CN111912973A - 用于预测胸部肿瘤患者放射治疗后肺损伤临床进展的试剂盒 - Google Patents
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Abstract
本发明用于预测胸部肿瘤患者放射治疗后肺损伤临床进展的试剂盒：检测模块检测胸部肿瘤患者外周血中7种免疫细胞的数量和比例，7种免疫细胞包括NK细胞、淋巴细胞、粒细胞、单核细胞、DC细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞；测定模块测定外周血中5种细胞因子的浓度，5种细胞因子包括白介素4、白介素6、白介素8、白介素13和γ干扰素；采集模块采集胸部肿瘤患者的临床信息，临床信息包括年龄、性别、体重、有无高血压、有无糖尿病、有无肺部感染、放射野和放射剂量；预测模块将7种免疫细胞的数量和比例、5种细胞因子的浓度及临床信息输入至前馈神经网络中预测，对胸部肿瘤患者进行放射性治疗后不同阶段肺损伤发生和严重程度的概率。
Description
技术领域
本发明涉及试剂盒技术领域，特别是涉及一种用于预测胸部肿瘤患者放射治疗后肺损伤临床进展的试剂盒。
背景技术
肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，全球每年新发病例约161万，占全部肿瘤的13％。全球每年死亡病例数约138万，占全部肿瘤死亡人数的18％。肺癌也是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。食管癌是常见的消化道肿瘤，全世界每年约有30万人死于食管癌。其发病率和死亡率各国差异很大。我国是世界上食管癌高发地区之一，每年平均病死约15万人。乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。据最新数据，全球每年新发乳腺癌208.8万，死亡约62.7万，我国的年发病人数为392万。纵隔肿瘤是临床胸部常见疾病，成年人易患胸腺瘤和淋巴瘤。
临床上对恶性肿瘤的治疗方法以手术、放疗及化疗为主，其中放射治疗(RT)的应用非常广泛。据国内外文献统计，肿瘤患者中有60％～70％在整个治疗过程中需要接受放疗。RT可以应用于不同的肿瘤病人的治疗，如鼻咽癌、喉癌、肺癌、食管癌、肝癌、前列腺癌、部分淋巴瘤等，这些肿瘤完全可以通过单纯放疗或者放疗+化疗得到根治；对于更多的肿瘤患者，放疗可以应用于病人术前或术后，达到综合治疗的目的；晚期患者，如出现恶性肿瘤骨转移和脑转移可以通过放疗有效地缓解症状。放射治疗效果也非常显著。研究证实：55％的恶性肿瘤可以治愈，其中手术的贡献达到27％，RT的贡献达到了22％。
肺癌患者中小细胞肺癌和鳞状细胞癌对放疗较为敏感，而小细胞肺癌和鳞癌的发病率占肺癌总发病率的70％。手术治疗虽然是食管癌的首选方法，但常常在手术前或后进行放射治疗，可以增加手术切除率，也能提高远期生存率。同时，颈段、胸上段食管癌常采用单纯放射疗法；对于有手术禁忌证且病变时间不长的食管癌患者也常采用RT。纵膈肿瘤手术是首选治疗方法，但是对浸润型、I期病变和晚期病变，往往都是手术或化疗结合放疗疗效更好。
尽管RT广泛应用于各类型肿瘤患者，但因放射所致的人体损伤涉及人体的各个系统，表现形式广泛而多样，许多患者不是死于肿瘤，而是死于放射性损伤，其中放射性肺损伤(RILI)的危害性有可能非常持久，甚至是致命性的。尽管精准RT技术的发展和应用减少了正常组织的暴露机会，但仍有许多患者出现不良反应。RILI包括放射性肺炎(RP)和放射性纤维化(RF)，是两种主要影响RT剂量选择的限制性因素，特别是对肺癌和食管癌患者。它发生于5-20％的患者中，限制了RT使用的最大剂量，降低了肿瘤控制概率(TCP)。
