CN111936134B - 药剂、及使用该药剂治疗或预防肾病的方法 - Google Patents

药剂、及使用该药剂治疗或预防肾病的方法 Download PDF

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Abstract

一种用于肾病的药剂，其包含下述式(I)所示的化合物作为有效成分。

Description

药剂、及使用该药剂治疗或预防肾病的方法
技术领域
本发明涉及药剂、及使用该药剂治疗或预防肾病的方法。
背景技术
肾脏通过生成尿液来维持体液的稳定性、排出尿素等蛋白质代谢物、调节内分泌和代谢等，对生物而言具有重要的功能。
肾病为导致肾脏的肾功能下降的疾病的总称，大致分为急性肾病和慢性肾病，若发展则均会引起肾衰竭。肾衰竭为丧失了70％以上的肾功能的状态，症状进一步发展而成的终末期肾衰竭会丧失90％以上的功能，需要进行透析、移植。急性肾病包括急性肾衰竭及顺铂肾病，慢性肾病包括慢性肾衰竭。
肾衰竭症状的病期分类及临床症状可参照日本内科学会杂志/87卷(1998)、7号、1234-1240页的记载。
另一方面，SMTP(Stachybotrys microspora triprenyl phenol，球状小孢葡萄穗霉三异戊二烯基酚)化合物是丝状真菌所生产的具有三异戊二烯基酚骨架的一组化合物，根据日本特开2004-224737号公报、日本特开2004-224738号公报及国际公开第2007/111203号，已知具有血栓溶解促进作用、血管新生抑制作用。关于血栓溶解促进作用，根据FEBS Letter 1997；418:58-62，提出了如下作用机理：SMTP化合物会导致纤溶酶原的构象变化，其结果使得纤溶酶原对于t-PA的敏感性、以及纤溶酶原对血栓等的结合增加，促进血栓的溶解。另外，J Biol Chem2014；289:35826-35838还示出了SMTP化合物具有优异的抗炎症作用。
另外，国际公开第2007/040082号记载了以上述SMTP化合物为有效成分的肾炎治疗用组合物。
发明内容
发明要解决的课题
本发明的发明人发现，式(I)所示的化合物具有治疗或预防肾病的效果。
上述化合物对肾病发挥治疗效果或预防效果的机制尚未确定，但推测如下。
肾病发病机理的细节尚不明确，但显示氧化应激、炎症也为其原因之一。由于已经确认上述化合物具有抗氧化作用，因此推测对肾病的作用也基于抗炎症作用和抗氧化作用的组合。
在日本特开2004-224737号公报、日本特开2004-224738号公报、国际公开第2007/111203号及FEBS Letter 1997；418:58-62、J Biol Chem 2014；289:35826-35838中，对于式(I)所示的化合物对肾病的效果的细节既没有记载也没有给出相关启示。
另外，国际公开第2007/040082号记载了：由式(I)所示的化合物带来的纤维蛋白溶解反应促进作用的结果是，分解抗肾基底膜抗体本身或针对抗肾基底膜抗体的宿主的免疫复合物的过程得到促进或局部组织的蛋白水解得到促进，从而可预防或治疗肾炎。但是，在国际公开第2007/040082号中，对于上述的抗炎症作用和抗氧化作用的组合对肾病的作用既没有记载也没有给出相关启示。
本公开的一实施方式所要解决的课题是提供对肾病的治疗或预防效果优异的药剂、及式(I)所示的化合物作为药物的新颖用途。
另外，本公开的另一实施方式所要解决的课题是提供治疗或预防具有肾病或具有罹患肾病的风险的对象的肾病的方法，其包括：将包含式(I)所示的化合物作为有效成分的药剂施用于有肾病或具有罹患肾病的风险的对象。
用于解决课题的手段
用于解决上述课题的手段包括以下的方式。
＜1＞一种用于肾病的药剂，包含下述式(I)所示的化合物作为有效成分。
[化1]
式(I)中，L表示碳数4～10的脂肪族烃基，X表示羟基或羧基，n表示0～2的整数，R表示氢原子或分子量为1000以下的取代基。
＜2＞根据上述＜1＞所述的药剂，其中，上述式(I)所示的化合物为下述式(IA)所示的化合物。
[化2]
式(IA)中，X为-CHY-C(CH3)2Z，Y及Z分别独立地为-H或-OH、或者一起形成单键，R表示氢原子或分子量为1000以下的取代基。
＜3＞根据上述＜1＞或＜2＞所述的药剂，其中，上述式(I)所示的化合物为下述式(II)或式(III)所示的化合物。
[化3]
式(II)或式(III)中，X1、X2及X3分别独立地为-CHY-C(CH3)2Z，Y及Z分别独立地为-H或-OH、或者一起形成单键，R1表示下述(A)至(D)中的任一种。
(A)从选自由天然氨基酸、天然氨基酸的D体、以及在天然氨基酸和天然氨基酸的D体中将至少1个羧基取代为氢原子、羟基或羟甲基的化合物组成的组中的氨基化合物中除去1个氨基而得到的残基(其中，-(CH)2-OH除外)，
(B)具有选自由羧基、羟基、磺酸基及仲氨基组成的组中的至少1种作为取代基或作为取代基的一部分的芳香族基团，或者包含仲氨基且可含有氮原子的芳香族基团，
(C)下述式(II-1)所示的芳香族氨基酸残基(式中，R3分别独立地为可具有也可不具有的取代基，存在的情况下，表示羟基、羧基或碳数1～5的烷基，n表示0或1的整数，m表示0～5的整数，＊表示键合部位。)，
[化4]
(D)-L1-L2-R4所示的取代基(式中，L1表示作为具有羧基的碳数为1～4的亚烷基的连接基，L2表示-NH-C(＝O)-或-NH-C(＝S)-NH-所示的连接基，R4表示具有碳数为1～3的烷氧基的9-芴基烷氧基或下述式(II-2)所示的杂多环基(式(II-2)中，＊表示键合部位。)。)。
[化5]
R2表示从选自由具有2个氨基的天然氨基酸、具有2个氨基的天然氨基酸的D体、在具有2个氨基的天然氨基酸及具有2个氨基的天然氨基酸的D体中将至少1个羧基取代为氢原子、羟基或羟甲基的化合物、H2N-CH(COOH)-(CH2)n-NH2(n为0～9的整数)、以及H2N-CH(COOH)-(CH2)m-Sp-(CH2)q-CH(COOH)-NH2(m、p及q分别独立地为0～9的整数)所示的化合物组成的组中的氨基化合物除去2个氨基而得到的残基。
＜4＞根据上述＜1＞～＜3＞中任一项所述的药剂，其中，上述式(I)所示的化合物包含选自由下述SMTP-0、下述SMTP-1、下述SMTP-4、下述SMTP-5D、下述SMTP-6、下述SMTP-7、下述SMTP-8、下述SMTP-11～14、下述SMTP-18～29、下述SMTP-36、下述SMTP-37、下述SMTP-42、下述SMTP-43、下述SMTP-43D、下述SMTP-44、下述SMTP-44D、下述SMTP-46及下述SMTP-47组成的组中的至少1种。
[化6]
[化7]
式中，＊表示键合部位。
＜5＞根据上述＜4＞所述的药剂，其中，上述式(I)所示的化合物包含上述SMTP-7。
＜6＞根据上述＜1＞～＜5＞中任一项所述的药剂，其中，上述肾病为慢性肾病。
＜7＞根据上述＜1＞～＜5＞中任一项所述的药剂，其中，上述肾病为急性肾病。
＜8＞根据上述＜7＞所述的药剂，其中，上述急性肾病为顺铂肾病。
＜9＞一种治疗或预防具有肾病或具有罹患肾病的风险的对象的肾病的方法，包括：将对于肾病的治疗或预防而言为有效量的上述＜1＞～＜8＞中任一项所述的药剂施用于具有肾病或具有罹患肾病的风险的对象。
＜10＞根据上述＜1＞～＜8＞中任一项所述的药剂，其用于治疗或预防肾病。
