CN111920818A - 桦木酸作为制备抑制肝脏脂肪酸合成药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种桦木酸作为制备抑制肝脏脂肪酸合成药物的用途。本发明在两种NAFLD动物模型中观察到桦木酸改善NAFLD的作用，同时，在体外实验中证实了桦木酸抑制肝细胞脂肪合成的功能，实验结果显示了桦木酸在制备抑制肝脏脂肪酸合成药物中的潜在作用。

Description

桦木酸作为制备抑制肝脏脂肪酸合成药物的用途
技术领域
本发明属于非酒精性脂肪肝药物领域，特别涉及一种桦木酸作为制备抑制肝脏脂肪酸合成药物的用途。
背景技术
非酒精性脂肪肝的发病机制与机体的糖脂代谢紊乱密切相关。血清高甘油三酯、血清高游离脂肪酸以及内脏脂肪增多为主的腹型肥胖患者的是非酒精性脂肪肝的高发人群，其发病率是正常人群的5-6倍，机制可能有以下几个方面，第一，非酰化游离脂肪酸是合成甘油三酯的原料，肝细胞中的非酰化游离脂肪酸增多。高胰岛素血症可以促进肝脏细胞经“从头合成”途径甘油三酯，抑制肝细胞β氧化过程，肝脏内游离脂肪酸增多；同时，胰岛素抵抗会促进外周脂肪组织甘油三酯的降解，非酰化游离脂肪酸无法酰化，导致外周血非酰化游离脂肪酸增多，此时肝脏摄取非酰化游离脂肪酸增多。肝细胞和血清中非酰化游离脂肪酸增多，一方面，非酰化游离脂肪酸对肝细胞有毒性作用直接损伤肝脏细胞，引起肝细胞损害；另一方面，过多的非酰化游离脂肪酸酯化形成甘油三酯后沉积在肝细胞内，使肝脏脂肪变性，导致非酒精性脂肪肝的形成。第二，高胰岛素血症促进肝脏脂肪酸合成相关酶表达增加，促进肝脏脂质的合成，从而出现肝脏脂质沉积。第三，肝脏极低密度脂蛋白输出减少。正是由于破坏了脂肪组织和肝脏组织间脂质代谢的平衡，从而导致非酒精性脂肪肝的发生。
药用植物中提取的天然产物是生物活性物质的丰富来源，对人体健康有良好的保健作用，可预防人体疾病，越来越多的研究集中于天然产物或草药提取物对NAFLD具有肝脏保护作用。近年来，桦木酸对代谢疾病的治疗作用受到越来越多研究者的关注，然而，桦木酸对非酒精脂肪肝的治疗作用至今仍未明确。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种桦木酸作为制备抑制肝脏脂肪酸合成药物的用途，明确了桦木酸对非酒精脂肪肝的治疗作用。
本发明提供了桦木酸作为制备抑制肝脏脂肪酸合成药物的用途。
优选的，所述桦木酸配以药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成制剂使用。
优选的，所述制剂选自片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、缓释剂中的一种。
本发明证明了桦木酸处理的高脂饮食小鼠和蛋氨酸-胆碱缺乏饮食小鼠与对照组小鼠相比肝脏脂肪变性减轻；桦木酸能显著降低肝脏脂肪生成、炎症反应和纤维化。
有益效果
本发明在两种NAFLD动物模型中观察到桦木酸改善NAFLD的作用，同时，在体外实验中证实了桦木酸抑制肝细胞脂肪合成的功能，实验结果显示了桦木酸在制备抑制肝脏脂肪酸合成药物中的潜在作用。
附图说明
