CN111936157A - 成纤维细胞生长因子类似物及其应用 - Google Patents

Abstract

本文公开了人FGF的肽类似物。所述肽类似物用于人体时展现出了更高的治疗活性和较少的副作用。还公开了包含FGF类似物和药学上或化妆品上可接受的载体或赋形剂的药物或化妆品组合物。还提供了治疗或预防受试者所患疾病的方法，包括给受试者施用本发明所公开的FGF类似物。

Description

成纤维细胞生长因子类似物及其应用

相关应用的交叉引用

本申请要求2018年2月13日提交的美国临时申请第62/629,722号的权益，其全部内容通过引用的方式包含于此。

序列表

本申请包含2019年2月9日创建的以ASCII.txt文件形式提交的，标题为“222110-2730_ST25”的序列表。序列表的全部内容包含于此。

背景技术

虽然生长因子被广泛用于治疗高剂量的化学毒性，但是其对患有放射性毒性的患者仅提供了很小的益处。诸如粒细胞集落刺激因子(G-CSF)之类的药物在缓解血糖生成指数方面相对失败的主要原因是由于受辐射影响的不同组织的数量没有被这种骨髓特异性生长因子所覆盖。对小鼠FGF多能生长因子肽类似物FGF-P的研究，可以极大地影响对哪些非造血系统疾病可以受益于生长因子的理解。例如，FGF-P目前正在临床前使用。在这些研究中，FGF-P预处理改善了糖尿病动物胰腺移植后胰腺β细胞的存活和增殖。FGF-P也在开发中，作为补足防晒保护的“晒后”护理液的添加剂。

此外，FGF类似物还可用于改善人体中多种创伤类型(例如烧伤、皮肤移植、缺血性溃疡和皮肤移植供体部位)的愈合，用于治疗人类牙龈炎，以及用于缺血性疾病的心肌干细胞移植。

FGF-P是为小鼠而非人类优化的，因此，FGF-P在小鼠中的剂量和益处可能与在人类中观察到的不同。因此，人类FGF的FGF类似物值得期待。

发明内容

本文公开了人FGF的FGF肽类似物。与FGF-P(一种小鼠FGF肽类似物)相比，人FGF的类似物在用于人体时表现出了更高的治疗活性和较少的副作用。人FGF的FGF类似物及其变体在下文中被称为“FGF-PT”或“FGFPT”。

在某些实施方式中，FGF-PTs包含或由SEQ ID NO:2的核心序列或SEQ ID NO:2的变体组成，所述变体具有在核心序列中一个或多个取代。除核心序列中的一个或多个取代之外，FGF-PTs也可以与一个或多个基团共轭。来自核心序列的一个或多个氨基酸或核心序列的取代基可以与一个或多个基团共轭。

本文还公开了包含FGF-PT和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物或包含FGF-PT和化妆品上可接受的载体或赋形剂的化妆品组合物。

还提供了通过给受试者施用包含FGF-PT的组合物来治疗或预防受试者所患疾病的方法。还提供了改善治疗(例如放疗或化疗)的副作用的方法。

本发明的一个或多个实施方式的细节在随附的附图中和下面的描述中进行阐述。本发明的其他特征、目的和优点将从说明书、附图和权利要求中的描述中变得更为清楚。

附图说明

图1A-1B示出了在18Gy(戈瑞)照射后，不同剂量下的FGF-P和FGF-PT的存活率提高和体重恢复的情况。FGF-P浓度为5-20mg/kg时，从图中可以观察到小鼠存活率有所提高。图1A：存活率；图1B：体重。

图2A-2B示出了在19.5Gy照射后，不同剂量下的FGF-P和FGF-PT的存活率提高和体重恢复的情况。在所有FGF-P、FGF-PT和FGF2剂量下均观察到了存活率的提高。在严重的体重减轻后观察到了体重恢复的迹象。图2A：存活率；图2B：体重。

图3A-3B示出了在20.5Gy照射后，不同剂量下的FGF-P和FGF-PT的存活率提高和体重恢复的情况。在多个FGF-P、FGF-PT和FGF2剂量下观察到了存活率的提高，特别的，在非常严重的体重减轻后，在5-20mg/kg剂量下的FGF-P组小鼠体重得到了恢复。

图4示出了8-9周龄的接受了18Gy的非全身照射(sub-TBI)(保护一条后腿不受辐射场的影响)的NIH瑞士雄性小鼠的以下存活率(％)：其在皮下注射10mg/kg和20mg/kg剂量的FGF-PT，在照射后24小时起连续三天每天给药一次；在照射后24小时的时间节点以0.3mg/kg的剂量皮下给药rhFGF2一次；或者载体对照组(生理盐水)在照射后24小时起连续三天每天给药一次。

图5示出了8-9周龄的接受了19Gy的非全身照射(sub-TBI)(保护一条后腿不受辐射场的影响)的NIH瑞士雄性小鼠的以下存活率(％)：其在皮下注射10mg/kg和20mg/kg剂量的FGF-PT，在照射后24小时起连续三天每天给药一次；在照射后24小时的时间节点以0.3mg/kg的剂量皮下给药rhFGF2一次；或者载体对照组(生理盐水)在照射后24小时起连续三天每天给药一次。

图6示出了表面等离子体共振方法。

图7A-7C是hrFGF2与FGFR-2αIIIc(图7A)、FGFR-1αIIIc(图7B)和FGFR-1αIIIb(图7C)受体的拟合动力学结合图。图中显示了五个动力学运行，每个FGF-PT的浓度分别为9.50、39.0和156nM。

图8A-8C是FGF-PT与FGFR-2αIIIc(图8A)、FGFR-1αIIIc(图8B)和FGFR-1αIIIb(图8C)受体的动力学结合图。图中显示了五个动力学运行，每个FGF-PT的浓度分别为1.35、2.70、5.40、10.8和21.6μM。

序列的简要说明

SEQ ID NO:1：小鼠FGF2保守活性位点的序列(YRSRKYSSWYVALKR)。

SEQ ID NO:2：人FGF2保守活性位点的序列(YRSRKYTSWYVALKR)。

SEQ ID NO:3：小鼠FGF2的FGF类似物的序列(CYRSRKYSSWYVALKRC)。

SEQ ID NO:4：人类FGF2的FGF类似物的序列(CYRSRKYTSWYVALKRC)。

SEQ ID NO:5：是SEQ ID NO:2具有多种取代的序列。

具体实施方式

如本文所用，单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“该(the)”意在也包括其复数形式，除非上下文另有清楚地指示。进一步的，在某种程度上，在具体实施方式和/或权利要求中使用了术语“包括(including)”、“包含(includes)”、“含有(having)”、“有着(has)”、“具有(with)”及其变式，这些术语旨在以类似于术语“包括”的方式表示包括含义。

短语“基本上由”或“基本上包括”表示权利要求包括包含特定材料或步骤的实施例，以及那些实质上不影响权利要求的基本特性和新颖性的实施例。

术语“大约(about)”表示该特定值在本领域普通技术人员测定的可接受的误差范围内，其将部分取决于如何测量或测定该值，即测量系统的限制。在本申请和权利要求中描述了特定值的情况下，除非另有说明，否则应当假设术语“大约”意味着在特定值的可接受误差范围内。在上下文中使用术语“大约”进行修饰的数字参数中，该参数可以在所述值范围0-10％的范围内变化(X±10％)。

在本发明的公开中，范围以简写方式陈述，以避免必须详细列出并描述范围内的每个值。在适当的情况下，可以选择范围内任何适当的值作为范围的上限值、下限值或端点。例如，0.1-1.0的范围表示0.1和1.0的端点值，以及0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的中间值，以及0.1-1.0内包含的所有中间范围，例如0.2-0.5、0.2-0.8、0.7-1.0等。在一个范围内具有至少两位有效数字的值是可以预见的，例如，5-10的范围表示在5.0和10.0之间以及在5.00和10.00之间的所有值，包括端点值。当在本发明中使用范围时，例如用于剂量范围、范围的组合和子组合(例如，在所公开的范围内的子范围)，其中的具体实施例旨在被明确包括在内。

“药学上可接受的”是指由联邦或州政府的监管机构或美国以外国家的相应机构批准或可批准的，或在美国药典或其他公认药典中列出的用于动物(尤其是人类)的药物。

“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的肽盐，其具有亲本肽所需的药理活性。特别地，这种盐是无毒的，其可以是无机或有机酸加成盐和碱加成盐。

“药学上可接受的载体”是指与肽一起给药的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。“药学上可接受的赋形剂”是指无毒的、生物学上可耐受的和生物学上适合于对受试者给药的物质(例如惰性物质)，其被添加到药理学组合物中或以其他方式用作赋形剂、载体或稀释剂以促进药剂的给药，并且与其相容。赋形剂的实例包括碳酸钙、P酸钙、各种糖和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。

“受试者”包括人类或非人类的动物，特别是哺乳动物，如牛、猪、犬、啮齿动物或猫科动物。术语“患者”和“受试者”在本发明中可互换使用。

在一个实施方式中，任何疾病的“处理(treating)”或“治疗(treatment)”是指改善疾病(即，阻止或减少疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方式中，“处理(treating)”或“治疗(treatment)”指的是改善至少一个受试者可能无法辨别的物理参数。在另一个实施方式中，“处理(treating)”或“治疗(treatment)”是指物理地(例如，物理参数的稳定)、生理地(例如，可辨别症状的稳定)或两者结合来调节疾病。在另一个实施方式中，“处理(treating)”或“治疗”是指延迟疾病的发作。

如本文所用，提及肽时，术语“减少(reducing)”、“抑制(inhibiting)”、“阻断(blocking)”、“预防(preventing)”、“缓解(alleviating)”或“减轻(relieving)”意指肽将疾病、事件或活动的发生、严重程度、大小、体积或相关症状至少降低约7.5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、90％或100％相比于在没有本发明中肽或包含该肽的组合物时疾病、事件或活性正常发生的方式。当提及肽时，术语“增加(increasing)”、“提升(elevating)”、“增强(enhancing)”、“上调(upregulating)”、“改善(improving)”或“激活(activating)”意指该肽将疾病、事件或活动的发生或活性至少增加约7.5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、90％、100％、150％、200％、250％、300％、400％、500％、750％或1000％相比于在没有本发明中肽或包含该肽的组合物时疾病、事件或活性正常发生的方式。

在治疗方法中，将有效治疗剂量的药剂施用给患有或被诊断为患有这种疾病的受试者。“有效治疗剂量”是指带给需要对指定疾病进行治疗的患者以期待的治疗效果或预防益处的量或剂量。

本发明公开的肽的有效量或剂量可以通过常规方法确定，例如建模、剂量递增研究或临床试验，以及通过考虑常规因素，例如给药或药物递送的模式或途径、肽的药代动力学、疾病的严重程度和病程、受试者先前或正在进行的治疗、受试者的健康状况和对药物的反应以及治疗医师的判断。剂量的一个例子是受试者每天每千克体重施用的肽的剂量范围为约0.001-约200mg，优选约0.05-约100mg/kg/天或约1-约35mg/kg/天，以单一或分开的剂量单位(例如，BID、TID、QID)。对于70kg的人，合适剂量的说明性范围为约0.05-约7g/天或约0.2-约2.5g/天。

