CN111939256A - 一种具有细菌调理特性的抗菌辅助材料及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有细菌调理特性的抗菌辅助材料及其制备方法和应用；抗菌辅助材料为天然的调理素蛋白，或为由模拟肽与促吞噬作用的相关材料形成的类调理素复合物；以及抗菌辅助材料化学偶联抗生素所构成的抗生素前药、抗菌辅助材料作为处方成分的包载抗生素的纳米制剂的制备与应用。抗生素前药由抗菌辅助材料和抗生素或其衍生物通过混合酸酐法或液相合成法制备。本发明的抗菌辅助材料，可在靶向粘附细菌同时将细菌递送至免疫细胞表面，激活免疫细胞的摄取，促进巨噬细胞对细菌的吞噬，达到免疫杀菌的目的。抗生素前药、抗生素纳米制剂，实现抗生素治疗和免疫细胞杀菌的联合治疗，在提升了抗菌药效的同时扩大了抗菌谱。

Description

一种具有细菌调理特性的抗菌辅助材料及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种具有细菌类调理特性的抗菌辅助材料及其制备方法和应用，属于药学技术领域。
背景技术
抗生素作为能够杀死或抑制细菌生长的化合物，使得许多曾严重危害人类生命健康的感染性疾病得到控制。然而随着细菌耐耐药问题的日益突出，单一的抗生素药物治疗已经难以完全杀灭细菌，而抗生素新药的研制速度又低于细菌产生耐药性的速度。因此，近年来，研究者们逐渐将目光转向如何将抗生素等抗菌药物靶向递送到感染位点。这种治疗手段能够选择性的使大量药物在致病菌周围富集，能够有效的对抗耐药细菌，同时也避免了药物对正常组织的损伤。
目前常见的设计策略是利用正电荷或单克隆抗体实现对细菌的靶向。IndranilRoy等人合成了一种表面带有正电荷的聚合物中空纳米球，利用正电靶向作用来递送纳米球中包载的光敏剂，显著提高了对细菌的光毒性。Bouguelia等人则利用单克隆抗体作为探针靶向沙门氏菌和大肠杆菌以实现高灵敏度检测。然而，利用正电荷靶向细菌的策略存在靶向效果差，易被网状内皮系统清除等问题，单克隆抗体又仅能针对特定种类细菌进行设计，因此研发新的细菌靶向材料的需求日益迫切。
此外，多重耐药菌的出现使得单纯依靠抗生素的治疗手段陷入瓶颈。为了解决这一问题，联合治疗策略，包括多种抗生素的联合治疗和抗生素与非抗生素手段的联合治疗，逐渐被研究并应用于耐药菌感染的患者。Hilf等在治疗铜绿假单胞菌菌血症患者时发现，相比于单独的抗菌药物治疗，联合使用抗菌药物能够使患者的生存率提高20％。这种联合治疗手段虽然能够产生协同抗菌效果并扩大抗菌谱，但是多种抗生素合用时需要针对个体差异性制定联合治疗方案的特性限制了其临床应用。Yao Wang等设计了一种以纳米银为内核，包载左氧氟沙星的介孔纳米硅为外壳的纳米递送系统，利用抗生素和纳米银的协同杀菌效果治疗治疗大肠杆菌耐药菌感染。然而这些联合策略中抗菌肽或纳米银等的毒副作用仍然令人担忧，研发新的非抗生素治疗策略用于联合治疗将具有重要意义。
发明内容
目的：为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供一种具有细菌调理特性的抗菌辅助材料及其制备方法和应用。