图1A为HFD组和HFD+BA组小鼠肝脏HE染色、α-SMA和CD68免疫组织化学染色；B为对照组(NCD组)、HFD组和HFD+BA组小鼠肝脏重量；C为HFD组和HFD+BA组肝脏NAFDL活动度评分比较；D为对照组(NCD组)、HFD组和HFD+BA组小鼠肝脏TG含量检测；E为对照组(NCD组)、HFD组和HFD+BA组小鼠肝脏羟脯氨酸含量检测；F为对照组(NCD组)、HFD组和HFD+BA组小鼠肝脏谷丙转氨酶(ALT)含量检测；G为对照组(NCD组)、HFD组和HFD+BA组小鼠肝脏谷草转氨酶(AST)含量检测。
图2A为RT-qPCR检测对照组(NCD组)、HFD组和HFD+BA组小鼠肝脏脂肪酸合成相关基因表达情况；B为Western Blot检测HFD组和HFD+BA组小鼠肝脏脂肪合成、炎症反应和纤维化相关蛋白表达情况；C为对照组(NCD组)、HFD组和HFD+BA组小鼠肝脏β-羟基丁酸含量检测；D为RT-qPCR检测对照组(NCD组)、HFD组和HFD+BA组小鼠肝脏脂肪酸氧化相关基因表达情况；E为RT-qPCR检测对照组(NCD组)、HFD组和HFD+BA组小鼠肝脏纤维化相关基因表达情况；F为RT-qPCR检测对照组(NCD组)、HFD组和HFD+BA组小鼠肝脏炎症反应相关基因表达情况。
图3A为MCD组和MCD+BA组小鼠肝脏HE染色；B为MCD组和MCD+BA组小鼠肝脏免疫组织化学染色(α-SMA和CD68)；C为对照组(NCD组)、MCD组和MCD+BA组小鼠肝脏重量；D为MCD组和HFD+BA组肝脏NAFDL活动度评分比较；E为对照组(NCD组)、HFD组和HFD+BA组小鼠肝脏TG含量检测；F为对照组(NCD组)、HFD组和HFD+BA组小鼠肝脏羟脯氨酸含量检测；G为对照组(NCD组)、HFD组和HFD+BA组小鼠肝脏谷丙转氨酶(ALT)含量检测；H为对照组(NCD组)、HFD组和HFD+BA组小鼠肝脏谷草转氨酶(AST)含量检测。
图4A为RT-qPCR检测对照组(NCD组)、MCD组和MCD+BA组小鼠肝脏脂肪酸合成相关基因表达情况；B为Western Blot检测MCD组和MCD+BA组小鼠肝脏脂肪合成、炎症反应和纤维化相关蛋白表达情况；C为MCD组和MCD+BA组小鼠肝脏β-羟基丁酸含量检测；D为RT-qPCR检测对照组(NCD组)、MCD组和MCD+BA组小鼠肝脏脂肪酸氧化相关基因表达情况；E为RT-qPCR检测对照组(NCD组)、MCD组和MCD+BA组小鼠肝脏纤维化相关基因表达情况；F为RT-qPCR检测对照组(NCD组)、MCD组和MCD+BA组小鼠肝脏炎症反应相关基因表达情况。
图5A为RT-qPCR检测小鼠肝原代细胞脂肪酸合成相关基因表达；B为RT-qPCR检测HepG2细胞脂肪酸合成相关基因表达；C为Western blot检测小鼠肝原代细胞脂肪酸合成相关蛋白表达；D为Western blot检测HepG2细胞脂肪酸合成相关蛋白表达；E为HepG2细胞油红O染色结果；F为小鼠肝原代细胞在FFA和BA处理后细胞甘油三酯(TG)含量；G为HepG2细胞在FFA和BA处理后细胞甘油三酯(TG)含量。
实验数据均采用均数±标准误表示，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
1.动物实验