＜11＞一种上述式(I)所示的化合物的应用，其用于制造用于治疗或预防肾病的上述＜1＞～＜8＞中任一项所述的药剂。
＜12＞一种下述式(I)所示的化合物在肾病的治疗或预防中的应用。
[化8]
式(I)中，L表示碳数4～10的脂肪族烃基，X表示羟基或羧基，n表示0～2的整数，R表示氢原子或分子量为1000以下的取代基。
发明的效果
根据本公开的一实施方式，可以提供对肾病的治疗或预防效果优异的药剂、以及式(I)所示的化合物的作为药物的新颖用途。
另外，根据本公开的另一实施方式，可以提供治疗或预防具有肾病或具有罹患肾病的风险的对象的肾病的方法，所述方法包括：将包含式(I)所示的化合物作为有效成分的药剂施用于具有肾病或具有罹患肾病的风险的对象。
附图说明
图1为示出使用急性肾病(顺铂肾病)模型动物的试验中的、假手术组中的HE染色的结果的图。
图2为示出使用急性肾病(顺铂肾病)模型动物的试验中的、对照组中的HE染色的结果的图。
图3为示出使用急性肾病(顺铂肾病)模型动物的试验中的、给药顺铂1天后以10mg/kg给药SMTP-7的组中的HE染色的结果的图。
具体实施方式
以下对本公开的内容进行详细说明。以下记载的构成要件的说明有时基于本公开的代表性的实施方式而作出，但是本公开并不限定于这样的实施方式。
在本公开中，在分阶段记载的数值范围中，在1个数值范围中记载的上限值或下限值可以替换为其他分阶段记载的数值范围的上限值或下限值。另外，在本公开中所记载的数值范围中，其数值范围的上限值或下限值也可以替换为实施例中所示的值。
进一步，在本公开中，当组合物中存在多种与各成分相当的物质时，只要没有特别声明则药剂等组合物中的各成分的量是指存在于组合物中的相当的多种物质的合计量。
另外，在本说明书中的基团(原子团)的表述中，未记载取代及非取代的表述为包括不具有取代基的情况和具有取代基的情况。
另外，本说明书中的“工序”的术语不仅包括独立的工序，即使是在与其他工序不能明确区分的情况下，只要达成了该工序的预期目的则也包括在本术语中。
另外，在本公开中，“质量％”与“重量％”含义相同，“质量份”与“重量份”含义相同。
另外，在本公开中，2个以上的优选方式的组合为更优选的方式。
以下对本公开进行详细说明。
(药剂)
本公开的药剂为包含上述式(I)所示的化合物作为有效成分的、用于肾病的药剂。
＜式(I)所示的化合物＞
本公开的药剂含有式(I)所示的化合物。
[化9]
式(I)中，L表示碳数4～10的脂肪族烃基，X表示羟基或羧基，n表示0～2的整数，R表示氢原子或分子量为1000以下的取代基。
L所表示的碳数4～10的脂肪族烃基可以为直链状、支链状及环状中的任一种。另外，也可以包含不饱和键。其中，优选为直链状或支链状的可包含不饱和键的脂肪族烃基。
式(I)中，-L-Xn所示的基团优选由如下述式(V)、化学式(Y1)～(Y4)中的任一者所示。
[化10]
式(V)中，Z1及Z2分别独立地为氢原子或羟基、或者一起形成单键。需要说明的是，化学式中的“＊”表示键合位置。
作为式(I)的R中的分子量1,000以下的取代基，从抑制后述的起因于缺血的肾功能衰竭的观点出发，优选分子量800以下的取代基，更优选分子量700以下的取代基，进一步优选分子量600以下的取代基。
作为式(I)的R，可列举α-氨基酸。α-氨基酸没有特别限制，可以是天然氨基酸，也可以是非天然氨基酸。另外，可以是向天然氨基酸导入取代基而成的氨基酸衍生物。另外，当α-氨基酸具有2个以上的氨基时，任一氨基可以被除去。
其中，α-氨基酸优选为天然氨基酸、天然氨基酸的D体、或者可具有选自由羟基、羧基及碳数1～5的烷基组成的组中的至少1种取代基的苯丙氨酸或苯基甘氨酸，更优选为天然氨基酸、天然氨基酸的D体、或者可具有选自由羟基、羧基及碳数1～5的烷基组成的组中的至少1种取代基的苯基甘氨酸。
天然氨基酸只要是可天然存在的氨基酸则没有特别限制。可列举例如甘氨酸、丙氨酸、苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、甲硫氨酸、组氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、精氨酸、赖氨酸、羟赖氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、3,4-二羟基苯丙氨酸、高胱氨酸、二氨基庚二酸、二氨基丙酸、丝氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸等。
作为向天然氨基酸中导入取代基而成的氨基酸衍生物中的取代基，可列举例如硝基、羟基、碳数7～16的芳烷基、脲基、硫脲基、羧基、从荧光胺除去1个氢原子而构成的基团等。上述氨基酸衍生物中的取代基在可能的情况下也可进一步具有取代基。取代基所具有的取代基与氨基酸衍生物中的取代基同样。
式(I)的R中的氨基糖只要为具有至少1个氨基的糖衍生物就没有特别限制。具体而言，可列举例如葡糖胺、半乳糖胺、甘露糖胺、神经氨酸等。
作为式(I)的R中的杂环基，只要是包含杂原子的环状基就没有特别限制，可以为脂肪族杂环基及芳香族杂环基中的任一者。另外，作为杂原子，可列举氮原子、氧原子、硫原子等。
其中，优选为包含氮原子作为杂原子的含氮杂环基，更优选为从选自由嘌呤、吡啶、哒嗪、吡咯、咪唑、吡唑及吡唑啉酮组成的组中的杂环化合物中除去一个氢原子而构成的杂环基，进一步优选为从选自由嘌呤、吡啶及吡唑啉酮组成的组中的杂环化合物除去一个氢原子而构成的杂环基。需要说明的是，从杂环化合物除去氢原子的位置没有特别限制。其中，优选从杂环化合物的碳原子上除去。
R中的杂环基可具有取代基。作为杂环基中的取代基，可列举例如碳数1～5的烷基、碳数14以下的芳基、羧基、氨基甲酰基、磺酸基等。其中，优选选自苯基及氨基甲酰基中至少1种。
杂环基中的取代基的数量没有特别限制，优选为3以下。
作为式(I)的R中的碳数2～8的烷基，可以是直链状、支链状及环状中的任一者。其中，优选为直链状或支链状，更优选为直链状。另外，碳数优选为2～6。需要说明的是，烷基的碳数中不包括烷基上的取代基的碳数。
R中的烷基可具有取代基。作为烷基中的取代基，可列举碳数1～5的烷基、碳数14以下的芳基、碳数16以下的芳烷基、羟基、羧基、氨基甲酰基、磺酸基、氨基、氨甲酰氧基、脲基、硫脲基、烷基硫基、烷基二硫基、从式(I)所示的化合物除去R而构成的基团、从荧光胺除去1个氢原子而构成的基团等。其中，优选为选自由羟基、羧基、氨基、氨甲酰氧基、碳数7～14的芳烷基、硫脲基、从式(I)所示的化合物除去R而构成的基团、及从荧光胺除去1个氢原子而构成的基团组成的组中的至少1种。
烷基中的取代基的数量没有特别限制，优选为3以下。
另外，烷基中的取代基在可能的情况下可进一步具有取代基。取代基所具有的取代基与烷基中的取代基同样。
式(I)的R中的芳基优选为碳数6～14的芳基，更优选为碳数6～10的芳基，进一步优选为苯基。
R中的芳基可具有取代基。作为芳基中的取代基，可列举碳数1～5的烷基、碳数14以下的芳基、羟基、羧基、磺酸基、氨基甲酰基、芳基羰基等。其中，优选选自由羟基、羧基、磺酸基、氨基甲酰基及芳基羰基组成的组中的至少1种。
芳基中的取代基的数量没有特别限制，优选为3以下。
另外，芳基中的取代基在可能的情况下可进一步具有取代基。取代基所具有的取代基与芳基中的取代基同样。进一步地，芳基中的取基在可能的情况下可以取代基彼此键合而形成环状结构。
〔式(I)所示的化合物的制造方法〕