受人体自身免疫系统可以对抗细菌入侵的启发，免疫系统中的细胞，免疫相关因子如巨噬细胞、淋巴细胞、调理素等可以被用来治疗感染。调理素是指血液和其他体液中含有的一些具有能够促进吞噬细胞吞噬作用的一类肽或蛋白质。这些物质能够与细菌等颗粒物形成复合物，将复合物递送到吞噬细胞表面，从而促进巨噬细胞对细菌的吞噬。所熟知的调理素包括IgG、IgM等免疫球蛋白调理素，C3b、C4b等补体调理素，表面活性蛋白，甘露糖凝集素等。金珺等对人免疫球蛋白在感染性休克早期治疗中的临床应用效果进行研究，发现其可有效降低病死率。Szalai等的研究表明转人CRP调理素基因(hCRPtg)的小鼠感染肺炎链球菌后细菌清除率更高，肝脏、脾脏内细菌数量下降，小鼠存活率增加且存活时间延长。然而这些仅依赖于抗菌响应的治疗方案在对抗中度甚至重度细菌感染时易引发体内的炎症因子失调，具有一定的安全性问题。因此利用调理素作用激活的免疫抗菌响应需要控制在可维持机体内稳态的范围内。如果仅依靠提升抗菌响应对抗中度甚至重度细菌感染显然具有一定的安全性问题。而将抗生素治疗与免疫抗菌响应联合应用或许能够实现在在维持内稳态的同时，提升抗菌药效。
此外，天然的调理素蛋白提取操作复杂，成本昂贵，随着对蛋白氨基酸结构序列的深入研究以及多肽合成技术的成熟，模拟调理素蛋白不同功能位点序列的调理素模拟肽逐渐被报道。例如，Manuel de J等筛选出了模拟脂多糖结合蛋白上功能位点的多肽序列RVQGRWKVRKSFFK，其能够靶向粘附细菌，又具有抗细菌内毒素活性。王鹏等也筛选出了存在于肺泡外肺组织及身体其它器官，能够调控宿主对微生物和微粒子的免疫反应的肺结合蛋白B的模拟肽KAAVV结构多肽。但这些模拟肽存在无法促进巨噬细胞吞噬细菌的问题。有报道称，受到病原体刺激的淋巴细胞会大量增殖，此时生物素作为参与细胞代谢的重要物质会被大量摄取，提高免疫响应能力。此外，巨噬细胞和树突状细胞表面大量表达甘露糖受体，参与许多物质的细胞内吞和提呈，在先天性和获得性免疫中起重要作用。因此，多糖如甘露糖，茯苓多糖，香菇多糖的修饰可提高药物的免疫原性，促进巨噬细胞和树突状细胞的摄取。巨噬细胞表面还存在功能化的叶酸受体，能够摄取叶酸及其修饰的相关材料。据此，由模拟肽与促吞噬作用相关材料形成的复合物可以替代天然调理素，发挥类调理特性。
此外，目前的研究报道均是单独利用调理素模拟肽来对抗感染或其他疾病，然而免疫响应的过度激活容易引发体内的炎症因子失调，如COVID-19患者大多死于炎症风暴对脏器的攻击。因此利用调理素作用激活的免疫响应需要控制在可维持机体内稳态的范围内。如果仅依靠提升抗菌响应对抗中度甚至重度细菌感染显然具有一定的安全性问题，而将抗生素治疗与免疫抗菌响应联合应用或许可以打破这一僵局。据此，可以考虑利用前述复合材料辅助抗生素治疗细菌感染，达到联合杀菌的效果，同时维持内稳态。
调理素或类调理素复合材料与抗生素的联合应用可以通过抗生素前药设计或功能化的纳米载体实现。前药是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。这种抗生素前药可在细菌微环境中响应性卸掉调理素或类调理素复合材料，由活性抗生素发挥药理作用。同时，调理素或类调理素复合材料能够黏附细菌并激活巨噬细胞发挥免疫抗菌响应。纳米载体是一种极富有发展潜力的新型药物递送系统，常见的几种纳米载体包括脂质体、胶束、纳米金、纳米碳等。调理素模拟肽修饰在纳米载体表面，可以实现对感染部位细菌的靶向粘附和对细菌的类调理功能。抗生素包载于载体中，可以通过响应性释药设计在感染微环境中瞬间释放药物，避免药物在非感染部位降解释药，减少不良反应的发生。将两种策略均能够实现抗生素和免疫响应联合杀菌的效果。
技术方案：为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
第一方面，提供一种抗菌辅助材料，所述抗菌辅助材料为天然的调理素蛋白，或为或为由模拟肽与促吞噬作用的相关材料形成的类调理素复合物。
进一步的，天然的调理素蛋白包括IgG、IgM等免疫球蛋白调理素，C3b、C4b等补体调理素，表面活性蛋白，甘露糖凝集素。
模拟肽包括但不限于WKVRKSFFKLQGK，FHRNHRSPVTLL，KAAVVKAAVVK AAVVKAAVVK；可根据需要增加模拟肽氨基端序列，及侧链活性反应基团，且多肽仍具有酶反应活性。
