CN111925345A - 一种手性2-氨甲基四氢呋喃的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种手性2‑氨甲基四氢呋喃的制备方法，包括以下步骤：(1)手性环氧氯丙烷与2‑氯乙基溴化镁反应，生成手性1,5‑二氯‑2‑戊醇；(2)手性1,5‑二氯‑2‑戊醇在碱性物质存在下发生分子内关环反应，生成手性5‑氯‑1,2‑环氧戊烷；(3)手性5‑氯‑1,2‑环氧戊烷与二苄胺反应，生成手性1‑二苄氨基‑5‑氯‑2‑戊醇；(4)手性1‑二苄氨基‑5‑氯‑2‑戊醇在碱性物质存在下发生分子内关环反应，生成手性2‑苄胺基甲基四氢呋喃；(5)手性2‑苄胺基甲基四氢呋喃在钯催化剂作用下，加氢反应，生成产物手性2‑氨甲基四氢呋喃。本发明的合成方法路线短、生产成本低、三废少、适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化合物的合成领域，涉及一种手性2-氨甲基四氢呋喃的制备方法，尤其涉及一种适合工业化生产的手性光学纯2-氨甲基四氢呋喃的制备方法。
背景技术
手性2-氨甲基四氢呋喃，俗称手性四氢糠胺，是生物体合成叶绿素、血红素、细胞色素、维生素B2必不可少的物质。近年来，手性2-氨甲基四氢呋喃作为一种新型光动力化合物日益受到关注，并已在医学、农业、液晶材料等领域开始发挥重要作用。手性2-氨甲基四氢呋喃是生物体的内源性物质，在医学领域主要用于光动力治疗。它是近年来刚刚开发的第二代光动力药物，相比其他光动力药物具有的主要优势是：副作用小，渗透性好，适用范围广，价格较低。同时，它还是重要的有机合成中间体。2-氨甲基四氢呋喃在农业领域应用的主要优势是：高效、低毒、高选择性、易降解、无残留等。
目前有关手性2-氨甲基四氢呋喃的合成主要是利用发酵得到消旋的2-氨甲基四氢呋喃作为底物，用酒石酸进行拆分。由于酒石酸的立体选择性差，拆分的产品手性纯度低，需要反复重结晶8～10次才能达到要求。因此收率低，废弃物多、排放量大，经济效益差。如此造成手性2-氨甲基四氢呋喃的价格昂贵，售价在5000元/公斤以上。居高不下的成本又严重制约了产品的应用，因此市场发展也十分缓慢。
CN107245066A公开了一种选择性制备糠胺或四氢糠胺的方法，以糠醇为原料，以金属镍为催化剂，在无氢气条件下，经还原氨化反应制备得到糠胺；在氢气条件下，经还原氨化反应制备得到四氢糠胺。该现有技术提供了一种选择性制备糠胺或四氢糠胺的方法，以糠醇为原料，采用非均相催化剂，在相同的原料、催化体系以及基本相同的工艺条件下，通过引入氢气来改变产物的选择性。但该方法所制得的四氢糠胺还需进一步拆分手性异构体，导致工艺流程复杂。该制备方法反应式如下：
US2739159A中公开了一种制备四氢糠胺的方法和装置。在该现有技术中，利用糠胺的氢化反应，使用的设备可以是阿德金斯(Adkins)类型的设备，其包括装有柔性管的圆柱形钢反应容器，用于在压力下引入氢气。为了确保胺、氢和催化剂的充分混合，设备在氢化期间保持运动。反应容器用电加热线圈包裹，并附带冷却装置使得氢化反应能在合适的温度下进行。当氢化反应结束后即可分离反应混合物得到四氢糠胺。该方法能够控制反应温度在60～100℃之间，减小了成本，但设备复杂，且需要高压条件。
US4598159A中公开了一种四氢糠胺制备方法，通过在氨存在下使用氢化催化剂使糠醛和伯胺的混合物进行液相催化氢化，其中所述伯胺为糠胺和/或四氢糠胺，加氢催化剂选自钴基催化剂和镍基催化剂。该现有技术转化率高，四氢糠胺收率高，但反应以四氢糠胺作为溶剂，会引入其余副产物，同时也要对产物进行手性拆分，工艺复杂，收率低。该制备方法反应式如下：
手性2-氨甲基四氢呋喃具有副作用小，渗透性好，适用范围广，价格较低的特点，但目前尚无一种能够合成方便简单、成本低、废料少的手性2-氨甲基四氢呋喃的合成方法。因此，如何实现手性2-氨甲基四氢呋喃的高效、低成本合成，成为了亟待解决的问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种手性2-氨甲基四氢呋喃的制备方法，尤其提供一种适合工业化生产的手性光学纯2-氨甲基四氢呋喃的制备方法。该制备方法合成路线短，工艺副反应少，合成收率高，产品质量好，便于纯化，原材料易得，价格低廉，并且反应条件温和，反应安全性高，制备方法环保，简单实用，克服了现有技术中一些方法中反应危险性高、环保压力大的缺点，适用于工业化批量生产。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供了一种手性2-氨甲基四氢呋喃的制备方法，所述手性2-氨甲基四氢呋喃的制备方法包括以下步骤：