RILI主要有三个临床阶段，(1)早期(潜伏期)，发生在第一个月；(2)中期(急性渗出期)，发生在1到6个月；(3)后期(慢性期)，发生在6个月后，称为“放射性纤维化”。因此，预防和治疗RILI最关键的阶段是早期潜伏期，即早期反应相关的放射性肺炎，发生在照射后2-4周，这一阶段的组织和生理损伤虽然不明显，但在分子和细胞水平上的变化很明显。有意思的是，这些关注到RILI早期潜伏期的细胞和分子水平的变化的研究不约而同的指出治疗前两周内细胞因子的浓度对于治疗的重要性，因此提出这可能为患者提供个体化治疗的依据。
RILI时，可引起一系列细胞的变化，而细胞因子作为病理过程中信号网络的分子因子，其变化早已被证明具有诊断潜力，但是并未用于放射性肺损伤相关的预测，而仅仅是作为研究中的可能标志物提出来，如Arpin等报道了放疗期间患者放射性肺炎的发生率与血清IL-6和IL-10水平正相关。TGF-β1作为放射治疗肿瘤诱导肺毒性反应的生物标志物也有报道。事实上，CXCL8(IL-8)是肺损伤后肺水肿(一种病理渗透性形式)的重要介质，MCP-1水平升高使得患者发生RIPI风险更加依赖于放射剂量，现有的研究几乎可以确定的是MCP-1将作为一个适合的预测参数。由上面的研究可以看出，这些研究都是在试图确定细胞因子、趋化因子和/或其组合作为RILI各个阶段的生物标志物的潜在可能性，通过筛选血清水平和组织损伤之间相关的重要免疫系统蛋白，就可以根据一种或多种启动和控制这些损伤的关键细胞因子的水平评价RILI的程度和性质，提高放疗效果，最终改善患者的健康。遗憾的是，到目前为止，还没有类似的应用细胞因子的临床前评价系统用于预测RILI的程度和性质。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题和不足，提供一种用于预测胸部肿瘤患者放射治疗后肺损伤临床进展的试剂盒。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的：
本发明提供一种用于预测胸部肿瘤患者放射治疗后肺损伤临床进展的试剂盒，其特点在于，其包括检测模块、测定模块、采集模块和预测模块；
所述检测模块用于检测胸部肿瘤患者的外周血中7种免疫细胞的数量和比例，所述7种免疫细胞包括NK细胞、淋巴细胞、粒细胞、单核细胞、DC细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞；
所述测定模块用于测定胸部肿瘤患者的外周血中5种细胞因子的浓度，所述5种细胞因子包括白介素4、白介素6、白介素8、白介素13和γ干扰素；
所述采集模块用于采集胸部肿瘤患者的临床信息，所述临床信息包括年龄、性别、体重、有无高血压、有无糖尿病、有无肺部感染、放射野和放射剂量；
所述预测模块用于将7种免疫细胞的数量和比例、5种细胞因子的浓度以及临床信息输入至训练好的前馈神经网络中进行训练预测，以对胸部肿瘤患者进行放射性治疗后不同阶段肺损伤发生和严重程度的概率。
较佳地，所述检测模块用于收集胸部肿瘤患者的外周血后，24h内采用该试剂盒中流式细胞术用抗体及荧光试剂检测待检者的外周血中7种免疫细胞的数量和比例。
较佳地，所述测定模块用于收集胸部肿瘤患者的外周血后，4℃保存，至少在1h后离心收集血清，采用该试剂盒中酶标抗体应用ELISA测定胸部肿瘤患者的外周血中白介素4、白介素6、白介素8、白介素13和γ干扰素的浓度。
较佳地，所述7种免疫细胞是通过对临床上胸部肿瘤患者放射性治疗前1周内、放疗后2周、4周、3月、6月共5个时间点采集外周血，采集到的外周血进行22种免疫细胞进行分析，经机器学习后筛选和确认与放射性肺损伤疾病发生和严重程度密切相关的免疫生物标志物，即NK细胞、淋巴细胞、粒细胞、单核细胞、DC细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞，所述22种免疫细胞NK细胞、淋巴细胞、粒细胞、单核细胞、DC细胞、pDC细胞、mDC细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、T辅助细胞、T杀伤性细胞、Treg细胞、干细胞、γδT细胞、NKT细胞、早期活化T细胞、中期活化T细胞、晚期活化T细胞、CD4+初始T细胞、CD4+记忆和效应T细胞，CD8+初始T细胞、CD8+记忆和效应T细胞。