本文所用的“氨基酸”是指含有胺基和羧基官能团的有机化合物，连同每个氨基酸特有的侧链。本发明公开的肽的氨基酸包括天然或合成氨基酸。

“肽”及其等效表达指的是具有分子结构的化合物，该分子结构主要或全部由通过肽键结合在一起的许多氨基酸组成。

FGF的类似物，如FGF-P，对急性胃肠综合征有效。给小鼠施用FGF类似物诱导隐窝区域的干细胞增殖；全身照射(TBI)后提高骨髓细胞的恢复，致使内毒素血症减少；提高第7天和整体的存活率；减少生理反应，包括出血、体液流失、腹泻和体重减轻；和提高的细胞因子表达。

很少有实验药物能令人满意地减轻急性辐射毒性，也没有一种被批准用于人体中。FGF-P对小鼠有一些有益的效果；然而，因为FGF-P是一种小鼠FGF类似物，其可能不会对人类有效。

因此，本发明公开了人FGF的类似物。小鼠FGF2活性位点的序列(SEQ ID NO:1)与人FGF2活性位点的序列(SEQ ID NO:2)在位置7不同。人FGF2在该位置为苏氨酸而非小鼠FGF2中的丝氨酸。因此，人FGF的类似物在此被称为FGF-PT。

因此，在此公开了一种FGF-PT肽，其是指具有SEQ ID NO:2序列的肽或SEQ ID NO:2的变体，所述变体在X^y位置具有至少一个氨基酸取代，其中y选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。本发明公开的SEQ ID NOs中的氨基酸位置被称为X^y，其中X代表氨基酸，y代表氨基酸序列中的氨基酸位置。SEQ ID NO:2，X¹＝Y，X²＝R，X³＝S，X⁴＝R，X⁵＝K，X⁶＝Y，X⁷＝T，X⁸＝S，X⁹＝W，X¹⁰＝Y，X¹¹＝V，X¹²＝A，X¹³＝L，X¹⁴＝K，X¹⁵＝R。

SEQ ID NO:2的X¹可以被酪氨酸的类似物取代。所述类似物包括右旋酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、4-氨基苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、4-溴苯丙氨酸、4-碘苯丙氨酸、4-氟苯丙氨酸、4-三氟甲基苯丙氨酸、4-胍基苯丙氨酸、4-氨甲基苯丙氨酸、4-膦酰基甲基苯丙氨酸、3，4-二氯苯丙氨酸、3，4-二氟苯丙氨酸、3，4-二羟基苯丙氨酸、4-苯甲酰苯丙氨酸、4-双(2-氯乙基)氨基苯丙氨酸、3-硝基酪氨酸、3-氯酪氨酸、3-氨基酪氨酸、3-氟酪氨酸或2，6-二甲基酪氨酸。所述酪氨酸类似物可以是左旋或右旋构型。酪氨酸的其他类似物是技术人员已知的，并且可以用于所公开的肽中。

SEQ ID NO:2的X²可以被精氨酸的类似物取代。所述类似物包括右旋精氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、单甲基赖氨酸、二甲基赖氨酸、三甲基赖氨酸、5-羟基赖氨酸、5-硫酸羟基赖氨酸、5-硝酸羟基赖氨酸、5-磷酸羟基赖氨酸、单甲基精氨酸、不对称二甲基精氨酸、对称二甲基精氨酸、乙酰基赖氨酸、三氟乙酰赖氨酸、棕榈酰赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸。所述精氨酸类似物可以是左旋或右旋构型。精氨酸的其他类似物是本领域技术人员已知的，并且可用于所公开的肽中。

SEQ ID NO:2的X³可以被丝氨酸的类似物取代。所述类似物包括右旋丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、2-氨基-4-羟基丁酸(高丝氨酸)、O-苄基高丝氨酸、O-甲基高丝氨酸、3-氨基-2-羟基丙酸、O-磷酸丝氨酸、O-磺基丝氨酸、O-硝基丝氨酸、β-(2-噻吩基)丝氨酸、O-磷酸苏氨酸、O-磺基苏氨酸、O-硝基苏氨酸。所述丝氨酸类似物可以是左旋或右旋构型。丝氨酸的其他类似物是本领域技术人员已知的，并且可以用于所公开的肽中。

SEQ ID NO:2的X⁴可以被精氨酸的类似物取代。所述类似物包括右旋精氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、单甲基赖氨酸、二甲基赖氨酸、三甲基赖氨酸、5-羟基赖氨酸、5-硫酸羟基赖氨酸、5-硝酸羟基赖氨酸、5-磷酸羟基赖氨酸、单甲基精氨酸、不对称二甲基精氨酸、对称二甲基精氨酸、乙酰赖氨酸、三氟乙酰赖氨酸、棕榈酰赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸。所述精氨酸类似物可以是左旋或右旋构型。精氨酸的其他类似物是本领域技术人员已知的，并且可以用于所公开的肽中。

SEQ ID NO:2的X⁵可以被赖氨酸的类似物取代。所述类似物包括精氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、单甲基赖氨酸、二甲基赖氨酸、三甲基赖氨酸、5-羟基赖氨酸、5-硫酸羟基赖氨酸、5-硝酸羟基赖氨酸、5-磷酸羟基赖氨酸、单甲基精氨酸、不对称二甲基精氨酸、对称二甲基精氨酸、乙酰赖氨酸、三氟乙酰赖氨酸、棕榈酰赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸。所述赖氨酸类似物可以是左旋或右旋构型。赖氨酸的其他类似物是本领域技术人员已知的，并且可以用于所公开的肽中。

SEQ ID NO:2的X⁶可以被酪氨酸的类似物取代。所述类似物包括右旋酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、4-氨基苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、4-溴苯丙氨酸、4-碘苯丙氨酸、4-氟苯丙氨酸、4-三氟甲基苯丙氨酸、4-胍基苯丙氨酸、4-氨基甲基苯丙氨酸、4-膦酰基甲基苯丙氨酸、3，4-二氯苯丙氨酸、3，4-二氟苯丙氨酸、3，4-二羟基苯丙氨酸、4-苯甲酰苯丙氨酸、4-双(2-氯乙基)氨基苯丙氨酸、3-硝基酪氨酸、3-氯酪氨酸、3-氨基酪氨酸、3-氟酪氨酸或2，6-二甲基酪氨酸。所述酪氨酸类似物可以是左旋或右旋构型。酪氨酸的其他类似物是本领域技术人员已知的，并且可以用于所公开的肽中。

SEQ ID NO:2的X⁷可以被苏氨酸的类似物取代。所述类似物包括右旋苏氨酸、丝氨酸、β-羟基正缬氨酸或O-磷酸苏氨酸。所述苏氨酸类似物可以是左旋或右旋构型。苏氨酸的其他类似物是本领域技术人员已知的，可用于所公开的肽中。

SEQ ID NO:2的X⁸可以被丝氨酸的类似物取代。所述类似物包括右旋丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、2-氨基-4-羟基丁酸(高丝氨酸)、O-苄基高丝氨酸、O-甲基高丝氨酸、3-氨基-2-羟基丙酸、O-磷酸丝氨酸、O-磺基丝氨酸、O-硝基丝氨酸、β-(2-噻吩基)丝氨酸、O-磷酸苏氨酸、O-磺基苏氨酸、O-硝基苏氨酸。所述丝氨酸类似物可以是左旋或右旋构型。丝氨酸的其他类似物是本领域技术人员已知的，并且可以用于所公开的肽中。

SEQ ID NO:2的X⁹可以被色氨酸的类似物取代。所述类似物包括右旋色氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、1-甲基色氨酸、5-氟色氨酸、4-甲基色氨酸、6-氟色氨酸、7-氮杂色氨酸、5-苄氧基色氨酸、5-溴色氨酸、5-氯色氨酸、5-羟基色氨酸、5-甲氧基色氨酸、6-氯色氨酸、6-甲基色氨酸、7-甲基色氨酸或7-氮杂色氨酸。所述色氨酸类似物可以是左旋或右旋构型。色氨酸的其他类似物是本领域技术人员已知的，并且可以用于所公开的肽中。

SEQ ID NO:2的X¹⁰可以被酪氨酸的类似物取代。所述类似物包括右旋酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、4-氨基苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、4-溴苯丙氨酸、4-碘苯丙氨酸、4-氟苯丙氨酸、4-三氟甲基苯丙氨酸、4-胍基苯丙氨酸、4-氨基甲基苯丙氨酸、4-膦酰基甲基苯丙氨酸、3，4-二氯苯丙氨酸、3，4-二氟苯丙氨酸、3，4-二羟基苯丙氨酸、4-苯甲酰苯丙氨酸、4-双(2-氯乙基)氨基苯丙氨酸、3-硝基酪氨酸、3-氯酪氨酸、3-氨基酪氨酸、3-氟酪氨酸或2，6-二甲基酪氨酸。所述酪氨酸类似物可以是左旋或右旋构型。酪氨酸的其他类似物是本领域技术人员已知的，并且可以用于所公开的肽中。

SEQ ID NO:2的X¹¹可以被缬氨酸的类似物取代。所述类似物包括右旋缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、β-环己基丙氨酸、α,β-二氨基丙酸、炔丙基甘氨酸、α-氨基异丁酸、β-2-吡啶基)丙氨酸、β-3-吡啶基)丙氨酸、β-环丙基丙氨酸、β-叔丁基丙氨酸、β-烯丙氧基羰基-α,β-二氨基丙酸、4-氟代苯基甘氨酸、5，5，5-三氟亮氨酸、2-氨基-3-(二甲氨基)-丙酸或2-氨基己酸、烯丙基甘氨酸。所述缬氨酸类似物可以是左旋或右旋构型。缬氨酸的其他类似物是本领域本领域技术人员已知的，可用于所公开的肽中。

SEQ ID NO:2的X¹²可以被丙氨酸的类似物取代。所述类似物包括右旋丙氨酸、丝氨酸、β-环己基丙氨酸、α,β二氨基丙酸、炔丙基甘氨酸、α-氨基异丁酸、β-(2-吡啶基)丙氨酸、β-(3-吡啶基)丙氨酸、β-(环丙基)丙氨酸、β-(叔丁基)丙氨酸、β-烯丙氧基羰基-α,β-二氨基丙酸、4-氟代苯基甘氨酸、5，5，5-三氟亮氨酸、2-氨基-3-(二甲氨基)-丙酸或2-氨基己酸、烯丙基甘氨酸。所述丙氨酸类似物可以是左旋或右旋构型。缬氨酸的其他类似物是本领域技术人员已知的，可用于所公开的肽中。

SEQ ID NO:2的X¹³可以被亮氨酸的类似物取代。所述类似物包括右旋亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、β-环己基丙氨酸、α,β二氨基丙酸、炔丙基甘氨酸、α-氨基异丁酸、β-(2-吡啶基)丙氨酸、β-(3-吡啶基)丙氨酸、β-(环丙基)丙氨酸、β-(叔丁基)丙氨酸、β-烯丙氧基羰基-α,β-二氨基丙酸、4-氟代苯基甘氨酸、5，5，5-三氟亮氨酸、2-氨基-3-(二甲氨基)-丙酸或2-氨基己酸、烯丙基甘氨酸。所述亮氨酸类似物可以是左旋或右旋构型。亮氨酸的其他类似物是本领域技术人员已知的，并可用于所公开的肽中。