本公开中使用的式(I)所示的化合物可以是通过化学合成得到的，也可以是由丝状真菌、例如球状小孢葡萄穗霉(Stachybotrys microspora)的培养物纯化而得到的。作为由丝状真菌的培养物纯化而得到式(I)所示的化合物的方法，可列举例如包括下述处理的方法：从向球状小孢葡萄穗霉的培养液添加规定的添加有机氨基化合物时得到的培养物中，纯化目标化合物。这些方法记载于例如日本特开2004-224737号公报、日本特开2004-224738号公报、及国际公开第2007/111203号等。
本公开中使用的式(I)所示的化合物可以为对映体、非对映体、以及对映体彼此或非对映体彼此的混合物。对映体、非对映体、以及对映体彼此或非对映体彼此的混合物可以通过化学合成得到，也可以由丝状真菌的培养物纯化而得到。在由丝状真菌的培养物纯化得到时，通过使用添加在丝状真菌的培养基中的添加有机氨基化合物的D体或L体，可以得到与其分别对应的异构体。
＜式(IA)所示的化合物＞
上述式(I)所示的化合物优选为下述式(IA)所示的化合物。
[化11]
式(IA)中，X为-CHY-C(CH3)2Z，Y及Z分别独立地为-H或-OH、或者一起形成单键。R表示氢原子或分子量1,000以下的取代基。
式(IA)中的R与式(I)中的R含义相同，优选方式也相同。
〔式(II)所示的化合物〕
本公开中使用的式(I)所示的化合物的一个具体例为下述式(II)所示的化合物。
[化12]
式(II)中，X1为-CHY-C(CH3)2Z，Y及Z分别独立地为-H或-OH、或者一起形成单键，R1表示下述(A)至(D)中的任一者。
(A)从选自由天然氨基酸、天然氨基酸的D体、以及在天然氨基酸和天然氨基酸的D体中将至少1个羧基取代为氢原子、羟基或羟甲基的化合物组成的组中的氨基化合物除去1个氨基而得到的残基(其中，-(CH)2-OH除外)、
(B)具有选自由羧基、羟基、磺酸基及仲氨基组成的组中的至少1种作为取代基或作为取代基的一部分的芳香族基团、或者包含仲氨基且可包含氮原子的芳香族基团、
(C)下述式(II-1)所示的芳香族氨基酸残基(式中，R3分别独立地为可具有也可不具有的取代基，存在的情况下，表示羟基、羧基或碳数1～5的烷基，n表示0或1的整数，m表示0～5的整数，＊表示键合部位。)、
[化13]
(D)-L1-L2-R4所示的取代基(式中，L1表示作为具有羧基的碳数为1～4的亚烷基的连接基，L2表示-NH-C(＝O)-或-NH-C(＝S)-NH-所示的连接基，R4表示具有碳数为1～3的烷氧基的9-芴基烷氧基或下述式(II-2)所示的杂多环基。)。
[化14]
对式(II)中R1为上述(A)时的化合物进行说明。
上述(A)为从选自由天然氨基酸、天然氨基酸的D体、以及在天然氨基酸和天然氨基酸的D体中将至少1个羧基取代为氢原子、羟基或羟甲基而成的化合物组成的组中的氨基化合物中除去1个氨基而得到的残基(其中，-(CH)2-OH除外)。
天然氨基酸只要是可天然存在的氨基酸则没有特别限制，例如有α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸及δ-氨基酸等。这样的氨基酸可以由天然物得到，或者也可以人为地通过有机合成等方法得到。
作为天然氨基酸，例如作为α-氨基酸，可列举甘氨酸、丙氨酸、苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、甲硫氨酸、组氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、精氨酸、赖氨酸、羟赖氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、3,4-二羟基苯丙氨酸、高胱氨酸、二氨基庚二酸、二氨基丙酸、丝氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸及色氨酸等，作为β-氨基酸，可列举β-丙氨酸等，作为γ-氨基酸，可列举γ-氨基丁酸及肉碱等，作为δ-氨基酸，可列举5-氨基乙酰丙酸及5-氨基戊酸等。
作为在上述的天然氨基酸或天然氨基酸的D体中将至少1个羧基取代为氢原子、羟基或羟甲基而成的化合物，可列举例如氨基醇及胺。作为这样的氨基醇，可列举例如2-氨基乙醇等。
作为式(II)中R1为上述(A)时的化合物的具体例，可列举下述的表1所示的化合物。需要说明的是，表中的“添加有机氨基化合物”表示：由向球状小孢葡萄穗霉的培养液中添加规定的添加有机氨基化合物时得到的培养物进行纯化而得到化合物时使用的、该添加有机氨基化合物(以下同样)。表中、＊表示键合部位(以下同样)。
[表1]
上述的表1所示的化合物可以优选作为用于本公开的式(I)所示的化合物使用。
对式(II)中R1为上述(B)时的化合物进行说明。
上述(B)为具有选自由羧基、羟基、磺酸基及仲氨基组成的组中的至少1种作为取代基或作为取代基的一部分的芳香族基团，或者包含仲氨基且可含有氮原子的芳香族基团。
作为上述芳香族基团，可列举例如下述结构式所示的基团。各结构式中，＊表示键合部位。
[化15]
作为式(II)中R1为上述(B)时的化合物的具体例，可列举下述的表2所示的化合物。
[表2]
上述的表2所示的化合物可以优选作为用于本公开的式(I)所示的化合物使用。
对式(II)中R1为上述(C)时的化合物进行说明。
上述(C)为下述式(II-1)所示的芳香族氨基酸残基(式中，R3为可具有也可不具有的取代基，存在的情况下，表示选自由羟基、羧基及碳数1～5的烷基组成的组中的至少1种取代基，n表示0或1的整数，m表示0～5的整数，＊表示键合部位。上述烷基可以进一步具有取代基，作为取代基，可列举羟基、烯基、氨基、羧基、巯基等。)。
[化16]
作为上述式(II-1)所示的芳香族氨基酸残基，可列举例如下述结构式所示的基团。＊表示键合部位。
[化17]
作为式(II)中R1为上述(C)时的化合物的具体例，可列举下述的表3所示的化合物。
[表3]
上述的表3所示的化合物可以优选作为用于本公开的式(I)所示的化合物使用。
对式(II)中R1为上述(D)时的化合物进行说明。
上述(D)为-L1-L2-R4所示的取代基(式中，L1表示作为具有羧基的碳数为1～4的亚烷基的连接基，L2表示-NH-C(＝O)-或-NH-C(＝S)-NH-所示的连接基，R4表示具有碳数为1～3的烷氧基的9-芴基烷氧基或下述式(II-2)所示的杂多环基。)。
[化18]
作为式(II)中R1为上述(D)时的化合物的具体例，可列举下述的表4所示的化合物。
[表4]
上述的表4所示的化合物可以优选作为用于本公开的式(I)所示的化合物使用。
〔式(III)所示的化合物〕
本公开中使用的式(I)所示的化合物的一个具体例为下述式(III)所示的化合物。
[化19]
式(III)中，X2及X3分别独立地为-CHY-C(CH3)2Z，Y及Z分别独立地为-H或-OH、或者一起形成单键。R2表示从选自由具有2个氨基的天然氨基酸、具有2个氨基的天然氨基酸的D体、在具有2个氨基的天然氨基酸及具有2个氨基的天然氨基酸的D体中将至少1个羧基取代为氢原子、羟基或羟甲基而成的化合物、H2N-CH(COOH)-(CH2)n-NH2(n为0～9的整数)、以及H2N-CH(COOH)-(CH2)m-Sp-(CH2)q-CH(COOH)-NH2(m、p及q分别独立地为0～9的整数)所示的化合物组成的组中的氨基化合物除去2个氨基而得到的残基。
