KR20230080442A - 폐암의 검출 및 치료를 위한 방법 - Google Patents

폐암의 검출 및 치료를 위한 방법 Download PDF

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에드윈 오스트린
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Abstract

초기 폐암의 검출 및 폐암 발병 위험의 결정을 위한 방법 및 관련 키트가 제공된다.

Description

폐암의 검출 및 치료를 위한 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 10월 2일자로 출원된 미국 가특허 출원 제63/086,865호 및 2020년 10월 27일자로 출원된 미국 가특허 출원 제63/106,187호의 이익을 주장하며, 이들의 개시는 그의 전체가 본 출원에 참조로 포함된다.
폐 결절은 흉부 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔에서 흔한 소견이다. 일반 인구에서 상대적으로 높은 비의 피검자(~1.9%)가 매년 흉부 CT를 시행하고 있으며, NLST(National Lung Screening Trial)에서 보고된 결절 발생률(24%)과 유사한 약 24-31%에서 부수적 결절이 발견되었다. 결절이 암일 위험은 대체로 그 크기에 따라 달라지며, 20 mm보다 더 큰 결절은 종종 검사가 필요하다. 더 작은 결절에 대한 권장 사항은 추가 이미징, 예를 들어 PET/CT 또는 단기 추적 반복 CT 스캔을 따르는 것이다. 이러한 접근법은 초기 폐암을 놓칠 위험을 동반한다.
매년 150,000명을 초과하는 환자가 폐 불확정 결절로 의사를 찾는다. 이러한 결절은 경계가 명확하게 정의된 3cm 미만의 폐 병변으로 정의된다. 이들 중 대부분은 비암성 또는 양성이다. 결절이 석회화를 함유할 때 양성 병변의 진단이 더 쉽다. 매우 작은 결절(1cm 미만)은 양성일 가능성이 훨씬 더 높지만; 그러나, 이는 현재의 생검 및 이미징 기술로 증명하기가 어렵다.
불확정 결절의 대부분은 양성이지만, 일부는 추가 중재로 이어지는 악성이다. 악성 결절에 대한 위험이 낮은 것으로 고려되는 환자의 경우, 현재 의료 관행에 따르면 폐암을 모니터링하기 위해 적어도 2년의 스캔이 지시된다. 불확정 결절의 식별과 진단 사이의 기간은 의료 감시 또는 "대기 관찰" 시간이며 환자에게 스트레스를 유발할 수 있고, 반복되는 이미징 연구로 인해 상당한 위험과 비용을 유발할 수 있다. 양성 결절이 있는 것으로 밝혀진 환자에게 생검을 수행하면, 비용과 환자에게 유해할 가능성이 불필요하게 증가한다. 조직 생검 및 진단을 위해 표본을 절제하기 위한 대수술을 시사한다. 이러한 모든 절차는 질병, 부상 및 사망뿐만 아니라 높은 경제적 비용을 비롯하여 환자에 대한 위험과 연관된다.
폐 결절 관리를 위한 주요한 충족되지 않은 임상적 요구는 특히 크기가 8 mm에서 20 mm 사이인 불확정 폐 결절(IPN) 환자의 악성 프로세스과 양성 프로세스 사이의 구별을 위한 비침습적 진단 테스트이다.
폐 결절 계층화를 위한 4가지 단백질 바이오마커 패널(단백질 proSFTPB(pro-surfactant protein B), 암 항원 125(CA125), 암배아 항원(CEA) 및 사이토케라틴-21 단편(CYFRA 21-1)) 및 폐암 스크리닝으로 또는 스크리닝 외부에서 발견된, CT 스캔으로 발견된 폐 결절의 위험을 계층화하기 위한 이 패널의 사용 방법이 제공된다. 양성 4MP 테스트는, 현재의 결절 크기 기반 위험 계산기에 의해 낮은 위험으로 여겨지는 폐암 발병 위험이 높은 폐 결절을 식별할 수 있다. 마찬가지로, 음성 4MP 테스트는 진단 작업이 필요하지 않을 수 있고, 안전하게 방사선 촬영 수단이 이어질 수 있는, 달리 위험한 결절을 식별할 수 있다. 이 방법은 피검자로부터 획득한 생물학적 샘플 내에 함유된 바이오마커의 다수의 검정을 사용한다.
또한, 폐암의 검출을 개선하기 위한 2-microRNA(miRNA) 패널(miR-320 및 miR-210) 및 4MP 테스트와 조합한 그의 사용 방법이 제공된다. 2-miRNA 패널과 4MP 테스트의 조합은 폐암 발병 위험이 높은 폐 결절을 더 잘 식별할 수 있다. 이 방법은 피검자로부터 획득한 생물학적 샘플 내에 함유된 바이오마커의 다수의 검정을 사용한다.
또한, 폐암의 검출을 개선하기 위한 3-microRNA(miRNA) 패널(miR-320, miR-210 및 miR-21) 및 4MP 테스트와 조합한 그의 사용 방법이 제공된다. 3-miRNA 패널과 4MP 테스트의 조합은 폐암 발병 위험이 높은 폐 결절을 더 잘 식별할 수 있다. 이 방법은 피검자로부터 획득한 생물학적 샘플 내에 함유된 바이오마커의 다수의 검정을 사용한다.
또한, 폐암의 개선된 검출을 위한 7-대사산물 마커 패널(디아세틸스페르민, 디아세티스페르미딘, 아세틸스페르미딘, 1-메틸아데노신, n-아세틸락토사민, 아르기닌 및 디메틸-아르기닌) 및 4MP 테스트와 조합한 그의 사용 방법이 제공된다. 7-대사산물 패널과 4MP 테스트의 조합은 폐암 발병 위험이 높은 폐 결절을 더 잘 식별할 수 있다. 이 방법은 피검자로부터 획득한 생물학적 샘플 내에 함유된 바이오마커의 다수의 검정을 사용한다.
또한, 폐암의 개선된 검출을 위해 2-miRNA 패널 및 7-대사산물 패널 둘 모두를 4MP 테스트와 조합하는 방법이 제공된다. 또한, 폐암의 개선된 검출을 위해 3-miRNA 패널 및 7-대사산물 패널 둘 모두를 4MP 테스트와 조합하는 방법이 제공된다. 2-miRNA 패널 또는 3-miRNA 패널과 7-대사산물 패널을 4MP 테스트와 함께 조합하면 폐암 발병 위험이 높은 폐 결절을 더 잘 식별할 수 있다. 이 방법은 피검자로부터 획득한 생물학적 샘플 내에 함유된 바이오마커의 다수의 검정을 사용한다.
도 1은 피츠버그 결절 코호트에서 4MP의 성능을 도시한다. 패널 A: 4MP는 0.76의 AUC를 나타낸다(95% CI 0.69-0.82). 수신기 작동 특성(ROC)의 곡선하 면적(AUC)이 0.69(95% CI 0.62-0.77)인 Pro-SFTPB(패널 B), 0.70(95% CI 0.63-0.77)인 CEA(패널 C) 및 0.72(95% CI 0.65-0.80)인 CYFRA21-1(D)를 포함한, 마커 중 3개 적당히 잘 기능하였다. CA125(패널 E)는 AUC 0.57(95% CI 0.49-0.65)로 통계적 유의성을 나타내지 않았다.
도 2는 피츠버그 코호트에서 결절 크기별로 4MP의 성능을 도시한다. 패널 A) 연령, 성별, 흡연 이력 및 결절 크기를 설명하는 콕스 모델은 4MP와 결절 크기 사이에 유의한 상호작용을 나타내었지만 다른 변수는 없었다. 결절 크기 단독 비교시, 4MP는 AUC가 0.86에서 0.90으로 증가하면서 적당히 성능이 개선되었다(비교의 p-값 0.033). Pro-SFTPB(패널 B) 및 CYFRA21-1(패널 D)은 이 상호작용을 주도하여 더 큰 결절에서 훨씬 더 높은 성능을 나타낸다. CEA 및 CA125(패널 C 및 E)는 결절 크기와 유의한 상호작용을 나타내지 않았다.
도 3은 결절 크기 기반 위험 모델과 조합된 4MP의 성능을 도시한다. 4MP는 결절 크기에 기초한 폐암에 대한 위험 모델의 성능을 개선하여 AUC를 0.86에서 0.89로 증가시킨다. 흑색 상자는 이 성능 개선이 ROC의 좌측에서 뚜렷함을 나타내며, 높은 특이성에서 둔감도가 증가함을 나타낸다.
도 4는 사우스웨스턴 결절 코호트에서 복합 4MP의 성능을 도시한다. 패널 A) 4MP는 0.87(95% CI 0.79-0.96)의 AUC를 보여 피츠버그 결절 코호트에서의 그 성능과 일치한다. 개별 마커 성능은 AUC 0.63(95% CI 0.49-0.78)의 CYFRA21-1, 0.72(95% CI 0.59-0.86)의 CEA, 0.76(95% CI 0.63-0.88)의 Pro-SFTPB 및 0.80(95% CI 0.69-0.91)의 CEA의 범위이다. 패널 B) 결절 < 6 mm의 부분집합에서, 4MP는 결절 크기 위험 모델의 성능을 현저히 개선했다. 결절 크기 단독으로는 0.57(95% CI 0.35-0.79)의 AUC로 암을 예측했지만, 4MP를 추가하면 AUC가 0.95(95% CI 0.85-1.000)로 증가했다.
도 5는 결절 크기와 흡연(갑년)이 포함된 4MP의 3D 시각화이다. 패널 A) 결절 크기 및 암 확률을 사용한 4MP 로지스틱 회귀 모델의 3차원 투영. 위와 3방향에서 동일한 투영이 디스플레이된다. 패널 B) 갑년과 결절 크기 및 암 확률을 이용한 모델의 유사한 3차원 투영. 갑년 축의 경사가 부족하다는 것은 암 예측에 대한 작은 기여도만을 부여함을 나타낸다.
도 6은 피츠버그 코호트에서 흡연 상태에 따른 4MP의 성능을 도시한다. 4MP와 그 개별 성분은 피츠버그 코호트의 이전 흡연자(패널 A)와 현재 흡연자(B) 사이에 유의한 차이를 보이지 않았다.
도 7은 피츠버그 코호트의 4MP를 흡연 갑년별로 도시한다. 피츠버그 코호트에서 4MP(패널 A) 또는 그 개별 성분(패널 BE)은 흡연 갑년에 따라 유의한 변화를 보이지 않았다. 콕스 모델을 기초로 곡선이 그려진다.
도 8은 결절 크기 기반 폐암 위험 모델과 조합된 UTSW 코호트의 4MP를 도시한다. UTSW 코호트에서 결절 크기와 조합된 4MP는 결절 크기 단독보다 성능이 개선되어 ROC가 0.54(95% CI 0.37-0.70)인 결절 크기 단독에 비교해 0.86(95% CI 0.76-0.96)의 AUC를 나타낸다. 높은 특이성(흑색 윤곽선)에서 민감도의 개선이 다시 주목되었다.
도 9는 4MP 단독과 비교하여 4MP와 조합된 miRNA miR-320 및 miR-210에 대한 개선된 폐암 검출을 도시하며, 95% 특이성에서 민감도의 11% 개선을 보여준다.
도 10은 4MP 단독과 비교하여, 7종의 암 연관 대사산물 패널(디아세틸스페르민, 디아세티스페르미딘, 아세틸스페르미딘, 1-메틸아데노신, n-아세틸락토사민, 아르기닌 및 디메틸-아르기닌)의 패널을 사용할 때 PLCO 코호트(채혈 후 1년 이내)에서의 비암 사례로부터 폐암 사례를 구별하는 개선된 능력을 도시한다. 7-대사산물 패널과 4MP의 조합은 4MP 단독에 비교하여 7%의 AUC 추가 개선을 산출한다.
도 11은 3-miRNA 패널의 성능을 도시한다. 좌측 패널은 폐암 진단을 위한 3-miRNA 패널 단독의 성능에 대한 ROC 플롯을 도시한다. 우측 패널은 폐암 진단을 위한 4MP와 조합했을 때의 3-miRNA 패널의 성능에 대한 ROC 플롯을 도시한다. 청색 막대는 높은 특이성에서 증가된 민감도를 강조한다.
불확정 폐 결절을 갖는 피검자의 폐암 발병에 대한 위험을 결정하는 방법이 제공되며, 이는
피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
생물학적 샘플에서 CEA의 수준을 측정하는 단계;
생물학적 샘플에서 CA125의 수준을 측정하는 단계;
생물학적 샘플에서 CYFRA21-1의 수준을 측정하는 단계; 및
생물학적 샘플에서 Pro-SFTPB의 수준을 측정하는 단계를 포함하고;
여기서, CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB의 양은 피검자를 폐암 발병 위험이 있거나 폐암 발병 위험이 없는 것으로 분류한다.
또한, 피검자에서 양성 폐 결절과 악성 폐 결절을 구별하는 방법이 제공되며, 이는
피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
생물학적 샘플에서 CEA의 수준을 측정하는 단계;
생물학적 샘플에서 CA125의 수준을 측정하는 단계;
생물학적 샘플에서 CYFRA21-1의 수준을 측정하는 단계; 및
생물학적 샘플에서 Pro-SFTPB의 수준을 측정하는 단계를 포함하고;
여기서, CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB의 양은 양성 폐 결절과 악성 폐 결절을 구별한다.
또한, 불확정 폐 결절을 갖는 피검자의 폐암 발병 위험을 결정하는 방법이 제공되며, 이는
피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB와 결합하는 표면을 제공하는 단계;
생물학적 샘플과 함께 표면을 배양하는 단계;
CEA와 결합하는 제1 리포터 분자와 표면을 접촉시키는 단계;
CA125와 결합하는 제2 리포터 분자와 표면을 접촉시키는 단계;
CYFRA21-1과 결합하는 제3 리포터 분자와 표면을 접촉시키는 단계;
Pro-SFTPB와 결합하는 제4 리포터 분자와 표면을 접촉시키는 단계;
표면과 회합된 제1 리포터 분자의 양을 측정하는 단계;
표면과 회합된 제2 리포터 분자의 양을 측정하는 단계;
표면과 회합된 제3 리포터 분자의 양을 측정하는 단계;
표면과 회합된 제4 리포터 분자의 양을 측정하는 단계를 포함하고;
여기서, 제1 리포터 분자, 제2 리포터 분자, 제3 리포터 분자 및 제4 리포터 분자의 양은 불확정 폐 결절을 갖는 피검자를 폐암 발병 위험이 있거나 폐암 발병 위험이 없는 것으로 분류한다.
또한, 피검자에서 양성 폐 결절과 악성 폐 결절을 구별하는 방법이 제공되며, 이는
피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB와 결합하는 표면을 제공하는 단계;
생물학적 샘플과 함께 표면을 배양하는 단계;
CEA와 결합하는 제1 리포터 분자와 표면을 접촉시키는 단계;
CA125와 결합하는 제2 리포터 분자와 표면을 접촉시키는 단계;
CYFRA21-1과 결합하는 제3 리포터 분자와 표면을 접촉시키는 단계;
Pro-SFTPB와 결합하는 제4 리포터 분자와 표면을 접촉시키는 단계;
표면과 회합된 제1 리포터 분자의 양을 측정하는 단계;
표면과 회합된 제2 리포터 분자의 양을 측정하는 단계;
표면과 회합된 제3 리포터 분자의 양을 측정하는 단계;
표면과 회합된 제4 리포터 분자의 양을 측정하는 단계를 포함하고;
여기서, 제1 리포터 분자, 제2 리포터 분자, 제3 리포터 분자 및 제4 리포터 분자의 양은 양성 폐 결절과 악성 폐 결절을 구별한다.
또한, 불확정 폐 결절을 갖는 피검자의 폐암 발병 위험을 결정하는 방법이 제공되며, 이는
피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
CEA와 결합하기 위한 수단을 갖는 제1 표면을 제공하는 단계;
CA125와 결합하기 위한 수단을 갖는 제2 표면을 제공하는 단계;
CYFRA21-1과 결합하기 위한 수단을 갖는 제3 표면을 제공하는 단계;
Pro-SFTPB와 결합하기 위한 수단을 갖는 제4 표면을 제공하는 단계;
생물학적 샘플과 함께 제1 표면을 배양하는 단계;
생물학적 샘플과 함께 제2 표면을 배양하는 단계;
생물학적 샘플과 함께 제3 표면을 배양하는 단계;
생물학적 샘플과 함께 제4 표면을 배양하는 단계;
CEA와 결합하는 제1 리포터 분자와 제1 표면을 접촉시키는 단계;
CA125와 결합하는 제2 리포터 분자와 제2 표면을 접촉시키는 단계;
CYFRA21-1과 결합하는 제3 리포터 분자와 제3 표면을 접촉시키는 단계;
Pro-SFTPB와 결합하는 제3 리포터 분자와 제4 표면을 접촉시키는 단계;
제1 표면과 회합된 제1 리포터 분자의 양을 측정하는 단계;
제2 표면과 회합된 제2 리포터 분자의 양을 측정하는 단계;
제3 표면과 회합된 제3 리포터 분자의 양을 측정하는 단계;
제4 표면과 회합된 제3 리포터 분자의 양을 측정하는 단계를 포함하고;
여기서, 제1 리포터 분자, 제2 리포터 분자, 제3 리포터 분자 및 제4 리포터 분자의 양은 불확정 폐 결절을 갖는 피검자를 폐암 발병 위험이 있거나 폐암 발병 위험이 없는 것으로 분류한다.
또한, 피검자에서 양성 폐 결절과 악성 폐 결절을 구별하는 방법이 제공되며, 이는
피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
CEA와 결합하기 위한 수단을 갖는 제1 표면을 제공하는 단계;
CA125와 결합하기 위한 수단을 갖는 제2 표면을 제공하는 단계;
CYFRA21-1과 결합하기 위한 수단을 갖는 제3 표면을 제공하는 단계;
Pro-SFTPB와 결합하기 위한 수단을 갖는 제4 표면을 제공하는 단계;
생물학적 샘플과 함께 제1 표면을 배양하는 단계;
생물학적 샘플과 함께 제2 표면을 배양하는 단계;
생물학적 샘플과 함께 제3 표면을 배양하는 단계;
생물학적 샘플과 함께 제4 표면을 배양하는 단계;
CEA와 결합하는 제1 리포터 분자와 제1 표면을 접촉시키는 단계;
CA125와 결합하는 제2 리포터 분자와 제2 표면을 접촉시키는 단계;
CYFRA21-1과 결합하는 제3 리포터 분자와 제3 표면을 접촉시키는 단계;
Pro-SFTPB와 결합하는 제3 리포터 분자와 제4 표면을 접촉시키는 단계;
제1 표면과 회합된 제1 리포터 분자의 양을 측정하는 단계;
제2 표면과 회합된 제2 리포터 분자의 양을 측정하는 단계;
제3 표면과 회합된 제3 리포터 분자의 양을 측정하는 단계;
제4 표면과 회합된 제3 리포터 분자의 양을 측정하는 단계를 포함하고;
여기서, 제1 리포터 분자, 제2 리포터 분자, 제3 리포터 분자 및 제4 리포터 분자의 양은 양성 폐 결절과 악성 폐 결절을 구별한다.
