RU2593020C2

RU2593020C2 - Способ прогнозирования чувствительности к химиотерапии у больных с лимфопролиферативными заболеваниями

Info

Publication number: RU2593020C2
Application number: RU2015130730/15A
Authority: RU
Inventors: Наталья Сергеевна Сергеева; Андрей Дмитриевич Каприн; Наталья Константиновна Парилова; Наталья Геннадьевна Тюрина; Нина Викторовна Маршутина
Priority date: 2015-07-24
Filing date: 2015-07-24
Publication date: 2016-07-27
Also published as: RU2015130730A

Abstract

Изобретение относится к области медицины, а именно к способу прогнозирования чувствительности к химиотерапии у больных с лимфопролиферативными заболеваниями. Сущность способа состоит в том, что в сыворотке крови определяют количественные уровни маркеров тимидинкиназы-1 (TK-1) и β2-микроглобулина (β2-МГ), а также после первого курса химиотерапии активность TK-1. Если активность ТК-1 до начала лечения <150,0 ДЕд/л, то в результате 6-8 курсов XT достигается полная или частичная ремиссия, если уровень β2-МГ до начала лечения <2200,0 мкг/л, то в результате 6-8 курсов XT достигается полная или частичная ремиссия. Если активность ТК-1 после 1 курса химиотерапии возрастает более чем в 4 раза относительно исходного значения, то в результате 6-8 курсов XT достигается полная или частичная ремиссия. Использование заявленного способа позволяет для части пациентов избежать получения неэффективного лечения и его побочных токсических осложнений, улучшить прогноз заболевания за счет рационализации терапии уже на первом этапе. 3 ил., 3 табл., 4 пр.

Description

Изобретение относится к области медицины, а именно к способам интерпретации результатов лабораторных анализов, и может быть использовано у больных с лимфопролиферативными заболеваниями (далее - ЛПЗ), а именно - неходжкинской лимфомой (далее - НХЛ) и лимфогранулематозом (далее - ЛГМ) для прогнозирования чувствительности к химиотерапии.

Диагноз НХЛ или ЛГМ устанавливается на основании гистологического и иммуногистохимического исследования биопсийного материала. Выбор оптимальной тактики лечения и схемы химиотерапии (далее - XT) осуществляют с учетом стадии заболевания и отнесения больного к той или иной прогностической группе. Для этого проводят полное обследование больного, включающего рентгенографию органов грудной клетки, ультразвуковое исследование, компьютерную и/или магнитно-резонансную томографию, физикальный осмотр, выполнение общего и биохимического анализов крови, а при необходимости - сцинтиграфию костей скелета и позитронно-эмиссионную томографию.

Однако, даже если лечение больным НХЛ и ЛГМ было назначено в полном соответствии с международными критериями и требованиями, примерно в четверти случаев после 6-8 курсов XT не удается достичь клинически значимого эффекта лечения - полной или частичной ремиссии (далее ПР и ЧР). То есть наблюдаются существенные различия в чувствительности к одним и тем же цитостатикам даже в фенотипически однородной группе ЛПЗ - от низкой до высокой эффективности. Кроме того, это означает, что надежные прогностические факторы эффективности лечения отсутствуют.

Неэффективность XT первой линии - это существенная потеря времени для больного. При этом высокая частота побочных токсических проявлений такой терапии, нередко угрожающей жизни больного и затрудняющей последующее лечение, остается высокой. И, наконец, неэффективность первых курсов терапии ассоциирована с нарастанием множественной лекарственной устойчивости, уменьшающей вероятность успеха последующего лечения.

Таким образом, проведение малоэффективной терапии на старте лечения (индукционной терапии) больного ЛПЗ ассоциировано с плохим прогнозом заболевания.

В связи с этим, выявление и исследование дополнительных независимых показателей, с помощью которых можно было бы спрогнозировать химиочувствительность опухоли у больных НХЛ и ЛГМ, при этом, не усложнив и не замедлив/удлинив этапа диагностики, остается актуальным. Прогнозирование такого рода не означает отказ от лечения части больных в случае прогнозирования его неэффективности, а его оптимизацию и интенсификацию для достижения положительного эффекта. Дополнительным аргументом исследований такого рода является экономическая проблема - крайне высокая стоимость препаратов для лечения больных ЛПЗ.