上述n表示0～9的整数，优选为0～6的整数，更优选为1～5的整数，进一步优选为1～4的整数。
上述m表示0～9的整数，优选为0～4的整数，更优选为1～3的整数，进一步优选为1或2。
上述p表示0～9的整数，优选为0～4的整数，更优选为1～3的整数，进一步优选为1或2。
上述q表示0～9的整数，优选为0～4的整数，更优选为1～3的整数，进一步优选为1或2。
在上述p为0时，m+q优选为0～9的整数，更优选为0～6的整数，进一步优选为1～5的整数，特别优选为1～4的整数。
作为具有2个氨基的天然氨基酸，例如，作为α-氨基酸，可列举羟赖氨酸、瓜氨酸、胱氨酸、高胱氨酸、二氨基庚二酸、二氨基丙酸、赖氨酸及鸟氨酸等。
作为在具有2个氨基的天然氨基酸及具有2个氨基的天然氨基酸的D体中将至少1个羧基取代为氢原子、羟基或羟甲基而成的化合物，可列举H2N-(CH2)k-NH2(k为1～10的整数，优选为1～6的整数，更优选为1～4的整数)。
作为式(III)所示的化合物的具体例，可列举下述的表5所示的化合物。
[表5]
上述的表5所示的化合物可以优选作为用于本公开的式(I)所示的化合物使用。
除了上述式(II)或(III)所示的化合物以外，作为上述式(I)所示的化合物的具体例，还可列举下述的表6～表8所示的化合物。
[表6]
[表7]
[表8]
上述的表6～表8所示的化合物可以优选作为药剂所含的式(I)所示的化合物使用。
在上述的化合物中，作为式(I)所示的化合物，优选包含选自由SMTP-0、SMTP-1、SMTP-4、SMTP-5D、SMTP-6、SMTP-7、SMTP-8、SMTP-11～14、SMTP-18～29、SMTP-36、SMTP-37、SMTP-42、SMTP-43、SMTP-43D、SMTP-44、SMTP-44D、SMTP-46及SMTP-47组成的组中的至少1种，更优选包含选自由SMTP-7、SMTP-19、SMTP-22、SMTP-43及SMTP-44D组成的组中的至少1种，进一步优选包含SMTP-7。
本公开中使用的式(I)所示的化合物以游离形态、药学上可接受的盐或酯的形态、或溶剂化物的形态包含在药剂中。盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、或柠檬酸、甲酸、富马酸、苹果酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等无机酸或有机酸适合于本公开中使用的式(I)所示的化合物的药学上可接受的盐的形成。另外，包含例如钠、钾、钙、镁等碱金属或碱土金属的化合物、碱性胺、或碱性氨基酸也适合于本公开中使用的式(I)所示的化合物的药学上可接受的盐的形成。另外，碳数为1～10的醇或羧酸等、优选甲醇、乙醇、乙酸、或丙酸等适合于本公开中使用的式(I)所示的化合物的药学上可接受的酯的形成。另外，水等适合于本公开中使用的式(I)所示的化合物的药学上可接受的溶剂化物的形成。
上述的SMTP-7等式(I)所示的化合物的具体例的记载也包括这些的盐等形态。
＜载体及添加物＞
本公开的药剂的制备中使用的载体及制剂用添加物的种类没有特别限制。本公开的药剂可使用本公开的式(I)所示的化合物和药学上可接受的固体载体(例如明胶、乳糖)或液体载体(例如水、生理盐水、葡萄糖水溶液)进行制剂化。
＜给药量＞
本公开的药剂虽然也根据作为有效成分使用的化合物的种类及肾病的严重程度等而不同，但作为成人每一次的有效量，优选给药0.001～100mg/kg，更优选给药0.01～30mg/kg。给药次数没有特别限制，可以通过1次给药来使用，也可以通过反复给药来使用，还可以通过持续给药来使用。本领域技术人员可以根据临床观察结果、图像观察结果、血液观察结果、并发症、病史等选择给药间隔及给药周期。
在通过反复给药来使用本公开的药剂时，从患部持续地与本公开的药剂接触的观点出发，还优选每天进行1小时～24小时的持续给药的方式。
给药的方法没有特别限制，可选择静脉内给药、皮下给药、肌肉内给药、经口给药等各种给药途径。例如，在各疾病的急性期内，从迅速且切实地对患者施用期望的给药量的观点出发，也可以使用静脉内给药、具体而言为静脉注射或点滴。此时，例如本领域技术人员可以采用将一次的给药量的1成进行快速静脉注射、9成用30分钟至1小时进行点滴给药的方法。
＜用途＞
本公开的药剂为用于肾病的药剂。
本公开的药剂优选为用于肾病的治疗或预防的药剂。
在本公开中，“治疗”只要是症状的改善或抑制即可，重症化的抑制、症状的减轻或缓解也包括在该术语中。
在本公开中，“预防”是指发病的抑制、发病风险的降低或发病的推迟等。
在本公开中，用于肾病是指：在发现由肾病引起的症状时、及预期会发现由肾病引起的症状时使用。
本公开的药剂用于治疗由肾病引起的症状、抑制上述症状的发展、或缓解上述症状。其中，可根据使用时期或使用时的症状而联合用药，不可进行限定性解释。
作为发现由肾病引起的症状时或预期会发现由肾病引起的症状时，可列举肾炎、肾缺血、其他的肾脏的治疗中或治疗后。或者，可列举预期会发生由于施用顺铂、造影剂、其他的具有以肾病为副作用的药剂等药剂而引起的急性肾病的、上述药剂施用后的时期等。也可以在这些时期预防性地使用。
需要说明的是，若有肾病的可能性，则可以不限定于在上述时期而使用。
肾病包括各种肾损伤和肾衰竭。本公开的药剂可以用于其中的任一者，优选用于肾衰竭。
另外，肾衰竭包括急性肾衰竭和慢性肾衰竭，本公开的药剂可以用于其中的任一者。
本公开的药剂被用于慢性肾病及急性肾病中的任一者。
作为慢性肾病，可列举例如慢性肾缺血、慢性肾炎所致的肾病等。
作为急性肾病，可列举例如急性肾缺血、急性肾炎所致的肾病、顺铂肾病等由药剂施用所引起的肾病等。
本公开的药剂可以不限定于在人中的应用而进行使用。作为其他应用对象，可以在牛、马、绵羊等家畜以及狗、猫、猴等宠物等中使用。
＜与其它药剂的联用＞
本公开的药剂可以单独使用，也可以与至少1种以上的用于肾病的其他药剂一起使用。
通过将本公开的药剂与其他药剂联用，可以期待增强治疗效果。这种情况下，本公开的药剂可以与其他药剂同时使用，或改变时间而使用。
另外，本公开的药剂也可以与具有以肾病为副作用的其他药剂联用，从而作为用于预防或治疗肾病的药剂来使用。
作为具有以肾病为副作用的其他药剂，可列举顺铂等。
以下对本发明的实施例进行说明，但是本发明并不限定于此。需要说明的是，在没有特别声明时，“％”为质量基准。
(治疗或预防的方法)
本公开的治疗或预防的方法为治疗或预防具有肾病或具有罹患肾病的风险的对象的肾病的方法，其包括：将对于肾病的治疗或预防而言为有效的量的本公开的药剂施用于具有肾病或具有罹患肾病的风险的对象。
通过本公开的治疗方法或预防方法，可得到下述效果：例如，肾病的重症化的抑制、症状的减轻或缓解、或肾病的发病的抑制、发病风险的降低或发病的推迟。
本公开的治疗方法或预防方法中的本公开的药剂的给药量、给药间隔、给药周期、给药方法等方式与前述的本公开的药剂中的这些方式相同。
本公开的治疗方法或预防方法也可应用于急性肾病及慢性肾病中的任一者。
(化合物)
本公开的另一方式为用于治疗或预防肾病的、上述式(I)所示的上述化合物。
用于治疗或预防肾病的用法等的细节与上述的治疗或预防肾病的方法相同，优选方式也同样。
实施例
以下对本发明的实施例进行说明，但是本发明并不限定于此。需要说明的是，在没有特别声明时，“％”为质量基准。
＜SMTP-7及依达拉奉的准备＞