SEQ ID NO:2的X¹⁴可以被赖氨酸的类似物取代。所述类似物包括精氨酸、右旋赖氨酸、谷氨酰胺、单甲基赖氨酸、二甲基赖氨酸、三甲基赖氨酸、5-羟基赖氨酸、5-硫酸羟基赖氨酸、5-硝酸羟基赖氨酸、5-磷酸羟基赖氨酸、单甲基精氨酸、不对称二甲基精氨酸、对称二甲基精氨酸、乙酰赖氨酸、三氟乙酰赖氨酸、棕榈酰赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸。所述赖氨酸类似物可以是左旋或右旋构型。赖氨酸的其他类似物是本领域技术人员已知的，并且可以用于所公开的肽中。

SEQ ID NO:2的X¹⁵可以被精氨酸的类似物取代。所述类似物包括右旋精氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、单甲基赖氨酸、二甲基赖氨酸、三甲基赖氨酸、5-羟基赖氨酸、5-硫酸羟基赖氨酸、5-硝酸羟基赖氨酸、5-磷酸羟基赖氨酸、单甲基精氨酸、不对称二甲基精氨酸、对称二甲基精氨酸、乙酰赖氨酸、三氟乙酰赖氨酸、棕榈酰赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸。所述精氨酸类似物可以是左旋或右旋构型。精氨酸的其他类似物是本领域技术人员已知的，并且可以用于所公开的肽中。

在更多的实施方式中，来自SEQ ID NO:2的X¹至X¹⁵的一个或多个氨基酸各自被对应氨基酸的类似物取代。例如，来自SEQ ID NO:2的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸可以被相应氨基酸的类似物取代。设想在SEQ ID NO:2的第1-15位点上的1至15个取代基的任意组合。因此，在一些实施方式中，所述肽具有氨基酸序列SEQ ID NO:5，其为上述每个取代基的组合。

在更多的实施方式中，氨基酸被添加到SEQ ID NO:2的C端和/或N端。就半胱氨酸而言，半胱氨酸及其类似物被添加到C端和/或N端，半胱氨酸的类似物要么能够形成二硫键，例如青霉胺或高半胱氨酸，要么不能形成二硫键，例如丁硫氨酸、α-甲基甲硫氨酸、硒蛋氨酸、S-[2-(4-吡啶基)乙基]半胱氨酸、S-二苯基甲基半胱氨酸、S-三苯甲基-高半胱氨酸、S-三苯甲基青霉胺。半胱氨酸类似物可以是左旋或右旋构型。

氨基酸可以仅被添加至SEQ ID NO:2的C端、N端，或同时被添加至C端和N端。在一些实施方式中，半胱氨酸的第一类似物被添加到SEQ ID NO:2的C端，半胱氨酸的第二类似物被添加到N端。当半胱氨酸类似物同时被添加到SEQ ID NO:2的C端和N端时，上面列出的类似物和本领域已知的类似物的任何组合都是可以预见的。

FGF-PT的一个结构变体是环化肽。环状FGF-PT的一个实施方式是氨基和羧基末端(C端或N端)之间的二硫键。这种连接是通过添加到SEQ ID NO:2的C端和N端的两个半胱氨酸上的硫醇官能团的氧化而发生的。在其他一些实施方式中，二硫键连接的环化FGF-PT包括在半胱氨酸及其类似物之间或半胱氨酸类似物彼此之间的二硫键，其被添加到SEQ IDNO:2的氨基和羧基末端(C端或N端)。半胱氨酸类似物包括青霉胺和高半胱氨酸以及本领域已知的类似物。这些实施方式可以设想为在C端或N端的半胱氨酸类似物和添加到相对末端的半胱氨酸之间形成的二硫键，或者当同时添加到C端和N端时在半胱氨酸类似物之间形成的二硫键，或者当同时添加到SEQ ID NO:2的C端和N端时在半胱氨酸类似物的任何组合之间形成的二硫键。

在另一个实施方式中，环化FGF-PT是通过氨基和羧基末端之间的酰胺键形成的N-C(或头-尾)环化。在一个实施方式中，SEQ ID NO:2的X¹至X¹⁵之间是酰胺键。在其他一些实施方式中，本领域已知的天然氨基酸及其类似物被添加到SEQ ID NO:2的C端或N端，或同时两个末端，并在C端和N端的所得氨基酸之间形成酰胺键。

除了SEQ ID NO:2的核心序列中的一个或多个取代基和/或C端和/或N端的外加氨基酸之外，FGF-PTs还可以与一个或多个基团偶联。来自核心序列的一个或多个氨基酸、核心序列的取代基、或那些添加在C端和/或N端的氨基酸可以与一个或多个基团偶联，包括不同长度的聚乙二醇(PEG)链和长链脂肪酸(C10-C18)和脂肪胺。

在此还公开了所述肽的盐。盐可以是与无机酸，如盐酸、氢溴酸、高氯酸、硝酸、硫氰酸、硫酸和磷酸成的盐；可以是与有机酸，如三氟乙酸(TFA)、甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸和富马酸成的盐；或与碱，如氢氧化钠、氢氧化铵、氢氧化钾，和有机碱如单烷基、二烷基、三烷基和芳基胺以及取代的乙醇胺成的盐。

更多的盐包括:(1)酸加成盐，由有机酸形成，如己酸、环戊烷丙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1.2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘稠物酸等；或者(2)当存在于亲本肽中的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)替换；或与有机碱(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等)配位。仅举例来说，盐还包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐、四烷基铵盐等；当肽含有碱性官能团时，该盐是无毒有机酸或无毒无机酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、醋酸盐、马来酸盐、草酸盐等。

某些实施方式提供了本发明公开的肽的无定形态的盐。这种无定形态具有利于口服、肺部、口腔、栓剂递送的优点。

药物组合物和给药途径

本文公开了包含FGF-PT和药学上可接受的载体和/或赋形剂的药物组合物。药物组合物可适于在肌肉内、皮下、鞘内、静脉内或腹膜内通过输注或注射给药。FGF-PT的药物组合物可以在水中制备，任选地与无毒表面活性剂混合。在常规的储存和使用条件下，这些药物组合物可以含有防腐剂以防止微生物的生长。除了FGF-PT之外，药物组合物可以包含糖和/或多元醇赋形剂。药物组合物的pH可以为4-10，优选为5-9，更优选为6-8，特别优选为约7。

适于注射或输注的药物剂型可包括无菌水溶液或分散体或无菌粉末，所述剂型包含适于临时制备无菌可注射或可输注溶液或分散体的肽，随意的封装在脂质体中。优选地，最终剂型应该是无菌的、液体的，并且在制造和储存条件下稳定。液体载体或赋形剂可以是溶剂或液体分散介质，包括诸如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液态聚乙二醇等)、植物油、无毒甘油酯及其适当的的混合物。适当的流动性可以通过诸如脂质体的形成，通过在分散体的情况下保持所需的粒径，或通过使用表面活性剂来保持。可以通过多种抗细菌和抗真菌剂来防止微生物的作用，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。在多种情况下，所属药剂优选包括等渗剂，例如糖、缓冲剂或氯化钠。通过在组合物中使用延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可以延长可注射组合物的吸收。

通过将本发明所述的合适溶剂中所需剂量的肽与本发明中枚举的多种其他组分进行混合，根据需要，优选随后进行灭菌，例如过滤灭菌，来制备无菌注射溶液。就用于制备无菌注射溶液的无菌粉末而言，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其产生FGF-PT加前述无菌过滤溶液中存在的任意额外所需成分的粉末。

所公开的组合物也可以以药学上可接受的赋形剂(比如惰性稀释剂或可消化的食用载体)结合口服给药。所述组合物可以被装入硬壳或软壳明胶胶囊中，可以被压制成片剂，或者可以直接包含在患者饮食中的食物内。

对于口服治疗给药，FGF-PT可以与一种或多种赋形剂组合，并以可摄取片剂、口含片、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆剂、薄片等形式使用。所述组合物和制剂中可以包括至少0.1％的FGF-PT。当然，在所述组合物和制剂中存在的FGF-PT的百分比是可以变化的，并且可以方便的在给定的单位剂型重量的2-60％之间变化。FGF-PT在所述有效治疗组合物中的量即为可以获得的有效剂量水平。

片剂、锭剂、丸剂、胶囊等也可能含有一种或多种下列物质：粘合剂如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂，例如硬脂酸镁；和甜味剂比如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜，或调味剂如薄荷、冬青油或樱桃调味剂也可以被添加。

当单位剂型是胶囊时，除了上述类型的材料之外，其还可以包含液体载体，例如植物油或聚乙二醇。

多种其他材料可以作为包衣或改变固体单元剂型的物理形式的其他方式。例如，片剂、丸剂或胶囊可以涂有明胶、蜡、虫胶或糖等。糖浆或酏剂可以包含FGF-PT、蔗糖或果糖作为甜味剂，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯作为防腐剂，染料和调味品比如樱桃或橙子口味。

当然，用于制备任何单位剂型的任何材料都应该是药学上可接受的，并且在使用量剂量下实质上无毒。

此外，FGF-PT可以被纳入缓释制剂和装置中。例如，FGF-PT可以被纳入至时间缓释胶囊，时间缓释片剂，时间缓释药丸和时间缓释聚合物或纳米颗粒中。

用于将FGF-PT局部施用至表皮(粘膜或皮肤表面)的药物组合物可以被配置成软膏、乳膏、洗液、凝胶或透皮贴剂。这种透皮贴剂可以包含渗透促进剂，例如芳樟醇、香芹酚、麝香草酚、柠檬醛、薄荷醇、t-茴香脑等。比如，软膏和乳膏可以包括水性或油性基质，所述基质可以加入合适的增稠剂、胶凝剂、着色剂等。洗液或乳膏可以包括水性或油性基质，并且通常还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂等。凝胶优选包括水性载体基质，且包括胶凝剂，例如交联聚丙烯酸聚合物、衍生多糖(例如羧甲基纤维素)等。

适于在口腔局部给药(例如，口腔或舌下给药)的药物组合物包含锭剂，所述锭剂包含调味基质中的组合物，例如蔗糖、阿拉伯胶或黄蓍胶；包含药片，所述药片包含惰性基质中的组合物，如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶；包含漱口水，所述漱口水包含存在于合适液体载体中的肽。如果需要，用于在口腔局部给药的药物组合物可以包括渗透增强剂。

有用的固体载体包括细碎的固体，例如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。其他固体载体包括无毒的聚合物纳米粒子或微粒。有用的液体载体包括水、醇类或二醇类，或水/醇类/二醇类混合物，其中FGF-PT可以以有效水平溶解或分散于其中，任选的，借助于无毒表面活性剂。可以添加诸如芳香剂和附加的抗菌剂之类的助剂来优化给定用途的性能。所得液体组合物可以在吸收垫上使用，应用于浸渍绷带和其他敷料剂或者使用泵型或气溶胶喷雾器喷洒到受影响的区域。

增稠剂如合成肽、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性矿物材料也可以与液体载体一起使用，以形成可涂抹的糊剂、凝胶、软膏、肥皂等，以直接施用于使用者的皮肤上。

可用于将FGF-PT递送至皮肤的有用皮肤病学组合物的实例为本领域技术人员所知；例如，参见Jacquet等人(美国专利第4,608,392号)、Geria(美国专利第4,992,478号)、Smith等人(美国专利第4,559,157号)和Wortzman(美国专利第4,820,508号)，所有这些专利在此引入作为参考。