(1)手性环氧氯丙烷与2-氯乙基溴化镁反应，生成手性1,5-二氯-2-戊醇；
(2)步骤(1)生成的手性1,5-二氯-2-戊醇在碱性物质存在下发生分子内关环反应，生成手性5-氯-1,2-环氧戊烷；
(3)步骤(2)生成的手性5-氯-1,2-环氧戊烷与二苄胺反应，生成手性1-二苄氨基-5-氯-2-戊醇；
(4)步骤(3)生成的手性1-二苄氨基-5-氯-2-戊醇在碱性物质存在下发生分子内关环反应，生成手性2-苄胺基甲基四氢呋喃；
(5)步骤(4)生成的手性2-苄胺基甲基四氢呋喃在钯催化剂作用下，加氢反应，生成产物手性2-氨甲基四氢呋喃。
所述制备方法的反应式如下：
其中*号代表手性碳原子。
本发明提供的制备方法中，利用手性环氧氯丙烷为原料，经过与格式试剂反应，进而发生分子内关环，之后与二苄胺反应开环，之后再发生分子内关环，进而在钯催化剂的作用下，加氢脱去苄基得到产物。合成路线短，工艺副反应少，合成收率高，产品质量好，便于纯化，原材料易得，价格低廉，并且反应条件温和，反应安全性高，制备方法环保，简单实用。
优选地，步骤(1)中所述反应中手性环氧氯丙烷与2-氯乙基溴化镁的摩尔比为1:0.5～1:3.0，优选1:1.0～1:1.5，例如1:0.5、1:1.0、1:1.5、1:2.0、1:2.5或1:3.0等，但并不仅限于所列举的数值，上述各数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，步骤(1)中所述反应在溶剂中进行，所述溶剂包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚中任意一种或至少两种的组合，例如四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃的组合、乙醚和甲基叔丁基醚的组合或四氢呋喃和乙醚的组合等，但并不仅限于所列举的组合，上述各组合范围内其他未列举的组合同样适用。
优选地，步骤(1)中所述反应的温度为-78～-10℃，优选-65～-25℃。
优选地，步骤(1)中所述反应的时间为3～12h。
其中，反应的温度可以是-78℃、-75℃、-70℃、-65℃、-60℃、-55℃、-50℃、-45℃、-40℃、-35℃、-30℃、-25℃、-20℃、-15℃或-10℃等，反应的时间可以是3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h或12h等，但并不仅限于所列举的数值，上述各数值范围内其他未列举的数值同样适用。
上述特定摩尔比范围、溶剂组合、反应时间范围以及反应温度范围的组合能明显提高步骤(1)中所述手性1,5-二氯-2-戊醇的收率，上述优选数值范围的组合能进一步地提高步骤(1)中所述手性1,5-二氯-2-戊醇的收率。
优选地，步骤(2)中所述手性1,5-二氯-2-戊醇与碱性物质的摩尔比为1:0.8～1:3.0，优选1:1.05～1:1.6，例如1:0.8、1:1.0、1:1.05、1:1.2、1:1.4、1:1.6、1:1.8、1:2.0、1:2.2、1:2.4、1:2.6、1:2.8或1:3.0等，但并不仅限于所列举的数值，上述各数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，步骤(2)中所述碱性物质包括无机碱和/或有机碱。
优选地，所述无机碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯或氢氧化锂中任意一种或至少两种的组合，例如碳酸钾和碳酸钠的组合、碳酸钠和碳酸铯的组合或氢氧化钾和氢氧化锂的组合等，但并不仅限于所列举的组合，上述各组合范围内其他未列举的组合同样适用。
优选地，所述有机碱包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂或叔丁醇镁中任意一种或至少两种的组合，例如甲醇钠和乙醇钠的组合、甲醇钠和叔丁醇钾的组合或乙醇钠和叔丁醇镁的组合等，但并不仅限于所列举的组合，上述各组合范围内其他未列举的组合同样适用。