关于SMTP-7，使用日本特开2004-224738号公报记载的方法，由向球状小孢葡萄穗霉IFO30018株的培养基中添加作为添加有机氨基化合物的L-鸟氨酸时得到的培养物中纯化而得到。向纯化而得到的SMTP-7的干固物中加入0.3N(0.3mol/L)NaOH水溶液及生理盐水(0.9％NaCl)而制备50mg/ml溶液。然后用0.3N(0.3mol/L)HCl水溶液和生理盐水调整到SMTP-7的浓度为10mg/ml、pH呈弱碱，并进行过滤灭菌，分成小份，在-30℃下冷冻保存。SMTP-7根据需要用生理盐水稀释而使用。
关于SMTP-7，在即将试验前将上述冷冻保存品用生理盐水溶解为1mg/ml。
关于依达拉奉(商品名Radicut、田边三菱制药株式会社)，使用1.5mg/ml的原液。以上的药物根据需要用生理盐水稀释。
(实施例1：使用慢性肾衰竭模型动物的试验)
＜慢性肾衰竭模型动物的制作＞
使用30g～40g的雄性ddY系小鼠。在异氟烷麻醉下切开小鼠右侧腹部，将肾动静脉结扎后摘除右肾。缝合后，在缝合部位涂布利凡诺作为消毒，作为感染预防，皮下给药恩氟沙星5mg/kg；作为镇痛目的，皮下给药对乙酰氨基酚75mg/kg。在3周～4周的恢复期后，切开小鼠的左侧腹部，在肾脏的两面涂布10次100％乙酸，将其作为1个循环，以5分钟的间隔进行2个循环，缝合后通过与单侧肾脏切除时相同的方法进行术后处置。考虑到手术的影响，设置不应用乙酸的假手术组。
＜药剂的给药＞
从涂布乙酸4周后，以10mg/kg或30mg/kg的给药量施用SMTP-7。关于给药，每周3次，连续腹腔内给药8周。另外，对于假手术组(不应用乙酸)及对照组(应用乙酸)，同样地给药生理盐水。
＜评价＞
在涂布乙酸起12周后，使用代谢笼收集尿液24小时，并测定尿量。采尿中，使其自由饮水。采尿后，从降主动脉进行采血，将收集的血液以3000rpm离心15分钟而分离血清，测定BUN(尿素氮)及sCr(血清肌酐值)。另外，还进行了尿蛋白及肌酐的测定，并计算出了肌酐清除率(Ccr)。BUN使用尿素B-TESTWAKO(和光纯药工业(株)制)、QuantiChrom Urea AssayKit(FUNAKOSHI(株)制)进行测定，sCr使用LabAssa Creatinine(和光纯药工业(株)制)进行测定，尿蛋白使用BCA Protein assay kit(Thermo Fisher公司制)进行测定。
通过测定BUN、sCr、尿量(Urinary output)及尿蛋白(Urinary protein)评价肾功能。另外，也进行了尿中肌酐的测定，并计算出了肌酐清除率(Ccr)。测定结果记载于表9。
[表9]
SMTP-7对应用乙酸所致的肾衰竭的影响
＊P＜0.05，＊＊P＜0.01：相对于假手术组的统计学差异显著性
#P＜0.05，##P＜0.01：相对于对照组的统计学差异显著性
表9中，以平均值±标准误差方式示出实验结果。关于统计学差异显著性，在两组间比较的情况下，进行非配对的两组间检验(Student’s t-test)，在多组间比较的情况下，在单向方差分析后进行Dunnett检验，均将显著水平为5％以下(P＜0.05)设为有显著性差异。
〔血液生化参数的评价结果〕
假手术组的BUN及sCr分别为35.9±2.06mg/dL、0.55±0.03mg/dL。通过应用乙酸，这些参数可见显著的上升(BUN：80.3±7.981mg/dL、sCr：0.74±0.02mg/dL)。
通过给药SMTP-7，用量依赖性地抑制上述上升，30mg/kg给药组的任一参数(BUN：55.1±1.57mg/dL、sCr：0.60±0.05mg/dL)与对照组之间均可见显著性差异。
〔尿中参数的评价结果〕
假手术组的尿量及尿蛋白分别为67.7±14.9ml/kg/day、553±87.4mg/kg/day。通过应用乙酸，这些参数显著地上升(尿量：153±37.2ml/kg/day、尿蛋白：1118±143mg/kg/day)，与假手术组之间可见显著性差异。通过给药30mg/kg的SMTP-7，尿量显示出下降倾向(77.3±18.5ml/kg/day)，与对照组之间未见显著性差异。
另一方面，对于尿蛋白的上升，可见用量依赖性抑制，30mg/kg给药组(527±96.2mg/kg/day)与对照组之间可见显著性差异。另外，通过应用乙酸，Ccr与假手术组相比可见显著的下降(假手术：2.29±0.30ml/分钟/kg、对照：0.87±0.14ml/分钟/kg)。SMTP-7用量依赖性地抑制Ccr的下降，30mg/kg给药组(2.66±0.37ml/分钟/kg)与对照组之间可见显著性差异。
＜依达拉奉所带来的效果＞
在以30mg/kg给药上述SMTP-7的组中，给药30mg/kg的依达拉奉(edaravone)来代替上述SMTP-7，除此以外与给药30mg/kg的SMTP-7的组同样地进行实验及评价。测定结果记载于表10。
[表10]
＊P＜0.05，＊＊P＜0.01：相对于假手术组的统计学差异显著性
#P＜0.05，##P＜0.01：相对于对照组的统计学差异显著性
(实施例2：使用急性肾衰竭模型动物的试验)
＜急性肾衰竭模型动物的制作＞
使用雄性ddY系小鼠(30g)作为实验动物。在异氟烷麻醉下将右侧腹部切开2cm左右而露出肾脏。将肾动静脉及输尿管结扎后，摘除右肾。
在给与2周的恢复期后，制作急性肾衰竭模型小鼠。在异氟烷麻醉下将左侧腹部切开3cm左右而露出左肾，并除去肾动静脉周围的脂肪。使用无创夹子切断左肾动静脉的血流而使肾脏呈缺血状态45分钟。之后取下无创夹子而进行血流的再灌注，使肾脏回到腹腔内，缝合侧腹部。将同样地实施了除使用无创夹子的缺血再灌注以外的工序的小鼠作为假手术组(8只)。
＜急性肾衰竭模型动物的制作＞
将急性肾衰竭模型小鼠随机地分配到给药介质(生理盐水)的对照组、SMTP-7给药组(0.01mg/kg、0.1mg/kg、1mg/kg、10mg/kg)、SMTP-27给药组(30mg/kg)、SMTP-44D给药组(30mg/kg)及依达拉奉给药组(3mg/kg)，每组8只。从缺血开始15分钟后，将介质、SMTP-7、SMTP-27、SMTP-44D及依达拉奉从股静脉持续给药30分钟。
从缺血再灌注处置24小时后，使用代谢笼收集尿液24小时，并测定尿量(UF；μL/分钟/kg)。采尿中，使其仅能自由饮水。采尿后，测定小鼠的体重，在异氟烷麻醉下从腹部主动脉进行采血。采血后，摘除左肾。在生理盐水中将脂肪剥离。测定肾重量(KW；mg/g)后，为了进行苏木精-伊红(HE)染色而在10％中性缓冲福尔马林液中进行固定。
＜肾功能参数的测定＞
将收集的血液在25℃下以800×g离心15分钟，收集血清。另外，一并使用代谢笼收集的尿液进行肾功能的评价。为了评价该血清中的参数，使用QuantiChrom Urea AssayKit(FUNAKOSHI(株)制)测定血中尿素氮(BUN；mg/dL)。使用LabAssayTM Creatinine(和光纯药工业(株)制)测定血清肌酐浓度(Scr；mg/dL)及尿中肌酐浓度(Ucr；mg/dL)，从而计算出肌酐清除率(Ccr；mL/分钟/kg)。使用fuji dry chem 7000(富士胶片(株)制)测定血清及尿中的钠浓度，从而计算出钠排泄率(FENa；％)。使用Albwel M(COSMO BIO(株)制)测定尿白蛋白浓度(Ualb；mg/hr/kg)。
测定结果记载于表11。
[表11]