根据制剂的性质和预期的给药途径，所述制剂中FGF-PT的浓度可以有很大的差异。例如，液体组合物如洗液中FGF-PT的浓度可以优选为约0.1-25wt％，或更优选为约0.5-10wt％。半固体或固体组合物如凝胶或粉末中FGF-PT的浓度优选为约0.1-5wt％，或更优选约0.5-2.5wt％。

用于脊髓给药或注射到羊水中的药物组合物可以以单位剂型在安瓿、预填充注射器、小体积输注或多剂量容器中提供，并且可以包括添加的防腐剂。用于胃肠外给药的组合物可以是悬浮液、溶液或乳液，并且可以包含赋形剂，例如悬浮剂、稳定剂和分散剂。

一种适于直肠给药的药物组合物，包含FGF-PT与固体或半固体(如乳膏或糊剂)状的载体或赋形剂的组合。例如，这种直肠用组合物可以以单位剂量栓剂的形式提供。合适的载体或赋形剂包括可可脂和本领域常用的其他材料。

根据一些实施方式，适于阴道给药的药物组合物以阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂的形式提供，其含有本发明公开的肽和本领域已知载体的结合。可选的，适于阴道给药的组合物可以以液体或固体剂型递送。

本发明还公开了适用于鼻内给药的药物组合物。所述鼻内给药组合物包含载体中的FGF-PT和合适的给药装置，以递送液体喷雾、可分散的粉末或滴剂。所述滴剂可以用水性或非水性碱配制，该碱还包含一种或多种分散剂、增溶剂或悬浮剂。液体喷雾剂可方便地从加压包装、吹入器、喷雾器或其他方便的递送气溶胶的装置中递送。加压包包括合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或本领域公知的其他合适的气体。通过设置阀门控制FGF-PT的计量添加量，从而控制气溶胶的剂量。

所述肽可与惰性粉末载体结合，并被受试者吸入或吹入。

通过吸入或吹入给药的药物组合物可以以干粉组合物的形式提供，例如，FGF-PT和合适的粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。所述粉末组合物可以以单位剂型提供，例如胶囊、药筒、明胶包装或泡罩包装，粉末可以在吸入器或吹入器的帮助下从其中给药。

FGF-PT的确切剂量(有效剂量)因受试者而异，取决于例如受试者的种族、年龄、体重和其他常规指标或临床疾病、待治疗疾病的严重程度或机制、所用的特定药剂或赋形剂、给药的方法和时间安排等。治疗有效剂量可以由本领域技术人员按照已知的常规方法凭经验确定。参见，例如，《药物治疗的药理基础》，古德曼和吉尔曼(Goodman and Gilman)编辑，纽约麦克米伦出版公司(Macmillan Publishing Co.)。例如，有效剂量最初可以在细胞培养试验或合适的动物模型中估算。动物模型也可用于确定合适的浓度范围和给药途径。这些信息可用于确定对人体有效的剂量和给药途径。将小鼠和其他动物的有效剂量外推至人类的方法是本领域公知的技术；例如，参见美国专利第4,938,949号，该专利在此引入作为参考。治疗剂量也可以通过类推可比治疗剂的剂量来选择。

具体的给药方式和剂量方案将由主治临床医生根据病例的具体情况(如受试者、疾病、所涉及的疾病状态以及治疗是否为预防性)进行选择。治疗可以包括从几天到几个月甚至几年的时间内每天一次或每天多次给药。

然而，一般而言，合适的剂量将在每天约0.001至约100mg/kg体重的范围内，优选每天约0.01-约100mg/kg体重，更优选每天约0.1-约50mg/kg体重，或更优选每天约1-约10mg/kg体重的范围内。例如，合适的剂量可以是每天约1mg/kg、10mg/kg或50mg/kg体重。

FGF-PT可以方便地以单位剂型给药，每单位剂型包含例如约0.05-约10000mg、约0.5-约10000mg、约5-约1000mg或约50-约500mg的肽。

可以施用FGF-PT以获得例如约0.25-约200μM、约0.5-约75μM、约1-约50μM、约2-约30μM或约5-约25μM的峰值血浆浓度。示例性的理想血浆浓度包括至少0.25、0.5、1、5、10、25、50、75、100或200μM。例如，血浆浓度可以在约1-约100μM或约10-约25μM的范围内。例如，所述血浆浓度可以通过静脉注射0.05-5％的FGF-PT溶液来实现，任选的在盐水中或作为包含约1-约100mg FGF-PT的丸剂口服给药。可通过连续或间歇的输注来维持理想的血液水平。

FGF-PT可以在治疗上有用和有效的浓度范围内包含在组合物中，该浓度范围由医学和药学领域中公知的常规方法确定。典型的组合物可以包括一种或多种FGF-PT的浓度范围，例如，至少约1mg/ml，优选至少约4mg/ml，更优选至少5mg/ml和最优选至少6mg/ml。

FGF-PT可以方便地以单剂量或以适当间隔的分剂量进行给药，例如，每天一剂或每天两次、三次、四次或更多次亚剂量。亚剂量本身可以进一步分成例如多个离散的松散间隔的给药，例如从吹入器多次吸入药剂。

任选的，药物组合物可以包括一种或多种其他治疗剂，例如用作综合治疗。附加的治疗剂将在治疗上有用和有效的浓度范围内包含在组合物中，该浓度范围由医学和药学领域公知的常规方法确定。任何特定的附加治疗剂的浓度可以与该药物用于典型的单一疗法时处于相同的范围，或者如果与本发明中公开的肽组合时存在协同作用，则该浓度可以低于典型的单一疗法浓度。

治疗方法

本发明公开了一种预防或治疗影响快速增殖组织的疾病的方法，该方法包括给受试者施用有效量的本发明提供的FGF-PT，从而预防或治疗影响快速增殖组织的疾病或该疾病的一种或多种症状。这种疾病可能是由快速增殖组织的损伤引起的。该损伤可以是暴露于辐射、暴露于化学试剂或微生物及其组合。

本发明还公开了一种治疗受试者白细胞减少症(例如，中性粒细胞减少症)的方法，所述受试者暴露于影响快速增殖的组织的损伤(例如放射、化疗和具有放射模拟特性的化学/生物战剂)中，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的本发明提供的FGF-PT。

本发明公开了一种保护和/或再生受试者胃肠组织的方法，所述受试者暴露于受影响快速增殖组织的损伤(如放射、化疗和具有放射模拟特性的化学/生物战剂)中，所述方法包括给受试者施用有效治疗剂量的FGF-PT。

本发明公开了预防和/或治疗疾病(例如，消化道粘膜炎、骨髓衰竭、辐射诱发的前列腺炎、处女膜炎(virginitis)和/或尿道炎、造血系统疾病或心血管/中枢神经系统综合征)或改善与影响快速增殖组织的损伤(例如，辐射、化疗和具有放射模拟特性的化学/生物战剂)相关的症状(例如，腹泻、皮肤烧伤、溃疡、疲劳、脱水、发炎、脱发、口腔粘膜溃疡、口干和出血)的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用预防或治疗有效剂量的包含FGF-PT的肽。

在一个实施方式中，在受试者暴露于损伤之前，给受试者施用FGF-PT。在另一个实施方式中，在受试者暴露于损伤之后，但在受试者中出现与损伤相关的任何疾病及其症状之前，对受试者施用FGF-PT。在另一个实施方式中，给发展出一种或多种与所述损伤相关的疾病及其症状之后的受试者施用FGF-PT。在另一个实施方式中，在任何辐射相关疾病和/或症状发展之前(例如，在损伤发生之前，和/或在损伤发生之后但在任何疾病发展之前)和在辐射相关疾病发展之后，向有需要的受试者施用FGF-PT。在又一个实施方式中，对有暴露于影响快速增殖组织的损伤(例如辐射、化疗和具有放射模拟特性的化学/生物战剂)的风险的受试者施用FGF-PT。

在一个具体的实施方式中，在受试者暴露于影响快速增殖组织的损伤(例如，辐射、化疗和具有放射模拟特性的化学/生物战剂)之前不超过24小时、20小时、15小时、10小时或5小时，向有需要的受试者施用FGF-PT。在另一个实施方式中，分别在暴露于辐射前3天、2天、1天(第-3天、-2天和-1天)，暴露于辐射后的当天(第0天)和暴露于辐射后的第2天(第1天)，向有需要的受试者施用FGF-PT。在又一个实施方式中，分别在第-1天、第0天和第1天对有需要的受试者施用FGF-PT。可以使用更多的给药方案，并且这些方案包括在所公开的方法中。

本发明公开了一种提高受试者存活率的方法，所述受试者暴露于影响快速增殖组织的损伤(如辐射、化疗和具有放射模拟特性的化学/生物战剂)中，所述方法包括给所述受试者施用预防或治疗有效剂量的FGF-PT。治疗有效剂量可以是组合物的单剂量、两种剂量或两种剂量以上。

可以给受试者施用单次预防性剂量的FGF-PT，随后进行影响快速增殖组织的损伤(例如放射、化学疗法和具有放射模拟特性的化学/生物战剂)，其中所述预防性剂量在增殖组织(例如肠绒毛)的多种隔室上引起明确的短期增殖效应。在另一个实施方式中，将多于一次的预防性剂量(可以是两次或多于两次的剂量)的FGF-PT施用于暴露于影响快速增殖组织的损伤(例如放射、化疗和具有放射模拟特性的化学/生物战剂)中的受试者，以预防、治疗或改善与损伤相关的症状。

影响快速增殖的组织的损伤可以是辐射暴露。在一些实施方式中，影响快速增殖组织的损伤是一种或多种烷化剂、一种或多种发泡剂(例如芥子气)或一种或多种其他化学治疗剂及其组合。在一些实施方式中，影响快速增殖组织的损伤是辐射暴露于一种或多种烷化剂、一种或多种芥子气或一种或多种其他化学治疗剂的组合。

FGF-PT可与本领域已知的一种或多种其他疗法结合使用，以预防、治疗或改善与影响快速增殖组织的损伤(如放射、化疗和具有放射模拟特性的化学/生物战剂)相关的一种或多种症状。

可被本发明公开的组合物治疗的疾病的实例包括但不限于消化道粘膜炎、口腔粘膜炎、胃肠道粘膜炎、造血、贫血、白细胞减少症、血小板减少症、全血细胞减少症或凝血疾病。所述疾病也可以是骨髓衰竭、移植物抗宿主病(graft-versus-host disease)、辐射诱发的前列腺炎、处女膜炎(virginitis)、尿道炎或心血管/中枢神经系统综合征。

当受试者暴露于辐射中时，辐射暴露可导致腹泻、皮肤烧伤、溃疡、疲劳、脱水、炎症、脱发、消化道粘膜溃疡、口干、出血及其组合。

本发明还公开了一种促进有此需要的受试者的血管生成的方法，该方法包括给受试者施用有效量的FGF-PT，从而促进受试者的血管生成。

FGF-PT可用于任何疾病，其可以诱导血管生成提供治疗或缓解作用。血管生成包括诱导血管化组织的生长和生理血管的形成。一种特定的应用是在局部缺血部位(如心脏或肢体)中的血管生成，以改善局部或区域的血流。一般而言，FGF-PT可用于限制、修复或逆转缺血组织的损伤，包括内部和外部损伤。因此，FGF-PT可用于治疗各种顽固性溃疡，包括深度创伤溃疡。实例包括褥疮，例如压力诱发的褥疮、溃疡性肢体、坏疽性肢体、糖尿病性溃疡等。内部溃疡包括口腔粘膜溃疡、胃肠溃疡，如胃溃疡、十二指肠溃疡或与外伤或其他损伤相关的溃疡。FGF蛋白还可用于恢复疾病中上皮完整性的面貌，包括以胃肠道炎症为特征的疾病，包括炎症性肠病、溃疡性结肠炎和克罗恩病等疾病。