60只7周龄雄性C57BL/6小鼠单只单笼喂养于上海交通大学医学院动物房，适应性喂养1周后，进行随机分成四组，每组15只，按体重进行校准，给予普通饲料的小鼠为对照组，给予加桦木酸普通饲料的小鼠为对照BA组，给予高脂饲料的小鼠为高脂组，给予加桦木酸高脂饲料的小鼠为高脂BA组。从8周龄开始用订制饲料喂养，喂养12周，期间隔天称量体重和进食量并做统计，取材前一天晚17时撤去饲料并在鼠尾做好标记，禁食不禁饮16小时，摘眼球取血，将血迅速放于冰上保存，颈椎脱臼处死小鼠，腹正中线剪开皮肤和腹部肌肉，快速取出全部肝组织，放于精准天平上称重并做记录，切取部分组织放入4％多聚甲醛中固定24小时，用于做冷冻切片和石蜡切片，剩余肝脏组织放入冻存管中液氮储存。
60只7周龄雄性C57BL/6小鼠单只单笼喂养于上海交通大学医学院动物房，适应性喂养1周后，进行随机分成四组，每组15只，按体重进行校准，给予普通饲料的小鼠为对照组，给予MCD饲料的小鼠为MCD组，普通饲料喂养小鼠每天灌胃(桦木酸150mg/kg/d)处理，此为对照BA组，MCD饲料喂养小鼠每天灌胃(桦木酸150mg/kg/d)处理，此为MCD+BA组。从8周龄开始用订制饲料喂养，喂养6周，取材前一天晚17时撤去饲料并在鼠尾做好标记，禁食不禁饮16小时，摘眼球取血，将血迅速放于冰上保存，颈椎脱臼处死小鼠，腹正中线剪开皮肤和腹部肌肉，快速取出全部肝组织，放于精准天平上称重并做记录，切取部分组织放入4％多聚甲醛中固定24小时，用于做冷冻切片和石蜡切片，剩余肝脏组织放入冻存管中液氮储存。
2.实验结果
(1)桦木酸可减轻高脂饮食小鼠的肝脏脂肪变性和脂肪性肝炎
将8周龄C57BL/6小鼠随机分为三组，对照组给予普通饲料喂养，高脂组(HFD组)给予高脂饲料(含脂肪60％)喂养，高脂加BA组(HFD+BA组)给予定制加药高脂饲料(BA 150mg/kg/d)，喂养12周后，取血取肝脏。小鼠肝脏HE切片结果显示，HFD组小鼠肝脏细胞脂滴明显，HFD+BA组小鼠肝脏脂肪病变明显减轻(图1A)。病理学专家对小鼠肝脏做了NAFLD活动度评分，高脂小鼠肝脏无论是在脂肪浸润方面，还是在肝小叶炎症浸润方面，NAFLD活动度评分均高于BA处理组(图1C)。免疫组织化学结果显示，肌成纤维细胞分化相关蛋白α-SMA在高脂小鼠肝脏表达增加(图1A)，表明在高脂处理后小鼠肝脏出现了纤维化的表现，同时，小鼠肝脏中的CD68表达量增加，表明高脂处理使小鼠肝脏Kuffer细胞浸润增加，服用BA的高脂小鼠肝脏纤维化和炎症均明显得到改善。对肝脏重量做了统计，BA处理后使肝脏重量明显减轻(图1B)。检测小鼠肝脏甘油三酯(TG)含量，结果显示高脂使肝脏TG较对照组小鼠有较明显的增加，但BA可显著降低高脂小鼠的肝脏TG含量(图1D)。羟脯氨酸是胶原纤维的主要组成成分之一，测定肝脏羟脯氨酸含量可以用来评估肝脏纤维化程度，发现BA对肝脏羟脯氨酸含量也有改善作用，明显降低了肝脏羟脯氨酸的含量(图1E)。谷丙转氨酶(ALT)主要存在于肝脏组织中，谷草转氨酶则主要存在于心脏和肝脏组织中，ALT和AST在肝脏中的含量非常高，是血液含量的100倍左右，肝脏只要有少量细胞受损即可引起入血的ALT和AST升高，高脂喂养的小鼠肝脏脂肪变性严重，ALT和AST含量升高，BA可以使小鼠肝脏细胞受损程度减轻，ALT和AST含量较高脂组明显降低(图1F、G)。
(2)桦木酸改善了高脂诱导的肝脏脂肪酸合成、脂肪酸氧化、炎症和纤维化相关基因和蛋白的表达
