CN111925339A - 一种制备肿瘤抑制剂多取代4,5-二氢噻唑类化合物的方法 - Google Patents

一种制备肿瘤抑制剂多取代4,5-二氢噻唑类化合物的方法 Download PDF

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CN111925339A CN202010479833.6A CN202010479833A CN111925339A CN 111925339 A CN111925339 A CN 111925339A CN 202010479833 A CN202010479833 A CN 202010479833A CN 111925339 A CN111925339 A CN 111925339A
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Abstract

一种制备肿瘤抑制剂多取代4,5‑二氢噻唑类化合物的方法，其制备方法为：式(Ⅰ)所示的苯甲醛类化合物、式(Ⅱ)所示的甲基异硫腈、式(Ⅲ)所示的噻唑和式(IV)所示的碘苯类化合物，以硫酸银盐为催化剂，在4‑二甲氨基吡啶的作用下，在丙酮中进行反应，制得目标产物2‑苯基‑5‑(苯基‑2’‑异硫氰基乙基)‑4,5‑二氢噻唑类化合物；本发明方法产率良好，催化体系适应性广，适用于大规模工业化生产。
Figure DDA0002516930020000011
反应式中，R选自下列之一：氢、甲基、甲氧基、氯、氰基；R1选自下列之一：氢、甲基、氯。

Description

一种制备肿瘤抑制剂多取代4,5-二氢噻唑类化合物的方法
技术领域
本发明属于医药化工中间体制备技术领域，具体涉及一种制备肿瘤抑制剂多取代4,5-二氢噻唑类化合物的方法。
背景技术
肿瘤是致人死亡的主要疾病之一，已成为仅次于心血管病的人类第二大杀手。随着分子生物学研究的不断深入，肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。目前，临床肿瘤的治疗手段主要为放、化疗，即利用细胞毒药杀死肿瘤细胞达到抑制肿瘤生长的目的。肿瘤细胞，是一种变异的细胞，是产生癌症的病源。肿瘤细胞具有无限增殖、可转化和易转移三大特点，能够无限增殖并破坏正常的细胞组织。肿瘤细胞除了分裂失控外(能进行多极分裂)，还会局部侵入周遭正常组织甚至经由体内循环系统或淋巴系统转移到身体其他部分。
2-苯基-5-(苯基-2’-异硫氰基乙基)-4,5-二氢噻唑类化合物作为一类有特殊的化学结构和良好的药理活性，其应用潜力及商业价值成为众多学者研究的热点。研究表明，2-苯基-5-(苯基-2’-异硫氰基乙基)-4,5-二氢噻唑类化合物的抗氧化作用存在于多类细胞系统中，如肝、结肠、宫颈、乳腺、前列腺等器官和组织细胞中及白血病细胞。在这些细胞系统中，2-苯基-5-(苯基-2’-异硫氰基乙基)-4,5-二氢噻唑类化合物通过清除活性氧、增强细胞清除氧自由基的能力、降低氧化DNA加合物水平等，抑制由环境毒素和致肿瘤物质诱发的突变。因此，对2-苯基-5-(苯基-2’-异硫氰基乙基)-4,5-二氢噻唑类化合物进行抗肿瘤先导药物的研究，对寻找严重威胁着人类健康等疾病的治疗方法具有重要意义。
发展2-苯基-5-(苯基-2’-异硫氰基乙基)-4,5-二氢噻唑类化合物绿色高效的制备方法引起化学家的广泛关注。已报道的2-苯基-5-(苯基-2’-异硫氰基乙基)-4,5-二氢噻唑类化合物制备方法主要是通过金属催化，经过多步的C-S偶联以及硫代反应，存在反应步骤多、反应效率低和后处理复杂等缺点。本方法通过采用价格便宜的硫酸银为催化剂，多组分一锅法实现2-苯基-5-(苯基-2’-异硫氰基乙基)-4,5-二氢噻唑类化合物的高效的制备。具有成本低廉、对设备要求低、产率优良等优点。本发明在2-苯基-5-(苯基-2’-异硫氰基乙基)-4,5-二氢噻唑类化合物相关的药物中间体合成工业领域具有重要的应用前景。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明目的在于在提供一种制备肿瘤抑制剂多取代4,5-二氢噻唑类化合物的方法。
本发明通过以下技术方案加以实现的：