Известен метод исследования концентрации сывороточного β2-микроглобулина (далее - (β2-МГ)), лактатдегидрогеназы и тимидинкиназы у больных крупноклеточной лимфомой, где нормальный уровень всех показателей до лечения соответствует низкому риску (трехлетняя выживаемость 91%), повышение концентрации одного или двух показателей - среднему риску (трехлетняя выживаемость 36%), а повышение концентрации трех показателей - высокому риску (трехлетняя выживаемость 0%) (Risk classification for large cell lymphoma using lactate dehydrogenase, beta-2 microglobulin, and thymidine kinase. Suki S., Swan F.Gr., Tucker S., Fritsche H.A., Redman J.R., Rodriguez M.A., McLaughlin P., Romaguera J., Hagemeister F.B., Velasquez W.S., et al. Leuk. Lymphoma. 1995 Jun; 18(1-2): 87-92).

Однако найденная авторами закономерность предложена только для крупноклеточной лимфомы, составляющей лишь небольшую часть ЛПЗ. Авторы прогнозируют скорее не чувствительность к химиотерапии, а агрессивность заболевания, от которой также зависит выживаемость. Очевидно, что чем выше уровень маркеров до начала лечения, тем хуже прогноз, так как маркеры косвенно отражают стадию заболевания. Определение β2-МГ в заявленном способе проводится дорогостоящим методом иммунопреципитации.

Известен способ прогнозирования эффективности лечения пациентов с НХЛ высокой степени злокачественности (RU 2533816 C2). Способ включает исследование полиморфизма G13494A 6-го интрона гена ТР53.

Объектом исследования являются лейкоциты периферической крови. Авторы исследуют полиморфизм G13494A 6-го интрона гена ТР53 и при выявлении у пациента гомозиготного генотипа G/G в данном локусе прогнозируют низкую эффективность лечения, а именно малую вероятность 5-летнего выживания пациента и малую вероятность отсутствия рецидива, а при выявлении у пациента генотипа А/А или G/A в данном локусе прогнозируют высокую эффективность лечения, а именно высокую вероятность наступления ремиссии и 5-летнего выживания пациента.

В предложенном способе используется молекулярно-генетический метод исследования, который является трудоемким и дорогостоящим, а продолжительность анализа - не менее 4 дней.

Известен способ прогнозирования эффективности лечения больных НХЛ с поражением костного мозга. В периферической крови больных до лечения и перед каждым последующим курсом XT определяют объем и электрическую проводимость лимфоцитов, вычисляя коэффициент отношения первого показателя ко второму. При снижении значений коэффициента в сравнении с исходным, прогнозируют положительную эффективность лечения и отсутствие симптомов генерализации заболевания. При отсутствии снижения или при повышении значений коэффициента - отсутствие или низкую эффективность лечения и наличие симптомов продолженного роста злокачественного процесса (RU 2526796 C2).

Метод применим только для генерализованных форм НХЛ. Кроме того, частые инфекционные осложнения агрессивной XT будут снижать эффективность использования метода, давая ложноотрицательные результаты.

Известен способ ультразвукового прогнозирования лечения НХЛ. Способ основан на том, что на различных этапах противоопухолевого лечения проводится ультразвуковой мониторинг типа кровотока в пораженных лимфатических узлах брюшной полости больных лимфобластными лимфомами, на основании которого и устанавливаются клинические критерии неблагоприятного прогноза эффективности терапии (RU 2211665 C2).

Известный метод применим лишь к НХЛ с поражением абдоминальных лимфатических узлов. Кроме того, метод не дает возможности прогнозировать химиочувствительность до начала специфического лечения с целью профилактики вторичной лекарственной устойчивости опухоли к терапии. Метод пригоден лишь для отслеживания динамики терапии, а не для прогнозирования ее исхода.

Известен способ анализа экспрессии совокупности генов, основанный на использовании микрочипа Lymph Dx. По картине экспрессии генов прогнозируют выживаемость и возможность индивидуализации терапевтического подхода (WO 03/021229 Methods for identifying, diagnosing, and predicting survival of lymphomas).