또한, 불확정 폐 결절을 갖는 피검자의 폐암 발병 위험을 결정하는 방법이 제공되며, 이는
피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB와 결합하기 위한 수단을 갖는 표면을 제공하는 단계;
생물학적 샘플과 함께 표면을 배양하는 단계;
CEA와 결합하는 제1 중계 분자와 표면을 접촉시키는 단계;
CA125와 결합하는 제2 중계 분자와 표면을 접촉시키는 단계;
CYFRA21-1과 결합하는 제3 중계 분자와 표면을 접촉시키는 단계;
Pro-SFTPB와 결합하는 제4 중계 분자와 표면을 접촉시키는 단계;
제1 중계 분자와 결합하는 제1 리포터 분자와 표면을 접촉시키는 단계;
제2 중계 분자와 결합하는 제2 리포터 분자와 표면을 접촉시키는 단계;
제3 중계 분자와 결합하는 제3 리포터 분자와 표면을 접촉시키는 단계;
제4 중계 분자와 결합하는 제4 리포터 분자와 표면을 접촉시키는 단계;
제1 중계 분자 및 CEA와 회합된 제1 리포터 분자의 양을 측정하는 단계;
제2 중계 분자 및 CA125와 회합된 제2 리포터 분자의 양을 측정하는 단계;
제3 중계 분자 및 CYFRA21-1과 회합된 제3 리포터 분자의 양을 측정하는 단계;
제4 중계 분자 및 Pro-SFTPB와 회합된 제4 리포터 분자의 양을 측정하는 단계를 포함하고;
여기서, 제1 리포터 분자, 제2 리포터 분자, 제3 리포터 분자 및 제4 리포터 분자의 양은 불확정 폐 결절을 갖는 피검자를 폐암 발병 위험이 있거나 폐암 발병 위험이 없는 것으로 분류한다.
또한, 피검자에서 양성 폐 결절과 악성 폐 결절을 구별하는 방법이 제공되며, 이는
피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB와 결합하기 위한 수단을 갖는 표면을 제공하는 단계;
생물학적 샘플과 함께 표면을 배양하는 단계;
CEA와 결합하는 제1 중계 분자와 표면을 접촉시키는 단계;
CA125와 결합하는 제2 중계 분자와 표면을 접촉시키는 단계;
CYFRA21-1과 결합하는 제3 중계 분자와 표면을 접촉시키는 단계;
Pro-SFTPB와 결합하는 제4 중계 분자와 표면을 접촉시키는 단계;
제1 중계 분자와 결합하는 제1 리포터 분자와 표면을 접촉시키는 단계;
제2 중계 분자와 결합하는 제2 리포터 분자와 표면을 접촉시키는 단계;
제3 중계 분자와 결합하는 제3 리포터 분자와 표면을 접촉시키는 단계;
제4 중계 분자와 결합하는 제4 리포터 분자와 표면을 접촉시키는 단계;
제1 중계 분자 및 CEA와 회합된 제1 리포터 분자의 양을 측정하는 단계;
제2 중계 분자 및 CA125와 회합된 제2 리포터 분자의 양을 측정하는 단계;
제3 중계 분자 및 CYFRA21-1과 회합된 제3 리포터 분자의 양을 측정하는 단계;
제4 중계 분자 및 Pro-SFTPB와 회합된 제4 리포터 분자의 양을 측정하는 단계를 포함하고;
여기서, 제1 리포터 분자, 제2 리포터 분자, 제3 리포터 분자 및 제4 리포터 분자의 양은 양성 폐 결절과 악성 폐 결절을 구별한다.
또한, 불확정 폐 결절을 갖는 피검자의 폐암 발병 위험을 결정하는 방법이 제공되며, 이는
피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
CEA와 결합하기 위한 수단을 갖는 제1 표면을 제공하는 단계;
CA125와 결합하기 위한 수단을 갖는 제2 표면을 제공하는 단계;
CYFRA21-1과 결합하기 위한 수단을 갖는 제3 표면을 제공하는 단계;
Pro-SFTPB와 결합하기 위한 수단을 갖는 제4 표면을 제공하는 단계;
생물학적 샘플과 함께 제1 표면을 배양하는 단계;
생물학적 샘플과 함께 제2 표면을 배양하는 단계;
생물학적 샘플과 함께 제3 표면을 배양하는 단계;
생물학적 샘플과 함께 제4 표면을 배양하는 단계;
CEA와 결합하는 제1 중계 분자와 제1 표면을 접촉시키는 단계;
CA125와 결합하는 제2 중계 분자와 제2 표면을 접촉시키는 단계;
CYFRA21-1과 결합하는 제3 중계 분자와 제3 표면을 접촉시키는 단계;
Pro-SFTPB와 결합하는 제4 중계 분자와 제4 표면을 접촉시키는 단계;
제1 중계 분자와 결합하는 제1 리포터 분자와 제1 표면을 접촉시키는 단계;
제2 중계 분자와 결합하는 제2 리포터 분자와 제2 표면을 접촉시키는 단계;
제3 중계 분자와 결합하는 제3 리포터 분자와 제3 표면을 접촉시키는 단계;
제4 중계 분자와 결합하는 제4 리포터 분자와 제4 표면을 접촉시키는 단계;
제1 중계 분자 및 CEA와 회합된 제1 리포터 분자의 양을 측정하는 단계;
제2 중계 분자 및 CA125와 회합된 제2 리포터 분자의 양을 측정하는 단계;
제3 중계 분자 및 CYFRA21-1과 회합된 제3 리포터 분자의 양을 측정하는 단계;
제4 중계 분자 및 Pro-SFTPB와 회합된 제4 리포터 분자의 양을 측정하는 단계를 포함하고;
여기서, 제1 리포터 분자, 제2 리포터 분자, 제3 리포터 분자 및 제4 리포터 분자의 양은 불확정 폐 결절을 갖는 피검자를 폐암 발병 위험이 있거나 폐암 발병 위험이 없는 것으로 분류한다.
또한, 피검자에서 양성 폐 결절과 악성 폐 결절을 구별하는 방법이 제공되며, 이는
피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
CEA와 결합하기 위한 수단을 갖는 제1 표면을 제공하는 단계;
CA125와 결합하기 위한 수단을 갖는 제2 표면을 제공하는 단계;
CYFRA21-1과 결합하기 위한 수단을 갖는 제3 표면을 제공하는 단계;
Pro-SFTPB와 결합하기 위한 수단을 갖는 제4 표면을 제공하는 단계;
생물학적 샘플과 함께 제1 표면을 배양하는 단계;
생물학적 샘플과 함께 제2 표면을 배양하는 단계;
생물학적 샘플과 함께 제3 표면을 배양하는 단계;
생물학적 샘플과 함께 제4 표면을 배양하는 단계;
CEA와 결합하는 제1 중계 분자와 제1 표면을 접촉시키는 단계;
CA125와 결합하는 제2 중계 분자와 제2 표면을 접촉시키는 단계;
CYFRA21-1과 결합하는 제3 중계 분자와 제3 표면을 접촉시키는 단계;
Pro-SFTPB와 결합하는 제4 중계 분자와 제4 표면을 접촉시키는 단계;
제1 중계 분자와 결합하는 제1 리포터 분자와 제1 표면을 접촉시키는 단계;
제2 중계 분자와 결합하는 제2 리포터 분자와 제2 표면을 접촉시키는 단계;
제3 중계 분자와 결합하는 제3 리포터 분자와 제3 표면을 접촉시키는 단계;
제4 중계 분자와 결합하는 제4 리포터 분자와 제4 표면을 접촉시키는 단계;
제1 중계 분자 및 CEA와 회합된 제1 리포터 분자의 양을 측정하는 단계;
제2 중계 분자 및 CA125와 회합된 제2 리포터 분자의 양을 측정하는 단계;
제3 중계 분자 및 CYFRA21-1과 회합된 제3 리포터 분자의 양을 측정하는 단계;
제4 중계 분자 및 Pro-SFTPB와 회합된 제4 리포터 분자의 양을 측정하는 단계를 포함하고;
여기서, 제1 리포터 분자, 제2 리포터 분자, 제3 리포터 분자 및 제4 리포터 분자의 양은 양성 폐 결절과 악성 폐 결절을 구별한다.
또한, 불확정 폐 결절을 갖는 피검자의 폐암 발병 위험을 결정하는 방법이 제공되며, 이는
피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
생물학적 샘플을 CEA 항체와 접촉시키고 CEA와 항체 사이의 결합을 관찰함으로써 생물학적 샘플에서 CEA의 수준을 측정하는 단계;
생물학적 샘플을 CA125 항체와 접촉시키고 CA125와 항체 사이의 결합을 관찰함으로써 생물학적 샘플에서 CA125의 수준을 측정하는 단계;
생물학적 샘플을 CYFRA21-1 항체와 접촉시키고 CYFRA21-1과 항체 사이의 결합을 관찰함으로써 생물학적 샘플에서 CYFRA21-1의 수준을 측정하는 단계;
생물학적 샘플을 Pro-SFTPB 항체와 접촉시키고 Pro-SFTPB와 항체 사이의 결합을 관찰함으로써 생물학적 샘플에서 Pro-SFTPB의 수준을 측정하는 단계;
CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 수준의 측정에 의해 결정된 바에 따라, 불확정 폐 결절을 갖는 피검자의 상태를 폐암 발병 위험이 있거나 폐암 발병 위험이 없는 것으로 지정하는 단계를 포함한다.
또한, 불확정 폐 결절을 갖는 피검자에서 양성 폐 결절과 악성 폐 결절을 구별하는 방법이 또한 제공되며, 이는
피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
생물학적 샘플을 CEA 항체와 접촉시키고 CEA와 항체 사이의 결합을 관찰함으로써 생물학적 샘플에서 CEA의 수준을 측정하는 단계;
생물학적 샘플을 CA125 항체와 접촉시키고 CA125와 항체 사이의 결합을 관찰함으로써 생물학적 샘플에서 CA125의 수준을 측정하는 단계;
생물학적 샘플을 CYFRA21-1 항체와 접촉시키고 CYFRA21-1과 항체 사이의 결합을 관찰함으로써 생물학적 샘플에서 CYFRA21-1의 수준을 측정하는 단계;
생물학적 샘플을 Pro-SFTPB 항체와 접촉시키고 Pro-SFTPB와 항체 사이의 결합을 관찰함으로써 생물학적 샘플에서 Pro-SFTPB의 수준을 측정하는 단계;
CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 수준의 측정에 의해 결정된 바에 따라 불확정 폐 결절을 양성 또는 악성으로 지정하는 단계를 포함한다.
또한, 불확정 폐 결절을 갖는 피검자의 폐암 발병 위험을 결정하는 방법이 제공되며, 이는
피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
생물학적 샘플에서 CEA의 수준을 측정하는 단계;
생물학적 샘플에서 CA125의 수준을 측정하는 단계;
생물학적 샘플에서 CYFRA21-1의 수준을 측정하는 단계;
생물학적 샘플에서 Pro-SFTPB의 수준을 측정하는 단계;
제1 표준 값에 대한 CEA의 수준을 결정하는 단계, 해당 비는 폐암의 존재를 예측함;
제2 표준 값에 대한 CA125의 수준을 결정하는 단계, 해당 비는 폐암의 존재를 예측함;
제3 표준 값에 대한 CYFRA21-1의 수준을 결정하는 단계, 해당 비는 폐암의 존재를 예측함; 및
제4 표준 값에 대한 Pro-SFTPB의 수준을 결정하는 단계, 해당 비는 폐암의 존재를 예측함; 및
CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 수준 비의 통계 분석에 의해 결정된 바에 따라, 불확정 폐 결절을 갖는 피검자의 상태를 폐암 발병 위험이 있거나 폐암 발병 위험이 없는 것으로 지정하는 단계를 포함한다.
또한, 불확정 폐 결절을 갖는 피검자에서 양성 폐 결절과 악성 폐 결절을 구별하는 방법이 또한 제공되며, 이는
피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
생물학적 샘플에서 CEA의 수준을 측정하는 단계;
생물학적 샘플에서 CA125의 수준을 측정하는 단계;
생물학적 샘플에서 CYFRA21-1의 수준을 측정하는 단계;
생물학적 샘플에서 Pro-SFTPB의 수준을 측정하는 단계;
제1 표준 값에 대한 CEA의 수준을 결정하는 단계, 해당 비는 악성 폐 결절의 존재를 예측함;
제2 표준 값에 대한 CA125의 수준을 결정하는 단계, 해당 비는 악성 폐 결절의 존재를 예측함;
제3 표준 값에 대한 CYFRA21-1의 수준을 결정하는 단계, 해당 비는 악성 폐 결절의 존재를 예측함; 및
제4 표준 값에 대한 Pro-SFTPB의 수준을 결정하는 단계, 해당 비는 악성 폐 결절의 존재를 예측함; 및
CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 수준 비의 통계 분석에 의해 결정된 바에 따라 폐 결절을 양성 또는 악성으로 지정하는 단계를 포함한다.
또한, 불확정 폐 결절을 갖는 피검자에서 양성 폐 결절과 악성 폐 결절을 구별하는 방법이 또한 제공되며, 이는
피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
생물학적 샘플에서 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 바이오마커의 수준을 측정하는 단계; 및
CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 수준의 통계 분석에 의해 결정된 예측 인자를 계산하는 단계를 포함한다.
또한, 불확정 폐 결절을 갖는 피검자의 폐암 발병에 대한 위험을 예측하는 방법이 제공되고, 이는
피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
생물학적 샘플에서 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 바이오마커의 수준을 측정하는 단계; 및
CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 수준의 통계 분석에 의해 결정된 예측 인자를 계산하는 단계를 포함한다.
또한, 불확정 폐 결절을 갖는 피검자의 폐암 발병 위험을 결정하는 방법이 제공되며, 이는
피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
생물학적 샘플에서 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 바이오마커의 수준을 측정하는 단계;
생물학적 샘플에서 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 수준의 통계 분석에 의해 결정된 바에 따라, 불확정 폐 결절을 갖는 피검자의 상태를 폐암 발병 위험이 있거나 폐암 발병 위험이 없는 것으로 지정하는 단계를 포함한다.
또한, 불확정 폐 결절을 갖는 피검자에서 양성 폐 결절과 악성 폐 결절을 구별하는 방법이 또한 제공되며, 이는
피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
생물학적 샘플에서 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 바이오마커의 수준을 측정하는 단계;
생물학적 샘플에서 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 수준의 통계 분석에 의해 결정된 바에 따라 불확정 폐 결절을 양성 또는 악성으로 지정하는 단계를 포함한다.
또한, 폐암이 의심되는 피검자로부터 획득된 생물학적 샘플을 사용하여 불확정 폐 결절을 갖는 피검자의 폐암 발병에 대한 위험을 결정하는 방법이 제공되고, 이는
CEA에 특이적인 적어도 하나의 항체 또는 항체 분획물을 사용하여 생물학적 샘플에 존재하는 CEA의 수준을 분석하는 단계; 및
CA125에 특이적인 적어도 하나의 항체 또는 항체 분획물을 사용하여 생물학적 샘플에 존재하는 CA125의 수준을 분석하는 단계; 및
CYFRA21-1에 특이적인 적어도 하나의 항체 또는 항체 분획물을 사용하여 생물학적 샘플에 존재하는 CYFRA21-1의 수준을 분석하는 단계; 및
Pro-SFTPB에 특이적인 적어도 하나의 항체 또는 항체 분획물을 사용하여 생물학적 샘플에 존재하는 Pro-SFTPB의 수준을 분석하는 단계; 및
CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB의 수준이 피검자가 폐암에 걸렸음을 나타내는지 여부를 결정하는 단계를 포함한다.
또한, 폐암이 의심되는 피검자로부터 획득한 생물학적 샘플을 사용하여 불확정 폐 결절을 갖는 피검자에서 양성 폐 결절과 악성 폐 결절을 구별하는 방법이 제공되고, 이는
CEA에 특이적인 적어도 하나의 항체 또는 항체 분획물을 사용하여 생물학적 샘플에 존재하는 CEA의 수준을 분석하는 단계; 및
CA125에 특이적인 적어도 하나의 항체 또는 항체 분획물을 사용하여 생물학적 샘플에 존재하는 CA125의 수준을 분석하는 단계; 및
CYFRA21-1에 특이적인 적어도 하나의 항체 또는 항체 분획물을 사용하여 생물학적 샘플에 존재하는 CYFRA21-1의 수준을 분석하는 단계; 및
Pro-SFTPB에 특이적인 적어도 하나의 항체 또는 항체 분획물을 사용하여 생물학적 샘플에 존재하는 Pro-SFTPB의 수준을 분석하는 단계; 및
CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB의 수준이 불확정 폐 결절이 양성 또는 악성인 것을 나타내는지 여부를 결정하는 단계를 포함한다.
또한, 불확정 폐 결절을 갖는 피검자의 폐암 발병 위험을 결정하는 방법이 제공되며, 이는
피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
항-CEA 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 샘플에 대해 면역검정을 수행하는 단계;
항-CA125 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 샘플에 대해 면역검정을 수행하는 단계;
항-CYFRA21-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 샘플에 대해 면역검정을 수행하는 단계;
항-Pro-SFTPB 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 샘플에 대해 면역검정을 수행하는 단계를 포함하고;
여기서, 항체의 결합은 피검자의 폐암을 나타내며 면역검정은 초기 폐암을 검출할 수 있다.
또한, 불확정 폐 결절을 갖는 피검자에서 양성 폐 결절과 악성 폐 결절을 구별하는 방법이 제공되고, 이는
피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
항-CEA 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 샘플에 대해 면역검정을 수행하는 단계;
항-CA125 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 샘플에 대해 면역검정을 수행하는 단계;
항-CYFRA21-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 샘플에 대해 면역검정을 수행하는 단계;
항-Pro-SFTPB 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 샘플에 대해 면역검정을 수행하는 단계를 포함하고;
여기서, 항체의 결합은 피검자 및 면역검정에서 악성 폐 결절을 나타낸다.