促吞噬作用相关材料包括但不限于生物素，多糖(如：D-甘露糖、茯苓多糖等)，叶酸。
第二方面，提供所述的抗菌辅助材料在制备治疗细菌感染疾病的药物中的应用。所述细菌包括革兰氏阳性和革兰氏阴性的非耐药菌和耐药菌。所述细菌感染包括细菌胞内感染和细菌胞外感染。
第三方面，提供一种抗生素前药，所述抗生素前药为抗生素和所述的抗菌辅助材料通过混合酸酐法或液相合成法制备而成。抗菌辅助材料可采用一种或多种混合使用。
所述抗生素包括但不限于青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、大环内酯类、喹诺酮类、酰胺醇类抗生素。
第四方面，提供一种抗生素纳米制剂，包括抗生素、载体材料和上述的抗菌辅助材料；所述抗生素包载于载体材料中，所述的抗菌辅助材料修饰在载体表面。抗菌辅助材料可采用一种或多种混合使用。
所述抗生素纳米制剂的形成包括但不限于胶束、脂质体、介孔纳米硅、纳米金、纳米银。所述抗生素纳米制剂可以通过注射给药，鼻腔给药，透皮给药，口服给药等多种给药方式。
本发明还提供上述的抗生素前药在制备治疗细菌感染疾病的药物中的应用。
本发明还提供上述的所述的抗生素纳米制剂在制备治疗细菌感染疾病的药物中的应用。
有益效果：本发明具有细菌调理特性的抗菌辅助材料及其制备方法和应用，具有以下优点：(1)本发明中的调理素或由模拟肽与促吞噬作相关材料形成的具有类调理素作用的复合物，可在靶向粘附细菌同时将细菌递送至免疫细胞表面，激活免疫细胞度摄取，促进巨噬细胞对调理素模拟肽/细菌复合物的吞噬，达到免疫杀菌的目的。
(2)本发明在将抗菌辅助材料引入到前药或纳米载体的设计中，通过化学修饰手段使抗菌辅助材料与抗生素偶联或用于制备包载抗生素的纳米载体。实现抗生素治疗和免疫细胞杀菌的联合治疗，在提升了抗菌药效的同时扩大了抗菌谱，为耐药菌的临床治疗提供了一个可行的联合治疗方案。
(3)本发明利用通过制剂学手段调控抗生素在正常组织和病灶靶区的分布配比，使抗生素富集在感染微环境中，避免细菌在产生耐药性，能够在提高抗生素的临床药效。同时，抗生素的前药设计或纳米载体对抗生素的包载也避免了抗生素在到达治疗位点前的不必要泄露，保护正常组织免受药物带来的毒副作用。
附图说明
图1：类调理素复合材料在与LPS结合前后的二级结构变化；
图2：激光共聚焦实验考察类调理素材料的调理作用；
图3：抗菌辅助材料制备的抗生素前药或纳米载体的抗菌药效。
具体实施方式
下面结合附图及具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。
说明：实施例中的W表示色氨酸，K表示赖氨酸，V表示缬氨酸，R表示精氨酸，S表示丝氨酸，F表示苯丙氨酸，L表示亮氨酸，Q表示谷氨酰胺，G表示甘氨酸，A表示苏氨酸；
HBTU表示苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，DMF表示N，N-二甲基甲酰胺，DCM表示二氯甲烷，DSPE-PEG表示二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇。
实施例1：
将2-氯三氯甲苯树脂(0.4mmol，100-200目，1％DVB)置于合成柱中，并浸入DCM中直到树脂完全溶解。将Fmoc-L-lys-OH引入反应器中，并将0.5mL HBTU用作缩合剂。在氮气搅拌下反应2h后，将树脂用DMF和DCM洗涤3次。然后，将15ml的脱保护溶液加入到获得的Fmoc保护的氨基酸树脂中。随后，通过缩合剂HBTU，根据预期脂多糖结合蛋白模拟肽WKVRKSFFKLQGK中C末端至N末端的氨基酸顺序，将Fmoc-氨基酸-OH与树脂反应。每次缩合反应后，用DMF和甲醇交替洗涤树脂。然后除去一部分树脂，并通过茚三酮方法进行检查。当树脂显示淡黄色时，缩合完成。从树脂上切割得到的多肽，并通过高效液相色谱纯化。将纯化的溶液冻干以获得所需产物脂多糖结合蛋白模拟肽WKVRKSFFKLQGK。