优选地，步骤(2)中所述反应在溶剂中进行，所述溶剂包括二氯甲烷、甲醇、乙醇或乙腈中任意一种或至少两种的组合，例如二氯甲烷和甲醇的组合、二氯甲烷和乙醇的组合或乙醇和乙腈的组合等，但并不仅限于所列举的组合，上述各组合范围内其他未列举的组合同样适用。
优选地，步骤(2)中所述反应的温度为0～50℃，优选5～25℃。
优选地，步骤(2)中所述反应的时间为1～3h。
其中，反应的温度可以是0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃或50℃等，反应的时间可以是1h、1.25h、1.5h、1.75h、2h、2.25h、2.5h、2.75h或3h等，但并不仅限于所列举的数值，上述各数值范围内其他未列举的数值同样适用。
上述特定摩尔比范围、溶剂组合、反应时间范围以及反应温度范围的组合能明显提高步骤(2)中所述手性5-氯-1,2-环氧戊烷的收率，上述优选数值范围的组合能进一步地提高步骤(2)中所述手性5-氯-1,2-环氧戊烷的收率。
优选地，步骤(3)中所述手性5-氯-1,2-环氧戊烷与二苄胺的摩尔比为1:1.0～1:10.0，优选1:1.0～1:1.5，例如1:1.0、1:1.5、1:2.0、1:2.5、1:3.0、1:3.5、1:4.0、1:4.5、1:5.0、1:5.5、1:6.0、1:6.5、1:7.0、1:7.5、1:8.0、1:8.5、1:9.0、1:9.5或1:10.0等，但并不仅限于所列举的数值，上述各数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，步骤(3)中所述反应在溶剂中进行，所述溶剂包括甲醇、乙醇、二氯甲烷或乙腈中任意一种或至少两种的组合，例如甲醇和乙醇的组合、甲醇和二氯甲烷的组合或甲醇和乙腈的组合等，但并不仅限于所列举的组合，上述各组合范围内其他未列举的组合同样适用。
优选地，步骤(3)中所述反应的温度为0～100℃，优选40～80℃。
优选地，步骤(3)中所述反应的时间为8～20h。
其中，反应的温度可以是0℃、10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃或100℃等，反应的时间可以是8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h或20h等，但并不仅限于所列举的数值，上述各数值范围内其他未列举的数值同样适用。
上述特定摩尔比范围、溶剂组合、反应时间范围以及反应温度范围的组合能明显提高步骤(3)中所述手性1-二苄氨基-5-氯-2-戊醇的收率，上述优选数值范围的组合能进一步地提高步骤(3)中所述手性1-二苄氨基-5-氯-2-戊醇的收率。
优选地，步骤(4)中所述手性1-二苄氨基-5-氯-2-戊醇与碱性物质的摩尔比为1:1.0～1:1.5，例如1:1.0、1:1.05、1:1.1、1:1.15、1:1.2、1:1.25、1:1.3、1:1.35、1:1.4、1:1.45或1:1.5等，但并不仅限于所列举的数值，上述各数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，步骤(4)中所述碱性物质包括无机碱和/或有机碱。
优选地，所述无机碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯或氢氧化锂中任意一种或至少两种的组合，例如碳酸钾和碳酸钠的组合、碳酸钠和碳酸铯的组合或氢氧化钾和氢氧化锂的组合等，但并不仅限于所列举的组合，上述各组合范围内其他未列举的组合同样适用。
优选地，所述有机碱包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂或叔丁醇镁中任意一种或至少两种的组合，例如甲醇钠和乙醇钠的组合、甲醇钠和叔丁醇钾的组合或乙醇钠和叔丁醇镁的组合等，但并不仅限于所列举的组合，上述各组合范围内其他未列举的组合同样适用。