一种制备肿瘤抑制剂多取代4,5-二氢噻唑类化合物的方法，该多取代4,5-二氢噻唑类化合物为式(V)所示的2-苯基-5-(苯基-2’-异硫氰基乙基)-4,5-二氢噻唑类化合物的方法，其特征在于制备方法为：式(Ⅰ)所示的苯甲醛类化合物、式(Ⅱ)所示的甲基异硫腈、式(Ⅲ) 所示的噻唑和式(IV)所示的碘苯类化合物，以银盐为催化剂，在有机碱的作用下，在有机溶剂为介质中进行反应，制得目标产物，所述产物通过后处理制得2-苯基-5-(苯基-2’-异硫氰基乙基)-4,5-二氢噻唑类化合物；所述的银盐催化剂为硫酸银，所述的有机碱为4-二甲氨基吡啶(DMPA)，所述的有机溶剂为丙酮；
Figure RE-GDA0002715829290000031
反应式中，R选自下列之一：氢、甲基、甲氧基、氯、氰基；R1选自下列之一：氢、甲基、氯。
所述的一种制备肿瘤抑制剂多取代4,5-二氢噻唑类化合物的方法，其特征在于所述的苯甲醛类化合物、甲基异硫腈、噻唑与碘苯类化合物的比例为5mmol：6mmol：6mmol：5mmol：。
所述的一种制备肿瘤抑制剂多取代4,5-二氢噻唑类化合物的方法，其特征在于所述的苯甲醛类化合物、甲基异硫腈、噻唑与硫酸银的比例为5mmol：6mmol：6mmol：0.5mmol：。
所述的一种制备肿瘤抑制剂多取代4,5-二氢噻唑类化合物的方法，其特征在于所述的苯甲醛类化合物、甲基异硫腈、噻唑与DMPA 的比例为5mmol：6mmol：6mmol：10mmol。
所述的一种制备肿瘤抑制剂多取代4,5-二氢噻唑类化合物的方法，其特征在于所述的苯甲醛类化合物、甲基异硫腈、噻唑与溶剂丙酮的比例为5mmol：6mmol：6mmol：15mL。
所述的一种制备肿瘤抑制剂多取代4,5-二氢噻唑类化合物的方法，其特征在于所述苯甲醛类化合物、甲基异硫腈、噻唑与碘苯类化合物化学当量比为1：1-1.2：1-1.2：1。
所述的一种制备肿瘤抑制剂多取代4,5-二氢噻唑类化合物的方法，其特征在于所述反应温度80℃，反应时间为8小时。
所述的一种制备肿瘤抑制剂多取代4,5-二氢噻唑类化合物的方法，其特征在于所述后处理的具体方法由以下步骤组成：
1)萃取：反应物常温冷却至室温后，往反应物中添加20mL饱和氯化钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次20mL，萃取液合并；
2)浓缩：将萃取液用无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪旋干，得浓缩物；
3)将所得浓缩物溶于加热至沸腾的乙醇10mL中，至饱和为止，用冰水冷却乙醇，至完全晶体析出为止，过滤收集析出晶体，干燥箱真空油泵抽干燥得产物2-苯基-5-(苯基-2’-异硫氰基乙基)-4,5-二氢噻唑类化合物。
所述的一种制备肿瘤抑制剂多取代4,5-二氢噻唑类化合物的方法，其特征在于步骤2)中干燥时间为6小时。
所述的一种制备肿瘤抑制剂多取代4,5-二氢噻唑类化合物的方法，其特征在于步骤3)中干燥箱真空油泵抽干燥的时间为24小时。
附图说明
图1为本发明中产物5a的1H NMR谱；
图2为本发明中产物5a的13C NMR谱；
图3为本发明中产物5b的1H NMR谱；
图4为本发明中产物5b的13C-NMR谱；
图5为本发明中产物5c的1H NMR谱；
图6为本发明中产物5c的13C-NMR谱；
图7为本发明中产物5d的1H NMR谱；
图8为本发明中产物5d的13C NMR谱；
图9为本发明中产物5e的1H NMR谱；
图10为本发明中产物5e的13C-NMR谱；
图11为本发明中产物5f的1H NMR谱；
图12为本发明中产物5f的13C NMR谱；
图13为本发明中产物5g的1H NMR谱；
图14为本发明中产物5g的13C-NMR谱；
图15为本发明中产物5h的1H NMR谱；
图16为本发明中产物5h的13C NMR谱；
图17为化合物5a低、中、高剂量组对肿瘤细胞的抑制作用；
图18化合物5a低、中、高剂量组对肿瘤重量的抑制。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明予以进一步详述。