将上述合成的模拟肽溶于200μL二甲基亚砜，加入2μL D-甘露糖，于4℃震荡12h。用100μL 1M Tris-HCl(pH 9.5)于4℃震荡1h水解未反应的D-甘露糖，得到WKVRKSFFKLQGK-D-甘露糖复合物。
实施例2：
将2-氯三氯甲苯树脂(0.4mmol，100-200目，1％DVB)置于合成柱中，并浸入DCM中直到树脂完全溶解。将Fmoc-氨基酸(生物素)-OH引入反应器中，并将0.5mL HBTU用作缩合剂。在氮气搅拌下反应2h后，将树脂用DMF和DCM洗涤3次。然后，将15ml的脱保护溶液加入到获得的Fmoc保护的氨基酸树脂中。随后，通过缩合剂HBTU，根据预期模拟肽FHRNHRSPVTLL中C末端至N末端的氨基酸顺序，将Fmoc-氨基酸-OH与树脂反应。每次缩合反应后，用DMF和甲醇交替洗涤树脂。然后除去一部分树脂，并通过茚三酮方法进行检查。当树脂显示淡黄色时，缩合完成。从树脂上切割得到的多肽，并通过高效液相色谱纯化。将纯化的溶液冻干以获得所需产物FHRNHRSPVTLL-生物素复合物。
实施例3：
将2-氯三氯甲苯树脂(0.4mmol，100-200目，1％DVB)置于合成柱中，并浸入DCM中直到树脂完全溶解。将Fmoc-L-lys-OH引入反应器中，并将0.5mL HBTU用作缩合剂。在氮气搅拌下反应2h后，将树脂用DMF和DCM洗涤3次。然后，将15ml的脱保护溶液加入到获得的Fmoc保护的氨基酸树脂中。随后，通过缩合剂HBTU，根据预期模拟肽FHRNHRSPVTLL中C末端至N末端的氨基酸顺序，将Fmoc-氨基酸-OH与树脂反应。每次缩合反应后，用DMF和甲醇交替洗涤树脂。然后除去一部分树脂，并通过茚三酮方法进行检查。当树脂显示淡黄色时，缩合完成。从树脂上切割得到的多肽，并通过高效液相色谱纯化。将纯化的溶液冻干以获得模拟肽FHRNHRSPVTLL。
将上述合成的模拟肽溶于200μL二甲基亚砜，加入2μL D-甘露糖，于4℃震荡12h。用100μL 1M Tris-HCl(pH 9.5)于4℃震荡1h水解未反应的D-甘露糖，得到FHRNHRSPVTLL-D-甘露糖复合物。
实施例4：
将2-氯三氯甲苯树脂(0.4mmol，100-200目，1％DVB)置于合成柱中，并浸入DCM中直到树脂完全溶解。将Fmoc-氨基酸(叶酸)-OH引入反应器中，并将0.5mL HBTU用作缩合剂。在氮气搅拌下反应2h后，将树脂用DMF和DCM洗涤3次。然后，将15ml的脱保护溶液加入到获得的Fmoc保护的氨基酸树脂中。随后，通过缩合剂HBTU，根据预期模拟肽KAAVVKAAVVKAAVVKAAVVK中C末端至N末端的氨基酸顺序，将Fmoc-氨基酸-OH与树脂反应。每次缩合反应后，用DMF和甲醇交替洗涤树脂。然后除去一部分树脂，并通过茚三酮方法进行检查。当树脂显示淡黄色时，缩合完成。从树脂上切割得到的多肽，并通过高效液相色谱纯化。将纯化的溶液冻干以获得所需产物KAAVVKAAVVKAAVVKAAVVK-叶酸复合物。
实施例5：类调理素复合材料的细菌靶向粘附作用
将脂多糖LPS溶解于终浓度为50μM的0.01M PBS中，然后分别与0.2mmol/L实施例1，2，3，4中抗菌辅助材料在37℃下孵育30min。通过圆二色光谱仪检测与LPS孵育前后多肽的二级结构。
结果如图1所示与游离的类调理素复合材料相比，与LPS混合后的实施例1，2，3，4中的类调理素复合材料的二级结构均有明显变化，证实了LPS与实施例1，2，3，4中的类调理素复合材料的结合粘附作用。