优选地，步骤(4)中所述反应在溶剂中进行，所述溶剂包括水、甲醇、乙醇、甲苯、异丙醇、乙腈甲苯或丙酮中任意一种或至少两种的组合，例如水和甲醇的组合、水和乙醇的组合、甲醇和乙醇的组合或甲苯和异丙醇的组合等，但并不仅限于所列举的组合，上述各组合范围内其他未列举的组合同样适用。
优选地，步骤(4)中所述反应的温度为30～80℃。
优选地，步骤(4)中所述反应的时间为5～20h。
其中，反应的温度可以是30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃或80℃等，反应的时间可以是5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h或20h等，但并不仅限于所列举的数值，上述各数值范围内其他未列举的数值同样适用。
上述特定摩尔比范围、溶剂组合、反应时间范围以及反应温度范围的组合能明显提高步骤(4)中所述手性2-苄胺基甲基四氢呋喃的收率。
作为优选的技术方案，所述手性2-氨甲基四氢呋喃的制备方法包括以下步骤：
(1)手性环氧氯丙烷与2-氯乙基溴化镁以摩尔比1:0.5～1:3.0在-78～-10℃下反应3～12h，生成手性1,5-二氯-2-戊醇；
(2)步骤(1)生成的手性1,5-二氯-2-戊醇与无机碱和/或有机碱以摩尔比1:0.8～1:3.0在0～50℃下发生分子内关环反应，反应1～3h，生成手性5-氯-1,2-环氧戊烷；
(3)步骤(2)生成的手性5-氯-1,2-环氧戊烷与二苄胺以摩尔比1:1.0～1:10.0在0～100℃下反应8～20h，生成手性1-二苄氨基-5-氯-2-戊醇；
(4)步骤(3)生成的手性1-二苄氨基-5-氯-2-戊醇与无机碱和/或有机碱以摩尔比1:1.0～1:1.5在20～90℃下发生分子内关环反应，反应1～5h，生成手性2-苄胺基甲基四氢呋喃；
(5)步骤(4)生成的手性2-苄胺基甲基四氢呋喃在钯催化剂作用下加氢气反应生成产物手性2-氨甲基四氢呋喃。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明的制备方法合成路线短，工艺副反应少，合成收率达到97％以上，产品质量好，便于纯化，原材料易得、价格低廉，并且反应条件温和，反应安全性高，制备方法环保，简单实用，克服了现有技术中一些方法中反应危险性高、环保压力大的缺点，适用于工业化批量生产。
具体实施方式
为更进一步阐述本发明所采取的技术手段及其效果，以下结合本发明的优选实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明并非局限在实施例范围内。
实施例1(S)-2-氨甲基四氢呋喃的制备
(1)首先2-氯乙基溴化镁。将1-溴-2-氯乙烷(177.5g，1.25mol)与四氢呋喃500mL混合，得到1-溴-2-氯乙烷四氢呋喃溶液，备用。氮气保护下依次加入镁条29.16g(1.2mol)，四氢呋喃300mL，0.2g碘，滴加20mL上述配制好的1-溴-2-氯乙烷四氢呋喃溶液。缓慢加热至回流。当反应夜色变浅褪去，滴加剩余的1-溴-2-氯乙烷四氢呋喃溶液。滴毕，继续回流反应2h。冷却至25℃，得到的2-氯乙基溴化镁，氮气保护备用。
将(S)-环氧氯丙烷(92.5g，1mol)与无水四氢呋喃500mL搅拌混合，冷却至-50℃，滴加上述制备的2-氯乙基溴化镁，控制滴加速度使反应温度不高于-40℃。滴毕，控制温度在-50～-40℃范围内反应2h。关闭冷冻，自然升温至25℃。然后滴加400g的饱和氯化铵水溶液。25℃搅拌1h，反应液用二氯甲烷萃取，每次用500mL，萃取3次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除去溶剂，高真空蒸馏得到淡黄色液体116.66g手性1,5-二氯-2-戊醇，纯度98.33％，收率74.33％。
(2)步骤(1)得到的手性1,5-二氯-2-戊醇(157.2g，1mol)在与二氯甲烷600mL搅拌混合，冷却至15℃，分批加入氢氧化钠(44g，1.1mol)，控制温度不高于25℃。加毕，控制温度在15-25℃范围内搅拌反应1h，过滤，滤液用300mL纯净水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除去溶剂，高真空蒸馏得到无色液体110.38g(S)-5-氯-1,2-环氧戊烷，纯度99.32％，收率91.6％。