本发明合成步骤，在一个25mL的圆底烧瓶中依此加入5mmol 的苯甲醛类化合物、6mmol甲基异硫腈2、6mmol的噻唑3和5mmol 的碘苯类化合物4，然后依次加入10mmol的DMPA和15mL的丙酮，反应在80℃下搅拌8小时。反应结束后向体系中加入20mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次20mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，旋转蒸发仪蒸除溶剂，所得浓缩物溶于加热至沸腾的乙醇10mL中，至饱和为止，用冰水冷却乙醇，至完全晶体析出为止，过滤收集析出晶体，干燥箱真空油泵抽干燥得产物2-苯基-5-(苯基-2’- 异硫氰基乙基)-4,5-二氢噻唑类化合物纯品，产率81-90％。具体实施例和表征数据如下，所有产物结构经过核磁共振和质谱结果对比得以确定。
Figure RE-GDA0002715829290000071
实施例1：5a产物的制备
室温下，在一个25mL的圆底烧瓶中依此加入5mmol的苯甲醛、 6mmol甲基异硫腈、6mmol的噻唑和5mmol的碘苯，然后依次加入10mmol的DMPA和15mL的丙酮，反应在80℃下搅拌8小时。反应结束后向体系中加入20mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取3 次，每次20mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，旋转蒸发仪蒸除溶剂，所得浓缩物溶于加热至沸腾的乙醇10mL中，至饱和为止，用冰水冷却乙醇，至完全晶体析出为止，过滤收集析出晶体，干燥箱真空油泵抽干燥得产物2-苯基-5-(苯基-2’-异硫氰基乙基)-4,5-二氢噻唑类化合物纯品5a(1330mg，产率82％，黄色粉末)。1H NMR图谱见图1，13C NMR图谱见图2。
2,5-Diphenyl-5-(thiocyanatomethyl)-4,5-dihydrothiazole(5a).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.89-7.82(m,2H),7.55-7.34(m,8H),4.92(d, J＝16.2Hz,1H),4.55(d,J＝16.2Hz,1H),3.70(d,J＝13.2Hz,1H),3.64(d, J＝13.2Hz,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ167.5,138.9,132.8,131.9,129.3,128.8, 128.7,128.4,127.3,111.7,73.5,69.4,47.0；
HRMS(ESI+):calcd for C17H15N2S2([M+H]+),311.0677；found,311.0670. 实施例2：5b产物的制备
室温下，在一个25mL的圆底烧瓶中依此加入5mmol的苯甲醛、 6mmol甲基异硫腈、6mmol的噻唑和5mmol的4-甲基碘苯，然后依次加入10mmol的DMPA和15mL的丙酮，反应在80℃下搅拌8 小时。反应结束后向体系中加入20mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次20mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，旋转蒸发仪蒸除溶剂，所得浓缩物溶于加热至沸腾的乙醇10mL中，至饱和为止，用冰水冷却乙醇，至完全晶体析出为止，过滤收集析出晶体，干燥箱真空油泵抽干燥得产物2-苯基-5-(苯基-2’-异硫氰基乙基)-4,5- 二氢噻唑类化合物纯品5b(1456mg，产率86％，黄色粉末)。1H NMR 图谱见图3，13C NMR图谱见图4。
5-Phenyl-5-(thiocyanatomethyl)-2-(p-tolyl)-4,5-dihydrothiazole(5b).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.77-7.70(m,2H),7.47-7.32(m,5H), 7.27-7.21(m,2H),4.88(d,J＝16.3Hz,1H),4.53(d,J＝16.3Hz,1H),3.69 (d,J＝13.4Hz,1H),3.63(d,J＝13.4Hz,1H),2.40(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ167.4,142.5,139.0,130.1,129.5,129.3, 128.7,128.3,127.3,111.8,73.4,69.2,47.0,21.7；