表11中，以各组8只的平均值±标准误差来示出实验结果。作为多组间比较，首先进行单向方差分析(ANOVA)，对于可见显著性差异者进行Bonferroni检验。将显著水平小于5％(P＜0.05)判定为有显著性差异。
〔给药SMTP-7、SMTP-27、SMTP-44D及依达拉奉时的UF及Ualb的变化〕
对照组的UF(88.9±11.9μL/分钟/kg)与假手术组的UF(35.7±4.8μL/分钟/kg)相比，显著上升。通过给药SMTP-7，可用量依赖性地改善UF(0.01mg/kg；74.6±12.8μL/分钟/kg、0.1mg/kg；82.5±8.8μL/分钟/kg、1mg/kg；62.3±13.4μL/分钟/kg、10mg/kg；46.8±9.5μL/分钟/kg)，但是未见统计学上的显著性变化。SMTP-27(30mg/kg)给药组的UF为77.8±16.4μL/分钟/kg，SMTP-44D(30mg/kg)给药组的UF为103.2±33.47μL/分钟/kg，未见显著变化。另外，依达拉奉(3mg/kg)给药组可见UF的显著改善(55.3±12.1μL/分钟/kg)。
对照组的Ualb(1.3±0.2mg/hr/kg)与假手术组的Ualb(0.3±0.1mg/hr/kg)相比，显著上升。通过给药SMTP-7，可用量依赖性地改善Ualb(0.01mg/kg；1.8±0.3mg/hr/kg、0.1mg/kg；1.1±0.3mg/hr/kg、1mg/kg；0.7±0.2mg/hr/kg、10mg/kg；0.5±0.1mg/hr/kg)，10mg/kg的SMTP-7给药组与对照组相比，可见显著的Ualb的改善。SMTP-27(30mg/kg)给药组的Ualb为2.0±0.4mg/hr/kg，SMTP-44D(30mg/kg)给药组的Ualb为1.3±0.3mg/hr/kg，未见显著改善。另外，依达拉奉(3mg/kg)给药组中，也未见Ualb的显著的改善(0.9±0.2mg/hr/kg)。
〔给药SMTP-7、SMTP-27、SMTP-44D及依达拉奉时的KW的变化〕
对照组的KW(13.9±0.6mg/g)与假手术组的KW(9.0±0.4mg/g)相比，显著上升。通过给药SMTP-7，可用量依赖性地改善KW(0.01mg/kg；14.5±0.6mg/g、0.1mg/kg；13.6±1.0mg/g、1mg/kg；11.2±0.8mg/g、10mg/kg；11.1±0.4mg/g)，10mg/kg及1mg/kg的SMTP-7给药组与对照组相比，可见显著的KW的改善。SMTP-27(30mg/kg)给药组的KW为13.8±0.7mg/g，SMTP-44D(30mg/kg)给药组的KW为12.3±1.2mg/g，未见显著的改善。另外，依达拉奉(3mg/kg)给药组中，未见KW的显著的改善(13.4±0.6mg/g)。
〔给药SMTP-7、SMTP-27、SMTP-44D或依达拉奉时的BUN、Scr、Ccr及FENa的变化〕
对照组的BUN(192.2±44.3mg/dL)与假手术组的BUN(38.4±2.7mg/dL)相比，显著上升。通过给药SMTP-7，可用量依赖性地改善BUN(0.01mg/kg；108.8±26.6mg/dL、0.1mg/kg；125.8±28.7mg/dL、1mg/kg；66.0±11.3mg/dL、10mg/kg；44.1±2.9mg/dL)，所有的用量下，SMTP-7给药组与对照组相比均可见显著的BUN的改善。SMTP-27(30mg/kg)给药组的BUN为59.7±10.5mg/dL，SMTP-44D(30mg/kg)给药组的BUN为55.7±14.2mg/dL，可见显著的改善。另外，依达拉奉(3mg/kg)给药组中，也可见BUN的显著的改善(61.1±5.9mg/dL)。
对照组的Scr(1.7±0.4mg/dL)与假手术组的Scr(0.3±0.0mg/dL)相比，显著上升。通过给药SMTP-7，可用量依赖性地改善Scr(0.01mg/kg；0.9±0.2mg/dL、0.1mg/kg；1.0±0.3mg/dL、1mg/kg；0.5±0.1mg/dL、10mg/kg；0.4±0.0mg/dL)，在所有的用量下，SMTP-7给药组与对照组相比，均可见显著的Scr的改善。SMTP-27(30mg/kg)给药组的Scr为0.5±0.0mg/dL，SMTP-44D(30mg/kg)给药组的Scr为0.6±0.1mg/dL，可见显著的改善。另外，依达拉奉(3mg/kg)给药组中，也可见Scr的显著的改善(0.5±0.0mg/dL)。
对照组的Ccr(1.2±0.4mL/分钟/kg)与假手术组的Ccr(2.8±0.2mL/分钟/kg)相比，显著下降。通过给药SMTP-7，可用量依赖性地改善Ccr(0.01mg/kg；1.6±0.3mL/分钟/kg、0.1mg/kg；1.7±0.4mL/分钟/kg、1mg/kg；2.3±0.4mL/分钟/kg、10mg/kg；3.1±0.2mL/分钟/kg)，10mg/kg及1mg/kg的SMTP-7给药组与对照组相比，可见显著的Ccr的改善。SMTP-27(30mg/kg)给药组的Ccr为2.5±0.1mL/分钟/kg，SMTP-44D(30mg/kg)给药组的Ccr为2.3±0.4mL/分钟/kg，可见显著的改善。另外，依达拉奉(3mg/kg)给药组中，未见Ccr的显著的改善(2.1±0.2mL/分钟/kg)。
对照组的FENa(5.2±2.1％)与假手术组的FENa(0.9±0.0％)相比，显著上升。通过给药SMTP-7，可用量依赖性地改善FENa(0.01mg/kg；1.8±0.8％、0.1mg/kg；2.3±1.0％、1mg/kg；1.0±0.2％、10mg/kg；0.7±0.1％)，在所有的用量下，SMTP-7给药组与对照组相比，均可见显著的FENa的改善。SMTP-27(30mg/kg)给药组的FENa为0.8±0.1％，SMTP-44D(30mg/kg)给药组的FENa为1.2±0.1％，可见显著的改善。另外，依达拉奉(3mg/kg)给药组中，也可见FENa的显著的改善(1.0±0.1％)。
＜病理组织标本的制作＞
从缺血再灌注处置24小时后，用代谢笼收集尿液24小时，进行体重测定及采血，然后进行肾脏摘除，使用自动包埋装置对经福尔马林固定的肾脏进行石蜡渗透，制作石蜡块。将石蜡块用切片机切成3μm的薄片，放在载玻片上，用52℃的石蜡伸展器拉伸切片，用37℃的石蜡熔化器充分干燥一晚。在脱石蜡及水洗后，用迈耶苏木精染色液染色1分钟，流水水洗15分钟。之后用伊红染色液染色45秒，用80％～100％乙醇脱水后，用二甲苯澄清，用marinol封片。用光学显微镜以50倍对各标本进行镜检。对于皮质、外髄层外带及外髄层内带的肾小管扩张、肾小管坏死及肾小管管型(日语：尿細管円柱)，按照下述基准对各部位整体中的病灶比例进行评价。评价结果记载于表12。
0分：无病变
1分：小于20％的最低限度的病灶变化
2分：25％左右的轻度的病灶变化
3分：25％～50％的中度的病灶变化
4分：50％以上的重度的病灶变化
[表12]
＊P＜0.05，＊＊P＜0.01：相对于假手术组的统计学差异显著性
##P＜0.01：相对于对照组的统计学差异显著性
表12中，以各组8只的平均值±标准误差示出实验结果。作为多组间比较，首先进行单向方差分析(ANOVA)，对于可见显著性差异者进行Bonferroni检验。将显著水平低于5％(P＜0.05)判定为有显著性差异。
〔给药SMTP-7及依达拉奉时的病理组织学的变化〕