较佳地，所述5种细胞因子是通过对临床上胸部肿瘤患者放射性疗前1周内、放疗后2周、4周、3月、6月共5个时间点采集到的血清中20种细胞因子的检测后，采用人工智能和机器学习的方法，筛选和确认的与放射性肺损伤疾病发生和严重程度密切相关的免疫生物标志物，即白介素4、白介素6、白介素8、白介素13和γ干扰素，所述20种细胞因子包括白介素1α、白介素1ra、白介素2、白介素4、白介素6、白介素7、白介素8、白介素10、白介素12、白介素13、白介素17、转化生长因子-β、巨噬细胞集落刺激因子、干扰素-α2、干扰素诱导蛋白-10、粒细胞刺激因子、γ干扰素、单细胞趋化因子-1、肝细胞生长因子和血小板源性生长因子。
较佳地，所述试剂盒还包括pH值为9.6的碳酸盐缓冲液，pH值为7.4的磷酸盐缓冲液，血清蛋白稀释液，终止液，四甲基联苯胺底物溶液，正常人血清和阳性对照血清。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明的积极进步效果在于：
本发明首次提出联合外周血中免疫细胞和细胞因子用于胸部肿瘤患者行放射性治疗后肺损伤临床进展的主要预测指标。
本发明通过采用流式细胞仪测定外周血中7种免疫细胞、采用ELISA测定血清中5种细胞因子，将测定结果和必要的临床信息输入放射性肺损伤临床进展预测软件，经分析后可有效预测目前临床放射性治疗中肺损伤临床发生进程，辅助临床及早做出有效的临床干预。
附图说明
图1为本发明较佳实施例的试剂盒的结构框图。
图2为本发明较佳实施例的前馈神经网络的结构框图。
图3为本发明较佳实施例的放疗后放射性肺损伤临床进展的预测图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
如图1所示，本实施例提供一种用于预测胸部肿瘤患者放射治疗后肺损伤临床进展的试剂盒，包括检测模块1、测定模块2、采集模块3和预测模块4。
所述检测模块1用于收集胸部肿瘤患者的外周血后，24h内采用该试剂盒中流式细胞术用抗体及荧光试剂检测胸部肿瘤患者的外周血中7种免疫细胞的数量和比例，所述7种免疫细胞包括NK细胞、淋巴细胞、粒细胞、单核细胞、DC细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞，所述胸部肿瘤患者包括肺癌、食管癌、乳腺癌和纵膈恶性肿瘤患者。
所述7种免疫细胞是通过对临床上胸部肿瘤患者放射性治疗前1周内、放疗后2周、4周、3月、6月共5个时间点采集外周血。采集到的外周血进行22种免疫细胞(NK细胞、淋巴细胞、粒细胞、单核细胞、DC细胞、pDC细胞、mDC细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、T辅助细胞、T杀伤性细胞、Treg细胞、干细胞、γδT细胞、NKT细胞、早期活化T细胞、中期活化T细胞、晚期活化T细胞、CD4+初始T细胞、CD4+记忆和效应T细胞，CD8+初始T细胞、CD8+记忆和效应T细胞)进行分析，经机器学习后筛选和确认的与放射性肺损伤疾病发生和严重程度密切相关的免疫生物标志物。
所述测定模块2用于收集胸部肿瘤患者的外周血后，4℃保存，至少在1h后离心收集血清，采用该试剂盒中酶标抗体应用ELISA测定胸部肿瘤患者的外周血中5种细胞因子的浓度，所述5种细胞因子包括白介素4(IL-4)、白介素6(IL-6)、白介素8(IL-8)、白介素13(IL-13)、和γ干扰素(IFN-γ)。