因此，FGF-PT通常可用于伤口愈合，包括手术引起的、疾病引起的和创伤引起的伤口。本发明公开的FGF-PT可用于帮助肌肉、皮肤、骨骼、软骨和身体其他组织的愈合。在外科手术中，所述肽可用于限制、预防或治疗腹壁切口疝或减少筋膜伤口衰竭。在一些实施方式中，组合物提供了持续释放的肽。

骨损伤，其可以是创伤性损伤，并且还包括由疾病和退化性疾病引起的损伤，这些疾病和退化性疾病可以通过FGF-PT进行治疗，包括骨折、开放性骨折、复合骨折、不愈合骨折、节段性骨填充、骨质空隙、缺血性骨坏死(包括无血管性坏死)等。FGF-PT也可用于多种骨科手术，包括任何设备或装置固定于骨头上的手术或任何需要骨诱导的疾病。因此，FGF-PT可用于使用笼、棒和其他植入物的脊柱固定手术。FGF-PT可用于其他形式的脊柱融合和脊椎骨折的治疗和退行性椎间盘。FGF-PT可用于关节置换手术，包括但不限于作为关节假体的涂层成分的应用。FGF-PT可用于牵引成骨术和延长或改变骨骼的类似手术。FGF-PT也可用于牙科。

真皮损伤可以通过本发明公开的FGF-PT来治疗，例如化学、辐射或热致烧伤。

另一方面，FGF-PT可用于治疗多种心血管疾病。一方面，由FGF-PT诱导的治疗性血管生成可用于挽救慢性缺血心肌；另一方面，FGF-PT可用于增加心脏对损伤的抵抗力，并防止急性缺血损伤后的继发性损伤，例如在再灌注时。因此，根据疾病状态和临床目标，FGF-PT可以急性或慢性给药。在另一方面，FGF-PT可用于治疗或改善动脉闭塞。

另一方面，FGF-PT可用于改善肺气肿和其他慢性阻塞性肺疾病患者的肺功能。对于在肺部的应用，FGF-PT可以以气溶胶微粒的形式递送，或者可以通过气管内方式给药，例如使用控释微球。

另一方面，FGF-PT可用于治疗或改善神经缺陷，包括治疗亨廷顿氏病、帕金森氏病或阿尔茨海默氏病等疾病或闭塞性脑血管疾病。FGF-PT可与其他药物联合使用，包括具体用于骨髓基质细胞移植。

FGF-PT可特别应用于免疫系统受损或降低的患者，以及患有疾病(如糖尿病)的患者，其中慢性或缺血性溃疡、创伤等更常见，或用于加速这些患者的组织移植的疾病。

FGF-PT可用作医疗器械涂层的生物活性剂，例如缝合线、植入物和医疗器械，以促进生物效应，例如刺激细胞生长和增殖或伤口愈合。FGF-PT还可用于治疗骨折、骨空隙填充、动脉瘤愈合和治疗、人工器官植入部位的制备以及用于治疗性血管生成。

在骨修复过程中，损伤后血管生成反应不足或中断会抑制骨质再生，并被认为有助于纤维结合、骨髓炎和放射性骨坏死的病理生理学。在骨修复中血管生成的重要性通过抗血管化合物抑制异位骨形成的能力和FGF-PT促进骨愈合的能力得到了增强。

本发明中使用的术语“医疗设备”是指具有一个或多个表面的设备，所述表面与生物体中的器官、组织、血液或其他体液接触，所述生物体优选为哺乳动物，尤其是人类。医疗设备包括例如用于外科手术的体外设备，例如血液充氧器、血泵、血液传感器、用于输送血液的管道等，所述设备接触返回到患者体内的血液。所述术语还可以包括植入人体或动物体内与血液接触的内假体，例如血管移植物、支架、起搏器导线、心脏瓣膜以及植入血管或心脏的类似物。所述术语进一步包括用于血管内临时使用的装置，例如导管、导丝等，其被放置在血管或心脏中以用于监测或修复。所述术语还进一步包括神经电极、肌肉电极、植入式脉冲发生器、植入式药物泵和除颤器。此外，术语医疗设备可包括缝合线、移植材料、伤口覆盖物、神经导管、骨蜡、动脉瘤线圈、栓塞颗粒、微珠、牙科植入物、骨假体、组织支架、人工关节或控释药物输送装置。

医疗设备的表面可以由任何适用于医疗设备的常用材料构成，例如不锈钢、钛、铂、钨、陶瓷、聚氨酯、聚四氟乙烯、膨体聚四氟乙烯、聚碳酸酯、聚酯、聚丙烯、聚乙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚酰胺、聚丙烯酸酯、聚氨酯、聚乙烯醇、聚己内酯、聚丙交酯、聚乙交酯、聚硅氧烷(例如2,4,6,8-四甲基环四硅氧烷)、天然橡胶或人造橡胶、或嵌段肽或其组合肽。

将生物分子涂覆到医疗器械表面的方法是已知的。参见例如美国专利，Hendriks等人的第5,866,113号专利，其说明书通过引用的方式包含于此。Tsang等在美国专利第5,955,588号教导了一种非血栓形成的涂层组合物以及在医疗器械上使用该组合物的方法，并通过引用的方式包含于此。Zamora等人的美国专利第6,342,591号教导了一种用于调节细胞粘附组合物的医疗设备的两亲性涂层，并通过引用的方式包含于此。

FGF-PT可被递送至哺乳动物，所述方法包括(I)提供表面上涂覆有FGF-PT的医疗设备，所述肽通过非共价键结合至医疗设备的表面；和(ii)将医疗设备放置在哺乳动物的表面上或将医疗设备植入哺乳动物体内。

该医疗设备可以是动脉瘤线圈或其他血管闭塞装置，并且FGF-PT用于诱导内皮细胞附着、增殖和/或迁移，以及任选的进一步的血管生成，从而导致放置动脉瘤线圈或其他血管闭塞装置的血管的永久性和实质性阻塞。下述美国专利中描述了动脉瘤线圈和血管闭塞装置：6,866,155，6,835,185，6,656,218，6,656,201，6,638,291，6,616,617，6,551,305，6,416,541，6,383,204，6,306,153，6,221,066，6,171,326，6,168,615，6,165,194，6,159,165，6,136,015和6,102,932，上述专利通过引用的方式包含于此，如同完全阐述。

本文公开了预防和/或治疗上皮细胞和/或间充质细胞疾病的方法，包括给有此需要的受试者施用FGF-PT。本发明还公开了刺激上皮细胞和/或间充质细胞增殖、分化或迁移的方法，包括给有此需要的受试者施用FGF-PT。

上皮细胞膜是具有连续细胞边界的连续细胞片，所述细胞边界具有典型的紧密接触部位称作细胞接合(细胞连接)。所述膜可以是一个或多个细胞厚，不含毛细血管。上皮细胞通过被称为基底膜的成分附着在下面的结缔组织上，所述基底膜是一层由复杂成分组成的细胞间物质，在上皮细胞和结缔组织之间呈薄层分布。

层状鳞状非角质化上皮常见于潮湿表面，所述表面在不需要吸收功能的地方会受到严重磨损和撕扯。保持这些表面湿润所必需的分泌物必须来自适当位置的腺体。通过这种类型上皮组织排列的部位包括食道、口腔的底部和侧面。

简单的柱状上皮组织由单层的高细胞组成，所述高细胞又以六边形排列在一起。在简单的分泌性柱状上皮组织中，柱状细胞除了具有保护作用外，还专门分泌粘液。这种类型的上皮存在的部位包括胃的内层。

简单柱状上皮组织由吸收细胞和排列在肠内的分泌细胞组成。为了促进吸收，这层膜只有一个细胞厚。散开的细胞专门用于吸收，许多杯状细胞会分泌保护性粘液。

间充质细胞是能够分化成例如成骨细胞、软骨细胞、肌细胞和脂肪细胞的干细胞。间充质-上皮相互作用在上皮组织的生理学和病理学中起着重要作用。间充质细胞可能与上皮基底膜(例如，周细胞和血管周单核细胞衍生细胞(MDCs))相关联，或者位于上皮内(MDCs和T细胞)。间充质细胞和组织特异性细胞之间相互作用的性质可能取决于组织类型(例如，脑之于表皮)，或者取决于给定上皮组织中的间充质细胞对细胞分化成自杀性状态(细胞凋亡)的预防或容许/刺激。特异性的间充质细胞，如周细胞、MDCs和淋巴细胞，可以显著影响上皮细胞的分化和老化。

骨腔的基质室由网状结构的相互连接的间充质细胞组成。基质细胞与骨皮质、骨小梁和造血细胞密切相关。骨髓基质微环境是细胞、细胞外基质(ECM)以及生长因子和细胞因子的复合体，所述骨髓基质微环境在个体的一生中局部调节骨生成和造血作用。在为骨骼生理学和造血作用创造微环境中骨髓基质扮演的角色是基质细胞的特定亚群。它们从一个普通的干细胞分化为特定的系，每个系都有不同的作用。它们的综合功能获得了可维持骨内活性骨髓的三维结构的协调。

在成年人中，血细胞由骨髓产生，骨髓是填充在人体骨骼中的海绵状物质。骨髓产生两种血细胞群，髓样和淋巴样。髓系细胞系包括，如下：(1)未成熟细胞，称为红细胞(erythrocytes)，其随后发育成红细胞(red blood cells)；(2)凝血剂(血小板)；(3)一些白细胞，包括巨噬细胞(作为外来颗粒的清除剂)、嗜酸性粒细胞(引发过敏并抵抗寄生虫)和中性粒细胞(细菌感染的主要防御者)。淋巴细胞系包括，例如，淋巴细胞，其是身体的主要感染抵抗体。在其他重要功能中，某些淋巴细胞负责产生抗体，抗体是能够靶向和攻击特定外源因子(抗原)的因子。淋巴细胞在胸腺或骨髓中发育，并因此分为B细胞(骨髓来源的细胞)或T细胞(胸腺来源的细胞)。

本发明公开了刺激造血干细胞增殖的方法，包括给受试者施用FGF-PT，从而刺激造血干细胞增殖。

本发明还公开了优化造血干细胞移植的方法，包括给受试者施用FGF-PT，从而优化造血干细胞移植。

本发明进一步公开了刺激胃肠干细胞增殖的方法，包括给受试者施用FGF-PT，从而刺激胃肠干细胞增殖。

本发明公开了刺激脊椎动物细胞生长和增殖的方法，包括给有需要的脊椎动物受试者施用有效量的FGF-PT，从而刺激脊椎动物细胞的生长和增殖。细胞可以是隐窝细胞。这些细胞可以在胃肠道中。