(3)步骤(2)得到的(S)-5-氯-1,2-环氧戊烷(120.5g，1mol)与500mL甲醇混合，搅拌加热至60℃，滴加二苄胺217g(1.10mol)。滴毕，60℃下持续反应10h。气相检测检测5-氯-1,2-环氧戊烷反应完全。停止加热，冷却至25℃。减压蒸馏除去甲醇和过量的二苄胺，得到淡黄色油状(S)-1-二苄胺基-5-氯-2-戊醇粗品。不用纯化，直接投入下步反应。
(4)把上述产物(S)-1-二苄胺基-5-氯-2-戊醇粗品加入800mL甲苯，加热至50℃。分批加入44g氢氧化钠(1.1mol)。控制温度不高于60℃。加毕60℃搅拌8h。TLC点板检测反应完全。加入500mL水，搅拌15min，静置分层。分出有机相，再用水200mL洗涤一次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除去溶剂，高真空蒸馏得到淡黄色液体236.58g(S)-2-二苄胺基甲基四氢呋喃，纯度98.36％，两步收率合并为84.08％。
(5)步骤(4)得到的(S)-2-二苄胺基甲基四氢呋喃(281.40g，1mol)与2000mL甲醇投入高压反应釜混合，加入10％钯碳催化剂25g。密闭，通入氢气，加热至60℃后，把反应压力提高到0.5MPa。搅拌反应24h。降温至25℃。通氮气置换氢气。取出反应液，过滤除去催化剂。减压浓缩除去甲醇溶剂和生成的甲苯。高真空蒸馏产品，得98.76g产物(S)-2-氨甲基四氢呋喃，纯度99.37％，收率97.64％。
对产物(S)-2-氨甲基四氢呋喃进行结构表征，结构表征数据为：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.2l～1.28(m，2H，CH2)，1.35(s，9H，(CH3)3)，1.56～1.61(m,1H，CH2)，1.75～1.78(m，1H，CH2)，2.56～2.60(br s，1H，OH)，2.72～277(m，1H，CH2)，3.28～3.37(m，1H，CH2)，3.54～3.58(m，1H，CH2)，3.70～3.74(m，1H，CH2)，4.81(d，J＝4.4Hz，1H，CH)。证明成功合成(S)-2-氨甲基四氢呋喃。
实施例2(R)-2-氨甲基四氢呋喃的制备
(1)2-氯乙基溴化镁制备方法同实施例1。
将(R)-环氧氯丙烷(101.8g，1.1mol)与无水四氢呋喃500mL搅拌混合，冷却至-65℃，滴加上述制备的2-氯乙基溴化镁。控制滴加速度使反应温度不高于-55℃。滴毕，控制温度在-65～-55℃范围内反应1.5h。关闭冷冻，自然升温至25℃。然后滴加400g的饱和氯化铵水溶液。室温搅拌1h，反应液用乙酸乙酯，每次用500mL，萃取3次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除去溶剂，高真空蒸馏得到淡黄色液体118.92g(R)-1,5-二氯-2-戊醇，纯度98.33％，收率69.13％；
(2)步骤(1)得到的(R)-1,5-二氯-2-戊醇(157.2g，1mol)在与二氯甲烷600mL搅拌混合，冷却至10℃，分批加入氢氧化钾(56.2g，1.0mol)，控制温度不高于20℃。加毕，控制温度在10-20℃范围内搅拌反应2h，过滤，滤液用300mL纯净水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除去溶剂，高真空蒸馏得到无色液体107.26g(R)-5-氯-1,2-环氧戊烷，纯度99.35％，收率89.0％。
(3)步骤(2)得到的手性5-氯-1,2-环氧戊烷(120.5g，1mol)与500mL乙醇混合，搅拌加热至70℃，滴加二苄胺246.60g(1.25mol)。滴毕，80℃下持续反应8h。气相检测检测5-氯-1,2-环氧戊烷反应完全。停止加热，冷却至25℃。减压蒸馏除去甲醇和过量的二苄胺，得到淡黄色油状(R)-1-二苄胺基-5-氯-2-戊醇粗品。不用纯化，直接投入下步反应。