또한, 불확정 폐 결절을 갖는 피검자의 폐암 발병 위험을 결정하는 방법이 제공되며, 이는
피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
항-CEA 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 면역검정을 수행하는 단계;
항-CA125 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 면역검정을 수행하는 단계;
항-CYFRA21-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 면역검정을 수행하는 단계;
항-Pro-SFTPB 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 면역검정을 수행하는 단계;
CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB의 수준이 피검자가 폐암에 걸렸음을 나타내는지 여부를 결정하는 단계를 포함한다.
또한, 불확정 폐 결절을 갖는 피검자에서 양성 폐 결절과 악성 폐 결절을 구별하는 방법이 제공되고, 이는
피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
항-CEA 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 면역검정을 수행하는 단계;
항-CA125 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 면역검정을 수행하는 단계;
항-CYFRA21-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 면역검정을 수행하는 단계;
항-Pro-SFTPB 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 면역검정을 수행하는 단계;
CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB의 수준이 불확정 폐 결절이 양성 또는 악성인 것을 나타내는지 여부를 결정하는 단계를 포함한다.
또한, 불확정 폐 결절을 갖는 피검자의 폐암 발병 위험을 결정하는 방법이 제공되며, 이는
환자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
생물학적 샘플에서 디아세틸스페르민(DAS)의 수준을 측정하는 단계를 포함하고;
여기서, 디아세틸스페르민(DAS)의 양은 불확정 폐 결절을 갖는 피검자를 폐암 발병 위험이 있거나 폐암 발병 위험이 없는 것으로 분류한다.
또한, 불확정 폐 결절을 갖는 피검자에서 양성 폐 결절과 악성 폐 결절을 구별하는 방법이 또한 제공되며, 이는
환자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
생물학적 샘플에서 디아세틸스페르민(DAS)의 수준을 측정하는 단계를 포함하고;
여기서, 디아세틸스페르민(DAS)의 양은 불확정 폐 결절을 양성 또는 악성으로 분류한다.
또한, 혈장-유래 바이오마커 패널 및 단백질 마커 패널을 포함하는, 불확정 폐 결절을 갖는 피검자의 폐암 발병에 대한 위험을 결정하는 방법이 제공되고,
여기서, 혈장-유래 바이오마커 패널은 디아세틸스페르민(DAS)을 포함하고;
단백질 바이오마커 패널은 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB를 포함하고;
방법은
피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
생물학적 샘플에서 혈장-유래 바이오마커 및 단백질 바이오마커의 수준을 측정하는 단계를 포함하고;
혈장-유래 바이오마커 및 단백질 바이오마커의 양은 불확정 폐 결절을 갖는 피검자를 폐암 발병 위험이 있거나 폐암 발병 위험이 없는 것으로 분류한다.
또한, 혈장-유래 바이오마커 패널 및 단백질 마커 패널로부터 불확정 폐 결절을 갖는 피검자에서 양성 폐 결절과 악성 폐 결절을 구별하는 방법이 제공되고,
여기서, 혈장-유래 바이오마커 패널은 디아세틸스페르민(DAS)을 포함하고;
단백질 바이오마커 패널은 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB를 포함하고;
방법은
피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
생물학적 샘플에서 혈장-유래 바이오마커 및 단백질 바이오마커의 수준을 측정하는 단계를 포함하고;
여기서, 혈장-유래 바이오마커 및 단백질 바이오마커의 양은 불확정 폐 결절을 양성 또는 악성으로 분류한다.
또한, 하나 이상의 단백질 바이오마커 및 하나 이상의 대사산물 마커의 수준을 결정하는 것을 포함하는, 불확정 폐 결절을 갖는 피검자의 폐암 발병 위험을 결정하는 방법이 제공되고, 상기 방법은
피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
샘플을 CEA 항원과 결합하는 제1 리포터 분자와 접촉시키는 단계;
샘플을 CA125 항원과 결합하는 제2 리포터 분자와 접촉시키는 단계;
샘플을 CYFRA21-1 항원과 결합하는 제3 리포터 분자와 접촉시키는 단계; 및
샘플을 Pro-SFTPB 항원과 결합하는 제4 리포터 분자와 접촉시키는 단계; 및
하나 이상의 바이오마커의 수준을 결정하는 단계를 포함하고, 여기서 하나 이상의 바이오마커는 디아세틸스페르민(DAS)으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
여기서, 제1 리포터 분자, 제2 리포터 분자, 제3 리포터 분자, 제4 리포터 분자 및 하나 이상의 바이오마커의 양은 불확정 폐 결절을 갖는 피검자를 폐암 발병 위험이 있거나 또는 폐암 발병 위험이 없는 것으로 분류한다.
또한, 하나 이상의 단백질 바이오마커 및 하나 이상의 대사산물 마커의 수준을 결정하는 것을 포함하는, 불확정 폐 결절을 갖는 피검자에서 양성 폐 결절과 악성 폐 결절을 구별하는 방법이 제공되고, 상기 방법은
피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
샘플을 CEA 항원과 결합하는 제1 리포터 분자와 접촉시키는 단계;
샘플을 CA125 항원과 결합하는 제2 리포터 분자와 접촉시키는 단계;
샘플을 CYFRA21-1 항원과 결합하는 제3 리포터 분자와 접촉시키는 단계; 및
샘플을 Pro-SFTPB 항원과 결합하는 제4 리포터 분자와 접촉시키는 단계; 및
하나 이상의 바이오마커의 수준을 결정하는 단계를 포함하고, 여기서 하나 이상의 바이오마커는 디아세틸스페르민(DAS)으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
여기서, 제1 리포터 분자, 제2 리포터 분자, 제3 리포터 분자, 제4 리포터 분자 및 하나 이상의 바이오마커의 양은 불확정 폐 결절을 양성 또는 악성으로 분류한다.
또한, 불확정 폐 결절을 갖는 피검자의 폐암 발병 위험을 결정하는 방법이 제공되며, 이는
피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
생물학적 샘플에서 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 항원의 수준을 측정하는 단계; 및
생물학적 샘플에서 디아세틸스페르민(DAS)으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 대사산물 마커의 수준을 측정하는 단계;
생물학적 샘플에서 CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원, Pro-SFTPB 항원 및 디아세틸스페르민(DAS) 수준의 통계 분석에 의해 결정된 바에 따라, 불확정 폐 결절을 갖는 피검자의 상태를 폐암 발병 위험이 있거나 폐암 발병 위험이 없는 것으로 지정하는 단계를 포함한다.
또한, 피검자에서 양성 폐 결절과 악성 폐 결절을 구별하는 방법이 제공되며, 이는
피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
생물학적 샘플에서 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 항원의 수준을 측정하는 단계; 및
생물학적 샘플에서 디아세틸스페르민(DAS)으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 대사산물 마커의 수준을 측정하는 단계;
생물학적 샘플에서 CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원, Pro-SFTPB 항원 및 디아세틸스페르민(DAS) 수준의 통계 분석에 의해 결정된 바에 따라 결절의 상태를 양성 또는 악성으로 지정하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은
생물학적 샘플에서 디아세틸스페르민(DAS)의 수준을 측정하는 단계를 더 포함하고;
여기서, 디아세틸스페르민(DAS)의 양은 환자를 폐암 발병 위험이 있거나 폐암 발병 위험이 없는 것으로 분류하거나 양성 또는 악성 폐 결절을 갖는 것으로 환자를 구별한다. 일부 실시양태에서, 방법은 생물학적 샘플의 miR-320, miR-210 및/또는 miR-21의 수준을 측정하는 단계를 더 포함하고,
여기서, miR-320, miR-210 및/또는 miR-21의 양은 환자를 폐암 발병 위험이 있거나 폐암 발병 위험이 없는 것으로 분류하거나, 환자를 양성 또는 악성 폐 결절을 갖는 것으로 구별한다.
일부 실시양태에서, 방법은 생물학적 샘플에서 디아세틸스페르민(DAS), 디아세티스페르미딘, 아세틸스페르미딘, 1-메틸아데노신, n-아세틸락토사민, 아르기닌 및 디메틸-아르기닌의 수준을 측정하는 단계를 더 포함하고;
여기서, 디아세틸스페르민(DAS), 디아세티스페르미딘, 아세틸스페르미딘, 1-메틸아데노신, n-아세틸락토사민, 아르기닌 및 디메틸-아르기닌의 양은 환자를 폐암 발병 위험이 있거나 폐암 발병 위험이 없는 것으로 분류하거나, 환자를 양성 또는 악성 폐 결절이 있는 것으로 구별한다.
일부 실시양태에서, 방법은 생물학적 샘플에서 miR-320, miR-210 및/또는 miR-21의 수준을 측정하는 단계; 및
생물학적 샘플에서 디아세틸스페르민(DAS), 디아세티스페르미딘, 아세틸스페르미딘, 1-메틸아데노신, n-아세틸락토사민, 아르기닌 및 디메틸-아르기닌의 수준을 측정하는 단계를 더 포함하고;
여기서, miR-320, miR-210 및/또는 miR-21의 양 및 디아세틸스페르민(DAS), 디아세티스페르미딘, 아세틸스페르미딘, 1-메틸아데노신, n-아세틸락토사민, 아르기닌 및 디메틸-아르기닌의 양은 환자를 폐암 발병 위험이 있거나 폐암 발병 위험이 없는 것으로 분류하거나 또는 환자를 양성 또는 악성 폐 결절이 있는 것으로 구별한다.
일부 실시양태에서, 바이오마커의 측정된 농도에 기초하여 피검자는 폐암에 걸린 것으로 결정된다.
일부 실시양태에서, 방법은 생물학적 샘플에서 각각의 바이오마커의 측정된 농도를 통계 모델의 예측과 비교하는 단계를 더 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 폐암을 앓는 것으로 할당된 피검자에 대해 적어도 하나의 대체 진단 테스트를 실시하는 단계를 더 포함한다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 대체 진단 테스트는 적어도 하나의 ctDNA의 검정 또는 시퀀싱을 포함한다.
일부 실시양태에서, 폐암은 경계선 절제가능 스테이지에서 또는 그 이전에 진단된다.
일부 실시양태에서, 폐암은 절제가능 스테이지에서 진단된다.
일부 실시양태에서, 참조 피검자 또는 그룹은 건강하다.
일부 실시양태에서, 마커는 CEA, CA125, CYFRA21-1, Pro-SFTPB 및 디아세틸스페르민(DAS)으로 구성된다.
일부 실시양태에서, 마커는 miRNA-320 및 miRNA-210으로 구성된다.
일부 실시양태에서, 마커는 디아세틸스페르민(DAS), 디아세티스페르미딘, 아세틸스페르미딘, 1-메틸아데노신, n-아세틸락토사민, 아르기닌 및 디메틸-아르기닌으로 구성된다.
일부 실시양태에서, 마커는 miRNA-320, miRNA-210, 디아세틸스페르민(DAS), 디아세티스페르미딘, 아세틸스페르미딘, 1-메틸아데노신, n-아세틸락토사민, 아르기닌 및 디메틸-아르기닌으로 구성된다.
일부 실시양태에서, 패널은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
a. CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB로 구성된 패널; 또는
b. CEA, CA125, CYFRA21-1, Pro-SFTPB 및 디아세틸스페르민(DAS)로 구성된 패널.
일부 실시양태에서, 패널은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
a. CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB로 구성된 패널; 또는
b. CEA, CA125, CYFRA21-1, Pro-SFTPB 및 디아세틸스페르민(DAS)로 구성된 패널.
c. miRNA-320 및 miRNA-210으로 구성된 패널; 또는
d. 디아세틸스페르민(DAS), 디아세티스페르미딘, 아세틸스페르미딘, 1-메틸아데노신, n-아세틸락토사민, 아르기닌 및 디메틸-아르기닌으로 구성된 패널; 또는
e. a-d의 임의의 조합. 일부 실시양태에서, CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 또는 이와 결합된 리포터 분자의 양은 건강한 피검자에 비해 해당 피검자에서 상승된다.
일부 실시양태에서, CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB의 수준은 건강한 피검자에 비해 해당 피검자에서 상승된다.
일부 실시양태에서, miR-320 및 miR-210의 수준은 건강한 피검자에 비해 해당 피검자에서 감소된다.
일부 실시양태에서, 디아세틸스페르민(DAS), 디아세티스페르미딘, 아세틸스페르미딘, 1-메틸아데노신, n-아세틸락토사민, 아르기닌, 및 디메틸-아르기닌의 수준은 건강한 피검자에 비해 해당 피검자에서 상승된다.
일부 실시양태에서, CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB의 양이 정량화된다.
일부 실시양태에서, miR-320 및 miR-210의 양이 정량화된다.
일부 실시양태에서, 디아세틸스페르민(DAS), 디아세티스페르미딘, 아세틸스페르미딘, 1-메틸아데노신, n-아세틸락토사민, 아르기닌 및 디메틸-아르기닌의 양이 정량화된다.
일부 실시양태에서, CEA, CA125, CYFRA21-1, Pro-SFTPB 및 디아세틸스페르민(DAS)의 농도가 측정된다.
일부 실시양태에서, miR-320 및 miR-210의 농도가 측정된다.
일부 실시양태에서, 디아세틸스페르민(DAS), 디아세티스페르미딘, 아세틸스페르미딘, 1-메틸아데노신, n-아세틸락토사민, 아르기닌, 및 디메틸-아르기닌의 농도가 측정된다.
일부 실시양태에서, 표면 중 적어도 하나는 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB로부터 선택된 바이오마커 또는 항원에 선택적으로 결합하는 적어도 하나의 리포터 분자를 더 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 리포터는 CEA에 선택적으로 결합한다.
일부 실시양태에서, 제2 리포터는 CA125에 선택적으로 결합한다.
일부 실시양태에서, 제3 리포터는 CYFRA21-1에 선택적으로 결합한다.
일부 실시양태에서, 제4 리포터는 Pro-SFTPB에 선택적으로 결합한다.
일부 실시양태에서, CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 수준의 결정은 실질적으로 동시에 이루어진다.
일부 실시양태에서, CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 수준의 결정은 단계별 방식으로 이루어진다.
일부 실시양태에서, 방법은 폐암에 걸렸거나 폐암에 걸리지 않았다는 지정에 피검자 이력 정보를 포함시키는 것을 더 포함한다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 표면은 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB로부터 선택된 바이오마커에 선택적으로 결합하는 적어도 하나의 수용체 분자를 더 포함한다.
일부 실시양태에서, CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원 및 Pro-SFTPB 항원의 양은 폐암에 걸리지 않은 참조 피검자 또는 그룹의 CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원 및 Pro-SFTPB 항원의 수준과 비교하여 상승된다.
일부 실시양태에서, CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원 및 Pro-SFTPB 항원의 수준은 선암종에 걸린 참조 피검자 또는 그룹의 CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원 및 Pro-SFTPB 항원의 수준과 비교하여 상승된다.
일부 실시양태에서, CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원 및 Pro-SFTPB 항원의 수준은 편평 세포 암에 걸린 참조 피검자 또는 그룹의 CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원 및 Pro-SFTPB 항원의 수준과 비교하여 상승된다.
일부 실시양태에서, 샘플은 혈액, 혈장 및 혈청으로부터 선택된 생물학적 샘플을 포함한다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 혈청이다.
일부 실시양태에서, CEA, CA125, CYFRA21-1, Pro-SFTPB 및 디아세틸스페르민(DAS)의 양의 검출은 고체 입자의 사용을 포함한다.
일부 실시양태에서, 표면 중 적어도 하나는 고체 입자의 표면이다.
일부 실시양태에서, 고체 입자는 비드이다.
일부 실시양태에서, 리포터 분자 중 적어도 하나는 효소에 연결된다.
일부 실시양태에서, 리포터 분자 중 적어도 하나는 검출 가능한 신호를 제공한다.
일부 실시양태에서, 검출 가능한 신호는 UV-가시광 분광학, 질량 분광법, 핵 자기 공명(NMR) 분광학, 양성자 NMR 분광학, 핵 자기 공명(NMR) 분광법, 가스 크로마토그래피-질량 분광법(GC-MS), 액체 크로마토그래피-질량 분광법(LC-MS), 상관 분광학(COSy), 핵 오버하우저 효과 분광학(NOESY), 회전 프레임 핵 오버하우저 효과 분광학(ROESY), LC-TOF-MS, LC-MS/MS, 및 모세관 전기영동-질량 분광법으로부터 선택된 방법에 의해 검출 가능하다. 일부 실시양태에서, 분광법은 질량 분광법이다.
일부 실시양태에서, 패널은 UV-가시광 분광학, 질량 분광법, 핵 자기 공명(NMR) 분광학, 양성자 NMR 분광학, 핵 자기 공명(NMR) 분광법, 가스 크로마토그래피-질량 분광법(GC-MS), 액체 크로마토그래피-질량 분광법(LC-MS), 상관 분광학(COSy), 핵 오버하우저 효과 분광학(NOESY), 회전 프레임 핵 오버하우저 효과 분광학(ROESY), LC-TOF-MS, LC-MS/MS, 및 모세관 전기영동-질량 분광법으로부터 선택된 방법에 의해 식별된 바이오마커를 포함한다. 일부 실시양태에서, 패널은 UV-가시광 분광학 또는 양성자 NMR 분광학에 의해 식별된 바이오마커를 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB의 양을 적어도 0.83의 AUC(95% CI)를 포함하는 컷오프 값과 비교하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시양태에서, 컷오프 값은 적어도 0.80의 AUC(95% CI)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 컷오프 값은 적어도 0.81의 AUC(95% CI)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 컷오프 값은 적어도 0.88의 AUC(95% CI)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 폐암을 갖는 피검자의 분류는 90% 특이성에서 73%, 95% 특이성에서 62% 및/또는 99% 특이성에서 42%의 민감도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 폐암에 걸린 피검자의 분류는 90% 특이성에서 73%의 민감도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 폐암에 걸린 피검자의 분류는 95% 특이성에서 62%의 민감도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 폐암에 걸린 피검자의 분류는 99% 특이성에서 42%의 민감도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 폐암에 걸린 피검자의 분류는 대조군과 비교하여 95% 특이성에서 11%의 민감도 증가를 갖는다. 일부 실시양태에서, 폐암에 걸린 피검자의 분류는 대조군과 비교하여 7%의 AUC 증가를 갖는다.