Осуществление данного способа требует приобретения дорогостоящих микрочипов, специализированного компьютерного оборудования и программного обеспечения.

Известен способ определения эффективности противоопухолевой терапии, заключающийся в определении в лимфоцитах периферической крови больных раком шейки матки коэффициента отношения активности супероксиддисмутазы (СОД) к суммарной пероксидазной активности (СПА). При снижении коэффициента в сравнении с исходным значением констатируют эффект лечения. Увеличение коэффициента свидетельствует об отсутствии эффекта (RU 2021620 C1).

Заявленный метод констатирует, а не прогнозирует эффективность лечения: снижение активности СОД и СПА свидетельствуют об эффективности уже проведенного курса лечения. Кроме того, применение заявленного способа ограничивается и затрудняется длительностью и трудоемкостью проведения исследования, которые связаны как с методом выделения суспензии лимфоцитов на градиенте плотности фиколл-верографин, так и с методами исследования СОД и СПА. И, наконец, заявленный способ авторы разработали и апробировали только для больных раком шейки матки.

Известен способ оценки эффективности лечения злокачественных лимфом, заключающийся в том, что в сыворотке крови и моче больных злокачественными лимфомами определяют концентрацию суммарных глюкозаминогликанов и их фракций, и, при концентрации суммарных глюкозаминогликанов более 50,0 мкмоль/л в сыворотке крови и более 30,0 мкмоль/л в суточной моче, а также доли гепаринсульфатов менее 17% в сыворотке крови и менее 30% в моче - эффективность лечения оценивают как низкую (RU 2002111925/15).

Однако данный метод констатирует, а не прогнозирует эффективность лечения. Область возможного применения, в связи с этим - в качестве дополнительного биохимического теста для сопровождения терапии. Методика исследования уровня глюкозаминогликанов в сыворотке крови, используемая в анализируемом способе, технически сложный, продолжительный по времени, многоэтапный процесс, требующий высокой квалификации исследователя и специального оборудования. Кроме того, концентрация глюкозаминогликанов в крови и моче отражает интенсивность обмена веществ в соединительной ткани, в связи с чем, увеличение их содержания более характерно для воспалительно-деструктивных заболеваний соединительной ткани, патологии суставов и почек, т.е. патогенетически не связано с опухолевой прогрессией.

Самым близким к заявляемому способу является способ прогнозирования эффективности XT у больных со злокачественными новообразованиями эпителиальных тканей. Способ включает определение в сыворотке крови количественных уровней следующих маркеров: α1-, γ-глобулинов и фосфора до лечения и после первого курса XT, и при повышении уровня α1-глобулинов - не менее чем в 1,2 раза, уровня γ-глобулинов - в 1,4-1,5 раза, уровня фосфора - не менее чем в 3 раза прогнозируют эффективность применения цитостатиков (RU 2542505 C1).

В предлагаемом способе прогнозируют чувствительность к цитостатикам по направленности и количественным критериям изменения α1- и γ-глобулинов, а также фосфора в сыворотке крови больных после первого курса XT в сравнении с исходным уровнем. Описываемый метод разработан для эпителиальных опухолей. В заявляемом нами способе - неэпителиальные опухоли - ЛПЗ. Кроме того, в заявляемом нами способе химиочувствительность прогнозируется не только по направленности и количественным критериям изменения тимидинкиназы-1 (далее ТК-1) после 1 курса XT, но и по исходным уровням ТК-1 и β2-МГ. Такой подход позволяет правильно осуществить прогноз химиочувствительности у большего количества больных.

Задачей изобретения является разработка алгоритма индивидуального прогнозирования химиочувствительности для больных НХЛ и ЛГМ на диагностическом этапе (до начала лечения) и после первого курса XT.

Указанная задача решается тем, что в сыворотке крови до начала XT определяют активность ТК-1 и концентрацию β2-МГ, а также после первого курса XT повторно активность ТК-1, и если:

- активность ТК-1 до начала лечения <150,0 ДЕд/л, то в результате 6-8 курсов XT достигается полная или частичная ремиссия;

- уровень β2-МГ до начала лечения <2200,0 мкг/л, то в результате 6-8 курсов XT достигается полная или частичная ремиссия;

- активность ТК-1<150,0 ДЕд/л и/или уровень β2-МГ<2200,0 мкг/л до начала лечения, то в результате 6-8 курсов XT достигается полная или частичная ремиссия;

- активность ТК-1 после 1 курса XT возрастает более чем в 4 раза относительно исходного значения, то в результате 6-8 курсов XT достигается полная или частичная ремиссия.