(4)把上述产物(R)-1-二苄胺基-5-氯-2-戊醇粗品加入800mL异丙醇，加热至40℃。分批加入57g氢氧化钾(1.05mol)。控制温度不高于50℃。加毕40℃搅拌12h。TLC点板检测反应完全。冷却至25℃，过滤。收集滤液，减压蒸馏溶剂异丙醇至干。反应瓶加入500mL水，600mL二氯甲烷，搅拌15min，静置分层。分出有机相，再用水200mL洗涤一次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除去溶剂，高真空蒸馏得到淡黄色液体233.27g(R)-2-二苄胺基甲基四氢呋喃，纯度98.41％，两步收率合并为82.90％
(5)步骤(4)得到的(R)-2-二苄胺基甲基四氢呋喃(281.40g，1mol)与2000mL乙酸乙酯投入高压反应釜混合，加入5％钯碳催化剂35g。密闭，通入氢气，加热至50℃后，把反应压力提高到1.0MPa。搅拌反应30h。降温至25℃。通氮气置换氢气。取出反应液，过滤除去催化剂。减压浓缩除去甲醇溶剂和生成的甲苯。高真空蒸馏产品，得98.36g产物(R)-2-氨甲基四氢呋喃，纯度99.16％，收率97.24％。
对产物(R)-2-氨甲基四氢呋喃进行结构表征，结构表征数据为：1H NMR(400MHz，D2O-d6)：1.76～1.81(m，2H，CH2)，1.86～1.93(m，2H，CH2)，1.96～2.15(br s，2H，NH2)，2.72～2.77(m，2H，CH2)，3.65(s，1H，CH)，3.72(m，2H，CH2)。证明成功合成出(R)-2-氨甲基四氢呋喃。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的手性2-氨甲基四氢呋喃的制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
Claims (10)
1.一种手性2-氨甲基四氢呋喃的制备方法，其特征在于，所述手性2-氨甲基四氢呋喃的制备方法包括以下步骤：
(1)手性环氧氯丙烷与2-氯乙基溴化镁反应，生成手性1,5-二氯-2-戊醇；
(2)步骤(1)生成的手性1,5-二氯-2-戊醇在碱性物质存在下发生分子内关环反应，生成手性5-氯-1,2-环氧戊烷；
(3)步骤(2)生成的手性5-氯-1,2-环氧戊烷与二苄胺反应，生成手性1-二苄氨基-5-氯-2-戊醇；
(4)步骤(3)生成的手性1-二苄氨基-5-氯-2-戊醇在碱性物质存在下发生分子内关环反应，生成手性2-苄胺基甲基四氢呋喃；
(5)步骤(4)生成的手性2-苄胺基甲基四氢呋喃在钯催化剂作用下，加氢反应，生成产物手性2-氨甲基四氢呋喃。
2.根据权利要求1所述的手性2-氨甲基四氢呋喃的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述反应中手性环氧氯丙烷与2-氯乙基溴化镁的摩尔比为1:0.5～1:3.0，优选1:1.0～1:1.5；
优选地，步骤(1)中所述反应在溶剂中进行，所述溶剂包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚中任意一种或至少两种的组合。
3.根据权利要求1或2所述的手性2-氨甲基四氢呋喃的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述反应的温度为-78～-10℃，优选-65～-25℃；
优选地，步骤(1)中所述反应的时间为3～12h。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的手性2-氨甲基四氢呋喃的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述手性1,5-二氯-2-戊醇与碱性物质的摩尔比为1:0.8～1:3.0，优选1:1.05～1:1.6；
优选地，步骤(2)中所述碱性物质包括无机碱和/或有机碱；
优选地，所述无机碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯或氢氧化锂中任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述有机碱包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂或叔丁醇镁中任意一种或至少两种的组合。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的手性2-氨甲基四氢呋喃的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述反应在溶剂中进行，所述溶剂包括二氯甲烷、甲醇、乙醇或乙腈中任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(2)中所述反应的温度为0～50℃，优选5～25℃；