实施例6：类调理素复合材料的细菌粘附和促内吞作用
在高压湿热条件下(121℃，20min)将细菌灭活以在保留细菌抗原性的同时保证标记的荧光稳定性。然后，将细菌(3×108cfu/mL)与异硫氰酸荧光素(FITC)在37℃下孵育2h。将FITC标记的细菌(Sal-F)在3000rpm下反复离心除去游离的荧光染料。随后，将Sal-F重悬在培养基中并保存在4℃下备用。
将RAW264.7单层细胞悬液以2×105cells/mL的浓度接种到24孔板中培养8h。分别加入1mL实施例1，2，3，4中的类调理素复合材料与Sal-F的混悬液于37℃，5％CO2条件下孵育8h。然后除去含有未结合的生物颗粒的上清液。添加10μg/mL的hochest33342孵育15min以将细胞核染色。用PBS充分洗涤细胞除去hochest33342后立即拍摄细胞荧光图像。
结果如图2所示，实施例1，2，3，4中的类调理素复合材料在细胞内外均表现出优于对照组的细菌粘附和内吞作用，因此胞内外荧光强度最强。
可见实施例1，2，3，4制备获得的抗菌辅助材料具有细菌粘附和促内吞作用。
实施例7：利用调理素制备氯霉素前药
将氯霉素和丁二酸酐按1:1比例溶于有机溶剂二氯甲烷中，加入催化剂二甲氨基吡啶和三乙胺，室温反应完全，硅胶柱层析纯化。在无水条件下，将制得的药物衍生物与氮羟基琥珀酰亚胺在二氯甲烷中反应完全，催化剂为二环已基亚胺，过滤除去生成副产物，滤液倒入冷已烷中结晶析出，干燥得氯霉素丁二酸单酯衍生物。将IgG用pH7，浓度为0.01mol/L的缓冲液配成溶液。将药物衍生物溶于二氧六环中，搅拌下缓慢滴加蛋白溶液。透析除去未反应小分子，离心除去交联不溶产物，上清液经PEG2000浓缩。所得粗品经过葡聚糖凝胶柱G-25纯化，收集洗脱液冻干，得到氯霉素-IgG。
实施例8：利用调理素制备头孢曲松前药
将头孢曲松和丁二酸酐按1:1比例溶于有机溶剂二氯甲烷中，加入催化剂二甲氨基吡啶和三乙胺，室温反应完全，硅胶柱层析纯化。在无水条件下，将制得的药物衍生物与氮羟基琥珀酰亚胺在二氯甲烷中反应完全，催化剂为二环已基亚胺，过滤除去生成副产物，滤液倒入冷已烷中结晶析出，干燥得头孢曲松丁二酸单酯衍生物。将凝集素蛋白用pH7，浓度为0.01mol/L的缓冲液配成溶液。将药物衍生物溶于二氧六环中，搅拌下缓慢滴加蛋白溶液。透析除去未反应小分子，离心除去交联不溶产物，上清液经PEG2000浓缩。所得粗品经过葡聚糖凝胶柱G-25纯化，收集洗脱液冻干，得到头孢曲松-凝集素蛋白。
实施例9：利用类调理素复合材料制备前药
称取实施例3中复合材料、NH2NH-Boc、HBTU及N,N-二异丙基乙胺(DIEA)于圆底烧瓶中，加入DMF，室温反应过夜，反应混合液经过HPLC纯化。然后，加入到TFA中，室温下反应1h以脱除多肽上的保护基，真空旋转蒸发除去TFA，向得到的粘稠物中加入适量无水乙醚沉淀。称取沉淀、氯霉素于圆底烧瓶中，加入DMSO，并加入TFA将反应液的pH调至3-6之间，室温避光反应24h，之后将反应液调至弱碱性，采用截留分子量为500的透析袋对上述混合溶液进行透析，除去游离的氯霉素分子及溶剂DMSO，经过冷冻干燥便可得到终产物氯霉素-FHRNHRSPVTLL-生物素。
实施例10：利用调理素制备包载氯霉素的胶束载体
称取聚乙二醇-聚己内酯(mPEG-PCL)加入1mL有机溶剂DMF，使其充分溶解，然后慢慢滴加到1mL超纯水中。待混合液稳定0.5h后加入到截留分子量12000Da的透析袋中，透析48h后得到胶束溶液。在胶束溶液中加入氯霉素，于50℃水合1.5h即得到载药胶束溶液。加入N-羟基磺基琥珀酰亚胺及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺，室温反应10min后，用1mol/L NaOH调pH至7.5，加入IgG，4℃搅拌过夜，过Sephacryl S-400柱，收集胶束部分，得到包载氯霉素的IgG-mPEG-PCL胶束。