对照组的肾脏皮质、外髄层外带及外髄层内带的肾小管扩张、肾小管坏死及肾小管管型的病灶变化与假手术组相比，均显示显著更高的评分。SMTP-7(10mg/kg)给药组中，除肾脏皮质的肾小管管型以外的病灶变化均得到显著改善。另一方面，依达拉奉(3mg/kg)给药组中，仅肾脏的外髄层外带的肾小管坏死及肾小管管型、外髄层内带的肾小管管型的病灶变化得到显著改善。
(实施例3：使用急性肾病(顺铂肾病)模型动物的试验)
＜急性肾病(顺铂肾病)模型动物的制作＞
使用雄性ddY系小鼠(30～40g)作为实验动物。在异氟烷麻醉下由股静脉恒速静脉注射顺铂(20mg/kg)15分钟而使其罹患肾病。在该操作3天后，由降主静脉采血，血清分离后，测定血中尿素氮(BUN)及血清肌酐(sCr)，而评价肾功能。另外，对肾脏进行灌注后摘除，进行RNA的提取、逆转录，以所制备的cDNA为模板进行real time RT-PCR，研究对肾组织中的TNF-αmRNA表达的影响。将给药生理盐水来代替顺铂的组作为假手术组。
＜药剂的施用＞
在给药时机的研究中，与顺铂同时或在1天后或2天后将10mg/kg从股静脉进行恒速静脉注射，在用量相关性的研究中，将0.1mg/kg、1mg/kg或10mg/kg从股静脉进行恒速静脉注射。
另外，在对TNF-αmRNA表达的影响及病理组织学的研究中，在顺铂给药1天后同样地给药10mg/kg。
＜BUN及sCr的测定＞
将收集的血液以3000rpm离心15分钟而分离血清，并测定BUN及sCr。BUN使用尿素B-TESTWAKO(和光纯药工业(株)制)、QuantiChrom Urea Assay Kit(FUNAKOSHI(株)制)进行测定，sCr使用LabAssa Creatinine(和光纯药工业(株)制)进行测定。测定结果记载于表13
＜RNA的提取及逆转录＞
在TNF-αm-RNA表达量与BUN、sCr的经时推移的关联性的研究中，在上述采血后，从心脏灌注生理盐水而除去血液后，摘除右肾。将摘除的肾脏用TRIzol(注册商标)Reagent(Ambion)进行匀浆，加入氯仿，通过涡旋而混和。在4℃、12,000×g下离心15分钟后，取出水层，加入异丙醇在室温下孵育10分钟。在4℃、12,000×g下离心10分钟后，舍弃上清液，将颗粒用75％乙醇洗涤，在4℃、7,500×g下离心5分钟，弃掉上清液，将颗粒自然干燥。
使颗粒溶解于RNase-free water，用SuperScript(注册商标)VIRO cDNASynthesis Kit(Invitrogen)进行逆转录反应而制备cDNA。
＜Real time RT-PCR＞
以如上制作的cDNA为模板，使用SYBR GreenER(注册商标)qPCR Super Mix forABI PRISM(Invitrogen)进行Real time RT-PCR。按照SYBR GreenER的规程，对每一引物，将12.5μLSYBR GreenER、2.5μL引物(β-肌动蛋白的情况下为0.5μL正向引物、0.5μL反向引物)、2.5μL模板混和后，用灭菌纯化水调制为合计25μL。使用Real time PCR检测系统(ABIPRISM 7900)，使50℃：2min、95℃：10min、95℃：15sec、60℃：1min的一系列反应重复进行40次。使用标准曲线法进行定量。
使用的引物为TNF-α(QT00104006)、β-肌动蛋白正向及β-肌动蛋白反向。TNF-α的引物使用购自株式会社QIAGEN的引物。以下均委托Invitrogen来制作。
β-肌动蛋白正向：5’-CCTTCCTTCTTGGGTATGGAATC-3’
β-肌动蛋白反向：5’-TGCTAGGAGCCAGAGCAGTAATC-3’
[表13]
＊＊P＜0.01：相对于假手术组的统计学差异显著性
#P＜0.05，##P＜0.01：相对于对照组的统计学差异显著性
[表14]
＊＊P＜0.01：相对于假手术组的统计学差异显著性
#P＜0.05，##P＜0.01：相对于对照组的统计学差异显著性
[表15]
＊P＜0.05，＊＊P＜001:相对于假手术组的统计学差异显著性
#P＜0.05，##P＜0.01：相对于对照组的统计学差异显著性
表13～表15中，以平均值±标准误差示出实验结果。另外，用作为内源性对照基因的β-肌动蛋白量对RT-PCR的结果进行校正。关于统计学差异显著性，在两组间比较的情况下，进行非配对的两组间检验(Student’s t-test)，在多组间比较的情况下，进行单向方差分析后进行Dunnett检验。另外，在病理组织学的研究中，进行Mann-Whitney U检验，均将显著水平5％以下(P＜0.05)设为有显著性差异。
〔给药时机的研究结果(表13)〕
假手术组的BUN为27.5～29，9mg/dL，sCr为0.41～0.58mg/dL。通过给药顺铂，BUN及sCr与假手术组相比，可见显著的上升(BUN：65.5～86.2mg/dL、sCr：0.82～1.11mg/dL)，从而确认罹患肾病。
对于该上升，在与顺铂同时给药10mg/kg的SMTP-7时(同时进行)，对于BUN(对照：65.5±3.83mg/dL、SMTP-7：66.3±9.23mg/dL)、sCr(对照：0.82±0.04mg/dL、SMTP-7：0.81±0.09mg/dL)中任一者的上升均未见抑制效果，在1天后给药的情况下(1day)，显著抑制了其上升(BUN：对照：86.2±18.5mg/dL、SMTP-7：44.5±2.19mg/dL。sCr：对照：1.11±0.05mg/dL、SMTP-7：0.80±0.07mg/dL)。
另一方面，在2天后给药的情况下(2day)，也可见抑制倾向，但与对照给药组之间未见显著性差异(BUN：对照：78.8±9.31mg/dL、SMTP-7：74.2±17.8mg/dL。sCr：对照：0.96±0.13mg/dL、SMTP-7：0.78±0.18mg/dL)。根据本结果，在此后的研究中，决定在给药顺铂1天后给药SMTP-7。
〔用量相关性的研究结果(表14)〕
假手术组的BUN为26.6±1.90mg/dL，sCr为0.51±0.04mg/dL。通过给药顺铂，BUN为82.6±9.67mg/dL，sCr为0.97±0.13mg/dL，与假手术组相比，显著上升。
SMTP-7对任一者的上升均显示用量依赖性的抑制效果，BUN在所有的用量下(0.1mg/kg：57.0±5.47mg/dL、1mg/kg：45.0±6.28mg/dL、10mg/kg：32.1±4.63mg/dL)与对照组之间可见显著性差异，关于sCr，1及10mg/kg给药组(0.1mg/kg：0.78±0.08mg/dL、1mg/kg：0.65±0.09mg/dL、10mg/kg：0.53±0.03mg/dL)与对照组之间可见显著性差异。
〔对TNF-αmRNA表达的影响的研究结果(表15)〕
研究了对肾组织中的TNF-αmRNA表达的影响。通过给药顺铂，BUN(假手术：25.3±0.85mg/dL、对照：89.3±12.5mg/dL)、sCr(假手术：0.34±0.04mg/dL、对照：1.08±0.36mg/dL)均可见显著的上升，该上升通过SMTP-7而受到显著抑制。
在该条件下用real time RT-PCR测定TNF-αmRNA表达的结果是，通过给药顺铂而从0.39±0.08上升到0.64±0.09，在两组间可见显著性差异。对于该增加，SMTP-7显示出抑制效果(0.43±0.07)，与对照组之间可见显著性差异。