Изобретение поясняется подробным описанием, клиническими примерами, таблицами и диаграммами, на которых изображено:

Фиг. 1 - частота (в %) различных исходов лечения (полная ремиссия + частичная ремиссия и отсутствие клинически значимого эффекта лечения при разных исходных уровнях тимидинкиназы-1);

Фиг. 2 - частота (в %) различных исходов лечения (полная ремиссия + частичная ремиссия и отсутствие клинически значимого эффекта лечения при разных исходных уровнях β2-микроглобулина);

Фиг. 3 - динамика изменения (относительно исходного значения) тимидинкиназы-1 в процессе химиотерапии у больных лимфопролиферативными заболеваниями с клиническим ответом на лечение (полная + частичная ремиссия) и при отсутствии клинически значимого эффекта лечения.

Способ прогнозирования чувствительности к XT у больных с ЛПЗ осуществляется следующим образом.

Берут образец сыворотки крови пациента ЛПЗ (НХЛ или ЛГМ) до начала лечения. Количественное определение уровня β2-МГ проводят в образце сыворотки пациента иммунотурбидиметрическим методом на анализаторе Beckman Coulter серии AU 680 в соответствии с инструкциями к прибору и набору реагентов. Определение активности ТК-1 в образцах пациента проводят иммуноферментным методом на наборах DiviTum BIOVICA (Швеция), в соответствии с инструкцией к набору реагентов.

У пациента лимфопролиферативным заболеванием (НХЛ или ЛГМ) по совокупности полученных результатов прогнозируют чувствительность к XT.

Если полученная исходная активность ТК-1<150,0 ДЕд/л, то больной НХЛ или ЛГМ в результате 6-8 курсов XT достигнет полной ремиссии или частичной ремиссии.

Если исходный уровень β2-МГ<2200,0 мкг/л, то больной НХЛ или ЛГМ в результате 6-8 курсов XT также достигнет полной ремиссии или частичной ремиссии.

Если исходная активность ТК-1<150,0 ДЕд/л и/или уровень β2-МГ<2200,0 мкг/л, то больной НХЛ или ЛГМ в результате 6-8 курсов XT достигнет полной ремиссии или частичной ремиссии.

Далее, после первого курса XT (за 1 сутки до начала следующего курса лечения), при отсутствии инфекционных осложнений лечения, у больного ЛПЗ (НХЛ или ЛГМ) проводят повторное измерение активности ТК-1 и по формуле рассчитывают соотношение

Х=ТК-1 после 1 курса ХТ/ТК-1 исходный уровень.

Если Х≥4, то есть активность ТК-1 после 1 курса XT возрастает более чем в 4 раза относительно исходного значения, то больной НХЛ или ЛГМ в результате 6-8 курсов XT достигнет полной ремиссии или частичной ремиссии.

Реализация предлагаемого способа занимает около 1 суток (длительность выполнения анализа обусловлена продолжительной процедурой инкубации (18-20 часов) образца сыворотки пациента и конъюгата в процессе анализа активности ТК-1, которая не требует непосредственного присутствия исполнителя метода).

Преимущества данного способа демонстрируются следующими данными.

Структура обследованных групп больных:

- больные НХЛ и ЛГМ до и в процессе лечения, у которых в результате проведения 6-8 курсов XT была диагностирована ПР (n=20);

- больные НХЛ и ЛГМ до и в процессе лечения, у которых в результате проведения 6-8 курсов XT была диагностирована ЧР (n=58);

- больные НХЛ и ЛГМ до и в процессе лечения, у которых после проведения 6-8 курсов XT или ранее клинический эффект лечения был расценен как недостаточный, либо была выявлена прогрессия заболевания (отсутствие клинически значимого эффекта лечения - ОКЗЭЛ), n=16.