实施例11：利用调理素制备包载头孢曲松的脂质体载体
头孢曲松、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG)和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)，加入适量有机溶剂甲醇，超声使其充分溶解，转移至梨形瓶中，于45℃水浴条件下减压旋转蒸发40min，去除有机溶剂，吹氮气2h除去残留溶剂，在瓶底形成薄膜，用pH7.4磷酸盐缓冲液在45℃水浴中水化10min，使膜完全溶解，冷却至室温，加入N-羟基磺基琥珀酰亚胺及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺，室温反应10min后，用1mol/L NaOH调pH至7.5，加入凝集素蛋白，4℃搅拌过夜，过Sephacryl S-400柱，用HBS洗脱，收集脂质体部分得到包载头孢曲松的凝集素蛋白-脂质体。
实施例12：利用类调理素复合材料制备包载氯霉素的胶束载体
将溶解在丙酮中的mPEG-PCL滴加到持续搅拌的纯水中。通过减压旋蒸除去有机溶剂后，在室温下边搅拌边向其中加入实施例3中的抗菌辅助材料，投入的量为mPEG-PCL的2倍摩尔当量，并反应24h。随后，为了除去未反应的抗菌辅助材料，用纯水将混合溶液透析。收集溶液并冷冻干燥，得到所需产物。
称取合成的产物分别加入1mL有机溶剂DMF，使其充分溶解，然后慢慢滴加到1mL超纯水中。待混合液稳定0.5h后加入到截留分子量12000Da的透析袋中，透析后得到胶束溶液。在胶束溶液中加入氯霉素，于50℃水合1.5h即得到包载氯霉素的FHRNHRSPVTLL-生物素-mPEG-PCL胶束。
实施例13：利用类调理素复合材料制备包载头孢曲松的脂质体载体
将溶解在丙酮中的DSPE-PEG滴加到持续搅拌的纯水中。通过减压旋蒸除去有机溶剂后，在室温下边搅拌边向其中加入实施例3中的抗菌辅助材料，投入的量为DSPE-PEG的2倍摩尔当量，并反应24h。随后，为了除去未反应的抗菌辅助材料，用纯水将混合溶液透析。收集溶液并冷冻干燥，得到所需产物。
头孢曲松、生物素-FHRNHRSPVTLL-PEG-DSPE和TPGS加入适量有机溶剂甲醇，超声使其充分溶解，转移至梨形瓶中，于45℃水浴条件下减压旋转蒸发40min，去除有机溶剂，吹氮气2h除去残留溶剂，在瓶底形成薄膜，用pH7.4磷酸盐缓冲液在45℃水浴中水化10min，使膜完全溶解，冷却至室温，用0.22μm水系微孔滤膜过滤，得到生物素-FHRNHRSPVTLL修饰的载氯霉素脂质体。
实施例14：利用类调理素复合材料制备包载的介孔纳米硅载体
介孔纳米硅与mPEG-OH溶于pH 7.8磷酸盐缓冲液中，室温搅拌反应30min，得到介孔纳米硅-mPEG，离心法除去未反应的聚合物。加入实施例3中的抗菌辅助材料，在pH7.2的磷酸盐缓冲液中室温搅拌，离心除去未反应的多肽。加入氯霉素，室温搅拌36h，离心除去未包载的药物即得到生物素-FHRNHRSPVTLL修饰的载氯霉素介孔纳米硅制剂。
实施例15：纳米制剂的粒径、PDI、电位和载药量
分别将实施例10，11，12，13制得的样品用去离子水进行稀释，加入到塑料比色皿中，使用纳米粒径仪测定其平均粒径、PDI和Zeta电位，每份样品平行测定3次。