＜病理组织学的研究＞
给药顺铂1天后给药10mg/kg的SMTP-7，在该操作3天后，利用与real time RT-PCR的评价相同的方法摘除肾脏，进行病理组织学的研究。
使用自动包埋装置，对经福尔马林固定的肾脏进行石蜡渗透，制作石蜡块。将石蜡块用切片机切成3μm的薄片，放在载玻片上，用52℃的石蜡伸展器拉伸切片，在37℃的石蜡熔化器充分干燥一晩。在脱石蜡及水洗后，用迈耶苏木精染色液染色1分钟，流水水洗15分钟。之后用伊红染色液染色45秒，用80％～100％乙醇脱水后，用二甲苯澄清，用marinol封片。使用光学显微镜以50倍对各标本进行镜检。对于损伤的程度，在100倍下显示5视野(1视野＝2mm、5视野＝10mm)，按照以下的基准来评分。
评分0：无显著变化
评分1：损伤范围为1mm以下
评分2：损伤范围为1-2mm
评分3：损伤范围为2-5mm
评分4：损伤范围为5mm以上
[表16]
＊P＜0.05、＊＊P＜0.01：相对于假手术组的统计学差异显著性
＜病理组织学的研究的结果(表16)＞
通过给药顺铂，可见显著的近端肾小管变性(degeneration)、坏死(Necrosis)、肾小管扩张(tublar diratation、玻璃样管型(Hyaline casts))。另一方面，肾小球未见明显的组织学变化。另一方面，在SMTP-7给药组中，也可见近端肾小管的病理组织学的变化，但是其程度与对照组相比为轻度，未见显著的差异。
将病理组织学的研究所得到的显微镜图像的一例记载于图1～图3。
图1表示假手术组的HE染色的结果，图2表示对照组的HE染色的结果，图3表示给药顺铂1天后以10mg/kg给药SMTP-7的组的HE染色结果。
由以上的结果可知，本公开的药剂具有针对慢性肾病及急性肾病的治疗效果及预防效果。
2018年3月23日提出申请的日本专利申请2018-057055号的公开的整体通过参照而引入本说明书。
关于本说明书中记载的全部文献、专利申请及技术标准，通过参照而引入各文献、专利申请及技术标准的方式与具体且逐个记载时同程度地通过参照而引入本说明书中。

Claims (7)

1.一种下述式(I)所示的化合物的应用，其用于制造用于治疗或预防急性肾病的包含下述式(I)所示的化合物作为有效成分的药剂，其中，所述急性肾病为急性肾缺血引起的急性肾病，
其中，*表示键合部位。
2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述药剂的给药量作为成人每次的有效量为0.01～30mg/kg。
3.根据权利要求1所述的应用，其中，所述药剂与其他药剂同时和/或不同时使用。
4.一种下述式(I)所示的化合物的应用，其用于制造用于治疗或预防急性肾病的包含下述式(I)所示的化合物作为有效成分的药剂，其中，所述急性肾病为顺铂肾病，
其中，*表示键合部位。
5.根据权利要求4所述的应用，其中，所述药剂的给药量作为成人每次的有效量为0.01～30mg/kg。
6.根据权利要求4所述的应用，其中，所述药剂与其他药剂同时和/或不同时使用。
7.根据权利要求4所述的应用，其中，所述药剂与顺铂同时和/或不同时使用。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090216028A1 (en) * 2006-03-27 2009-08-27 Tokyo University Of Agriculture And Technology Tlo Co., Ltd. Triprenyl phenol compound, process for production of triprenyl phenol compound, and thrombolysis enhancer
US20090270476A1 (en) * 2005-10-06 2009-10-29 Keiji Hasumi Pharmaceutical composition for treatment or prevention of nephritis and manufacturing method thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4313049B2 (ja) 2003-01-23 2009-08-12 株式会社ティーティーシー 血管新生関連疾患の予防又は治療用医薬組成物
JP2004224737A (ja) 2003-01-23 2004-08-12 Ttc:Kk 新規トリプレニルフェノール化合物
JP6770863B2 (ja) 2016-09-26 2020-10-21 日立オートモティブシステムズ株式会社 電動駆動装置及び電動パワーステアリング装置

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090270476A1 (en) * 2005-10-06 2009-10-29 Keiji Hasumi Pharmaceutical composition for treatment or prevention of nephritis and manufacturing method thereof
US20090216028A1 (en) * 2006-03-27 2009-08-27 Tokyo University Of Agriculture And Technology Tlo Co., Ltd. Triprenyl phenol compound, process for production of triprenyl phenol compound, and thrombolysis enhancer

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Cisplatin-induces Kidney Dysfunction and Perspectives on Improving Treatment Strategies;Gi-Su Oh等;《Electrolyte Blood Press》;20141231;第12卷;第55-65页 *
Evaluation of the effects of a new series of SMTPs in the acetic acid-induced embolic cerebral infarct mouse model;Keita Shibata等;《European Journal of Pharmacology》;20171028;第818卷;第221-227页 *
Protective Effect of Stachybotrys microspore Triprenyl Phenol-7 on the Deposition of IgA to the Glomerular Mesangium in Nivalenol-induced IgA Nphropathy Using BALB/c Mice;Sayaka Kemmochi等;《J Toxicol Pathol》;20121231;第25卷;第149-154页 *

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