本发明进一步公开了治疗脊椎动物动脉瘤的方法，包括将产生血管闭塞装置的栓子引入动脉瘤，其中血管闭塞装置包含有效量的FGF-PT，从而治疗脊椎动物的动脉瘤。

本发明进一步公开了一种血管闭塞装置，其包含有效量组合物，所述组合物增加了成纤维细胞生长因子活性物，所述组合物包含FGF-PT。

本发明还公开了治疗脊椎动物溃疡性结肠炎的方法，包括给有需要的脊椎动物对象施用有效量的FGF-PT，从而治疗脊椎动物溃疡性结肠炎。

根据本发明公开的方法，可以通过输注或注射对受试者进行肌内、皮下、鞘内、静脉内或腹膜内施用FGF-PT。

本发明提及或引用的所有专利、专利申请、临时申请和出版物，包括所有附图和表格，在不与本发明中说明书的明确教导相矛盾的基础上，通过引用的方式整体结合于此。

以下是本发明的示例方面。

第1方面.一种具有SEQ ID NO:2序列的肽，条件是：a)SEQ ID NO:2的一个、两个或三个氨基酸被取代；b)在SEQ ID NO:2的C端和/或N端添加氨基酸；或者c)SEQ ID NO:2的一个、两个或三个氨基酸被取代，并且在SEQ ID NO:2的C端和/或N端添加氨基酸。

第2方面.根据方面1所述的肽，其中SEQ ID NO:2的X¹被右旋酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、4-氨基苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、4-溴苯丙氨酸、4-碘苯丙氨酸、4-氟苯丙氨酸、4-三氟甲基苯丙氨酸、4-胍基苯丙氨酸、4-氨甲基苯丙氨酸、4-膦酰基甲基苯丙氨酸、3，4-二氯苯丙氨酸、3，4-二氟苯丙氨酸、3，4-二羟基苯丙氨酸、4-苯甲酰苯丙氨酸、4-双(2-氯乙基)氨基苯丙氨酸、3-硝基酪氨酸、3-氯酪氨酸、3-氨基酪氨酸、3-氟酪氨酸或2，6-二甲基酪氨酸所取代。

第3方面.根据方面1或2所述的肽，其中SEQ ID NO:2的X²被右旋精氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、单甲基赖氨酸、二甲基赖氨酸、三甲基赖氨酸、5-羟基赖氨酸、5-硫酸羟基赖氨酸、5-硝酸羟基赖氨酸、5-磷酸羟基赖氨酸、单甲基精氨酸、不对称二甲基精氨酸、对称二甲基精氨酸、乙酰基赖氨酸、三氟乙酰赖氨酸、棕榈酰赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸所取代。

第4方面.根据方面1-3中任一项所述的肽，其中SEQ ID NO:2的X³被右旋丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、2-氨基-4-羟基丁酸(高丝氨酸)、O-苄基高丝氨酸、O-甲基高丝氨酸、3-氨基-2-羟基丙酸、O-磷酸丝氨酸、O-磺基丝氨酸、O-硝基丝氨酸、β-(2-噻吩基)丝氨酸、O-磷酸苏氨酸、O-磺基苏氨酸、O-硝基苏氨酸所取代。

第5方面.根据方面1-4中任一项所述的肽，其中SEQ ID NO:2的X⁴被右旋精氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、单甲基赖氨酸、二甲基赖氨酸、三甲基赖氨酸、5-羟基赖氨酸、5-硫酸羟基赖氨酸、5-硝酸羟基赖氨酸、5-磷酸羟基赖氨酸、单甲基精氨酸、不对称二甲基精氨酸、对称二甲基精氨酸、乙酰赖氨酸、三氟乙酰赖氨酸、棕榈酰赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸所取代。

第6方面.根据方面1-5中任一项所述的肽，其中SEQ ID NO:2的X⁵被精氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、单甲基赖氨酸、二甲基赖氨酸、三甲基赖氨酸、5-羟基赖氨酸、5-硫酸羟基赖氨酸、5-硝酸羟基赖氨酸、5-磷酸羟基赖氨酸、单甲基精氨酸、不对称二甲基精氨酸、对称二甲基精氨酸、乙酰赖氨酸、三氟乙酰赖氨酸、棕榈酰赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸取代。

第7方面.根据方面1-6中任一项所述的肽，其中SEQ ID NO:2的X⁶被右旋酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、4-氨基苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、4-溴苯丙氨酸、4-碘苯丙氨酸、4-氟苯丙氨酸、4-三氟甲基苯丙氨酸、4-胍基苯丙氨酸、4-氨基甲基苯丙氨酸、4-膦酰基甲基苯丙氨酸、3，4-二氯苯丙氨酸、3，4-二氟苯丙氨酸、3，4-二羟基苯丙氨酸、4-苯甲酰苯丙氨酸、4-双(2-氯乙基)氨基苯丙氨酸、3-硝基酪氨酸、3-氯酪氨酸、3-氨基酪氨酸、3-氟酪氨酸或2，6-二甲基酪氨酸所取代。

第8方面.根据方面1-7中任一项所述的肽，其中SEQ ID NO:2的X⁷被右旋苏氨酸、丝氨酸、β-羟基正缬氨酸或O-磷酸苏氨酸所取代。

第9方面.根据方面1-8中任一项所述的肽，其中SEQ ID NO:2的X⁸被右旋丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、2-氨基-4-羟基丁酸(高丝氨酸)、O-苄基高丝氨酸、O-甲基高丝氨酸、3-氨基-2-羟基丙酸、O-磷酸丝氨酸、O-磺基丝氨酸、O-硝基丝氨酸、β-(2-噻吩基)丝氨酸、O-磷酸苏氨酸、O-磺基苏氨酸、O-硝基苏氨酸所取代。

第10方面.根据方面1-9中任一项所述的肽，其中SEQ ID NO:2的X⁹被右旋色氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、1-甲基色氨酸、5-氟色氨酸、4-甲基色氨酸、6-氟色氨酸、7-氮杂色氨酸、5-苄氧基色氨酸、5-溴色氨酸、5-氯色氨酸、5-羟基色氨酸、5-甲氧基色氨酸、6-氯色氨酸、6-甲基色氨酸、7-甲基色氨酸或7-氮杂色氨酸所取代。

第11方面.根据方面1-10中任一项所述的肽，其中SEQ ID NO:2的X¹⁰被右旋酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、4-氨基苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、4-溴苯丙氨酸、4-碘苯丙氨酸、4-氟苯丙氨酸、4-三氟甲基苯丙氨酸、4-胍基苯丙氨酸、4-氨基甲基苯丙氨酸、4-膦酰基甲基苯丙氨酸、3，4-二氯苯丙氨酸、3，4-二氟苯丙氨酸、3，4-二羟基苯丙氨酸、4-苯甲酰苯丙氨酸、4-双(2-氯乙基)氨基苯丙氨酸、3-硝基酪氨酸、3-氯酪氨酸、3-氨基酪氨酸、3-氟酪氨酸或2，6-二甲基酪氨酸所取代。

第12方面.根据方面1-11中任一项所述的肽，其中SEQ ID NO:2的X¹¹被右旋缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、β-环己基丙氨酸、α,β-二氨基丙酸、炔丙基甘氨酸、α-氨基异丁酸、β-2-吡啶基)丙氨酸、β-3-吡啶基)丙氨酸、β-环丙基丙氨酸、β-叔丁基丙氨酸、β-烯丙氧基羰基-α,β-二氨基丙酸、4-氟代苯基甘氨酸、5，5，5-三氟亮氨酸、2-氨基-3-(二甲氨基)-丙酸或2-氨基己酸、烯丙基甘氨酸所取代。

第13方面.根据方面1-12中任一项所述的肽，其中SEQ ID NO:2的X¹²被右旋丙氨酸、丝氨酸、β-环己基丙氨酸、α,β二氨基丙酸、炔丙基甘氨酸、α-氨基异丁酸、β-(2-吡啶基)丙氨酸、β-(3-吡啶基)丙氨酸、β-(环丙基)丙氨酸、β-(叔丁基)丙氨酸、β-烯丙氧基羰基-α,β-二氨基丙酸、4-氟代苯基甘氨酸、5，5，5-三氟亮氨酸、2-氨基-3-(二甲氨基)-丙酸或2-氨基己酸、烯丙基甘氨酸所取代。

第14方面.根据方面1-13中任一项所述的肽，其中SEQ ID NO:2的X¹³被右旋亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、β-环己基丙氨酸、α,β二氨基丙酸、炔丙基甘氨酸、α-氨基异丁酸、β-(2-吡啶基)丙氨酸、β-(3-吡啶基)丙氨酸、β-(环丙基)丙氨酸、β-(叔丁基)丙氨酸、β-烯丙氧基羰基-α,β-二氨基丙酸、4-氟代苯基甘氨酸、5，5，5-三氟亮氨酸、2-氨基-3-(二甲氨基)-丙酸或2-氨基己酸、烯丙基甘氨酸所取代。

第15方面.根据方面1-14中任一项所述的肽，其中SEQ ID NO:2的X¹⁴被精氨酸、右旋赖氨酸、谷氨酰胺、单甲基赖氨酸、二甲基赖氨酸、三甲基赖氨酸、5-羟基赖氨酸、5-硫酸羟基赖氨酸、5-硝酸羟基赖氨酸、5-磷酸羟基赖氨酸、单甲基精氨酸、不对称二甲基精氨酸、对称二甲基精氨酸、乙酰赖氨酸、三氟乙酰赖氨酸、棕榈酰赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸所取代。

第16方面.根据方面1-15中任一项所述的肽，其中SEQ ID NO:2的X¹⁵被右旋精氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、单甲基赖氨酸、二甲基赖氨酸、三甲基赖氨酸、5-羟基赖氨酸、5-硫酸羟基赖氨酸、5-硝酸羟基赖氨酸、5-磷酸羟基赖氨酸、单甲基精氨酸、不对称二甲基精氨酸、对称二甲基精氨酸、乙酰赖氨酸、三氟乙酰赖氨酸、棕榈酰赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸所取代。

第17方面.根据根据方面1-16中任一项所述的肽，其中所述取代的氨基酸为右旋构型。

第18方面.根据根据方面1-17中任一项所述的肽，其中SEQ ID NO:2的X¹至X¹⁵中的一个氨基酸被取代。

第19方面.根据方面1-18中任一项所述的肽，其中所述肽包含氨基酸序列SEQ IDNO:5。

第20方面.根据方面1-19中任一项所述的肽，其中所述肽通过在SEQ ID NO:2的X¹至X¹⁵之间形成酰胺键而环化。

第21方面.根据方面1-18中任一项所述的肽，其中所述氨基酸添加至SEQ ID NO:2的C端和/或N端。

第22方面.根据方面21所述的肽，其中添加到C端和N端的氨基酸是半胱氨酸、半胱氨酸和半胱氨酸类似物的组合、半胱氨酸类似物或能够通过形成二硫键使肽环化的半胱氨酸类似物的组合。

第23方面.根据方面21所述的肽，其中添加到C端和/或N端的氨基酸是不能形成二硫键的半胱氨酸类似物。

第24方面.根据方面21或23所述的肽，其中所述氨基酸仅被添加到SEQ ID NO:2的C端或仅添加到N端。

第25方面.根据方面21、22或23所述的肽，其中所述氨基酸被同时添加到SEQ IDNO:2的C端和N端。

第26方面.根据方面21、22、23或25所述的肽，其中第一氨基酸被添加到C端，第二氨基酸被添加到N端。

第27方面.根据方面1至26中任一项所述的肽，其中在SEQ ID NO:2的C端和/或N端添加氨基酸，所述氨基酸通过在所得C端和N端之间形成酰胺键而环化。

第28方面.根据方面1-27中任一项所述的肽的盐。

第29方面.根据方面28所述的盐，其中该盐是以下酸的盐：盐酸、氢溴酸、高氯酸、硝酸、硫氰酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸(TFA)、甲酸、乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲基磺酸、乙基磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡萄糖庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、氢氧化钠、氢氧化铵、氢氧化钾、单-,二-,三烷基和芳基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺、钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵。