HRMS(ESI+):calcd for C18H17N2S2([M+H]+),325.0833；found,325.0818. 实施例3：5c产物的制备
室温下，在一个25mL的圆底烧瓶中依此加入5mmol的苯甲醛、 6mmol甲基异硫腈、6mmol的噻唑和5mmol的4-甲氧基碘苯，然后依次加入10mmol的DMPA和15mL的丙酮，反应在80℃下搅拌 8小时。反应结束后向体系中加入20mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次20mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，旋转蒸发仪蒸除溶剂，所得浓缩物溶于加热至沸腾的乙醇10mL中，至饱和为止，用冰水冷却乙醇，至完全晶体析出为止，过滤收集析出晶体，干燥箱真空油泵抽干燥得产物2-苯基-5-(苯基-2’-异硫氰基乙基)-4,5- 二氢噻唑类化合物纯品5c(1471mg，产率83％，黄色粉末)。1H NMR 图谱见图5，13C NMR图谱见图6。
2-(4-Methoxyphenyl)-5-phenyl-5-(thiocyanatomethyl)-4,5-dihydrothiazole(4c).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.84-7.75(m,2H),7.46-7.33(m,5H), 6.98-6.90(m,2H),4.87(d,J＝15.9Hz,1H),4.52(d,J＝15.9Hz,1H),3.86 (s,3H),3.69(d,J＝13.2Hz,1H),3.63(d,J＝13.2Hz,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ166.8,162.6,139.0,130.1,129.3,128.7, 127.3,125.6,114.2,111.8,73.3,69.3,55.6,47.0；
HRMS(ESI+):calcd for C18H17N2OS2([M+H]+),341.0782；found, 341.0778.
实施例4：5d产物的制备
室温下，在一个25mL的圆底烧瓶中依此加入5mmol的苯甲醛、 6mmol甲基异硫腈、6mmol的噻唑和5mmol的2-氟碘苯，然后依次加入10mmol的DMPA和15mL的丙酮，反应在80℃下搅拌8小时。反应结束后向体系中加入20mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次20mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，旋转蒸发仪蒸除溶剂，所得浓缩物溶于加热至沸腾的乙醇10mL中，至饱和为止，用冰水冷却乙醇，至完全晶体析出为止，过滤收集析出晶体，干燥箱真空油泵抽干燥得产物2-苯基-5-(苯基-2’-异硫氰基乙基)-4,5- 二氢噻唑类化合物纯品5d(1387mg，产率81％，黄色粉末)。1H NMR 图谱见图7，13C NMR图谱见图8。
2-(2-Fluorophenyl)-5-phenyl-5-(thiocyanatomethyl)-4,5-dihydrothiazole(5d).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.91(td,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.51-7.33(m, 6H),7.25-7.13(m,2H),4.90(dd,J＝16.6,1.2Hz,1H),4.52(d,J＝16.6Hz, 1H),3.70(d,J＝13.3Hz,1H),3.63(d,J＝13.3Hz,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ162.5,160.7(d,J＝254Hz),138.9,133.2(d, J＝8.7Hz),130.4,129.4,128.8,127.3,124.6,120.9(d,J＝10.8Hz),116.7 (d,J＝22.2Hz),111.7,72.3,68.8,46.9；
19F NMR(376MHz,CDCl3):δ110.6；
HRMS(ESI+):calcd for C17H14FN2S2([M+H]+),329.0582；found, 329.0574.