또한, 방법이 제공되며, 이는
a) 폐 결절을 갖는 피검자로부터 샘플을 획득하는 단계;
b) 샘플에서 마커 패널을 측정하는 단계, 여기서 마커는 CEA, CA125, 사이프라 21-1 및 디아세틸스페르민(DAS)을 포함함;
c) 각각의 마커에 대한 바이오마커 점수를 결정하는 단계;
d) 각각의 마커에 대한 바이오마커 점수를 합산하여 각각의 피검자에 대한 종합 점수를 획득하고, 피검자에 대한 폐암의 존재에 대한 증가된 위험을 위험 점수로서 정량화하는 단계, 여기서, 종합 점수는 계층화된 피검자 모집단의 그룹의 위험 범주에 일치되고, 각각의 위험 범주는 단일 임계값의 사용과 비교하여 종합 점수 범위와 상관된 폐암을 가질 가능성의 증가를 나타내는 승수를 포함하고, 승수는 후향적 샘플의 양성 예측 점수로부터 결정됨; 및
e) 폐암의 존재에 대한 정량화된 증가된 위험이 있는 피검자에게 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔 또는 기타 이미징 양식을 실시하는 단계를 포함한다.
또한, 방법이 제공되며, 이는
a) 폐 결절을 갖는 피검자로부터 샘플을 획득하는 단계;
b) 샘플에서 마커 패널을 측정하는 단계, 여기서 마커는 CEA, CA125, 사이프라 21-1 및 디아세틸스페르민(DAS); 및/또는 miRNA-320 및 miRNA-210; 및/또는 디아세틸스페르민, 디아세티스페르미딘, 아세틸스페르미딘, 1-메틸아데노신, n-아세틸락토사민, 아르기닌 및 디메틸-아르기닌을 포함함;
c) 각각의 마커에 대한 바이오마커 점수를 결정하는 단계;
d) 각각의 마커에 대한 바이오마커 점수를 합산하여 각각의 피검자에 대한 종합 점수를 획득하고, 피검자에 대한 폐암의 존재에 대한 증가된 위험을 위험 점수로서 정량화하는 단계, 여기서, 종합 점수는 계층화된 피검자 모집단의 그룹의 위험 범주에 일치되고, 각각의 위험 범주는 단일 임계값의 사용과 비교하여 종합 점수 범위와 상관된 폐암을 가질 가능성의 증가를 나타내는 승수를 포함하고, 승수는 후향적 샘플의 양성 예측 점수로부터 결정됨; 및
e) 폐암의 존재에 대한 정량화된 증가된 위험이 있는 피검자에게 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔 또는 기타 이미징 양식을 실시하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 계층화된 피검자 모집단의 그룹, 암에 걸렸을 가능성의 증가를 나타내는 승수 및 종합 점수의 범위는 모집단의 후향적 임상 샘플로부터 결정된다.
일부 실시양태에서, 위험 범주는 위험 식별자를 더 포함한다.
일부 실시양태에서, 위험 식별자는 저위험, 중-저 위험, 중위험, 중-고 위험 및 최고 위험으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 각각의 위험 범주에 대해 암에 걸릴 가능성 증가를 나타내는 승수를 계산하는 것은 후향적 바이오마커 점수에 기초하여 피검자 코호트를 계층화하고 각각의 계층화된 모집단에 대한 양성 예측 점수에 의해 코호트에서 알려진 암 유병률을 가중하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 계층화된 피검자 모집단의 그룹은 적어도 3개의 위험 범주를 포함하며, 여기서 암에 걸릴 가능성 증가를 나타내는 승수는 약 2 이상이다.
일부 실시양태에서, 계층화된 피검자 모집단의 그룹은 적어도 2개의 위험 범주를 포함하며, 여기서 암에 걸릴 가능성 증가를 나타내는 승수는 약 5 이상이다.
일부 실시양태에서, 피검자는 50세 이상의 연령이고 담배 흡연 이력이 있다.
일부 실시양태에서, 방법은 위험 분류 테이블을 생성하는 단계, 여기서 마커의 패널이 측정되고, 각각의 마커에 대한 바이오마커 점수가 결정되고, 종합 점수가 바이오마커 점수를 합산하여 획득됨; 종합 점수를 위험 그룹으로 나누는 데 사용되는 임계값을 결정하고 각각의 그룹에 암의 존재에 대해 정량화된 증가된 위험이 있는 무증상 피검자의 가능성을 나타내는 승수를 지정하는 단계를 더 포함한다.
일부 실시양태에서, 그룹은 전자 테이블 형태, 소프트웨어 애플리케이션, 컴퓨터 프로그램 및 엑셀 스프레드시트로부터 선택된 형태이다.
일부 실시양태에서, 마커 패널은 결합 검정에서 측정된 단백질, 폴리펩티드 또는 대사산물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 마커 패널은 유세포 분석기를 사용하여 측정된 단백질 또는 폴리펩티드를 포함한다.
또한, 폐암 발병이 의심되는 불확정 폐 결절을 갖는 피검자를 치료하는 방법이 제공되며, 이는
불확정 폐 결절을 갖는 피검자를 본원에 기재된 방법으로 폐암 발병 위험에 대해 분석하는 단계; 및
치료적 유효량의 암 치료를 실시하는 단계를 포함한다.
또한, 폐암 발병이 의심되는 불확정 폐 결절을 갖는 피검자를 치료하는 방법이 제공되며, 이는
불확정 폐 결절을 갖는 피검자를 본원에 기재된 방법으로 폐암 발병 위험에 대해 분석하는 단계; 및
불확정 폐 결절이 악성인 경우 치료적 유효량의 암 치료를 실시하는 단계를 포함한다.
또한, CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원 및 Pro-SFTPB 항원의 수준이 불확정 폐 결절을 갖는 피검자를 폐암에 걸렸거나 폐암 발병 위험이 있는 것으로 분류한 불확정 폐 결절을 갖는 피검자에서 폐암을 치료 또는 폐암의 진행을 예방하는 방법이 제공되며, 이는
폐암에 걸린 피검자에게 화학요법 약물을 투여하는 것;
폐암에 걸린 피검자에게 치료용 방사선을 투여하는 것; 및
폐암에 걸린 피검자에서 암 조직의 부분적 또는 완전한 수술적 제거를 위한 수술 중 하나 이상을 포함한다.
또한, CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원, Pro-SFTPB 항원 및 디아세틸스페르민(DAS)의 수준이 불확정 폐 결절을 갖는 피검자를 폐암에 걸렸거나 폐암 발병 위험이 있는 것으로 분류한 불확정 폐 결절을 갖는 피검자에서 폐암을 치료 또는 폐암의 진행을 예방하는 방법이 제공되며, 이는
폐암에 걸린 피검자에게 화학요법 약물을 투여하는 것;
폐암에 걸린 피검자에게 치료용 방사선을 투여하는 것; 및
폐암에 걸린 피검자에서 암 조직의 부분적 또는 완전한 수술적 제거를 위한 수술 중 하나 이상을 포함한다.
또한, 폐암을 검출하고 치료하는 방법이 제공되며, 이는
불확정 폐 결절을 갖는 인간으로부터 획득한 생물학적 샘플에서 면역검정을 통해 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB를 검출하는 단계;
상기 수집된 샘플에서 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB의 양을 정량화하는 단계;
CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB의 양을 컷오프 값과 비교하여 상기 인간이 폐암 발병 위험이 증가했는지 아닌지 여부를 결정하는 단계, 여기서 컷오프 값을 초과하는 수준의 경우 상기 인간은 폐암에 걸려 있음; 및
상기 폐암에 걸린 인간에게 폐암에 대한 치료를 실시하는 단계를 포함한다.
또한, 폐암을 검출하고 치료하는 방법이 제공되며, 이는
불확정 폐 결절을 갖는 인간으로부터 획득한 생물학적 샘플에서 면역검정을 통해 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB를 검출하는 단계; 및/또는
불확정 폐 결절을 갖는 인간으로부터 획득한 생물학적 샘플에서 면역검정을 통해 miRNA-320 및 miRNA-210을 검출하는 단계; 및/또는
불확정 폐 결절을 갖는 인간으로부터 획득한 생물학적 샘플에서 면역검정을 통해 디아세틸스페르민(DAS), 디아세티스페르미딘, 아세틸스페르미딘, 1-메틸아데노신, n-아세틸락토사민, 아르기닌 및 디메틸-아르기닌을 검출하는 단계; 및/또는
상기 수집된 샘플에서 miRNA-320 및 miRNA-210의 양을 정량화하는 단계; 및/또는
상기 수집된 샘플에서 디아세틸스페르민(DAS), 디아세티스페르미딘, 아세틸스페르미딘, 1-메틸아데노신, n-아세틸락토사민, 아르기닌 및 디메틸-아르기닌의 양을 정량화하는 단계;
상기 수집된 샘플에서 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB의 양을 정량화하는 단계;
CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB의 양; 및/또는 miRNA-320 및 miRNA-210의 양; 및/또는 디아세틸스페르민(DAS), 디아세티스페르미딘, 아세틸스페르미딘, 1-메틸아데노신, n-아세틸락토사민, 아르기닌 및 디메틸-아르기닌의 양을 컷오프 값과 비교하여 상기 인간이 폐암 발병 위험이 증가했는지 여부를 결정하는 단계, 여기서 컷오프 값을 초과하는 수준의 경우 상기 인간은 폐암에 걸려 있음; 및
상기 폐암에 걸린 인간에게 폐암에 대한 치료를 실시하는 단계를 포함한다.
또한, 폐암 발병이 의심되는 불확정 폐 결절을 갖는 피검자를 치료하는 방법이 제공되며, 이는
불확정 폐 결절을 갖는 피검자를 본원에 기재된 방법으로 폐암 발병 위험 또는 악성 폐 결절을 갖는지 여부에 대해 분석하는 단계; 및
치료적 유효량의 암 치료를 실시하는 단계를 포함한다.
또한, 본원에 기재된 임의의 방법을 위한 키트가 제공되며, 이는
시약 용액을 포함하고, 시약 용액은
CEA 검출을 위한 제1 용질;
CA125 검출을 위한 제2 용질;
CYFRA21-1 검출을 위한 제3 용질; 및
Pro-SFTPB 검출을 위한 제4 용질을 포함한다.
또한, 본원에 기재된 임의의 방법을 위한 키트가 제공되며, 이는
시약 용액을 포함하고, 시약 용액은
CEA 항원 검출을 위한 제1 용질;
CA125 항원 검출을 위한 제2 용질;
CYFRA21-1 항원 검출을 위한 제3 용질;
Pro-SFTPB 항원 검출을 위한 제4 용질; 및
디아세틸스페르민(DAS) 검출을 위한 제5 용질을 포함한다.
또한, 본원에 기재된 임의의 방법을 위한 키트가 제공되며, 이는
CEA 검출을 위한 제1 용질을 포함하는 제1 시약 용액;
CA125 검출을 위한 제2 용질을 포함하는 제2 시약 용액;
CYFRA21-1 검출을 위한 제3 용질을 포함하는 제3 시약 용액; 및
Pro-SFTPB 검출을 위한 제4 용질을 포함하는 제4 시약 용액을 포함한다.
또한, 본원에 기재된 임의의 방법을 위한 키트가 제공되며, 이는
CEA 항원 검출을 위한 제1 용질을 포함하는 제1 시약 용액;
CA125 항원 검출을 위한 제2 용질을 포함하는 제2 시약 용액;
CYFRA21-1 항원 검출을 위한 제3 용질을 포함하는 제3 시약 용액;
Pro-SFTPB 검출을 위한 제4 용질을 포함하는 제4 시약 용액;
디아세틸스페르민(DAS) 검출을 위한 제5 용질을 포함하는 제5 시약 용액을 포함한다.
또한, 불확정 폐 결절을 갖는 피검자로부터의 샘플에서 폐암의 지표의 존재를 결정하기 위한 키트가 제공되며, 이는
(a) CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB로 구성된 그룹에서 선택된 단백질 바이오마커 각각과 결합하는 항원 결합 시약 또는 상기 항원 결합 시약을 포함하는 어레이; 및
(b) 개체에서 폐암의 존재를 결정하기 위한 방법을 수행하기 위한 지침을 포함한다.
일부 실시양태에서, 키트는 시약 용액을 생물학적 샘플과 접촉시키기 위한 디바이스를 더 포함한다.
일부 실시양태에서, 키트는 적어도 하나의 바이오마커 또는 항원과 결합하기 위한 수단을 갖는 적어도 하나의 표면을 더 포함한다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 바이오마커는 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 표면은 ctDNA와 결합하기 위한 수단을 포함한다.
일부 실시양태에서, 키트는 대사산물 바이오마커 디아세틸스페르민(DAS)과 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 더 포함한다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 시약은 항체 또는 이의 항원 결합 단편, RNA, DNA 또는 RNA/DNA 혼성체를 포함한다.
앞서 설명한 내용은 상세한 설명이 더 잘 이해될 수 있도록 본 개시의 특징 및 기술적 이점을 다소 광범위하게 요약했다. 본 기술 분야의 숙련자는 개시된 특정 실시양태는 개시의 동일한 목적을 수행하기 위한 다른 구조 또는 프로세스를 수정하거나 설계하기 위한 기초로서 용이하게 이용될 수 있다는 것을 인식하여야 한다. 특정 실시양태의 변형이 이루어질 수 있고 여전히 첨부된 청구범위의 범위 내에 속하기 때문에 본 개시는 설명된 특정 실시양태에 제한되지 않음을 이해하여야 한다.
정의
본 출원에 사용될 때, 용어 "4MP"는 계면활성제 단백질 B(Pro-SFTPB)의 전단백질 형태 및 폐암 진단에 유용하다고 알려진 다음 3개의 다른 마커를 포함하는 4-단백질 마커 패널을 지칭한다: 암 항원 125(CA125), 사이토케라틴-19 단편(CYFRA 21-1) 및 암배아 항원(CEA). 4MP에 대한 추가 세부사항은 WO 2018/148600에 설명되어 있으며, 이는 모든 목적을 위해 참조로 본 출원에 포함된다.
본 출원에 사용될 때, 용어 "2-miRNA 패널"은 miR-320 및 miR-210을 포함하는 2개의 miRNA 패널을 의미한다. 일부 실시양태에서, 2-miRNA 패널은 4MP와 조합되어 폐암에 걸리거나 발병하는 것으로 의심되는 환자의 생물학적 샘플에서 폐암의 검출을 강화할 수 있다.
본 출원에 사용될 때, 용어 "3-miRNA 패널"은 miR-320, miR-210 및 m miR-21을 포함하는 3개의 miRNA 패널을 의미한다. 일부 실시양태에서, 3-miRNA 패널은 4MP와 조합되어 폐암에 걸리거나 발병하는 것으로 의심되는 환자의 생물학적 샘플에서 폐암의 검출을 강화할 수 있다.
본 출원에 사용될 때, 용어 "7-대사산물 패널"은 디아세틸스페르민, 디아세티스페르미딘, 아세틸스페르미딘, 1-메틸아데노신, n-아세틸락토사민, 아르기닌 및 디메틸-아르기닌을 포함하는 7개의 암 연관 대사산물의 패널을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 7-대사산물 패널은 4MP와 조합되어 폐암에 걸리거나 발병하는 것으로 의심되는 환자의 생물학적 샘플에서 폐암의 검출을 강화할 수 있다.
일부 실시양태에서, 2-miRNA 패널 및 7-대사산물 패널은 모두 4MP와 조합되어 폐암에 걸린 것으로 의심되는 환자의 생물학적 샘플에서 폐암 검출을 강화할 수 있다. 일부 실시양태에서, 3-miRNA 패널 및 7-대사산물 패널은 둘 모두 폐암이 의심되는 환자의 생물학적 샘플에서 폐암 검출을 강화하기 위해 4MP와 조합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 2-miRNA 패널 또는 7-대사산물 패널, 또는 2-miRNA 패널 및 7-대사산물 패널 둘 모두와 4MP의 조합은 4MP 단독과 비교할 때 진단 테스트의 민감도 및/또는 특이성의 증가 또는 마커 또는 패널 조합의 예후값의 증가를 초래한다. 일부 실시양태에서, 3-miRNA 패널 또는 7-대사산물 패널, 또는 3-miRNA 패널 및 7-대사산물 패널 둘 모두와 4MP의 조합은 4MP 단독과 비교할 때 진단 테스트의 민감도 및/또는 특이성의 증가 또는 마커 또는 패널 조합의 예후값의 증가를 초래한다.
본 출원에 사용될 때, "폐 조직"이라는 용어는 폐 자체의 조직, 뿐만 아니라 흉막, 늑간근, 리브 및 호흡계의 기타 요소와 같은 폐 및 지지 구조 하위의 지층에 인접한 및/또는 지층 내의 조직을 지칭한다. 이 문맥에서 호흡계 자체는 비강, 부비동, 인두, 후두, 기관, 기관지, 폐, 폐엽, 폐포, 폐포관, 폐포낭, 폐포 모세혈관, 세기관지, 호흡 세기관지, 내장 흉막, 정수리 흉막, 흉강, 횡격막, 후두개, 아데노이드, 편도선, 입과 혀 등을 나타내는 것으로 고려된다.
본 출원에 사용될 때, "폐암"이라는 용어는 세포의 비정상적인 증식을 특징으로 하는 폐의 악성 신생물을 지칭하며, 세포의 성장은 주변의 정상 조직의 성장을 초과하고 그와 조화되지 않는다. 미국 폐암 학회는 다음과 같은 폐암 병기 정의를 제공한다. 스테이지 T0에는 원발성 종양의 증거가 없다. 스테이지 Tis에는 제자리 암종이 존재한다. 스테이지 T1은 3cm 이하의 종양을 나타낸다. 스테이지 T1a는 2cm 이하의 종양을 나타낸다. 스테이지 T1b는 크기가 2cm를 초과하지만 3cm 미만인 종양을 나타낸다. 스테이지 T2는 크기가 3cm를 초과하지만 7cm 이하인 종양을 나타낸다. 스테이지 T2a는 크기가 3cm를 초과하지만 5cm 이하인 종양을 나타낸다. 스테이지 T2b는 크기가 5cm를 초과하지만 7cm 이하인 종양을 나타낸다. 스테이지 T3은 7 cm을 초과하는 종양 또는 흉벽, 횡격막 신경, 횡격막, 벽측 흉막, 벽측 심막 또는 종격 흉막을 침범하는 종양을 나타내거나; 또는 2cm 미만인 주요 기관지의 종양을 나타낸다. 스테이지 T4는 다음 중 임의의 것을 침범하는 종양을 나타낸다: 심장, 식도, 종격동, 기관, 반회후두신경, 용골, 척추체 또는 다른 동측 엽에 있는 별개의 종양 결절.