肝脏脂质沉积取决于肝脏脂肪酸合成与脂肪酸氧化之间的平衡，脂肪酸合成增加和(或)脂肪酸氧化降低均会导致肝细胞脂质沉积。高脂饮食使小鼠肝脏脂肪酸合成相关基因表达显著增加，BA可抑制脂肪酸合成相关基因(FAS、SCD1和SREBP1c)的表达(图2A)；蛋白水平观察到BA处理后脂肪酸合成相关基因FAS、SCD1、SREBP1c和ChREBP表达均有不同程度的下降(图2B)；β-羟基丁酸是肝脏在代谢脂肪酸时产生的一种酮体，血清β-羟基丁酸增多意味着肝脏脂肪酸氧化水平升高，观察到在给予C57BL/6小鼠高脂喂养12周后，血清β-羟基丁酸有轻微的降低，在给予BA处理的小鼠，血清β-羟基丁酸浓度有显著的升高(图2C)，同时，在基因水平对脂肪酸氧化相关基因表达进行检测，实验结果表明，BA显著增加了脂肪酸氧化相关基因PPARβ、CPT1α、LCAD、MCAD的表达(图2D)。
高脂饮食可诱导小鼠肝脏慢性炎症产生，同时随着高脂喂养时间的延长，小鼠肝脏纤维化也会越发的严重，主要表现为在基因水平炎症(IL-1β、TNFα和IL-6)和纤维化(col3α、α-SMA、CTGF和TGFβ1)相关基因表达增加，相反，饮食中加用BA抑制了小鼠肝脏炎症(IL-1β、TNFα和IL-6)和纤维化(col3α、α-SMA、CTGF和TGFβ1)相关基因的表达(图2E、F)，蛋白水平可见Kupffer特异性表达蛋白CD68和纤维化相关蛋白α-SMA在BA处理组也有明显的降低(图2B)。综上所述，BA改善了高脂诱导的肝脏脂肪酸合成、脂肪酸氧化、炎症和纤维化相关基因和蛋白的表达。
(3)桦木酸可减轻蛋氨酸-胆碱缺乏饮食小鼠的肝脏脂肪变性和脂肪性肝炎
C57BL/6小鼠(8周龄)随机分为三组，对照组小鼠给予正常饲料饮食，MCD组小鼠给予蛋氨酸-胆碱缺乏的饲料，MCD+BA组小鼠给予加有BA(150mg/kg/d)的蛋氨酸-胆碱缺乏的饲料，喂养6周，获取血清和肝脏。肝脏HE染色结果显示MCD组小鼠肝脏遍布脂滴，BA可以逆转MCD饮食引起的脂滴增多(图3A)；Masson染色结果显示MCD饲料喂养6周可以使小鼠肝脏出现纤维化(蓝色)，BA可以显著改善MCD引起的肝脏纤维化(图3A)；病理学专家对小鼠肝脏做了NAFLD活动度评分，MCD饮食小鼠肝脏NAFLD活动度评分显著高于BA处理组(图3D)；免疫组织化学结果显示，肌成纤维细胞分化相关蛋白α-SMA在MCD小鼠肝脏表达增加(图3B)，表明在MCD处理后小鼠肝脏出现了纤维化的表现，同时，小鼠肝脏中的CD68表达量增加，表明MCD处理使小鼠肝脏Kuffer细胞浸润增加，BA处理的高脂小鼠肝脏纤维化和炎症均明显得到改善；称取小鼠肝脏重量，计算肝重与体重的比值，发现BA可以降低小鼠肝脏/体重比(图3C)；检测小鼠肝脏甘油三酯(TG)，结果显示，MCD饮食使小鼠肝脏甘油三酯含量明显增多，BA可显著改善小鼠肝脏甘油三酯的含量(图3E)；接下来对小鼠肝脏羟脯氨酸含量做检测，结果显示，BA可降低小鼠肝脏羟脯氨酸的含量，间接反应了BA对MCD饮食引起的肝脏纤维化有一定的改善作用(图3F)；MCD饮食对小鼠肝脏有严重的损害，谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)显著升高，BA对肝脏细胞具有一定的保护作用，在一定程度上可以使ALT和AST降低(图3G、H)。
(4)桦木酸改善了MCD诱导的肝脏脂肪酸合成、脂肪酸氧化、炎症和纤维化相关基因和蛋白的表达