分别取0.5mL的实施例10，11，12，13制得的制剂加入到透析袋中，以50mL 0.01MpH 7.4磷酸盐缓冲液作为释放介质进行透析。取透析平衡时间点1h后的1mL透析介质，HPLC测定其中药物含量作为游离药物量Cf。另取透析前的制剂溶液，加入乙腈，在涡旋仪上涡旋2min后充分破乳。HPLC测定其中药物含量为总药物量Ct。其中V指最初制剂溶液的体积，Me为包载的药物质量，Mt为总的药物质量，Mp为处方中所用聚合物的质量。
取实施例14中离心后制剂的上清液，HPLC测定其中药物含量为包载的药物含量Me，所用抗菌辅助材料修饰的介孔二氧化硅质量为Mp。
按以下公式计算载药量(DL％)。
Me＝(Ct-Cf)×V
Figure BDA0002571104370000101
参照实施例10，11，12，13，14制得的制剂均一稳定，粒径、PDI、电位和载药量结果见表1。
表1.纳米制剂的粒径、PDI、电位和载药量.(n＝3).
Figure BDA0002571104370000102
实施例16：制剂的联合抗菌药效
将巨噬细胞加入到96孔板中孵育。细胞贴壁生长后弃去上清液，分别将200μL游离药物溶液或实施例7，8，9，10，11，12，13，14中制备的制剂(药物终浓度:120μg/mL)悬浮液加入到96孔板中，然后加入2μL耐药活细菌悬浮液(OD600＝0.5)。将同时包含细菌悬浮液和培养基的孔设置为阴性对照。分别在0、4、6、8、12、24h，用多功能酶标仪读取细菌悬浮液的OD600值，得到细菌浓度，并计算各个实验组的抑菌率。
抑菌率＝(阴性对照组-实验组)/阴性对照组×100％
结果见图3，在游离药物组中，随着给药浓度的提升，抗菌效果没有明显改善。而分别加入了实施例7，8，9，10，11，12，13，14中制备的制剂实验组显示出对细菌生长的明显抑制效果。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种抗菌辅助材料，其特征在于，所述抗菌辅助材料为天然的调理素蛋白，或为由模拟肽与促吞噬作用的相关材料形成的类调理素复合物。
2.根据权利要求1所述的抗菌辅助材料，其特征在于，天然的调理素蛋白包括IgG、IgM免疫球蛋白调理素，C3b、C4b补体调理素，表面活性蛋白，甘露糖凝集素；
模拟肽包括WKVRKSFFKLQGK，FHRNHRSPVTLL，KAAVVKAAVVKAAVVKAAVVK；
促吞噬作用的相关材料包括生物素、多糖、叶酸。
3.如权利要求1或2所述的抗菌辅助材料在制备治疗细菌感染疾病的药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述细菌包括革兰氏阳性和革兰氏阴性的非耐药菌和耐药菌；所述细菌感染包括细菌胞内感染、细菌胞外感染。
5.一种抗生素前药，其特征在于，所述抗生素前药为抗生素和权利要求1或2所述的抗菌辅助材料通过混合酸酐法或液相合成法制备而成。
6.根据权利要求4所述的抗生素前药，其特征在于，所述抗生素包括青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、大环内酯类、喹诺酮类、酰胺醇类抗生素。
7.一种抗生素纳米制剂，其特征在于，包括抗生素、载体材料和权利要求1或2所述的抗菌辅助材料；所述抗生素包载于载体材料中，所述的抗菌辅助材料修饰在载体表面。
8.根据权利要求7所述的抗生素纳米制剂，其特征在于，所述抗生素纳米制剂的形成包括胶束、脂质体、介孔纳米硅、纳米金、纳米银。
9.如权利要求5或6所述的抗生素前药在制备治疗细菌感染疾病的药物中的应用。
10.如权利要求7或8所述的抗生素纳米制剂在制备治疗细菌感染疾病的药物中的应用。
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