본 출원에 사용되는 용어 "폐암-양성"은 피검자가 폐암에 걸린 것으로 분류되는 것을 의미한다.
본 출원에 사용되는 "폐암-음성"이라는 용어는 피검자가 폐암이 아닌 것으로 분류되는 것을 의미한다.
본 출원에 사용되는 용어 "폐 결절"(PN)은 방사선 촬영 기술에 의해 가시화될 수 있는 폐 병변을 의미한다. 폐 결절은 직경이 3 센티미터 이하인 임의의 결절이다. 일부 실시양태에서, 폐 결절은 직경이 약 0.8 cm 내지 2 cm이다.
본 출원에 사용되는 "종괴" 또는 "폐 종괴"라는 용어는 최대 직경이 3 센티미터보다 더 큰 폐 결절을 의미한다.
본 출원에 사용되는 "피검자" 또는 "환자"라는 용어는 폐암-양성 또는 폐암-음성으로 분류하기를 원하는, 그리고, 추가 치료가 제공될 수 있는 포유동물, 바람직하게는 인간을 지칭한다.
본 출원에 사용될 때, "참조 환자", "참조 피검자" 또는 "참조 그룹"은 폐암에 걸렸거나 발병 위험이 있는 것으로 의심되는 환자 또는 피검자로부터의 테스트 샘플이 비교될 수 있는 환자 또는 피검자의 그룹을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 이러한 비교는 테스트 피검자가 폐암에 걸렸는지 여부를 결정하는 데 사용될 수 있다. 참조 환자 또는 그룹은 테스트 또는 진단 목적을 위한 대조군 역할을 할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, 참조 환자 또는 그룹은 단일 환자로부터 획득한 샘플일 수 있거나, 풀링된 샘플 그룹과 같은 샘플 그룹을 나타낼 수 있다.
본 출원에 사용될 때, "건강한"은 폐암의 증거가 발견되지 않는 개체, 즉, 폐암이 없는 개체를 의미한다. 이러한 개체는 "폐암-음성" 또는 건강한 폐 또는 정상적이고 손상되지 않은 폐 기능을 갖는 것으로 분류될 수 있다. 건강한 환자 또는 피검자는 폐암 또는 기타 폐 질환의 증상이 없다. 일부 실시양태에서, 건강한 환자 또는 피검자는 환자 또는 환자 그룹에서 폐암을 결정하기 위해 질병에 걸리거나 의심되는 질병 샘플과 비교하기 위한 참조 환자로 사용될 수 있다.
본 출원에 사용될 때, "치료" 또는 "치료하는"이라는 용어는 예방(방지)를 위해 또는 피검자 또는 환자가 괴로워하는 경우의 허약 또는 질병 또는 상태 또는 이벤트의 발생 또는 재발 정도 또는 가능성을 치유 또는 감소시키기 위해 피검자에 대한 의약의 투여 또는 의료 절차의 수행을 지칭한다. 본 개시와 관련하여, 용어는 또한 약리학적 물질 또는 제형의 투여, 또는 방사선 요법 및 수술을 포함하지만 이에 제한되지 않는 비약리학적 방법의 수행을 의미할 수 있다. 본 출원에 사용된 약리학적 물질은 다음을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다: 에를로티닙(TARCEVA 및 기타), 아파티닙(GILOTRIF), 게피티닙(IRESSA), 베바시주맙(AVASTIN), 크리조티닙(XALKORI), 세리티닙(ZYKADIA)과 같은 본 기술 분야에 정립된 화학요법제. 시스플라틴(PLATINOL), 카보플라틴(PARAPLATIN), 도세탁셀(TAXOTERE), 젬시타빈(GEMZAR), 파클리탁셀(TAXOL 및 기타), 비노렐빈(NAVELBINE 및 기타) 또는 페메트렉시드(ALIMTA). 약리학적 물질은 체크포인트 억제제와 같은 면역 요법에 사용되는 물질을 포함할 수 있다. 치료는 다양한 약리학적 물질 또는 수술 및 화학 요법을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 치료 방법을 포함할 수 있다.
본 출원에 사용되는 용어 "ELISA"는 효소 결합 면역흡착 검정을 의미한다. 이 검정은 일반적으로 형광 태깅된 단백질 샘플을 해당 단백질에 대한 특이적 친화도를 갖는 항체와 접촉시키는 것을 수반한다. 이러한 단백질의 검출은 레이저 형광 측정을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 수단으로 달성될 수 있다.
본 출원에 사용될 때, "회귀"라는 용어는 샘플의 관찰 가능한 특성(또는 관찰 가능한 특성 집합)을 기초로 상기 샘플의 기본 특성에 대한 예측 값을 지정할 수 있는 통계적 방법을 의미한다. 일부 실시양태에서, 특성은 직접 관찰할 수 없다. 예를 들어, 본 출원에 사용되는 회귀 방법은 특정 피검자에 대한 특정 바이오마커 테스트 또는 바이오마커 테스트 집합의 정성적 또는 정량적 결과를 상기 피검자가 폐암-양성일 확률과 연결할 수 있다.
본 출원에 사용될 때, "로지스틱 회귀"라는 용어는 모델로부터의 예측의 지정이 허용된 여러 불연속 값 중 하나를 가질 수 있는 회귀 방법을 의미한다. 예를 들어, 본 출원에 사용된 로지스틱 회귀 모델은 특정 피검자에 대해 폐암-양성 또는 폐암-음성의 예측을 지정할 수 있다.
본 출원에 사용될 때, 용어 "바이오마커 점수"는 특정 피검자에 대한 특정 바이오마커 수준을 통계적 방법에 입력하여 계산되는 상기 특정 피검자에 대한 수치 점수를 의미한다.
본 출원에 사용될 때, "종합 점수"라는 용어는 피검자로부터의 샘플에서 측정된 미리 결정된 마커에 대한 정규화된 값의 합을 의미한다. 일 실시양태에서, 정규화된 값은 바이오마커 점수로 보고되고 그 다음 이들 바이오마커 점수 값이 합산되어 테스트를 받은 각각에 대한 종합 점수를 제공한다. 위험 분류 테이블에 관련하여 사용되고 위험 분류 테이블의 종합 점수 범위에 기초한 계층화된 그룹과 상관될 때, "종합 점수"는 테스트된 각각의 피검자 대한 "위험 점수"를 결정하는 데 사용되며, 계층화된 그룹에 대해 암에 걸릴 가능성이 증가했음을 나타내는 승수가 "위험 점수"가 된다.
본 출원에 사용될 때, "위험 점수"라는 용어는 질병 코호트에서 암의 알려진 유병률과 비교하여 무증상 인간 피검자의 증가된 암 발병 위험을 나타내는 단일 수치 값을 의미한다. 특정 실시양태에서, 인간 피검자에 대해 계산된 종합 점수는 증가된 암 발병 위험을 나타내는 승수와 상관되고, 여기서, 종합 점수는 위험 분류 테이블의 각각의 계층화된 그룹에 대한 종합 점수의 범위에 기초하여 상관된다. 이러한 방식으로, 종합 점수는 종합 점수에 가장 잘 일치하는 그룹에 대해 암에 걸릴 가능성이 증가했음을 나타내는 승수에 기초한 위험 점수로 변환된다.
본 출원에 사용될 때, "컷오프" 또는 "컷오프 포인트"라는 용어는 상기 피검자의 바이오마커 점수에 기초하여 피검자에게 폐암-양성 또는 폐암-음성의 분류를 지정하는 데 사용될 수 있는 특정 통계적 방법과 연관된 수학적 값을 의미한다.
본 출원에 사용될 때, 컷오프 값 위 또는 아래의 수치 값이 "폐암의 특성" 인 경우, 의미하는 바는 그 샘플을 분석하여 값을 산출한 피검자가 폐암에 걸렸거나 폐암 발병 위험이 있음을 의미한다.
본 출원에 사용될 때, "폐암 발병 위험이 있는" 피검자는 아직 폐암의 명백한 증상의 증거를 보이지 않을 수 있지만 피검자가 폐암에 걸렸음을 나타내는 바이오마커 수준을 생성하고 있거나 단기간 내에 폐암이 발병할 수 있는 피검자를 의미한다. 폐암에 걸렸거나 폐암 발병이 의심되는 피검자는 암 또는 의심되는 암에 대해 치료를 받을 수 있다.
본 출원에 사용될 때, "분류"라는 용어는 피검자에 대해 획득한 바이오마커 점수의 결과에 기초하여 상기 피검자를 폐암-양성 또는 폐암-음성으로 지정하는 것을 의미한다.
본 출원에 사용될 때, 용어 "폐암-양성"은 본 개시의 방법의 결과물의 결과에 기초하여 피검자가 폐암을 발병 위험이 있는 것으로 예측된다는 표시를 지칭한다.
본 출원에 사용되는 용어 "폐암-음성"은 본 개시의 방법의 결과물의 결과에 기초하여 피검자가 폐암 발병 위험이 없는 것으로 예측된다는 표시를 의미한다.
본 출원에 사용될 때, 만-휘트니 U 테스트, 만-휘트니-윌콕슨 테스트 또는 윌콕슨-만-휘트니 테스트로도 알려진 "윌콕슨 순위 합계 테스트"라는 용어는 두 모집단의 비교에 사용되는 특정 통계적 방법을 지칭한다. 예를 들어, 이 테스트는 관찰 가능한 특성, 특히 바이오마커 수준을 특정 모집단의 피검자에서 폐암의 부재 또는 존재에 연결하기 위해 본 출원에 사용될 수 있다.
본 출원에 사용될 때, "진양성률"이라는 용어는 어떤 방법에 의해 양성으로 분류된 주어진 피검자가 정말로 양성일 확률을 의미한다.
본 출원에 사용될 때, 용어 "위양성률"은 어떤 방법에 의해 양성으로 분류된 주어진 피검자가 정말로 음성일 확률을 의미한다.
본 출원에 사용될 때, 용어 "민감도"는 다양한 생화학적 검정에 관련하여 질병을 갖는 사람을 정확하게 식별하는 검정의 능력(즉, 진양성률)을 의미한다. 이에 비교하여, 본 출원에 사용되는 "특이성"이라는 용어는 다양한 생화학적 검정에 관련하여 질병이 없는 사람을 정확하게 식별하는 검정의 능력(즉, 진음성률)을 의미한다. 민감도와 특이성은 이진 분류 테스트(즉, 분류 기능) 성능의 통계적 척도이다. 민감도는 위음성을 피하는 것을 정량화하고 특이성은 위양성에 대해 동일한 역할을한다.
본 출원에 사용될 때, "샘플"은 본원에 기재된 바와 같은 바이오마커의 존재, 그 수준 또는 농도에 대해 테스트되는 테스트 물질을 의미한다. 샘플은 혈액, 혈청, 혈장 또는 이들의 임의의 부분을 포함하지만 이에 제한되지 않는 본 개시에 따른 임의의 적절한 물질일 수 있다.
본 출원에 사용될 때, "항원"은 본원에 기재된 바와 같은 바이오마커의 검출을 위해 항체 또는 항원 결합 시약 또는 단편이 결합할 수 있는 단백질, 대사산물 또는 기타 분자를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 항원으로서 작용할 수 있다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 일부는 항원으로서 작용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항원 검출을 위해 항체를 사용할 수 있다. 다른 실시양태에서, 핵산, 예컨대 DNA, RNA, DNR/RNA 혼성체, 항체, 항체 단편, 또는 항원과 결합할 수 있는 임의의 다른 화합물 또는 분자는 본원에 기재된 바와 같은 바이오마커와 같은 항원을 검출하기 위해 사용될 수 있다. 본원에 기재된 항원은 본원에 기재된 방법과 함께 사용하기 위한 단백질 또는 대사산물 마커의 수준, 농도 또는 양의 검출을 위한 기초 역할을 할 수 있다.
본 출원에 사용되는 용어 "CEA"는 암배아 항원을 의미한다.
본 출원에 사용되는 용어 "CA125"는 암 항원 125를 의미한다.
본 출원에 사용될 때, 사이프라 21-1로도 알려진 용어 "CYFRA21-1"은 사이토케라틴-19 단편으로도 알려진 사이토케라틴 단편 19를 지칭한다.
본 출원에 사용되는 용어 "SFTPB"는 계면활성제 단백질 B를 의미한다.
본 출원에 사용되는 용어 "Pro-SFTPB"는 SFTPB의 전구체 형태인 Pro-계면활성제 단백질 B를 의미한다.
본 출원에 사용되는 "miR-320", "miR-210" 및 "miR-21"이라는 용어는 본 기술 분야에 알려진 특정 microRNA를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 이들 miRNA는 폐암에 걸린 것으로 의심되는 환자의 생물학적 샘플에서 폐암의 검출을 개선시키는데 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, miR-320 및 miR-210은 환자에서 폐암을 검출할 시에 4MP와 조합에 유용할 수 있다. 이러한 조합은 곡선하 면적(AUC, 하기 참조)을 사용하여 설명될 수 있는 폐암 검출에 대한 민감도 및 특이성을 증가시킨다. 본원에 기재된 바와 같은 주어진 마커, 마커 패널 또는 마커 패널 조합에 대한 AUC의 증가 예를 들어, 4MP와 조합된 2-miRNA 패널 또는 3-miRNA 패널은 해당 패널 또는 마커 또는 패널의 조합이 대조군 샘플과 비교할 때 증가된 민감도 및/또는 특이성을 가짐을 나타낸다.
일부 실시양태에서, miRNA 또는 miRNA 패널은 폐암이 의심되는 환자에서 폐암을 검출하거나 검출을 강화하기 위한 마커로서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 초과의 또는 다수의 miRNA 마커가 본원에 기재된 바와 같은 진단 패널로서 사용하기 위해 함께 조합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 miRNA 또는 miRNA 패널은 하나 이상의 대사산물 마커, 또는 대사산물 패널, 예컨대, 예를 들어 디아세틸스페르민, 디아세티스페르미딘, 아세틸스페르미딘, 1-메틸아데노신, n-아세틸락토사민, 아르기닌, 및 디메틸-아르기닌을 비롯한 패널과 조합될 수 있다. 일부 실시양태에서, miRNA 마커 또는 miRNA 패널은 폐암의 개선된 검출을 위해 본원에 기재된 바와 같이 4MP와 조합될 수 있다.
본원에 기재된 2-miRNA 패널 또는 3-miRNA 패널과 같은 miRNA 패널과 4MP의 조합은 95% 특이성에서 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 30%, 40%, 45% 또는 50% 등의 검출 민감도의 개선을 초래한다. 일부 실시양태에서, 이러한 조합은 11%의 민감도 증가를 초래할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 miRNA 패널과 4MP의 조합은 4MP 단독과 비교할 때 AUC의 증가 또는 개선을 초래한다. 예를 들어, 본원에 기재된 2-miRNA 패널 또는 3-miRNA 패널의 4MP와의 조합은 예를 들어 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50% 등의 AUC의 증가 또는 개선을 초래할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 조합은 5% 이상, 7% 이상, 8% 이상 등의 AUC의 증가 또는 개선을 초래할 수 있다.
본원에 기재된 2-miRNA 패널 또는 3-mRNA 패널과 같은 miRNA 패널과 4MP의 조합은 예를 들어 적어도 0.70, 0.71, 0.72, 0.73, 0.74, 0.75, 0.76, 0.77, 0.78, 0.79, 0.80, 0.81, 0.82, 0.83, 0.84, 0.85, 0.86, 0.87, 0.88, 0.89, 0.90, 0.91, 0.92, 0.93, 0.94, 0.95, 0.96, 0.97, 0.98 또는 0.99, 등의 AUC를 초래한다. 일부 실시양태에서, 이러한 조합은 4MP 단독에 대한 AUC와 비교하여 적어도 0.81의 AUC를 초래할 수 있다.
본 출원에 사용될 때, "대사산물"은 신체가 음식, 약물 또는 화학물질 또는 자체 조직(예를 들어, 지방 또는 근육 조직)을 분해할 때 만들어지거나 사용되는 물질을 의미한다. 대사산물은 또한 신체의 독성 물질을 제거하는 데 도움이 된다. 본 출원에 사용되는 대사산물은 예를 들어, 디아세틸스페르민(DAS), 디아세티스페르미딘, 아세틸스페르미딘, 1-메틸아데노신, n-아세틸락토사민, 아르기닌 및 디메틸-아르기닌일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대사산물은 폐암이 의심되는 환자에서 폐암을 검출하거나 검출을 강화하기 위한 마커로서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 진단 패널로서 사용하기 위해 하나 초과 또는 다수의 대사산물 마커를 함께 조합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 대사산물 또는 대사산물 패널은 하나 이상의 miRNA 또는 miRNA 패널, 예컨대, 예를 들어 miR-320, miR-210 및/또는 miR-21을 포함하는 패널과 조합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 대사산물 또는 대사산물 패널은 예를 들어 miR-320 및 miR-210을 포함하는 miRNA 패널과 조합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 대사산물 또는 대사산물 패널은 폐암의 개선된 검출을 위해 본원에 기재된 바와 같은 4MP와 조합될 수 있다.
본원에 기재된 7-대사산물 패널과 같은 대사산물 패널과 4MP의 조합은 예를 들어 적어도 0.70, 0.71, 0.72, 0.73, 0.74, 0.75, 0.76, 0.77, 0.78, 0.79, 0.80, 0.81, 0.82, 0.83, 0.84, 0.85, 0.86, 0.87, 0.88, 0.89, 0.90, 0.91, 0.92, 0.93, 0.94, 0.95, 0.96, 0.97, 0.98, 0.99, 등의 AUC를 초래한다. 일부 실시양태에서, 이러한 조합은 적어도 0.88, 적어도 0.83, 적어도 0.81, 또는 적어도 0.80의 AUC를 초래할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 대사산물 패널과 4MP의 조합은 4MP 단독과 비교할 때 AUC의 증가 또는 개선을 초래한다. 예를 들어, 본원에 기재된 7-대사산물 패널의 4MP와의 조합은 예를 들어 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% 등의 AUC의 증가 또는 개선을 초래할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 조합은 5% 이상, 7% 이상, 8% 이상 등의 AUC의 증가 또는 개선을 초래할 수 있다.