优选地，步骤(2)中所述反应的时间为1～3h。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的手性2-氨甲基四氢呋喃的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述手性5-氯-1,2-环氧戊烷与二苄胺的摩尔比为1:1.0～1:10.0，优选1:1.0～1:1.5；
优选地，步骤(3)中所述反应在溶剂中进行，所述溶剂包括甲醇、乙醇、二氯甲烷或乙腈中任意一种或至少两种的组合。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的手性2-氨甲基四氢呋喃的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述反应的温度为0～100℃，优选40～80℃；
优选地，步骤(3)中所述反应的时间为8～20h。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的手性2-氨甲基四氢呋喃的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述手性1-二苄氨基-5-氯-2-戊醇与碱性物质的摩尔比为1:1.0～1:1.5；
优选地，步骤(4)中所述碱性物质包括无机碱和/或有机碱；
优选地，所述无机碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯或氢氧化锂中任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述有机碱包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂或叔丁醇镁中任意一种或至少两种的组合。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的手性2-氨甲基四氢呋喃的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述反应在溶剂中进行，所述溶剂包括水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、异丙醇、乙腈甲苯或丙酮中任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(4)中所述反应的温度为30～80℃；
优选地，步骤(4)中所述反应的时间为5～20h。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的手性2-氨甲基四氢呋喃的制备方法，其特征在于，所述手性2-氨甲基四氢呋喃的制备方法包括以下步骤：
(1)手性环氧氯丙烷与2-氯乙基溴化镁以摩尔比1:0.5～1:3.0在-78～-10℃下反应3～12h，生成手性1,5-二氯-2-戊醇；
(2)步骤(1)生成的手性1,5-二氯-2-戊醇与无机碱和/或有机碱以摩尔比1:0.8～1:3.0在0～50℃下发生分子内关环反应，反应1～3h，生成手性5-氯-1,2-环氧戊烷；
(3)步骤(2)生成的手性5-氯-1,2-环氧戊烷与二苄胺以摩尔比1:1.0～1:10.0在0～100℃下反应8～20h，生成手性1-二苄氨基-5-氯-2-戊醇；
(4)步骤(3)生成的手性1-二苄氨基-5-氯-2-戊醇与无机碱和/或有机碱以摩尔比1:1.0～1:1.5在20～90℃下发生分子内关环反应，反应1～5h，生成手性2-苄胺基甲基四氢呋喃；
(5)步骤(4)生成的手性2-苄胺基甲基四氢呋喃在钯催化剂作用下加氢气反应，生成产物手性2-氨甲基四氢呋喃。
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