蛋氨酸胆碱缺乏饲料导致小鼠肝脏脂肪酸合成相关基因FAS、SCD1、SREBP1c、ChREBP和C/EBPβ表达增加，饲料中加用BA可以使小鼠肝脏脂肪酸合成相关基因表达显著降低(图4A)；蛋白水平观察脂肪酸合成基因表达情况，结果同基因水平检测(图4B)；小鼠肝脏β-羟基丁酸含量可间接反应脂肪β氧化水平，结果显示，BA改善了由MCD饮食导致的脂肪酸氧化水平降低(图4C)；基因水平检测脂肪酸氧化相关基因(PPARβ、CPT1α、LCAD、MCAD、FATP1和Acox1)表达情况，脂肪酸氧化水平在MCD+BA组有显著的提高(图4D)；MCD饮食可诱导小鼠肝脏慢性炎症产生，主要表现为在基因水平炎症(IL-1β、TNFα和ICAM-1)和纤维化(col3α、CTGF和TGFβ1)相关基因表达增加，相反，饮食中加用BA抑制了小鼠肝脏炎症(IL-1β、TNFα和ICAM-1)和纤维化(col3α、CTGF和TGFβ1)相关基因的表达(图4E,F)，蛋白水平可见Kupffer特异性表达蛋白CD68和纤维化相关蛋白α-SMA在BA处理组也有明显的降低(图4B)；综上所述，BA改善了MCD诱导的肝脏脂肪酸合成、脂肪酸氧化、炎症和纤维化相关基因和蛋白的表达。
(5)桦木酸改善由FFA引起的小鼠肝原代细胞和HepG2细胞脂质合成增多
提取小鼠肝原代细胞，分别给予对照、FFA 0.5mM、FFA0.5mM+BA、FFA 1mM、FFA1mM+BA处理，在基因水平观察到FFA使脂肪酸合成相关基因(FAS,SREBP1c,SCD1和ChREBP)表达增加并成剂量依赖性，加用BA处理可显著降低脂肪酸合成相关基因的表达(图5A)；同样，在蛋白水平也观察到相同的结果(图5C)。用与肝原代细胞同样的处理方法对HepG2细胞进行处理，在基因水平对脂肪酸合成相关基因进行检测，结果表明BA在HepG2细胞同样可以降低脂肪酸合成相关基因(FAS,SREBP1c,SCD1和ChREBP)的表达(图5C)；在蛋白水平也观察相同的结果(图5D)；在HepG2细胞还对细胞进行了油红O染色，1mM FFA处理的细胞脂滴较对照组明显增多，FFA+BA处理的细胞脂滴明显减少(图5E)；接下来，检测了小鼠肝原代细胞和HepG2细胞模型的细胞甘油三酯(TG)，BA可以显著改善由FFA处理引起的TG升高(图5F,G)。
3.实验结论
BA不仅可以抑制脂肪酸合成和促进脂肪酸氧化，还可以起到抗炎和抗纤维化的作用。研究表明，炎症反应在NAFLD向NASH的进展中发挥着重要的推动作用。结果显示，在高脂诱导和蛋氨酸-胆碱缺乏膳食诱导的小鼠肝脏中，BA可以延缓脂肪变性向脂肪性肝炎的演变过程，有较强的抗炎、抗纤维化的作用。同时，在体外实验中证实了桦木酸抑制肝细胞脂肪合成的功能，实验结果显示了桦木酸在制备抑制肝脏脂肪酸合成药物中的潜在作用。

Claims (3)

1.桦木酸作为制备抑制肝脏脂肪酸合成药物的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述桦木酸配以药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成制剂使用。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述制剂选自片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、缓释剂中的一种。
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