본 출원에 사용되는 용어 "ctDNA"는 무세포 또는 순환 종양 DNA를 의미한다. ctDNA는 암 환자의 혈액에서 자유롭게 순환하는 것으로 밝혀진 종양 DNA이다. 이론에 얽매이지 않고, ctDNA는 죽어가는 종양 세포에서 유래하는 것으로 고려되며 광범위한 암에 존재할 수 있지만 다양한 수준과 돌연변이 대립 유전자 분획물로 존재할 수 있다. 일반적으로, ctDNA는 기원 종양 세포에서 형성되고 숙주의 건강한 세포에서는 발견되지 않는 독특한 체세포 돌연변이를 보유한다. 이와 같이, ctDNA 체세포 돌연변이는 암 특이적 바이오마커로 작용할 수 있다.
본 출원에 사용될 때, "대사산물"은 세포 대사의 중간체 및/또는 생성물인 소분자를 의미한다. 대사산물은 세포에서 다양한 기능, 예를 들어 효소에 대한 구조적, 신호, 자극 및/또는 억제 효과를 수행할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대사산물은 예컨대 아세틸스페르미딘, 디아세틸스페르민, 리소포스파티딜콜린(18:0), 리소포스파티딜콜린(20:3) 및 인돌-유도체를 비롯한, 그러나 이에 제한되지 않는 비-단백질, 혈장-유래 대사산물 마커일 수 있다.
본 출원에 사용될 때, 용어 "ROC"는 다양한 컷오프 지점에서 특정 진단 방법의 성능을 측정하기 위해 본 출원에 사용된 그래픽 플롯인 수신기 동작 특성을 지칭한다. ROC 플롯은 다양한 컷오프 포인트에서 진양성과 위양성의 분율로 구성될 수 있다.
본 출원에 사용되는 용어 "AUC"는 ROC 플롯의 곡선하 면적을 의미한다. AUC는 특정 진단 테스트의 예측력을 추정하는 데 사용할 수 있다. 일반적으로, AUC가 클수록 예측 오류 빈도가 감소함에 따라 예측력이 증가한다. AUC의 가능한 값 범위는 0.5에서 1.0이며 후자의 값은 오류 없는 예측 방법의 특성이다.
본 출원에 사용될 때, "p-값" 또는 "p"라는 용어는 폐암-양성 및 폐암-음성 피검자에 대한 바이오마커 점수의 분포가 윌콕슨 순위 합계 테스트에 관련하여 동일할 확률을 지칭한다. 일반적으로, p-값이 0에 가까울수록 특정 통계적 방법이 피검자를 분류할 때 예측력이 높을 것임을 나타낸다.
본 출원에 사용되는 "CI"라는 용어는 신뢰 구간, 즉, 특정 값이 특정 신뢰 수준에 있을 것으로 예측될 수 있는 구간을 의미한다. 본 출원에 사용될 때, "95% CI"라는 용어는 95% 신뢰 수준에서 특정 값이 있다고 예측할 수 있는 구간을 의미한다.
실시예
다음의 예는 본 개시의 실시양태를 설명하기 위해 포함된다. 하기 예는 단지 예시로서 그리고 본 개시를 사용함에 있어서 본 기술 분야의 숙련자를 돕기 위해 제시된다. 예는 어떠한 방식으로든 본 개시의 범위를 달리 제한하기를 의도하는 것은 아니다. 본 기술 분야의 숙련자는 본 개시에 비추어 개시된 특정 실시양태에서 많은 변경이 이루어질 수 있고 여전히 개시의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 유사하거나 유사한 결과를 획득할 수 있음을 인식해야 한다.
실시예 1
연구 모집단의 출처
쿠퍼 폐 결절 및 암 프로테오믹스 및 유전체학 연구 레지스트리(Cooper lung nodule and cancer proteomics and genomics research registry)는 피츠버그 대학 IRB의 승인을 받았다. 이 프로토콜에는 양성 폐 결절이 확인되었거나 MedicalOncology, Thoracic Surgery 및 Pulmonary Medicine Clinics에서 폐암 진단을 받은 환자가 등록되었다. 이 프로토콜은 진단 전과 진단 당시, 수술 후, 폐암 재발 당시를 포함하여 주기적 간격으로 연구를 위한 혈액 수집에 대해 승인을 받았다. 2004년부터 이 프로토콜은 666명의 환자를 등록했으며, 그 중 521명은 결국 폐암 진단을 받았고 나머지 145명은 폐 양성 결절 진단을 받았다.
PLuSS(Pittsburgh Lung Screening Study) 코호트는 피츠버그 대학 IRB의 승인을 받았다. PLuSS는 2002-2016년 동안 3,642명의 흡연자(현재 또는 이전)를 모집한 지역사회 기반 연구 코호트이다. 각 PLuSS 참가자는 설문지를 작성하고 폐 기능 검사(PFT)를 위한 폐활량 측정을 받고 흉부 저선량 CT 검사를 받고 혈액 샘플을 제공하였다. 3,642명의 참가자 모두 기본 저선량 CT 스캔을 받았고, 3,423명의 참가자는 1년 후 후속 저선량 CT 스캔을 받았다. 2006년에 시작하여, 우리는 폐암 위험이 가장 높은 PLuSS의 원래 참가자를 재등록했다(PLuSS X라 지칭됨). 전체 970명의 개인이 PLuSS X에 등록되어 2006-2015년에 2년마다 저선량 CT 스캔, 폐활량 측정 및 채혈을 받았다. PluSS X와 쿠퍼 레지스트리는 혈액 샘플 수집, 처리 및 보관에 동일한 프로토콜을 사용했다.
사우스웨스턴에 있는 택사스 대학에서 유사한 전향적 프로토콜을 통해 혈액 샘플을 또한 획득하였다. 폐 결절 평가를 위해 참석한 총 196명의 환자가 이 프로토콜에 등록되었다. 샘플은 최적의 바이오마커 수집을 위한 PRoBE 요건을 충족했다. 총 186명의 초기 등록에 대해 7명의 환자가 스크리닝에 실패했다. 이 중 33명은 알려진 폐암에 걸린 환자였고, 62명은 결국 폐암 진단을 받았고, 40명은 폐암 정밀검사에서 음성 판정을 받았고, 5명은 다른 암으로 진단받았고, 나머지는 최종 진단이 없었다. 이로부터, 32명의 폐암에 걸린 환자와 32명의 대조군으로 구성된 코호트를 연령과 성별을 일치시켜 조합하였다.
UPMC 및 UTSW 사례-대조군 연구 설계
UPMC 코호트에는 초기 폐암에 걸린 환자 100명이 포함되었다. 진단 CT 스캔의 중앙 최대 결절 크기는 초기 진단 시 20 mm(7.5 내지 38 mm 범위)였다. 각각의 사례에 대해, 유사한 결절 크기(최대 결절 크기: 6.0 내지 39.0 mm)를 갖는 한명의 대조군 피검자를 선택했다. 선택된 대조군은 채혈 당시의 흡연 상태와 성별에 따라 사례를 지표화하기 위해 일치되었다. 완벽한 일치를 식별할 수 없는 경우 일치 기준에서 성별을 제외했다. 쿠퍼 레지스트리에서 사용할 수 있는 작은 결절 대조군 풀로 인해 PLuSS X 참가자로부터도 결절 대조군을 선택했다. 시도에도 불구하고, 코호트 전체에서 사례와 대조군 코호트 사이의 결절 크기의 완벽한 일치는 달성되지 않았다. 본 연구에서는 CT 스캔 전 6개월 이내에 수집된 혈장 샘플 중 6-39 mm의 폐 결절이 나타난 혈장 샘플을 선택했다. 200개의 모든 샘플을 생물 저장소에서 가져와 테스트 실험실로 보냈다. 생물표본의 사례-대조군 상태는 바이오마커 테스트를 위한 팀에 블라인드 처리되었다. 유사한 접근법이 UTSW 코호트에 대해 수행되었으며, 32개의 사례를 선택하고 연령 및 성별에 일치하는 대조군을 사용했다. 코호트의 크기로 인해 폐암 사례와 대조군 사이에 흡연 이력과 결절 크기에 상당한 차이가 있다.
바이오마커 검증은 IOM(Institute of Medicine) 및 REMARK 기준에 의해 요약된 지침을 준수했다. 간단히 말해서, 샘플은 정맥 천자를 위한 표준 동작 절차에 따라 채취되었고 CLIA(Clinical Laboratory Improvement Amendment) 지침을 준수하는 임상 연구 실험실에서 분취되었다. 4MP는 이미 폐암 스크리닝 모집단에서 검증되었으며 여기서는 동일한 계수로 특정 폐 결절 내 환자의 새로운 의도된 사용 모집단의 두 맹검 코호트에서 테스트되었다. 민감도와 특이성은 우리의 이전 연구에 대한 이전 분석 검증을 기초로 이 모집단에 대해 보고된다.
루미넥스 비드 기반 검정
인간 Pro-SFTPB, CEA, CYFRA21-1 및 CA125 단백질 마커를 루미넥스 비드 기반 면역검정을 사용하여 정량화하고 측정된 형광 강도를 MAGPIX 장비(Luminex Corporation, Austin TX)로 측정했다. Pro-SFTPB 루미넥스 검정은 Pro-SFTPB의 N-말단에 대한 마우스 단일클론 항체를 사용하여 샌드위치 ELISA로 사내에서 개발되었다. CEA 및 CA125는 EMD Millipore Corp.의 멀티플렉스 검정을 사용하여 검정되었다. CYFRA21-1은 R&D Systems(미국 미네소타주 미네아폴리스 소재)의 단일 플렉스 키트를 사용하여 검정되었다. 혈장 샘플을 4˚에서 해동하고 4˚에서 10분 동안 1200g에서 원심분리한 후 플레이팅 및 테스트했다. 샘플을 Pro-SFTPB의 경우 40X, CEA/CA125의 경우 6X, CYFRA21-1의 경우 2X로 희석했다. 샘플을 플레이팅하고 맹검 방식으로 분석하였다. 각각의 검정 플레이트에는 7개의 보정 표준과 블랭크 샘플이 이중으로 포함되어 있다. 품질 제어는 스파이크-인 QC 및 저/고 플라즈마 제어를 포함한다. 플레이트 간 및 플레이트 내 변동 계수는 각각 Pro-SFTPB의 경우 3% 및 3.6%, CEA의 경우 3.19% 및 10.4%, CA125의 경우 1.33% 및 4.4%, CYFRA21-1의 경우 5.01% 및 13.9%였다.
통계 분석
ROC 곡선 추정치는 경험에 기반한다. AUC 추정치의 95% 신뢰 구간과 표준 오차 및 주어진 특이성(민감도)에서 민감도(특이성)를 참조하는 것은 부록에 제시된 부트스트랩 체계를 사용하여 도출된다. 관심 공변량의 다양한 고정 값(예를 들어, 갑년 및 결절 크기)에 대한 ROC 곡선 및 대응 AUC 추정치를 도출하기 위해, 콕스 기반 모델링 기술을 고려했다. HCNS라 명명되는 이 방법의 세부사항은 밴티스 등의 문헌 [Lifetime Data Anal. 2012;18(3):364-396]에서 찾을 수 있다. 이는 마커의 기준선 누적 위험을 추정한 다음 원하는 공변량 수준에 대한 콕스 모델을 통해 이를 투영한다. 이는 대조군과 사례 그룹에 대해 별도로 수행된다. 이러한 누적 위험 추정치를 사용하여 둘 모두의 그룹에 대한 누적 분포의 대응 추정치를 도출한다. 이는 차례로 다음을 통한 공변량 프로파일 Z에 대한 ROC의 도출을 가능하게 한다:
Figure pct00001
.
경험적 추정치뿐만 아니라 HCNS 방법에 의해 주어진 대응 스플라인 기반 추정치를 모두 예시한다. 대응하는 모든 p-값과 신뢰 구간은 부트스트랩을 사용하여 도출된다. 위험은 로지스틱 회귀 모델을 기초로 계산되었으며, 예를 들어 갑-년 및 결절 크기와 같은 관심 공변량 둘 모두를 동시에 사용했다. 이러한 모델은 원시 데이터가 중첩되고, 더 나은 시각화를 위해 다양한 각도에서 플롯을 제공하는 도 5에 예시된 위험 표면을 유도한다. 이러한 표면을 통해 갑년 또는 결절 크기 값이 증가함에 따라 위험 변화가 얼마나 가파른지 그래픽으로 예시할 수 있게 한다. 이러한 위험에 대한 수치 결과는 결과 섹션에 제시된다. 로짓 연결 함수를 전반적으로 사용하였으며, 이러한 로지스틱 회귀 모델을 핏팅하기 위해 표준 GLM 이론을 사용하였다.
결과
피츠버그 결절 코호트에서 4MP의 성능
연구 설계는 피츠버그 대학 의료 센터의 폐 클리닉에 의뢰한 폐 결절이 있는 200명의 피검자로 구성되었다. 코호트는 이후에 폐암 진단을 받는 100명의 피검자와 양성 결절이 있는 100명의 대조군 환자로 구성되었으며, 아래에 제시된 바와 같이 성별, 연령 및 흡연 이력이 일치했다.
Figure pct00002
연령, 성별, 흡연 상태, 흡연 갑년의 평균과 분포는 사례와 대조군 사이에서 비슷했다. 평균(±SD) 최대 결절 크기는 대조군(11.6±5.8, p<0.001)에 비교하여 사례(21±7.8 mm)에서 유의하게 더 크다. 4MP에 대한 혈장의 검정은 사전 진단 연구에서 사용된 동일한 표준 동작 절차 및 고정 계수를 사용하여 맹검 방식으로 수행되었다. 4MP는 95% CI 0.69-0.82(도 1a)와 함께 0.76의 곡선하 면적(AUC)을 나타내었다. 4개의 독립 마커 중 3개도 상당한 차별을 보였다(도 1b 내지 도 1e).
연령, 성별, 흡연 이력 및 결절 크기를 설명하는 콕스 모델은 4MP와 결절 크기 사이에 유의한 상호작용을 보여주었지만 다른 변수에 대해서는 그렇지 않았다. 현재 흡연자와 이전 흡연자 사이의 개별 마커 또는 전체 4MP에서는 유의한 차이가 없었다(도 6-7). Pro-SFTPB 및 CYFRA21-1은 더 큰 결절에서 훨씬 더 높은 성능을 나타냈다(도 2a 내지 도 2e). 결절 크기 단독과 비교하여 4MP는 AUC를 0.86에서 0.90으로 증가시켰다(비교의 p-값 0.033). 또한, 결절 크기에 4MP를 추가하면 높은 특이성에서 민감도가 현저히 증가했다. 99% 특이성에서 결절 크기 단독 민감도는 14%였으며, 4MP와 조합시 42%로 증가했다. 95% 특이성에서 민감도는 31%에서 62%로 증가했고, 90% 특이성에서는 민감도가 60%에서 73%로 증가했다(도 3).
독립 코호트에서의 추가 검증
제1 검증 코호트의 결과를 바탕으로 사우스웨스턴의 텍사스 대학에서 결절이 있는 60명의 환자로 구성된 독립 코호트에서 4MP를 추가로 검증하는 것을 고려했다.
Figure pct00003
Figure pct00004
코호트는 이후에 폐암 진단을 받는 30명의 피검자와 연령 및 성별이 일치하는 양성 결절을 갖는 30명의 피검자로 구성되었다. 이 코호트는 갑년 이력이 더 낮았고 더 작은 결절을 갖는 피검자를 포함했다. 60명의 피검자 중 27명은 결절이 ≤ 6 mm였다.
4MP는 AUC 0.87(95% CI 0.79-0.96)로 이 코호트(도 4a)에서 폐암 사례를 식별하는 데 잘 기능하였다. 작은 결절의 수가 많을수록 결절 크기는 ROC의 AUC가 0.54(95% CI 0.37-0.70)로 암 위험을 제대로 예측하지 못했다. 4MP에 결절 크기를 추가해도 AUC가 0.86(95% CI 0.76-0.96)으로 4MP 성능이 더 이상 개선되지 않았다. 역시, 4MP는 95% 특이성에서 성능을 크게 개선하여 민감도를 4%에서 26%로 증가시킨다. (도 8). 결절 크기가 ≤ 6 mm인 27명의 피검자 부분집합에서 전체 패널의 성능이 특히 두드러졌다(도 4b). 15명의 대조군과 12명의 사례를 포함하는 이들 환자에서, 결절 크기와 4MP의 조합은 AUC 0.95, 95% CI 0.85-1.00을 나타냈다.
여기서, 우리는 이전에 저선량 CT 기반 폐암 스크리닝에서 위험 예측을 개선한다고 보고된 바이오마커 패널이 양성 폐 결절과 악성 폐 결절을 구별하는 데에도 유용함을 보여준다. 이 패널은 흡연자가 많은 대규모 코호트에서 암의 위험을 예측할 때 결절 크기만으로 성능을 개선시킨다. 특히, 패널은 99% 특이성에서 민감도를 14%에서 42%로 개선했다. 이는 고위험 결절을 식별하는 잠재적인 임상적 역할을 적시한다. 그 후, 마커 양성 결절을 추적하거나 더 공격적으로 생검할 수 있으며 질병의 조기 식별 및 치료 가능성이 높다. 제2, 더 작은 코호트에서는 4MP는 역시 잘 기능하였다. 다양한 결절 크기를 갖는 서로 다른 기관의 2개의 검증 코호트를 사용했다는 사실이 우리 연구의 강점이다. 흥미롭게도, 이 제2 코호트는 결절 크기가 ≤ 6 mm인 12명의 사례와 15명의 대조군을 함유했다. 이 작은 부분집합에서 4MP는 ROC의 AUC가 0.95로 특히 잘 기능하였다.
실시예 2
폐암 검출을 위한 2-miRNA 패널 및 대사산물의 기여
폐암 검출을 위한 microRNA(miRNA) 및 대사산물의 기여를 평가했다. CARET II 시험의 진단전 혈장 샘플에서 수백 개의 miRNA에 대한 정량적 PCR(qPCR) 기반 검증을 통해 유의성을 나타내는 3개의 miRNA(miR-320, miR-210 및 miR-21)가 식별되었다. 2개의 miRNA(miR-320 및 miR-210)는 4MP 단독과 비교했을 때 4MP와 조합시 추가로 개선되었고, 민감도는 95% 특이성에서 11% 개선되었다(도 9). 유사하게, 7개의 암 연관 대사산물(디아세틸스페르민, 디아세티스페르미딘, 아세틸스페르미딘, 1-메틸아데노신, n-아세틸락토사민, 아르기닌 및 디메틸-아르기닌)의 패널이 4MP와 조합하여 PLCO 코호트에서 그렇지 않은 사례로부터 채혈 후 1년 이내에 진단된 사례를 구별하는 데 4MP 단독에 비교하여 7% AUC의 추가적 개선을 산출하는 것으로 식별되었다(도 10).