Исходные уровни активности ТК-1 у больных лимфопролиферативными заболеваниями (НХЛ и ЛГМ) были ниже 150,0 ДЕд/л в 37 случаях из 94 (39,4%) (См. Табл. 1). При ретроспективном анализе оказалось, что активность ТК-1 была ниже выбранного порогового значения у 70,0% больных с ПР и у 39,7% - с ЧР (табл. 1). При этом все больные с отсутствием клинически значимого эффекта лечения до лечения имели значения ТК-1, превышающие 150,0 ДЕд/л (Табл. 1).

Исходные уровни β2-МГ были ниже 2200,0 мкг/л у 40 из 90 всех больных ЛПЗ, что составляло 44,4% (табл. 2). При этом оказалось, что все больные с ОКЗЭЛ имели значения β2-МГ выше выбранного уровня. Пациенты, имевшие уровень β2-МГ до лечения менее 2200,0 мкг/л, достигали ПР или ЧР. Таких было 14 из 20 (70,0%) с диагностированной ПР и 26 из 54 (48,2%) - с диагностированной ЧР (Табл. 2).

Таким образом, измеряя уровень ТК-1 на старте лечения, можно спрогнозировать чувствительность опухоли к XT у больного НХЛ или ЛГМ. И если уровень ТК-1 будет менее 150,0 ДЕд/л, то в результате 6-8 курсов XT, в таком случае, будет достигнута ПР или ЧР. Тот же прогноз можно сделать, измерив при данных ЛПЗ до начала XT уровень β2-МГ. И в случае, когда он будет ниже 2200,0 ДЕд/л после 6-8 курсов XT будет диагностирована ПР или ЧР.

Если анализировать, на старте лечения уровень обоих опухолевых маркеров - ТК-1 и β2-МГ, считая положительным случаем не превышение границ (ТК-1<150,0 ДЕд/л или β2-МГ<2200,0 мкг/л) хотя бы одним из них, то можно повысить процент больных, у которых удастся осуществить прогноз химиочувствительности. Это видно из таблицы 3. Было установлено, что у 54 из 94 больных (57,4%), имевших до лечения значение ТК-1<150,0 ДЕд/л и/или β2-МГ<2200,0 мкг/л, после проведения 6-8 курсов стандартной XT была диагностирована ПР или ЧР заболевания (Табл. 3).

То есть уровни ТК-1<150,0 ДЕд/л и β2-МГ<2200,0 мкг/л у больных НХЛ и ЛГМ до лечения могут служить факторами прогноза чувствительности опухоли к XT.

Доказательством того, что связь между исходными уровнями ТК-1 и β2-МГ и клиническим эффектом лечения больных ЛПЗ действительно существует, являются данные, представленные на рисунках 1 и 2.

Действительно, частота позитивных исходов лечения (ПР+ЧР) уменьшается с ростом исходных уровней этих опухолевых маркеров, а вероятность ОКЗЭЛ - увеличивается. Кроме того, представленные данные свидетельствуют о том, что с вероятностью близкой к 100% исход лечения можно прогнозировать только в области малых значений маркеров (Фиг. 1 и 2).

Далее, проводили анализ активности ТК-1 в мониторинге XT. Выявлены существенные различия в динамике ТК-1 при наличии клинического эффекта лечения (ПР и ЧР) в сравнении с его отсутствием. Если при ОКЗЭЛ наблюдалось медленное повышение маркера, то в объединенной группе с клиническим эффектом лечения (ПР и ЧР) после 1 курса происходило резкое повышение уровня ТК-1, с постепенным последующим его динамическим снижением. Установлено, что возрастание уровня ТК-1 после 1-го курса более чем в 4 раза от исходного значения, позволяет прогнозировать эффективность XT и достичь полной или частичной ремиссии (Фиг. 3).

Примеры конкретного использования предлагаемого способа.

Пример 1. Больной Ш., 63 г. Обратился по поводу увеличения лимфатического узла правой подмышечной области. Была выполнена подмышечная лимфодиссекция справа. По данным гистологического, иммуногистохимического исследований, комплексного обследования и клинической картины, установлен диагноз периферической Т-клеточной лимфомы, III AS ст. с поражением периферических лимфоузлов (подключичных и подмышечных справа) и селезенки (многоочаговое поражение). По МПИ (международный прогностический индекс) пациент принадлежит к группе промежуточной/низкой степени риска раннего прогрессирования, рекомендована полихимиотерапия по схеме CHOP.