所述5种细胞因子是通过对临床上胸部肿瘤患者放射性疗前1周内、放疗后2周、4周、3月、6月共5个时间点采集到的血清中20种细胞因子(白介素1α(IL-1α)、白介素1ra(IL-1ra)、白介素2(IL-2)、白介素4(IL-4)、白介素6(IL-6)、白介素7(IL-7)、白介素8(IL-8)、白介素10(IL-10)、白介素12(IL-12)、白介素13(IL-13)、白介素17(IL-17)、转化生长因子-β(TGF-β)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、干扰素-α2(IFN-α2)、干扰素诱导蛋白-10(IP-10)、粒细胞刺激因子(G-CSF)，γ干扰素(IFN-γ)，单细胞趋化因子-1(MCP-1)、肝细胞生长因子(HGF)和血小板源性生长因子(PDGF-BB))的检测后，采用人工智能和机器学习的方法，筛选和确认的与放射性肺损伤疾病发生和严重程度密切相关的免疫生物标志物。
所述采集模块3用于采集胸部肿瘤患者的临床信息，所述临床信息包括年龄、性别、体重、有无高血压、有无糖尿病、有无肺部感染、放射野和放射剂量，作为胸部肿瘤患者放射性治疗后肺损伤临床进展的辅助预测因子使用。
所述辅助预测因子是经过对收集的临床数据包括放射剂量、放射野、联合治疗手段、合并疾病、个体放射敏感性、放射性肺损伤程度、MRI影像学检查结果、常规检查包括血常规、生化、超声检查结果进行人工智能和机器学习后确定的预测因子，包括年龄、性别、体重、有无高血压、有无糖尿病、有无肺部感染、放射野和放射剂量，与胸科肿瘤患者放射性治疗后肺损伤临床进展有关。
所述预测模块4用于将7种免疫细胞的数量和比例、5种细胞因子的浓度以及临床信息输入至训练好的前馈神经网络中进行训练预测，以对胸部肿瘤患者进行放射性治疗后不同阶段肺损伤发生和严重程度的概率。
所述放射性治疗后肺损伤临床进展情况的评价是通过临床重要影像学资料确认，包括肺损伤的发生时间、分级情况。
本实施例中，对100例临床患者进行数据采集和血液样本分析后，利用得到的7种免疫细胞的数量和比例、5种细胞因子的浓度及临床信息，通过前馈神经网络(参见下图2)模型的构建，对病人放射性肺炎进程进行训练，在一定的时间范围内预测病人放射性损伤程度，从而能够对医疗手段提供反馈，达到预警目的，即对患者进行放射性治疗后不同阶段肺损伤发生和严重程度的概率，为0-1之间的数值，数值越大，风险越高。如下图2所示，预测结果中90％代表患者在放射治疗后1个月内发生放射性肺炎的概率为90％，75％代表患者在放射治疗后1月到6月之间发展为急性渗出肺炎的概率为75％，80％代表患者在放射治疗后6个月后发生放射性肺纤维化的概率为80％。采用本发明涉及的预测软件进行分析，能够预测进展的准确率最高可达到90％。模型构建过程中是将100例患者分为三组，一组70例用于训练学习(训练集)；一组15例用于模型评估(验证集)，一组15例用于最终性能测试(测试集)，通过训练集和验证集得到的最优参数为中间层包含50个隐节点的3层前馈神经网络，在测试集上进行验证，以50％为分割点与医学诊断比较，显示模型准确率达到93.3％。尽管如此，仍需要进一步的临床案例进行验证，从而说明其用于临床预测肺损伤的发生及严重程度的有效性。
此外，所述试剂盒还包括pH值为9.6的碳酸盐缓冲液，pH值为7.4的磷酸盐缓冲液，血清蛋白稀释液，终止液，四甲基联苯胺底物溶液，正常人血清和阳性对照血清。
如图3所示，放疗后放射性肺损伤临床进展的预测：早期90％，患者放射治疗后1个月内发生放射性肺炎的概率；中期75％，患者放射治疗后1月到6月之间发展为急性渗出肺炎的概率；晚期80％，患者放射治疗后6个月后发生放射性肺纤维化的概率。
本发明正是基于临床亟需这一种模式可以预测肿瘤患者RT后发生RILI的程度和性质，通过测定胸部肿瘤患者RT前后细胞和细胞因子的变化，并结合临床上的其他特征数据，为放疗患者提供RILI临床前预测模型。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，本发明的保护范围是由所附权利要求书限定的。本领域的技术人员在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改，但这些变更和修改均落入本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种用于预测胸部肿瘤患者放射治疗后肺损伤临床进展的试剂盒，其特征在于，其包括检测模块、测定模块、采集模块和预测模块；