实施例5：5e产物的制备
室温下，在一个25mL的圆底烧瓶中依此加入5mmol的苯甲醛、 6mmol甲基异硫腈、6mmol的噻唑和5mmol的2-氯碘苯，然后依次加入10mmol的DMPA和15mL的丙酮，反应在80℃下搅拌8小时。反应结束后向体系中加入20mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次20mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，旋转蒸发仪蒸除溶剂，所得浓缩物溶于加热至沸腾的乙醇10mL中，至饱和为止，用冰水冷却乙醇，至完全晶体析出为止，过滤收集析出晶体，干燥箱真空油泵抽干燥得产物2-苯基-5-(苯基-2’-异硫氰基乙基)-4,5- 二氢噻唑类化合物纯品5e(1615mg，产率90％，黄色粉末)。1H NMR 图谱见图9，13C NMR图谱见图10。
2-(2-Chlorophenyl)-5-phenyl-5-(thiocyanatomethyl)-4,5-dihydrothiazole(5e).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.66(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.52-7.29(m, 8H),4.92(d,J＝16.0Hz,1H),4.55(d,J＝16.0Hz,1H),3.75(d,J＝13.2Hz, 1H),3.67(d,J＝13.2Hz,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ165.8,138.7,132.7,132.4,131.7,130.74, 130.70,129.4,128.9,127.3,127.1,111.7,72.7,70.3,46.8；
HRMS(ESI+):calcd for C17H14ClN2S2([M+H]+),345.0287；found, 345.0279.
实施例6：5f产物的制备
室温下，在一个25mL的圆底烧瓶中依此加入5mmol的苯甲醛、 6mmol甲基异硫腈、6mmol的噻唑和5mmol的4-氰基碘苯，然后依次加入10mmol的DMPA和15mL的丙酮，反应在80℃下搅拌8 小时。反应结束后向体系中加入20mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次20mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，旋转蒸发仪蒸除溶剂，所得浓缩物溶于加热至沸腾的乙醇10mL中，至饱和为止，用冰水冷却乙醇，至完全晶体析出为止，过滤收集析出晶体，干燥箱真空油泵抽干燥得产物2-苯基-5-(苯基-2’-异硫氰基乙基)-4,5- 二氢噻唑类化合物纯品5f(1520mg，产率87％，黄色粉末)。1H NMR 图谱见图11，13C NMR图谱见图12。
4-(5-Phenyl-5-(thiocyanatomethyl)-4,5-dihydrothiazol-2-yl)benzonitrile (5f).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.99-7.92(m,2H),7.78-7.71(m,2H), 7.48-7.32(m,5H),4.96(d,J＝16.5Hz,1H),4.60(d,J＝16.5Hz,1H),3.68 (d,J＝13.4Hz,1H),3.63(d,J＝13.4Hz,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ165.8,138.5,136.4,132.5,129.3,128.9, 128.8,127.0,118.0,115.2,111.5,73.6,70.3,46.8；
HRMS(ESI+):calcd for C18H14N3S2([M+H]+),336.0629；found,336.0621.
实施例7：5g产物的制备
室温下，在一个25mL的圆底烧瓶中依此加入5mmol的4-氯苯甲醛、6mmol甲基异硫腈、6mmol的噻唑和5mmol的碘苯，然后依次加入10mmol的DMPA和15mL的丙酮，反应在80℃下搅拌8 小时。反应结束后向体系中加入20mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次20mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，旋转蒸发仪蒸除溶剂，所得浓缩物溶于加热至沸腾的乙醇10mL中，至饱和为止，用冰水冷却乙醇，至完全晶体析出为止，过滤收集析出晶体，干燥箱真空油泵抽干燥得产物2-苯基-5-(苯基-2’-异硫氰基乙基)-4,5- 二氢噻唑类化合物纯品5g(1507mg，产率84％，黄色粉末)。1H NMR 图谱见图13，13C NMR图谱见图14。
5-(4-Chlorophenyl)-2-phenyl-5-(thiocyanatomethyl)-4,5-dihydrothiazole(5g).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.86-7.81(m,2H),7.54-7.37(m,5H), 7.36-7.28(m,2H),4.87(d,J＝16.2Hz,1H),4.52(d,J＝16.2Hz,1H),3.68 (d,J＝13.4Hz,1H),3.63(d,J＝13.4Hz,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ167.4,137.6,134.9,132.7,132.1,129.5, 128.8,128.7,128.4,111.6,73.8,68.9,46.7；
HRMS(ESI+):calcd for C17H14ClN2S2([M+H]+),345.0287；found, 345.0284.
