例1-4中的Ⅰ-1、Ⅰ-2、Ⅰ-3、Ⅰ-4)的DMSO溶液(15mM/L)混合均匀后，加入0.3mL 2,2-偶氮二(2-甲基丙基咪)二盐酸盐(AAPH)的PBS 溶液(400mM/L)，混合均匀后分6份置于水温为37℃的水浴槽中。分别在1 小时和6小时取出三份，加入250μL 2-硫代巴比妥算溶液(由1.00g TBA和0.40gNaOH溶于100mL水中配制而成)和250μL 3％的三氯乙酸水溶液。沸水加热10min，冷却后加入400μL正丁醇，涡旋震荡后离心吸上层有机相测535nm处吸光度。计算化合物对AAPH引发的DNA损伤的抑制率。
抑制率/％＝(t时刻空白的吸光度-t时刻样品的吸光度/t时刻空白的吸光度)×l00；
化合物 1h抑制率(％) 6h抑制率(％)
维生素E 2.05 3.15
Ⅰ-1 15.24 25.31
Ⅰ-2 20.15 37.15
Ⅰ-4 30.59 71.42
Ⅰ-8 8.60 10.15
通过AAPH引发的DNA氧化损伤，并研究Ⅰ-1、Ⅰ-2、Ⅰ4、Ⅰ-8对 DNA氧化损伤的抑制作用，实验发现Ⅰ-1、Ⅰ-2、Ⅰ4、Ⅰ-8和维生素E在 1h和6h均能抑制DNA的氧化损伤，且Ⅰ-1、Ⅰ-2、Ⅰ4、Ⅰ-8的抑制效果优于阳性药物维生素E，其中Ⅰ-4的抑制作用最佳。

Claims (10)

1.含长共轭结构的白藜芦醇类似物，其特征在于，该化合物具有通式(Ⅰ)所示的结构，
Figure FDA0002604003610000011
其中，R1分别位于A环和B环除去连接位置的其他任意位置，为单取代或多取代，代表氢、酚羟基、硝基、C1-C4的饱和烷基、C1-C4的不饱和烷基；
R2代表氢、甲基、乙基。
2.根据权利要求1所述的含长共轭结构的白藜芦醇类似物，其特征在于，所述R1基团为4-OH，R2基团为氢。
3.根据权利要求1所述的含长共轭结构的白藜芦醇类似物，其特征在于，R1基团为4-OH，R2基团为甲基。
4.根据权利要求1所述的含长共轭结构的白藜芦醇类似物，其特征在于，R1基团为4-OH，3-烯丙基，R2基团为氢。
5.根据权利要求1所述的含长共轭结构的白藜芦醇类似物，其特征在于，R1基团为氢，R2基团为甲基。
6.根据权利要求1所述的含长共轭结构的白藜芦醇类似物，其特征在于，R1基团为4-OH，2-NO2，R2基团为氢。
7.根据权利要求1所述的含长共轭结构的白藜芦醇类似物，其特征在于，R1基团为4-异丙基，R2基团为甲基。
8.根据权利要求1所述的含长共轭结构的白藜芦醇类似物，其特征在于，R1基团为2，4-diOH，R2基团为乙基或R1基团为4-OH，R2基团为乙基。
9.一种制备权利要求1～8任意一项权利要求所述的含长共轭结构的白藜芦醇类似物的制备方法，其特征在于，具体按照以下步骤实施：
步骤1、以取代苄氯为原料，以无乙水醚或者无水四氢呋喃为溶剂，在碘引发下通过与镁粉反应合成对应的格氏试剂Ⅱ，其中取代苄氯与镁粉的物质量比为1:1～1:1.5；
步骤2、在氮气保护下将在格氏试剂Ⅱ的反应体系中加入肉桂醛衍生物，在-4～4℃温度下，反应2～4h合成化合物Ⅲ，然后继续加入一定量的饱和氯化铵溶液及乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机层后用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，用色谱柱分离，其中肉桂醛衍生物与取代苄氯的物质量比为1:1；
步骤3、将干燥的化合物Ⅲ分散于干燥的二氯甲烷中，超声分散10min，在-10～-4℃条件下滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液反应3～4h脱甲醚获得含长共轭结构的白藜芦醇类似物Ⅰ；其中，化合物Ⅲ与三溴化硼的摩尔比为：1:3～1:5。
10.一种制备权利要求1～8任意一项权利要求所述的含长共轭结构的白藜芦醇类似物的应用，其特征在于，应用于抗氧化活性物质及抗DNA氧化损伤领域。
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