4MP의 성능을 개선시키기 위해 다른 분석물을 사용할 수 있다. (A) 2개의 miRNA, miR-210 및 miR-320의 정규화된 혈장 수준으로 구성된 패널은 CARET II 시험에서 폐암 진단 후 1년 이내에 채취한 혈장에서 4MP에 추가적인 차별적 성능을 제공한다. 샘플 간 변동을 제어하기 위해 스파이크-인 대조군(10 fmol에서 cel-miR-39 및 cel-miR-54)을 사용하여 miRNA 패널을 정규화했다. miRNA는 miR-16-5p에 대한 상대 정량화와 함께 qRT-PCR에 의해 측정되었다.
이 패널은 특히 높은 특이성에서 민감도를 개선시킨다. (B) 7개의 대사산물로 구성된 패널은 PLCO 시험으로부터 폐암 진단 후 1년 이내에 채취한 혈장에서 4MP를 개선한다.
실시예 3
폐암 검출을 위한 3-miRNA 패널 및 대사산물의 기여
도 11은 3-miRNA 패널 단독(좌측 그래프)과 4MP와 조합했을 때(우측 그래프)의 성능을 둘 모두를 도시한다. 3-miRNA 패널과 4MP의 조합은 총 곡선하 면적을 0.8에서 0.81로 증가시킨다. 샘플 간 변동을 제어하기 위해 스파이크-인 대조군(10 fmol에서 cel-miR-39 및 cel-miR-54)을 사용하여 miRNA 패널을 정규화했다. miRNA는 miR-16-5p에 대한 상대 정량화와 함께 qRT-PCR에 의해 측정되었다.
이는 조기 검출 바이오마커가 가질 수 있는 유용한 특성이며, 그 이유는 양성 테스트가 실제 사례를 나타낼 가능성이 매우 높음을 나타내기 때문이다. 샘플 간 변동을 제어하기 위해 스파이크-인 대조군(10 fmol에서 cel-miR-39 및 cel-miR-54)을 사용하여 miRNA 패널을 정규화했다. miRNA는 miR-16-5p에 대한 상대 정량화와 함께 qRT-PCR에 의해 측정되었다.
다른 실시양태
앞서 설명된 상세한 설명은 본 개시를 실시함에 있어 본 기술 분야의 숙련자를 돕기 위해 제공된다. 그러나, 본 출원에 설명되고 청구된 개시는 본 출원에 개시된 특정 실시양태에 의해 범위가 제한되는 것은 아니며, 이는 이들 실시양태가 개시의 여러 양태의 예시를 의도하기 때문이다. 임의의 동등한 실시양태가 본 개시의 범위 내에 포함되기를 의도한다. 실제로, 본 출원에 도시되고 설명된 것에 더하여, 본 기술 분야의 숙련자는 앞서 설명한 설명으로부터 이는 본 발명의 발견의 사상 또는 범위를 벗어나지 않는 본 개시의 다양한 변형을 명백히 알 수 있을 것이다. 이러한 수정 또한 첨부된 청구범위의 범위 내에 속하는 것을 의도한다.

Claims (112)

  1. 불확정 폐 결절을 갖는 피검자의 폐암 발병에 대한 위험을 결정하는 방법으로서,
    피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
    생물학적 샘플에서 CEA의 수준을 측정하는 단계;
    생물학적 샘플에서 CA125의 수준을 측정하는 단계;
    생물학적 샘플에서 CYFRA21-1의 수준을 측정하는 단계; 및
    생물학적 샘플에서 Pro-SFTPB의 수준을 측정하는 단계를 포함하고;
    여기서, CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB의 양은 피검자를 폐암 발병 위험이 있거나 폐암 발병 위험이 없는 것으로 분류하는, 방법.
  2. 피검자에서 양성 폐 결절과 악성 폐 결절을 구별하는 방법으로서,
    피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
    생물학적 샘플에서 CEA의 수준을 측정하는 단계;
    생물학적 샘플에서 CA125의 수준을 측정하는 단계;
    생물학적 샘플에서 CYFRA21-1의 수준을 측정하는 단계; 및
    생물학적 샘플에서 Pro-SFTPB의 수준을 측정하는 단계를 포함하고;
    여기서, CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB의 양은 양성 폐 결절과 악성 폐 결절을 구별하는, 방법.
  3. 불확정 폐 결절을 갖는 피검자의 폐암 발병에 대한 위험을 결정하는 방법으로서,
    피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
    CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB와 결합하는 표면을 제공하는 단계;
    생물학적 샘플과 함께 표면을 배양하는 단계;
    CEA와 결합하는 제1 리포터 분자와 표면을 접촉시키는 단계;
    CA125와 결합하는 제2 리포터 분자와 표면을 접촉시키는 단계;
    CYFRA21-1과 결합하는 제3 리포터 분자와 표면을 접촉시키는 단계;
    Pro-SFTPB와 결합하는 제4 리포터 분자와 표면을 접촉시키는 단계;
    표면과 회합된 제1 리포터 분자의 양을 측정하는 단계;
    표면과 회합된 제2 리포터 분자의 양을 측정하는 단계;
    표면과 회합된 제3 리포터 분자의 양을 측정하는 단계;
    표면과 회합된 제4 리포터 분자의 양을 측정하는 단계를 포함하고;
    여기서, 제1 리포터 분자, 제2 리포터 분자, 제3 리포터 분자 및 제4 리포터 분자의 양은 불확정 폐 결절을 갖는 피검자를 폐암 발병 위험이 있거나 폐암 발병 위험이 없는 것으로 분류하는, 방법.
  4. 피검자에서 양성 폐 결절과 악성 폐 결절을 구별하는 방법으로서,
    피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
    CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB와 결합하는 표면을 제공하는 단계;
    생물학적 샘플과 함께 표면을 배양하는 단계;
    CEA와 결합하는 제1 리포터 분자와 표면을 접촉시키는 단계;
    CA125와 결합하는 제2 리포터 분자와 표면을 접촉시키는 단계;
    CYFRA21-1과 결합하는 제3 리포터 분자와 표면을 접촉시키는 단계;
    Pro-SFTPB와 결합하는 제4 리포터 분자와 표면을 접촉시키는 단계;
    표면과 회합된 제1 리포터 분자의 양을 측정하는 단계;
    표면과 회합된 제2 리포터 분자의 양을 측정하는 단계;
    표면과 회합된 제3 리포터 분자의 양을 측정하는 단계;
    표면과 회합된 제4 리포터 분자의 양을 측정하는 단계를 포함하고;
    여기서, 제1 리포터 분자, 제2 리포터 분자, 제3 리포터 분자 및 제4 리포터 분자의 양은 양성 폐 결절과 악성 폐 결절을 구별하는, 방법.
  5. 불확정 폐 결절을 갖는 피검자의 폐암 발병에 대한 위험을 결정하는 방법으로서,
    피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
    CEA와 결합하기 위한 수단을 갖는 제1 표면을 제공하는 단계;
    CA125와 결합하기 위한 수단을 갖는 제2 표면을 제공하는 단계;
    CYFRA21-1과 결합하기 위한 수단을 갖는 제3 표면을 제공하는 단계;
    Pro-SFTPB와 결합하기 위한 수단을 갖는 제4 표면을 제공하는 단계;
    생물학적 샘플과 함께 제1 표면을 배양하는 단계;
    생물학적 샘플과 함께 제2 표면을 배양하는 단계;
    생물학적 샘플과 함께 제3 표면을 배양하는 단계;
    생물학적 샘플과 함께 제4 표면을 배양하는 단계;
    CEA와 결합하는 제1 리포터 분자와 제1 표면을 접촉시키는 단계;
    CA125와 결합하는 제2 리포터 분자와 제2 표면을 접촉시키는 단계;
    CYFRA21-1과 결합하는 제3 리포터 분자와 제3 표면을 접촉시키는 단계;
    Pro-SFTPB와 결합하는 제3 리포터 분자와 제4 표면을 접촉시키는 단계;
    제1 표면과 회합된 제1 리포터 분자의 양을 측정하는 단계;
    제2 표면과 회합된 제2 리포터 분자의 양을 측정하는 단계;
    제3 표면과 회합된 제3 리포터 분자의 양을 측정하는 단계;
    제4 표면과 회합된 제3 리포터 분자의 양을 측정하는 단계를 포함하고;
    여기서, 제1 리포터 분자, 제2 리포터 분자, 제3 리포터 분자 및 제4 리포터 분자의 양은 불확정 폐 결절을 갖는 피검자를 폐암 발병 위험이 있거나 폐암 발병 위험이 없는 것으로 분류하는, 방법.
  6. 피검자에서 양성 폐 결절과 악성 폐 결절을 구별하는 방법으로서,
    피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
    CEA와 결합하기 위한 수단을 갖는 제1 표면을 제공하는 단계;
    CA125와 결합하기 위한 수단을 갖는 제2 표면을 제공하는 단계;
    CYFRA21-1과 결합하기 위한 수단을 갖는 제3 표면을 제공하는 단계;
    Pro-SFTPB와 결합하기 위한 수단을 갖는 제4 표면을 제공하는 단계;
    생물학적 샘플과 함께 제1 표면을 배양하는 단계;
    생물학적 샘플과 함께 제2 표면을 배양하는 단계;
    생물학적 샘플과 함께 제3 표면을 배양하는 단계;
    생물학적 샘플과 함께 제4 표면을 배양하는 단계;
    CEA와 결합하는 제1 리포터 분자와 제1 표면을 접촉시키는 단계;
    CA125와 결합하는 제2 리포터 분자와 제2 표면을 접촉시키는 단계;
    CYFRA21-1과 결합하는 제3 리포터 분자와 제3 표면을 접촉시키는 단계;
    Pro-SFTPB와 결합하는 제3 리포터 분자와 제4 표면을 접촉시키는 단계;
    제1 표면과 회합된 제1 리포터 분자의 양을 측정하는 단계;
    제2 표면과 회합된 제2 리포터 분자의 양을 측정하는 단계;
    제3 표면과 회합된 제3 리포터 분자의 양을 측정하는 단계;
    제4 표면과 회합된 제3 리포터 분자의 양을 측정하는 단계를 포함하고;
    여기서, 제1 리포터 분자, 제2 리포터 분자, 제3 리포터 분자 및 제4 리포터 분자의 양은 양성 폐 결절과 악성 폐 결절을 구별하는, 방법.
  7. 불확정 폐 결절을 갖는 피검자의 폐암 발병에 대한 위험을 결정하는 방법으로서,
    피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
    CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB와 결합하기 위한 수단을 갖는 표면을 제공하는 단계;
    생물학적 샘플과 함께 표면을 배양하는 단계;
    CEA와 결합하는 제1 중계 분자와 표면을 접촉시키는 단계;
    CA125와 결합하는 제2 중계 분자와 표면을 접촉시키는 단계;
    CYFRA21-1과 결합하는 제3 중계 분자와 표면을 접촉시키는 단계;
    Pro-SFTPB와 결합하는 제4 중계 분자와 표면을 접촉시키는 단계;
    제1 중계 분자와 결합하는 제1 리포터 분자와 표면을 접촉시키는 단계;
    제2 중계 분자와 결합하는 제2 리포터 분자와 표면을 접촉시키는 단계;
    제3 중계 분자와 결합하는 제3 리포터 분자와 표면을 접촉시키는 단계;
    제4 중계 분자와 결합하는 제4 리포터 분자와 표면을 접촉시키는 단계;
    제1 중계 분자 및 CEA와 회합된 제1 리포터 분자의 양을 측정하는 단계;
    제2 중계 분자 및 CA125와 회합된 제2 리포터 분자의 양을 측정하는 단계;
    제3 중계 분자 및 CYFRA21-1과 회합된 제3 리포터 분자의 양을 측정하는 단계;
    제4 중계 분자 및 Pro-SFTPB와 회합된 제4 리포터 분자의 양을 측정하는 단계를 포함하고;
    여기서, 제1 리포터 분자, 제2 리포터 분자, 제3 리포터 분자 및 제4 리포터 분자의 양은 불확정 폐 결절을 갖는 피검자를 폐암 발병 위험이 있거나 폐암 발병 위험이 없는 것으로 분류하는, 방법.
  8. 피검자에서 양성 폐 결절과 악성 폐 결절을 구별하는 방법으로서,
    피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
    CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB와 결합하기 위한 수단을 갖는 표면을 제공하는 단계;
    생물학적 샘플과 함께 표면을 배양하는 단계;
    CEA와 결합하는 제1 중계 분자와 표면을 접촉시키는 단계;
    CA125와 결합하는 제2 중계 분자와 표면을 접촉시키는 단계;
    CYFRA21-1과 결합하는 제3 중계 분자와 표면을 접촉시키는 단계;
    Pro-SFTPB와 결합하는 제4 중계 분자와 표면을 접촉시키는 단계;
    제1 중계 분자와 결합하는 제1 리포터 분자와 표면을 접촉시키는 단계;
    제2 중계 분자와 결합하는 제2 리포터 분자와 표면을 접촉시키는 단계;
    제3 중계 분자와 결합하는 제3 리포터 분자와 표면을 접촉시키는 단계;
    제4 중계 분자와 결합하는 제4 리포터 분자와 표면을 접촉시키는 단계;
    제1 중계 분자 및 CEA와 회합된 제1 리포터 분자의 양을 측정하는 단계;
    제2 중계 분자 및 CA125와 회합된 제2 리포터 분자의 양을 측정하는 단계;
    제3 중계 분자 및 CYFRA21-1과 회합된 제3 리포터 분자의 양을 측정하는 단계;
    제4 중계 분자 및 Pro-SFTPB와 회합된 제4 리포터 분자의 양을 측정하는 단계를 포함하고;
    여기서, 제1 리포터 분자, 제2 리포터 분자, 제3 리포터 분자 및 제4 리포터 분자의 양은 양성 폐 결절과 악성 폐 결절을 구별하는, 방법.
  9. 불확정 폐 결절을 갖는 피검자의 폐암 발병에 대한 위험을 결정하는 방법으로서,
    피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
    CEA와 결합하기 위한 수단을 갖는 제1 표면을 제공하는 단계;
    CA125와 결합하기 위한 수단을 갖는 제2 표면을 제공하는 단계;
    CYFRA21-1과 결합하기 위한 수단을 갖는 제3 표면을 제공하는 단계;
    Pro-SFTPB와 결합하기 위한 수단을 갖는 제4 표면을 제공하는 단계;
    생물학적 샘플과 함께 제1 표면을 배양하는 단계;
    생물학적 샘플과 함께 제2 표면을 배양하는 단계;
    생물학적 샘플과 함께 제3 표면을 배양하는 단계;
    생물학적 샘플과 함께 제4 표면을 배양하는 단계;
    CEA와 결합하는 제1 중계 분자와 제1 표면을 접촉시키는 단계;
    CA125와 결합하는 제2 중계 분자와 제2 표면을 접촉시키는 단계;
    CYFRA21-1과 결합하는 제3 중계 분자와 제3 표면을 접촉시키는 단계;
    Pro-SFTPB와 결합하는 제4 중계 분자와 제4 표면을 접촉시키는 단계;
    제1 중계 분자와 결합하는 제1 리포터 분자와 제1 표면을 접촉시키는 단계;
    제2 중계 분자와 결합하는 제2 리포터 분자와 제2 표면을 접촉시키는 단계;
    제3 중계 분자와 결합하는 제3 리포터 분자와 제3 표면을 접촉시키는 단계;
    제4 중계 분자와 결합하는 제4 리포터 분자와 제4 표면을 접촉시키는 단계;
    제1 중계 분자 및 CEA와 회합된 제1 리포터 분자의 양을 측정하는 단계;
    제2 중계 분자 및 CA125와 회합된 제2 리포터 분자의 양을 측정하는 단계;
    제3 중계 분자 및 CYFRA21-1과 회합된 제3 리포터 분자의 양을 측정하는 단계;
    제4 중계 분자 및 Pro-SFTPB와 회합된 제4 리포터 분자의 양을 측정하는 단계를 포함하고;
    여기서, 제1 리포터 분자, 제2 리포터 분자, 제3 리포터 분자 및 제4 리포터 분자의 양은 불확정 폐 결절을 갖는 피검자를 폐암 발병 위험이 있거나 폐암 발병 위험이 없는 것으로 분류하는, 방법.
  10. 피검자에서 양성 폐 결절과 악성 폐 결절을 구별하는 방법으로서,
    피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
    CEA와 결합하기 위한 수단을 갖는 제1 표면을 제공하는 단계;
    CA125와 결합하기 위한 수단을 갖는 제2 표면을 제공하는 단계;
    CYFRA21-1과 결합하기 위한 수단을 갖는 제3 표면을 제공하는 단계;
    Pro-SFTPB와 결합하기 위한 수단을 갖는 제4 표면을 제공하는 단계;
    생물학적 샘플과 함께 제1 표면을 배양하는 단계;
    생물학적 샘플과 함께 제2 표면을 배양하는 단계;
    생물학적 샘플과 함께 제3 표면을 배양하는 단계;
    생물학적 샘플과 함께 제4 표면을 배양하는 단계;
    CEA와 결합하는 제1 중계 분자와 제1 표면을 접촉시키는 단계;
    CA125와 결합하는 제2 중계 분자와 제2 표면을 접촉시키는 단계;
    CYFRA21-1과 결합하는 제3 중계 분자와 제3 표면을 접촉시키는 단계;
    Pro-SFTPB와 결합하는 제4 중계 분자와 제4 표면을 접촉시키는 단계;
    제1 중계 분자와 결합하는 제1 리포터 분자와 제1 표면을 접촉시키는 단계;
    제2 중계 분자와 결합하는 제2 리포터 분자와 제2 표면을 접촉시키는 단계;
    제3 중계 분자와 결합하는 제3 리포터 분자와 제3 표면을 접촉시키는 단계;
    제4 중계 분자와 결합하는 제4 리포터 분자와 제4 표면을 접촉시키는 단계;
    제1 중계 분자 및 CEA와 회합된 제1 리포터 분자의 양을 측정하는 단계;
    제2 중계 분자 및 CA125와 회합된 제2 리포터 분자의 양을 측정하는 단계;
    제3 중계 분자 및 CYFRA21-1과 회합된 제3 리포터 분자의 양을 측정하는 단계;
    제4 중계 분자 및 Pro-SFTPB와 회합된 제4 리포터 분자의 양을 측정하는 단계를 포함하고;
    여기서, 제1 리포터 분자, 제2 리포터 분자, 제3 리포터 분자 및 제4 리포터 분자의 양은 양성 폐 결절과 악성 폐 결절을 구별하는, 방법.