第30方面.一种组合物，包含方面1-27中任一项所述的肽或方面28或29的盐，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。

第31方面.一种治疗受试者所患疾病的方法，包括给受试者施用方面1-27中任一项所述的肽、方面28或29所述的盐，或方面30所述的组合物。

第32方面.根据方面31所述的方法，其中所述疾病影响快速增殖的组织。

第33方面.根据方面31或32所述的方法，其中所述疾病由于暴露于辐射而发生。

第34方面.根据方面32或33所述的方法，其中所述疾病是消化道粘膜炎、口腔粘膜炎、胃肠道粘膜炎、造血系统疾病、贫血、白细胞减少症、血小板减少症、全血细胞减少症、凝血病、骨髓衰竭、移植物抗宿主病、辐射诱发的前列腺炎、阴道炎、尿道炎或心血管/中枢神经系统综合征、腹泻、皮肤烧伤、溃疡、疲劳、脱水、炎症、脱发、消化道粘膜溃疡、口干、出血、动脉瘤及其组合。

第35方面.根据方面33或34所述的方法，包括给所述受试者施用所述肽：在暴露于辐射之前、暴露于辐射之后且在疾病发展之前或暴露于辐射之后且在疾病发展之后。

第36方面.根据方面31至34中任一项所述的方法，包括通过将所述肽施用至所述组织来在所述受试者的组织中诱导血管生成，其中在所述组织中诱导血管生成以治疗所述疾病。

第37方面.根据方面36所述的方法，其中所述组织是表皮、眼睛、皮肤、泌尿生殖道、胃肠道、心血管组织、肌肉、结缔组织或神经组织。

第38方面.根据方面31-34中任一项所述的方法，包括通过向所述组织施用所述肽来刺激所述受试者组织中细胞的生长和增殖，其中诱导细胞的生长和增殖以治疗所述疾病。

第39方面.根据方面38所述的方法，其中所述组织是表皮、眼睛、皮肤、泌尿生殖道、胃肠道、心血管组织、肌肉、结缔组织或神经组织。

以下是用以解释说明实施本发明的程序的实施例。这些例子不应被解释为限制性的。除非另有说明，所有百分比均以重量计，所有溶剂混合物比例均以体积计。

实施例

实施例1：FGF-PT在缓解辐射损伤中的功效

150只(NIS)远交种群的瑞士雄鼠(8-11周)接受了5次非TBI剂量(0、18、19.5、20.5、21.5戈瑞)。胰岛素抵抗后24小时执行三个单剂量(5.0、10和20mg/kg)的FGF-PT给药，胰岛素抵抗后24小时执行两个单剂量(10和20mg/kg)的FGF-PT给药。还执行一个单剂量(0.3mg/kg)的FGF2和生理盐水载体对照的给药。对动物进行为期30天的跟踪，观察它们的痛苦迹象、存活情况以及体重减轻/增加的情况。幸存者在30天后被实施安乐死。

辐射剂量的选择包括最大剂量(很少或没有死亡)(LD₂₀)和最小剂量(很少或没有幸存者)(LD₈₀)，从而确保LD50包括在范围内，并在统计学上为每只动物提供最高的准确度和精确度。

观察了在18Gy照射后(图1A-1B)，不同剂量下的FGF-P和FGF-PT的存活率提高和体重恢复的情况。

还观察了在19.5Gy照射后(图2A-2B)，不同剂量下的FGF-P和FGF-PT的存活率提高和体重恢复的情况。在所有FGF2P、FGF-PT和FGF2剂量下均观察到了存活率的提高。在严重的体重减轻后观察到了体重恢复的迹象。

观察了在20.5Gy照射后(图3A-3B)，不同剂量下的FGF-P和FGF-PT的存活率提高和体重恢复的情况。在多个FGF-P、FGF-PT和FGF2剂量下观察到了存活率的提高，特别的，在非常严重的体重减轻后，在5-20mg/kg剂量下的FGF-P组小鼠体重得到了恢复。

实施例2：

图4示出了8-9周龄接受了18Gy的非全身照射(保护一条后腿不受辐射场的影响)的NIH瑞士雄性小鼠的以下存活率(％)：其在皮下注射10mg/kg和20mg/kg剂量的FGF-PT，在照射后24小时起连续三天每天给药一次；在照射后24小时的时间节点以0.3mg/kg的剂量皮下给药rhFGF2一次；或者载体对照组(生理盐水)在照射后24小时起连续三天每天给药一次。

图5示出了8-9周龄接受了19Gy的非全身照射(保护一条后腿不受辐射场的影响)的NIH瑞士雄性小鼠的以下存活率(％)：其在皮下注射10mg/kg和20mg/kg剂量的FGF-PT，在照射后24小时起连续三天每天给药一次；在照射后24小时的时间节点以0.3mg/kg的剂量皮下给药rhFGF2一次；或者载体对照组(生理盐水)在照射后24小时起连续三天每天给药一次。

图6示出了表面等离子体共振(SPR)方法。在SPR实验中，配体(如FGF受体)与棱镜反射面的金膜表面共轭。单波长光以相对于棱镜反射面的固定角度穿过棱镜。当含有分析物(例如FGF-PT)的运行缓冲液流过共轭受体配体时，测量对应于表面等离子体共振角的反射光的吸光度。反射光吸光度的变化对应于分析物与共轭配体结合的程度，生成结合动力学图，然后用于计算分析物/配体结合事件(event)的结合常数。

图7A-7C是hrFGF2与FGFR-2αIIIc(图7A)、FGFR-1αIIIc(图7B)和FGFR-1αIIIb(图7C)受体的拟合动力学结合图。图中显示了五个动力学运行，每个FGF-PT的浓度分别为9.50、39.0和156nM。

图8A-8C是FGF-PT与FGFR-2αIIIc(图8A)、FGFR-1αIIIc(图8B)和FGFR-1αIIIb(图8C)受体的动力学结合图。图中显示了五个动力学运行，每个FGF-PT的浓度分别为1.35、2.70、5.40、10.8和21.6μM。

表2示出了重组人碱性FGF(rhFGF2)和FGF-PT与三种FGF受体配体的结合常数。这些常数是根据rhFGF2或FGF-PT分析物与受体配体的结合动力学计算的，通过HoribaXelPlex表面等离子体共振仪测量。使用在固定溶液中700nM标准浓度的受体将受体固定在SPRi-biochip(SPRi-生物芯片)的表面上。受体固定后，运行缓冲液中不同浓度的rhFGF2或FGF-PT分析物流过受体，分析物与配体结合的动力学随时间变化。结合常数通过分析从不同分析物浓度获得的组合动力学图计算得到。测试的三种FGF受体的FGF-PT结合常数大约是rhFGF2的1000倍。这与在测试非全身照射NIH瑞士小鼠模型中获得生存益处所需的FGF-PT(10mg/kg)和rhFGF2(0.3mg/kg)的剂量相差约100倍，所述模型用于检测所述药剂在减轻胃肠道放射毒性方面的功效。

应当理解的是，本发明描述的实施例和实施方式仅仅是为了说明的目的，并且这些实施例和实施方式的各种修改或改变将被建议给本领域技术人员，并且将包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求的范围之内。此外，本发明公开的任何发明或其实施例的任何元素或限制可以与本发明公开的任何和/或所有其他元素或限制(单独的或以任意组合的形式)或任何其他发明及其实施方式的组合，并且所有此类组合可以理解为在本发明的范围内，但不限于此。

本发明已经描述了多个实施方式。然而，需要理解的是，在不脱离本发明的精神和范围的情况下可以做出各种修改。因此，其他实施方式也包括在下述的权利要求中。

除非另有定义，否则本发明所用的所有技术和科学术语具有与所公开的发明所属领域的技术人员通常所理解的相同含义。本发明所引用的出版物及其所引用的材料通过引用的方式包含于此。

本领域技术人员将认识到，或仅使用常规实验即能够确定本发明所述的特定实施方案的许多等同方案。这样的等同方案旨在由所附权利要求书涵盖。

SEQUENCE LISTING

<110> 佛罗里达大学研究基金会

<120> 成纤维细胞生长因子类似物及其应用

<130> 222110-2730

<150> US 62/629,722

<151> 2018-02-13

<160> 5

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 15

<212> PRT

<213> 小鼠

<400> 1

Tyr Arg Ser Arg Lys Tyr Ser Ser Trp Tyr Val Ala Leu Lys Arg

1 5 10 15

<210> 2

<211> 15

<212> PRT

<213> 人类

<400> 2

Tyr Arg Ser Arg Lys Tyr Thr Ser Trp Tyr Val Ala Leu Lys Arg

1 5 10 15

<210> 3

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 3

Cys Tyr Arg Ser Arg Lys Tyr Ser Ser Trp Tyr Val Ala Leu Lys Arg

1 5 10 15

Cys

<210> 4

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 4

Cys Tyr Arg Ser Arg Lys Tyr Thr Ser Trp Tyr Val Ala Leu Lys Arg

1 5 10 15

Cys

<210> 5

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> Xaa是酪氨酸或酪氨酸类似物

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Xaa是精氨酸或精氨酸类似物

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (3)..(3)

<223> Xaa是丝氨酸或丝氨酸类似物

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (4)..(4)

<223> Xaa是精氨酸或精氨酸类似物

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (5)..(5)

<223> Xaa是赖氨酸或赖氨酸类似物

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> Xaa酪氨酸或酪氨酸类似物

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (7)..(7)

<223> Xaa是苏氨酸或苏氨酸类似物

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Xaa是丝氨酸或丝氨酸类似物

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (9)..(9)

<223> Xaa是色氨酸或色氨酸类似物

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (10)..(10)

<223> Xaa酪氨酸或酪氨酸类似物

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (11)..(11)

<223> Xaa是缬氨酸或缬氨酸类似物

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (12)..(12)

<223> Xaa是丙氨酸或丙氨酸类似物

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (13)..(13)

<223> Xaa是亮氨酸或亮氨酸类似物

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> Xaa可以是任意天然氨基酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (15)..(15)

<223> Xaa是精氨酸或精氨酸类似物

<400> 5

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5 10 15

Claims (39)

1.一种具有SEQ ID NO:2序列的肽，条件是：a)SEQ ID NO:2的一个、两个或三个氨基酸被取代；b)在SEQ ID NO:2的C端和/或N端添加氨基酸；或者c)SEQ ID NO:2的一个、两个或三个氨基酸被取代，并且在SEQ ID NO:2的C端和/或N端添加氨基酸。

2.根据权利要求1所述的肽，其中SEQ ID NO:2的X¹被右旋酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、4-氨基苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、4-溴苯丙氨酸、4-碘苯丙氨酸、4-氟苯丙氨酸、4-三氟甲基苯丙氨酸、4-胍基苯丙氨酸、4-氨甲基苯丙氨酸、4-膦酰基甲基苯丙氨酸、3，4-二氯苯丙氨酸、3，4-二氟苯丙氨酸、3，4-二羟基苯丙氨酸、4-苯甲酰苯丙氨酸、4-双(2-氯乙基)氨基苯丙氨酸、3-硝基酪氨酸、3-氯酪氨酸、3-氨基酪氨酸、3-氟酪氨酸或2，6-二甲基酪氨酸所取代。