На старте лечения больной имел уровень ТК-1 70,9 ДЕд/л (меньше 150,0 ДЕд/л) и уровень β2-МГ 2410,0 мкг/л (выше 2200,0 мкг/л). Пользуясь вышеописанным алгоритмом, если хотя бы один из маркеров не превышает установленного значения (в данном случае - это ТК-1), то прогнозируется чувствительность к XT - в результате должна быть достигнута ПР или ЧР.

Больному проведено 5 курсов ПХТ по схеме CHOP-14 и 1 курс СНОР-21. Уже после трех курсов по результатам клинических и инструментальных методов обследования достигнута ПР.

Пример 2. Больной И., 22 г. Обратился по поводу увеличения лимфатического узла в шейно-надключичной области слева и появления кашля. Больному было проведено комплексное обследование с биопсией надключичного лимфатического узла справа и гистологическим и иммуногистохимическим исследованием биопсийного материала. Установлен диагноз - лимфогранулематоз, III ASX ст. (нодулярный склероз, I подтип с обилием мумифицированных клеток), с поражением шейных, парастернальных слева, медиастинальных и забрюшинных лимфатических узлов, селезенки. Учитывая генерализованную стадию заболевания, большой объем опухолевой массы (медиастинально-торакальный индекс МТИ≈0,44), показано проведение 6 курсов полихимиотерапии по программе ВЕАСОРР esc.

На старте лечения у больного активность ТК-1 составляла 163,3 ДЕд/л (больше 150,0 ДЕд/л), а концентрация β2-МГ - 2060,0 мкг/л (менее 2200,0 мкг/л). Таким образом, у данного пациента один из двух показателей (а именно β2-МГ) не превышал установленного порогового значения, на основании чего прогнозируется чувствительность опухоли к химиотерапии - высокая вероятность достижения ПР или ЧР в результате проведения 6-8 курсов лечения. И уже после проведения 5 курсов ВЕАСОРР esc. по данным клинических и инструментальных методов обследования у больного была диагностирована ЧР.

Пример 3. Больная В., 23 г. Обратилась к врачу по поводу болей в левом плечевом суставе. При плановом флюорографическом исследовании было выявлено образование в средостении, выполнена диагностическая торакотомия. При комплексном обследовании, включавшем пересмотр препаратов и иммуногистохимическое исследование, была диагностирована В-клеточная крупноклеточная лимфома с высокой пролиферативной активностью, IVA-E-S ст., с поражением периферических (над- и подключичных лимфоузлов слева), внутригрудных, забрюшинных, внутрибрюшных лимфоузлов, лимфоузлов средостения, селезенки, почек, правого надпочечника, инфильтрацией левого легкого, перикарда, мягких тканей грудной клетки. В соответствии с имеющимися факторами риска (IV ст., высокий уровень ЛДГ, наличие более одного экстранодального поражения) больная была отнесена к промежуточной/высокой группе риска раннего прогрессирования, показана полихимиотерапия с иммунотерапией по программе R-CHOP.

Больная имела следующие исходные уровни опухолевых маркеров: активность ТК-1 - 999,3 ДЕд/л и концентрация β2-МГ - 2380,0 мкг/л. Данные показатели превышали свои прогностические уровни 150,0 ДЕд/л для ТК-1 и 2200,0 мкг/л - для β2-МГ, значит прогноз химочувствительности опухоли в данном случае затруднен.

После проведения 4 курсов XT по программе R-CHOP на основании данных обследования (КТ, УЗИ) была диагностирована ЧР. Далее было выполнено еще 4 курса XT R-CHOP-14, однако при контрольном обследовании (КТ, УЗИ) выявлена отрицательная динамика процесса. Далее лечение было интенсифицировно - проведен 1 курс DHAP и была проведена заготовка аутологичных стволовых клеток крови, однако эффект лечения был расценен как недостаточный - первично-резистентное течение. Далее лечение было вновь интенсифицировано - проведено 2 курса DexaBEAM, после чего у больной клиническими и инструментальными методами была подтверждена ЧР. На фоне ЧР была проведена высокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных стволовых клеток крови с целью консолидации полученного эффекта.