实施例8：5h产物的制备
室温下，在一个25mL的圆底烧瓶中依此加入5mmol的3-氯苯甲醛、6mmol甲基异硫腈、6mmol的噻唑和5mmol的碘苯，然后依次加入10mmol的DMPA和15mL的丙酮，反应在80℃下搅拌8 小时。反应结束后向体系中加入20mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次20mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，旋转蒸发仪蒸除溶剂，所得浓缩物溶于加热至沸腾的乙醇10mL中，至饱和为止，用冰水冷却乙醇，至完全晶体析出为止，过滤收集析出晶体，干燥箱真空油泵抽干燥得产物2-苯基-5-(苯基-2’-异硫氰基乙基)-4,5- 二氢噻唑类化合物纯品5h(1489mg，产率83％，黄色粉末)。1H NMR 图谱见图15，13C NMR图谱见图16。
5-(3-Chlorophenyl)-2-phenyl-5-(thiocyanatomethyl)-4,5-dihydrothiazole(5h).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.87-7.81(m,2H),7.55-7.41(m,3H), 7.41-7.34(m,3H),7.27-7.24(m,1H),4.88(d,J＝16.2Hz,1H),4.54(d,J＝ 16.2Hz,1H),3.68(d,J＝13.4Hz,1H),3.63(d,J＝13.4Hz,1H)；
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ167.3,141.1,135.4,132.6,132.1,130.6, 129.0,128.9,128.4,127.6,125.5,111.5,73.7,69.0,46.7；
HRMS(ESI+):calcd for C17H14ClN2S2([M+H]+),345.0287；found, 345.0284.
体外肿瘤细胞实验
选取2-苯基-5-(苯基-2’-异硫氰基乙基)-4,5-二氢噻唑类化合物5a为对象配制低剂量组(0.03mg/mL)、中剂量组(0.06mg/mL)、高剂量组(0.09mg/mL)，测定三组对体外培养肿瘤细胞生长的抑制作用采用MTT测定单体成分及结构改造所得到的衍生物对体外培养的人肿瘤细胞KB(人口腔上皮肿瘤细胞)，A2780(人卵巢肿瘤细胞)， HCT-8(人结肠肿瘤细胞)，Bel7402(人肝肿瘤细胞)，MCF-7(人乳腺肿瘤细胞)和BGC(人胃肿瘤细胞)等生长的影响，分别得到EC50或IC50值。用RPM I-1640完全培养液将A549或H22等肿瘤细胞肿瘤细胞液稀释成2×107Cell/L密度，以每孔150μl接种于96孔板，设空白对照组、5-Fu阳性对照组及供试药物实验组，其中阳性对照组及供试药物实验组各设5-8个浓度梯度，每个浓度各设6个复孔，空白对照组加入不含药物的等量培养液。将各药物分别加至96孔板中，置37℃、5％CO2培养箱中培养48h。加入5g/L MTT 50μL，继续培养4h。吸弃上清，加入150μL DMDO，待蓝色结晶充分溶解后，于570nm处测定各孔吸光度值，计算肿瘤细胞生长抑制率。研究抗肿瘤作用及其特点，比较肿瘤细胞及正常细胞对有效2-苯基-5-(苯基-2’-异硫氰基乙基)-4,5-二氢噻唑类化合物5a低剂量组(0.0 3mg/mL)、中剂量组(0.06mg/mL)、高剂量组(0.09mg/mL)的敏感性。结果显示如图17所示，化合物5a 对不同时间对肿瘤细胞生长的抑制率良好，且具对人肿瘤细胞KB(人口腔上皮肿瘤细胞)有特异性，且可逆。
对S180小鼠瘤质量的影响