3.根据权利要求1所述的肽，其中SEQ ID NO:2的X²被右旋精氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、单甲基赖氨酸、二甲基赖氨酸、三甲基赖氨酸、5-羟基赖氨酸、5-硫酸羟基赖氨酸、5-硝酸羟基赖氨酸、5-磷酸羟基赖氨酸、单甲基精氨酸、不对称二甲基精氨酸、对称二甲基精氨酸、乙酰基赖氨酸、三氟乙酰赖氨酸、棕榈酰赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸所取代。

4.根据权利要求1所述的肽，其中SEQ ID NO:2的X³被右旋丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、2-氨基-4-羟基丁酸(高丝氨酸)、O-苄基高丝氨酸、O-甲基高丝氨酸、3-氨基-2-羟基丙酸、O-磷酸丝氨酸、O-磺基丝氨酸、O-硝基丝氨酸、β-(2-噻吩基)丝氨酸、O-磷酸苏氨酸、O-磺基苏氨酸、O-硝基苏氨酸所取代。

5.根据权利要求1所述的肽，其中SEQ ID NO:2的X⁴被右旋精氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、单甲基赖氨酸、二甲基赖氨酸、三甲基赖氨酸、5-羟基赖氨酸、5-硫酸羟基赖氨酸、5-硝酸羟基赖氨酸、5-磷酸羟基赖氨酸、单甲基精氨酸、不对称二甲基精氨酸、对称二甲基精氨酸、乙酰赖氨酸、三氟乙酰赖氨酸、棕榈酰赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸所取代。

6.根据权利要求1所述的肽，其中SEQ ID NO:2的X⁵被精氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、单甲基赖氨酸、二甲基赖氨酸、三甲基赖氨酸、5-羟基赖氨酸、5-硫酸羟基赖氨酸、5-硝酸羟基赖氨酸、5-磷酸羟基赖氨酸、单甲基精氨酸、不对称二甲基精氨酸、对称二甲基精氨酸、乙酰赖氨酸、三氟乙酰赖氨酸、棕榈酰赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸取代。

7.根据权利要求1所述的肽，其中SEQ ID NO:2的X⁶被右旋酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、4-氨基苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、4-溴苯丙氨酸、4-碘苯丙氨酸、4-氟苯丙氨酸、4-三氟甲基苯丙氨酸、4-胍基苯丙氨酸、4-氨基甲基苯丙氨酸、4-膦酰基甲基苯丙氨酸、3，4-二氯苯丙氨酸、3，4-二氟苯丙氨酸、3，4-二羟基苯丙氨酸、4-苯甲酰苯丙氨酸、4-双(2-氯乙基)氨基苯丙氨酸、3-硝基酪氨酸、3-氯酪氨酸、3-氨基酪氨酸、3-氟酪氨酸或2，6-二甲基酪氨酸所取代。

8.根据权利要求1所述的肽，其中SEQ ID NO:2的X⁷被右旋苏氨酸、丝氨酸、β-羟基正缬氨酸或O-磷酸苏氨酸所取代。

9.根据权利要求1所述的肽，其中SEQ ID NO:2的X⁸被右旋丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、2-氨基-4-羟基丁酸(高丝氨酸)、O-苄基高丝氨酸、O-甲基高丝氨酸、3-氨基-2-羟基丙酸、O-磷酸丝氨酸、O-磺基丝氨酸、O-硝基丝氨酸、β-(2-噻吩基)丝氨酸、O-磷酸苏氨酸、O-磺基苏氨酸、O-硝基苏氨酸所取代。

10.根据权利要求1所述的肽，其中SEQ ID NO:2的X⁹被右旋色氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、1-甲基色氨酸、5-氟色氨酸、4-甲基色氨酸、6-氟色氨酸、7-氮杂色氨酸、5-苄氧基色氨酸、5-溴色氨酸、5-氯色氨酸、5-羟基色氨酸、5-甲氧基色氨酸、6-氯色氨酸、6-甲基色氨酸、7-甲基色氨酸或7-氮杂色氨酸所取代。

11.根据权利要求1所述的肽，其中SEQ ID NO:2的X¹⁰被右旋酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、4-氨基苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、4-溴苯丙氨酸、4-碘苯丙氨酸、4-氟苯丙氨酸、4-三氟甲基苯丙氨酸、4-胍基苯丙氨酸、4-氨基甲基苯丙氨酸、4-膦酰基甲基苯丙氨酸、3，4-二氯苯丙氨酸、3，4-二氟苯丙氨酸、3，4-二羟基苯丙氨酸、4-苯甲酰苯丙氨酸、4-双(2-氯乙基)氨基苯丙氨酸、3-硝基酪氨酸、3-氯酪氨酸、3-氨基酪氨酸、3-氟酪氨酸或2，6-二甲基酪氨酸所取代。

12.根据权利要求1所述的肽，其中SEQ ID NO:2的X¹¹被右旋缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、β-环己基丙氨酸、α,β-二氨基丙酸、炔丙基甘氨酸、α-氨基异丁酸、β-2-吡啶基)丙氨酸、β-3-吡啶基)丙氨酸、β-环丙基丙氨酸、β-叔丁基丙氨酸、β-烯丙氧基羰基-α,β-二氨基丙酸、4-氟代苯基甘氨酸、5，5，5-三氟亮氨酸、2-氨基-3-(二甲氨基)-丙酸或2-氨基己酸、烯丙基甘氨酸所取代。

13.根据权利要求1所述的肽，其中SEQ ID NO:2的X¹²被右旋丙氨酸、丝氨酸、β-环己基丙氨酸、α,β二氨基丙酸、炔丙基甘氨酸、α-氨基异丁酸、β-(2-吡啶基)丙氨酸、β-(3-吡啶基)丙氨酸、β-(环丙基)丙氨酸、β-(叔丁基)丙氨酸、β-烯丙氧基羰基-α,β-二氨基丙酸、4-氟代苯基甘氨酸、5，5，5-三氟亮氨酸、2-氨基-3-(二甲氨基)-丙酸或2-氨基己酸、烯丙基甘氨酸所取代。

14.根据权利要求1所述的肽，其中SEQ ID NO:2的X¹³被右旋亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、β-环己基丙氨酸、α,β二氨基丙酸、炔丙基甘氨酸、α-氨基异丁酸、β-(2-吡啶基)丙氨酸、β-(3-吡啶基)丙氨酸、β-(环丙基)丙氨酸、β-(叔丁基)丙氨酸、β-烯丙氧基羰基-α,β-二氨基丙酸、4-氟代苯基甘氨酸、5，5，5-三氟亮氨酸、2-氨基-3-(二甲氨基)-丙酸或2-氨基己酸、烯丙基甘氨酸所取代。

15.根据权利要求1所述的肽，其中SEQ ID NO:2的X¹⁴被精氨酸、右旋赖氨酸、谷氨酰胺、单甲基赖氨酸、二甲基赖氨酸、三甲基赖氨酸、5-羟基赖氨酸、5-硫酸羟基赖氨酸、5-硝酸羟基赖氨酸、5-磷酸羟基赖氨酸、单甲基精氨酸、不对称二甲基精氨酸、对称二甲基精氨酸、乙酰赖氨酸、三氟乙酰赖氨酸、棕榈酰赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸所取代。

16.根据权利要求1所述的肽，其中SEQ ID NO:2的X¹⁵被右旋精氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、单甲基赖氨酸、二甲基赖氨酸、三甲基赖氨酸、5-羟基赖氨酸、5-硫酸羟基赖氨酸、5-硝酸羟基赖氨酸、5-磷酸羟基赖氨酸、单甲基精氨酸、不对称二甲基精氨酸、对称二甲基精氨酸、乙酰赖氨酸、三氟乙酰赖氨酸、棕榈酰赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸所取代。

17.根据根据权利要求1所述的肽，其中所述取代的氨基酸为右旋构型。

18.根据根据权利要求1所述的肽，其中SEQ ID NO:2的X¹至X¹⁵中的一个氨基酸被取代。

19.根据权利要求1所述的肽，其中所述肽包含氨基酸序列SEQ ID NO:5。

20.根据权利要求1所述的肽，其中所述肽通过在SEQ ID NO:2的X¹至X¹⁵之间形成酰胺键而环化。

21.根据权利要求1所述的肽，其中所述氨基酸添加至SEQ ID NO:2的C端和/或N端。

22.根据权利要求21所述的肽，其中添加到C端和N端的氨基酸是半胱氨酸、半胱氨酸和半胱氨酸类似物的组合、半胱氨酸类似物或能够通过形成二硫键使肽环化的半胱氨酸类似物的组合。

23.根据权利要求21所述的肽，其中添加到C端和/或N端的氨基酸是不能形成二硫键的半胱氨酸类似物。

24.根据权利要求21所述的肽，其中所述氨基酸仅被添加到SEQ ID NO:2的C端或仅添加到N端。

25.根据权利要求21所述的肽，其中所述氨基酸被同时添加到SEQ ID NO:2的C端和N端。

26.根据权利要求21所述的肽，其中一氨基酸被添加到C端，二氨基酸被添加到N端。

27.根据权利要求1所述的肽，其中在SEQ ID NO:2的C端和/或N端添加氨基酸，所述氨基酸通过在所得C端和N端之间形成酰胺键而环化。

28.根据权利要求1所述的肽的盐。

29.根据权利要求28所述的盐，其中该盐以下酸的盐：盐酸、氢溴酸、高氯酸、硝酸、硫氰酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸(TFA)、甲酸、乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲基磺酸、乙基磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡萄糖庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、氢氧化钠、氢氧化铵、氢氧化钾、单-,二-,三烷基和芳基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺、钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵。

30.一种组合物，包含权利要求1所述的肽以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。

31.一种治疗受试者所患疾病的方法，包括给受试者施用权利要求30所述的组合物。

32.根据权利要求31所述的方法，其中所述疾病影响快速增殖的组织。

33.根据权利要求31所述的方法，其中所述疾病由于暴露于辐射而发生。

34.根据权利要求32所述的方法，其中所述疾病是消化道粘膜炎、口腔粘膜炎、胃肠道粘膜炎、造血系统疾病、贫血、白细胞减少症、血小板减少症、全血细胞减少症、凝血病、骨髓衰竭、移植物抗宿主病、辐射诱发的前列腺炎、阴道炎、尿道炎或心血管/中枢神经系统综合征、腹泻、皮肤烧伤、溃疡、疲劳、脱水、炎症、脱发、消化道粘膜溃疡、口干、出血、动脉瘤及其组合。

35.根据权利要求33所述的方法，包括给所述受试者施用所述肽：在暴露于辐射之前、暴露于辐射之后且在疾病发展之前或暴露于辐射之后且在疾病发展之后。

36.根据权利要求31所述的方法，包括通过将所述肽施用至所述组织来在所述受试者的组织中诱导血管生成，其中在所述组织中诱导血管生成以治疗所述疾病。

37.根据权利要求36所述的方法，其中所述组织是表皮、眼睛、皮肤、泌尿生殖道、胃肠道、心血管组织、肌肉、结缔组织或神经组织。

38.根据权利要求31所述的方法，包括通过向所述组织施用所述肽来刺激所述受试者组织中细胞的生长和增殖，其中诱导细胞的生长和增殖以治疗所述疾病。

39.根据权利要求38所述的方法，其中所述组织是表皮、眼睛、皮肤、泌尿生殖道、胃肠道、心血管组织、肌肉、结缔组织或神经组织。

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