Пример 4. Больной Н., 30 л. При комплексном обследовании больного, включающем торакоскопию с биопсией опухоли переднего средостения, биопсию надключичного лимфатического узла справа был диагностирован лимфогранулематоз IVB стадии, смешанно-клеточный вариант, с поражением надключичных и подключичных лимфатических узлов справа, с признаками вовлечения внутренней и наружной яремной вены слева, с признаками инфильтрации мышц нижней трети шеи, с поражением парастернальных, парааортальных, шейных, подмышечных лимфоузлов с обеих сторон, средостения, с признаками врастания в верхнюю долю правого легкого, перикард, легочный ствол, грудную стенку, множественным очаговым инфильтративным поражением легких с обеих сторон. Было рекомендовано лечение по схеме ЕАСОРР в размере 6-8 курсов с последующей лучевой терапией на исходно вовлеченные зоны.

До лечения уровень активности ТК-1 у больного был - 128,8 ДЕд/л (ниже 150,0 ДЕд/л), что позволяет прогнозировать хорошую химиочувствительность опухоли. После 1 курса активность ТК-1 составила - 2481,0 ДЕд/л. При расчете показатель соотношения Х=19,27=2481,0/128,8, что также прогнозирует хорошую чувствительность опухоли к XT и высокую вероятность достижения ПР или ЧР.

Больному было проведено 6 курсов по запланированной программе ЕАСОРР, и уже после 4 курсов у него клиническими и инструментальными методами была диагностирована ЧР.

Больные ЛПЗ в большом проценте случаев выявляются при распространенных стадиях заболевания. Лечения больных ЛПЗ включает длительную химиотерапию, в ряде ситуаций - высокодозную агрессивную химиотерапию с трансплантацией костного мозга. Такое интенсивное лечение сопровождается инфекционными и неинфекционными (токсическими) осложнениями, которые требуют дополнительных медицинских назначений. И, наконец, в ряде случаев ЛПЗ, исходно выявляется низкая чувствительность к химиопрепаратам из канонических программ лечения, что выявляется только после нескольких курсов XT и ведет к пол у эмпирическому изменению тактики лечения. Потеря времени на неэффективное лечение существенно ухудшает прогноз (3-5 летнюю выживаемость) и уменьшает вероятность достижения клинического эффекта при химиотерапии второй и последующих линий.

Заявленный способ направлен на прогнозирование эффективности индукционной химиотерапии у больных ЛПЗ (НХЛ и ЛГМ), что позволит для части пациентов избежать получения неэффективного лечения и его побочных токсических осложнений и улучшит прогноз заболевания за счет рационализации терапии уже на первом этапе. Кроме социального и медицинского применения, изобретение имеет экономический эффект, так как позволяет сэкономить неэффективные (для конкретного больного) дорогостоящие лекарственные препараты.

Claims

Способ прогнозирования чувствительности к химиотерапии у больных с лимфопролиферативными заболеваниями, включающий определение в сыворотке крови количественных уровней маркеров путем анализа сыворотки крови до и после первого курса химиотерапии, отличающийся тем, что в сыворотке крови до начала химиотерапии определяют активность ТК-1 и концентрацию β2-МГ, а также после первого курса химиотерапии активность ТК-1, и если:
- активность ТК-1 до начала лечения <150,0 ДЕд/л, то в результате 6-8 курсов химиотерапии достигается полная или частичная ремиссия;
- уровень β2-МГ до начала лечения <2200,0 мкг/л, то в результате 6-8 курсов химиотерапии достигается полная или частичная ремиссия;
- активность ТК-1 до начала лечения <150,0 ДЕд/л и/или уровень β2-МГ до начала лечения <2200,0 мкг/л, то в результате 6-8 курсов химиотерапии достигается полная или частичная ремиссия;
- активность ТК-1 после 1 курса химиотерапии возрастает более чем в 4 раза относительно исходного значения, то в результате 6-8 курсов химиотерапии достигается полная или частичная ремиссия.