用S180、H22、Lewis及B16等移植瘤作为荷瘤小鼠的治疗实验。昆明种小鼠50只，雌雄各半，随机分为5组，分别为模型对照组、5-Fu 组、高、中、低剂量组，每组10只。分组后连续灌胃给药10d，给药量为0.4mL/20g，模型对照组给同体积蒸馏水，阳性对照组给同体积5-Fu(0.50g/kg)。于第11d取接种生长良好的荷瘤小鼠，无菌条件下，抽取腹水，在冰浴条件下，灭菌生理盐水与腹水按4:1稀释，混匀制成肿瘤细胞混悬液。将制备好的肿瘤细胞混悬液按每只0.2mL 接种于昆明种小鼠右侧腋窝皮下。接瘤后继续给药10d。于停药后第 2天剥取肿瘤、称质量，计算抑瘤率。结果如图18所示，2-苯基-5- (苯基-2’-异硫氰基乙基)-4,5-二氢噻唑类化合物5a高剂量组(0.09 mg/mL)明先要好于中剂量组(0.06mg/mL)和低剂量组(0.03mg/mL)。

Claims (10)

1.一种制备肿瘤抑制剂多取代4,5-二氢噻唑类化合物的方法，该多取代4,5-二氢噻唑类化合物为式(V)所示的2-苯基-5-(苯基-2’-异硫氰基乙基)-4,5-二氢噻唑类化合物，其特征在于制备方法为：式(Ⅰ)所示的苯甲醛类化合物、式(Ⅱ)所示的甲基异硫腈、式(Ⅲ)所示的噻唑和式(IV)所示的碘苯类化合物，以银盐为催化剂，在有机碱的作用下，在有机溶剂为介质中进行反应，制得目标产物，所述产物通过后处理制得2-苯基-5-(苯基-2’-异硫氰基乙基)-4,5-二氢噻唑类化合物；所述的银盐催化剂为硫酸银，所述的有机碱为4-二甲氨基吡啶(DMPA)，所述的有机溶剂为丙酮；
Figure FDA0002516927990000011
反应式中，R选自下列之一：氢、甲基、甲氧基、氯、氰基；R1选自下列之一：氢、甲基、氯。
2.根据权利要求1所述的一种制备肿瘤抑制剂多取代4,5-二氢噻唑类化合物的方法，其特征在于所述的苯甲醛类化合物、甲基异硫腈、噻唑与碘苯类化合物的比例为5mmol：6mmol：6mmol：5mmol：。
3.根据权利要求1所述的一种制备肿瘤抑制剂多取代4,5-二氢噻唑类化合物的方法，其特征在于所述的苯甲醛类化合物、甲基异硫腈、噻唑与硫酸银的比例为5mmol：6mmol：6mmol：0.5mmol：。
4.根据权利要求1所述的一种制备肿瘤抑制剂多取代4,5-二氢噻唑类化合物的方法，其特征在于所述的苯甲醛类化合物、甲基异硫腈、噻唑与DMPA的比例为5mmol：6mmol：6mmol：10mmol。
5.根据权利要求1所述的一种制备肿瘤抑制剂多取代4,5-二氢噻唑类化合物的方法，其特征在于所述的苯甲醛类化合物、甲基异硫腈、噻唑与溶剂丙酮的比例为5mmol：6mmol：6mmol：15mL。
6.根据权利要求1所述的一种制备肿瘤抑制剂多取代4,5-二氢噻唑类化合物的方法，其特征在于所述苯甲醛类化合物、甲基异硫腈、噻唑与碘苯类化合物化学当量比为1：1-1.2：1-1.2：1。
7.根据权利要求1所述的一种制备肿瘤抑制剂多取代4,5-二氢噻唑类化合物的方法，其特征在于所述反应温度80℃，反应时间为8小时。
8.根据权利要求1所述的一种制备肿瘤抑制剂多取代4,5-二氢噻唑类化合物的方法，其特征在于所述后处理的具体方法由以下步骤组成：
1)萃取：反应物常温冷却至室温后，往反应物中添加20mL饱和氯化钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次20mL，萃取液合并；
2)浓缩：将萃取液用无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪旋干，得浓缩物；
3)将所得浓缩物溶于加热至沸腾的乙醇10mL中，至饱和为止，用冰水冷却乙醇，至完全晶体析出为止，过滤收集析出晶体，干燥箱真空油泵抽干燥得产物2-苯基-5-(苯基-2’-异硫氰基乙基)-4,5-二氢噻唑类化合物。
9.根据权利要求8所述的一种制备肿瘤抑制剂多取代4,5-二氢噻唑类化合物的方法，其特征在于步骤2)中干燥时间为6小时。
10.根据权利要求8所述的一种制备肿瘤抑制剂多取代4,5-二氢噻唑类化合物的方法，其特征在于步骤3)中干燥箱真空油泵抽干燥的时间为24小时。
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