所述检测模块用于检测胸部肿瘤患者的外周血中7种免疫细胞的数量和比例，所述7种免疫细胞包括NK细胞、淋巴细胞、粒细胞、单核细胞、DC细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞；
所述测定模块用于测定胸部肿瘤患者的外周血中5种细胞因子的浓度，所述5种细胞因子包括白介素4、白介素6、白介素8、白介素13和γ干扰素；
所述采集模块用于采集胸部肿瘤患者的临床信息，所述临床信息包括年龄、性别、体重、有无高血压、有无糖尿病、有无肺部感染、放射野和放射剂量；
所述预测模块用于将7种免疫细胞的数量和比例、5种细胞因子的浓度以及临床信息输入至训练好的前馈神经网络中进行训练预测，以对胸部肿瘤患者进行放射性治疗后不同阶段肺损伤发生和严重程度的概率。
2.如权利要求1所述的用于预测胸部肿瘤患者放射治疗后肺损伤临床进展的试剂盒，其特征在于，所述检测模块用于收集胸部肿瘤患者的外周血后，24h内采用该试剂盒中流式细胞术用抗体及荧光试剂检测待检者的外周血中7种免疫细胞的数量和比例。
3.如权利要求1所述的用于预测胸部肿瘤患者放射治疗后肺损伤临床进展的试剂盒，其特征在于，所述测定模块用于收集胸部肿瘤患者的外周血后，4℃保存，至少在1h后离心收集血清，采用该试剂盒中酶标抗体应用ELISA测定胸部肿瘤患者的外周血中白介素4、白介素6、白介素8、白介素13和γ干扰素的浓度。
4.如权利要求1所述的用于预测胸部肿瘤患者放射治疗后肺损伤临床进展的试剂盒，其特征在于，所述7种免疫细胞是通过对临床上胸部肿瘤患者放射性治疗前1周内、放疗后2周、4周、3月、6月共5个时间点采集外周血，采集到的外周血进行22种免疫细胞进行分析，经机器学习后筛选和确认与放射性肺损伤疾病发生和严重程度密切相关的免疫生物标志物，即NK细胞、淋巴细胞、粒细胞、单核细胞、DC细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞，所述22种免疫细胞NK细胞、淋巴细胞、粒细胞、单核细胞、DC细胞、pDC细胞、mDC细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、T辅助细胞、T杀伤性细胞、Treg细胞、干细胞、γδT细胞、NKT细胞、早期活化T细胞、中期活化T细胞、晚期活化T细胞、CD4+初始T细胞、CD4+记忆和效应T细胞，CD8+初始T细胞、CD8+记忆和效应T细胞。
5.如权利要求1所述的用于预测胸部肿瘤患者放射治疗后肺损伤临床进展的试剂盒，其特征在于，所述5种细胞因子是通过对临床上胸部肿瘤患者放射性疗前1周内、放疗后2周、4周、3月、6月共5个时间点采集到的血清中20种细胞因子的检测后，采用人工智能和机器学习的方法，筛选和确认的与放射性肺损伤疾病发生和严重程度密切相关的免疫生物标志物，即白介素4、白介素6、白介素8、白介素13和γ干扰素，所述20种细胞因子包括白介素1α、白介素1ra、白介素2、白介素4、白介素6、白介素7、白介素8、白介素10、白介素12、白介素13、白介素17、转化生长因子-β、巨噬细胞集落刺激因子、干扰素-α2、干扰素诱导蛋白-10、粒细胞刺激因子、γ干扰素、单细胞趋化因子-1、肝细胞生长因子和血小板源性生长因子。
6.如权利要求1所述的用于预测胸部肿瘤患者放射治疗后肺损伤临床进展的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒还包括pH值为9.6的碳酸盐缓冲液，pH值为7.4的磷酸盐缓冲液，血清蛋白稀释液，终止液，四甲基联苯胺底物溶液，正常人血清和阳性对照血清。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20201110 |
|
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