  11. 불확정 폐 결절을 갖는 피검자의 폐암 발병에 대한 위험을 결정하는 방법으로서,
    피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
    생물학적 샘플을 CEA 항체와 접촉시키고 CEA와 항체 사이의 결합을 관찰함으로써 생물학적 샘플에서 CEA의 수준을 측정하는 단계;
    생물학적 샘플을 CA125 항체와 접촉시키고 CA125와 항체 사이의 결합을 관찰함으로써 생물학적 샘플에서 CA125의 수준을 측정하는 단계;
    생물학적 샘플을 CYFRA21-1 항체와 접촉시키고 CYFRA21-1과 항체 사이의 결합을 관찰함으로써 생물학적 샘플에서 CYFRA21-1의 수준을 측정하는 단계;
    생물학적 샘플을 Pro-SFTPB 항체와 접촉시키고 Pro-SFTPB와 항체 사이의 결합을 관찰함으로써 생물학적 샘플에서 Pro-SFTPB의 수준을 측정하는 단계;
    CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 수준의 측정에 의해 결정된 바에 따라, 불확정 폐 결절을 갖는 피검자의 상태를 폐암 발병 위험이 있거나 폐암 발병 위험이 없는 것으로 지정하는 단계를 포함하는, 방법.
  12. 불확정 폐 결절을 갖는 피검자에서 양성 폐 결절과 악성 폐 결절을 구별하는 방법으로서,
    피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
    생물학적 샘플을 CEA 항체와 접촉시키고 CEA와 항체 사이의 결합을 관찰함으로써 생물학적 샘플에서 CEA의 수준을 측정하는 단계;
    생물학적 샘플을 CA125 항체와 접촉시키고 CA125와 항체 사이의 결합을 관찰함으로써 생물학적 샘플에서 CA125의 수준을 측정하는 단계;
    생물학적 샘플을 CYFRA21-1 항체와 접촉시키고 CYFRA21-1과 항체 사이의 결합을 관찰함으로써 생물학적 샘플에서 CYFRA21-1의 수준을 측정하는 단계;
    생물학적 샘플을 Pro-SFTPB 항체와 접촉시키고 Pro-SFTPB와 항체 사이의 결합을 관찰함으로써 생물학적 샘플에서 Pro-SFTPB의 수준을 측정하는 단계;
    CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 수준의 측정에 의해 결정된 바에 따라 불확정 폐 결절을 양성 또는 악성으로 지정하는 단계를 포함하는, 방법.
  13. 불확정 폐 결절을 갖는 피검자의 폐암 발병에 대한 위험을 결정하는 방법으로서,
    피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
    생물학적 샘플에서 CEA의 수준을 측정하는 단계;
    생물학적 샘플에서 CA125의 수준을 측정하는 단계;
    생물학적 샘플에서 CYFRA21-1의 수준을 측정하는 단계;
    생물학적 샘플에서 Pro-SFTPB의 수준을 측정하는 단계;
    제1 표준 값에 대한 CEA의 수준을 결정하는 단계로서, 해당 비는 폐암의 존재를 예측하는, 단계;
    제2 표준 값에 대한 CA125의 수준을 결정하는 단계로서, 해당 비는 폐암의 존재를 예측하는, 단계;
    제3 표준 값에 대한 CYFRA21-1의 수준을 결정하는 단계로서, 해당 비는 폐암의 존재를 예측하는, 단계; 및
    제4 표준 값에 대한 Pro-SFTPB의 수준을 결정하는 단계로서, 해당 비는 폐암의 존재를 예측하는, 단계; 및
    CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 수준 비의 통계 분석에 의해 결정된 바에 따라, 불확정 폐 결절을 갖는 피검자의 상태를 폐암 발병 위험이 있거나 폐암 발병 위험이 없는 것으로 지정하는 단계를 포함하는, 방법.
  14. 불확정 폐 결절을 갖는 피검자에서 양성 폐 결절과 악성 폐 결절을 구별하는 방법으로서,
    피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
    생물학적 샘플에서 CEA의 수준을 측정하는 단계;
    생물학적 샘플에서 CA125의 수준을 측정하는 단계;
    생물학적 샘플에서 CYFRA21-1의 수준을 측정하는 단계;
    생물학적 샘플에서 Pro-SFTPB의 수준을 측정하는 단계;
    제1 표준 값에 대한 CEA의 수준을 결정하는 단계로서, 해당 비는 악성 폐 결절의 존재를 예측하는, 단계;
    제2 표준 값에 대한 CA125의 수준을 결정하는 단계로서, 해당 비는 악성 폐 결절의 존재를 예측하는, 단계;
    제3 표준 값에 대한 CYFRA21-1의 수준을 결정하는 단계로서, 해당 비는 악성 폐 결절의 존재를 예측하는, 단계; 및
    제4 표준 값에 대한 Pro-SFTPB의 수준을 결정하는 단계로서, 해당 비는 악성 폐 결절의 존재를 예측하는, 단계; 및
    CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 수준 비의 통계 분석에 의해 결정된 바에 따라 폐 결절을 양성 또는 악성으로 지정하는 단계를 포함하는, 방법.
  15. 불확정 폐 결절을 갖는 피검자에서 양성 폐 결절과 악성 폐 결절을 구별하는 방법으로서,
    피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
    생물학적 샘플에서 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 바이오마커의 수준을 측정하는 단계; 및
    CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 수준의 통계 분석에 의해 결정된 예측 인자를 계산하는 단계를 포함하는, 방법.
  16. 불확정 폐 결절을 갖는 피검자의 폐암 발병에 대한 위험을 예측하는 방법으로서,
    피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
    생물학적 샘플에서 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 바이오마커의 수준을 측정하는 단계; 및
    CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 수준의 통계 분석에 의해 결정된 예측 인자를 계산하는 단계를 포함하는, 방법.
  17. 불확정 폐 결절을 갖는 피검자의 폐암 발병에 대한 위험을 결정하는 방법으로서,
    피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
    생물학적 샘플에서 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 바이오마커의 수준을 측정하는 단계;
    생물학적 샘플에서 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 수준의 통계 분석에 의해 결정된 바에 따라, 불확정 폐 결절을 갖는 피검자의 상태를 폐암 발병 위험이 있거나 폐암 발병 위험이 없는 것으로 지정하는 단계를 포함하는, 방법.
  18. 불확정 폐 결절을 갖는 피검자에서 양성 폐 결절과 악성 폐 결절을 구별하는 방법으로서,
    피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
    생물학적 샘플에서 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 바이오마커의 수준을 측정하는 단계;
    생물학적 샘플에서 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 수준의 통계 분석에 의해 결정된 바에 따라 불확정 폐 결절을 양성 또는 악성으로 지정하는 단계를 포함하는, 방법.
  19. 폐암이 의심되는 피검자로부터 획득된 생물학적 샘플을 사용하여 불확정 폐 결절을 갖는 피검자의 폐암 발병에 대한 위험을 결정하는 방법으로서,
    CEA에 특이적인 적어도 하나의 항체 또는 항체 분획물을 사용하여 생물학적 샘플에 존재하는 CEA의 수준을 분석하는 단계; 및
    CA125에 특이적인 적어도 하나의 항체 또는 항체 분획물을 사용하여 생물학적 샘플에 존재하는 CA125의 수준을 분석하는 단계; 및
    CYFRA21-1에 특이적인 적어도 하나의 항체 또는 항체 분획물을 사용하여 생물학적 샘플에 존재하는 CYFRA21-1의 수준을 분석하는 단계; 및
    Pro-SFTPB에 특이적인 적어도 하나의 항체 또는 항체 분획물을 사용하여 생물학적 샘플에 존재하는 Pro-SFTPB의 수준을 분석하는 단계; 및
    CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB의 수준이 피검자가 폐암에 걸렸음을 나타내는지 여부를 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
  20. 폐암이 의심되는 피검자로부터 획득한 생물학적 샘플을 사용하여 불확정 폐 결절을 갖는 피검자에서 양성 폐 결절과 악성 폐 결절을 구별하는 방법으로서,
    CEA에 특이적인 적어도 하나의 항체 또는 항체 분획물을 사용하여 생물학적 샘플에 존재하는 CEA의 수준을 분석하는 단계; 및
    CA125에 특이적인 적어도 하나의 항체 또는 항체 분획물을 사용하여 생물학적 샘플에 존재하는 CA125의 수준을 분석하는 단계; 및
    CYFRA21-1에 특이적인 적어도 하나의 항체 또는 항체 분획물을 사용하여 생물학적 샘플에 존재하는 CYFRA21-1의 수준을 분석하는 단계; 및
    Pro-SFTPB에 특이적인 적어도 하나의 항체 또는 항체 분획물을 사용하여 생물학적 샘플에 존재하는 Pro-SFTPB의 수준을 분석하는 단계; 및
    CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB의 수준이 불확정 폐 결절이 양성 또는 악성인 것을 나타내는지 여부를 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
  21. 불확정 폐 결절을 갖는 피검자의 폐암 발병에 대한 위험을 결정하는 방법으로서,
    피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
    항-CEA 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 샘플에 대해 면역검정을 수행하는 단계;
    항-CA125 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 샘플에 대해 면역검정을 수행하는 단계;
    항-CYFRA21-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 샘플에 대해 면역검정을 수행하는 단계;
    항-Pro-SFTPB 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 샘플에 대해 면역검정을 수행하는 단계를 포함하고;
    여기서, 항체의 결합은 피검자의 폐암을 나타내며 면역검정은 초기 폐암을 검출할 수 있는, 방법.
  22. 불확정 폐 결절을 갖는 피검자에서 양성 폐 결절과 악성 폐 결절을 구별하는 방법으로서,
    피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
    항-CEA 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 샘플에 대해 면역검정을 수행하는 단계;
    항-CA125 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 샘플에 대해 면역검정을 수행하는 단계;
    항-CYFRA21-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 샘플에 대해 면역검정을 수행하는 단계;
    항-Pro-SFTPB 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 샘플에 대해 면역검정을 수행하는 단계를 포함하고;
    여기서, 항체의 결합은 피검자 및 면역검정에서 악성 폐 결절을 나타내는, 방법.
  23. 불확정 폐 결절을 갖는 피검자의 폐암 발병에 대한 위험을 결정하는 방법으로서,
    피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
    항-CEA 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 면역검정을 수행하는 단계;
    항-CA125 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 면역검정을 수행하는 단계;
    항-CYFRA21-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 면역검정을 수행하는 단계;
    항-Pro-SFTPB 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 면역검정을 수행하는 단계;
    CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB의 수준이 피검자가 폐암에 걸렸음을 나타내는지 여부를 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
  24. 불확정 폐 결절을 갖는 피검자에서 양성 폐 결절과 악성 폐 결절을 구별하는 방법으로서,
    피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
    항-CEA 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 면역검정을 수행하는 단계;
    항-CA125 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 면역검정을 수행하는 단계;
    항-CYFRA21-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 면역검정을 수행하는 단계;
    항-Pro-SFTPB 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 면역검정을 수행하는 단계;
    CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB의 수준이 불확정 폐 결절이 양성 또는 악성인 것을 나타내는지 여부를 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
  25. 불확정 폐 결절을 갖는 피검자의 폐암 발병에 대한 위험을 결정하는 방법으로서,
    환자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
    생물학적 샘플에서 디아세틸스페르민(DAS)의 수준을 측정하는 단계를 포함하고;
    여기서, 디아세틸스페르민(DAS)의 양은 불확정 폐 결절을 갖는 피검자를 폐암 발병 위험이 있거나 폐암 발병 위험이 없는 것으로 분류하는, 방법.
  26. 불확정 폐 결절을 갖는 피검자에서 양성 폐 결절과 악성 폐 결절을 구별하는 방법으로서,
    환자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
    생물학적 샘플에서 디아세틸스페르민(DAS)의 수준을 측정하는 단계를 포함하고;
    여기서, 디아세틸스페르민(DAS)의 양은 불확정 폐 결절을 양성 또는 악성으로 분류하는, 방법.
  27. 혈장-유래 바이오마커 패널 및 단백질 마커 패널을 포함하는, 불확정 폐 결절을 갖는 피검자의 폐암 발병에 대한 위험을 결정하는 방법으로서,
    여기서, 혈장-유래 바이오마커 패널은 디아세틸스페르민(DAS)을 포함하고;
    단백질 바이오마커 패널은 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB를 포함하고;
    방법은
    피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
    생물학적 샘플에서 혈장-유래 바이오마커 및 단백질 바이오마커의 수준을 측정하는 단계를 포함하고;
    여기서, 혈장-유래 바이오마커 및 단백질 바이오마커의 양은 불확정 폐 결절을 갖는 피검자를 폐암 발병 위험이 있거나 폐암 발병 위험이 없는 것으로 분류하는, 방법.
  28. 혈장-유래 바이오마커 패널 및 단백질 마커 패널로부터 불확정 폐 결절을 갖는 피검자에서 양성 폐 결절과 악성 폐 결절을 구별하는 방법으로서,
    여기서, 혈장-유래 바이오마커 패널은 디아세틸스페르민(DAS)을 포함하고;
    단백질 바이오마커 패널은 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB를 포함하고;
    방법은
    피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
    생물학적 샘플에서 혈장-유래 바이오마커 및 단백질 바이오마커의 수준을 측정하는 단계를 포함하고;
    여기서, 혈장-유래 바이오마커 및 단백질 바이오마커의 양은 불확정 폐 결절을 양성 또는 악성으로 분류하는, 방법.
  29. 하나 이상의 단백질 바이오마커 및 하나 이상의 대사산물 마커의 수준을 결정하는 것을 포함하는, 불확정 폐 결절을 갖는 피검자의 폐암 발병 위험을 결정하는 방법으로서,
    피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
    샘플을 CEA 항원과 결합하는 제1 리포터 분자와 접촉시키는 단계;
    샘플을 CA125 항원과 결합하는 제2 리포터 분자와 접촉시키는 단계;
    샘플을 CYFRA21-1 항원과 결합하는 제3 리포터 분자와 접촉시키는 단계; 및
    샘플을 Pro-SFTPB 항원과 결합하는 제4 리포터 분자와 접촉시키는 단계; 및
    하나 이상의 바이오마커의 수준을 결정하는 단계로서, 하나 이상의 바이오마커는 디아세틸스페르민(DAS)으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 단계를 포함하고;
    여기서, 제1 리포터 분자, 제2 리포터 분자, 제3 리포터 분자, 제4 리포터 분자 및 하나 이상의 바이오마커의 양은 불확정 폐 결절을 갖는 피검자를 폐암 발병 위험이 있거나 또는 폐암 발병 위험이 없는 것으로 분류하는, 방법.
  30. 하나 이상의 단백질 바이오마커 및 하나 이상의 대사산물 마커의 수준을 결정하는 것을 포함하는, 불확정 폐 결절을 갖는 피검자에서 양성 폐 결절과 악성 폐 결절을 구별하는 방법으로서, 상기 방법은
    피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
    샘플을 CEA 항원과 결합하는 제1 리포터 분자와 접촉시키는 단계;
    샘플을 CA125 항원과 결합하는 제2 리포터 분자와 접촉시키는 단계;
    샘플을 CYFRA21-1 항원과 결합하는 제3 리포터 분자와 접촉시키는 단계; 및
    샘플을 Pro-SFTPB 항원과 결합하는 제4 리포터 분자와 접촉시키는 단계; 및
    하나 이상의 바이오마커의 수준을 결정하는 단계로서, 하나 이상의 바이오마커는 디아세틸스페르민(DAS)으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 단계를 포함하고;
    여기서, 제1 리포터 분자, 제2 리포터 분자, 제3 리포터 분자, 제4 리포터 분자 및 하나 이상의 바이오마커의 양은 불확정 폐 결절을 양성 또는 악성으로 분류하는, 방법.
  31. 불확정 폐 결절을 갖는 피검자의 폐암 발병에 대한 위험을 결정하는 방법으로서,
    피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
    생물학적 샘플에서 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 항원의 수준을 측정하는 단계; 및
    생물학적 샘플에서 디아세틸스페르민(DAS)으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 대사산물 마커의 수준을 측정하는 단계;
    생물학적 샘플에서 CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원, Pro-SFTPB 항원 및 디아세틸스페르민(DAS) 수준의 통계 분석에 의해 결정된 바에 따라, 불확정 폐 결절을 갖는 피검자의 상태를 폐암 발병 위험이 있거나 폐암 발병 위험이 없는 것으로 지정하는 단계를 포함하는, 방법.
  32. 피검자에서 양성 폐 결절과 악성 폐 결절을 구별하는 방법으로서,
    피검자로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계;
    생물학적 샘플에서 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 항원의 수준을 측정하는 단계; 및
    생물학적 샘플에서 디아세틸스페르민(DAS)으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 대사산물 마커의 수준을 측정하는 단계;
    생물학적 샘플에서 CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원, Pro-SFTPB 항원 및 디아세틸스페르민(DAS) 수준의 통계 분석에 의해 결정된 바에 따라 결절의 상태를 양성 또는 악성으로 지정하는 단계를 포함하는, 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    생물학적 샘플에서 디아세틸스페르민(DAS)의 수준을 측정하는 단계를 더 포함하고;
    여기서, 디아세틸스페르민(DAS)의 양은 환자를 폐암 발병 위험이 있거나 폐암 발병 위험이 없는 것으로 분류하거나 환자를 양성 또는 악성 폐 결절을 갖는 것으로 구별하는, 방법.
  34. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    생물학적 샘플에서 miR-320, miR-210 및/또는 miR-21의 수준을 측정하는 단계를 더 포함하고;
    여기서, miR-320, miR-210 및/또는 miR-21의 양은 환자를 폐암 발병 위험이 있거나 폐암 발병 위험이 없는 것으로 분류하거나, 환자를 양성 또는 악성 폐 결절을 갖는 것으로 구별하는, 방법.
  35. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    생물학적 샘플에서 디아세틸스페르민(DAS), 디아세티스페르미딘, 아세틸스페르미딘, 1-메틸아데노신, n-아세틸락토사민, 아르기닌 및 디메틸-아르기닌의 수준을 측정하는 단계를 더 포함하고;
    여기서, 디아세틸스페르민(DAS), 디아세티스페르미딘, 아세틸스페르미딘, 1-메틸아데노신, n-아세틸락토사민, 아르기닌 및 디메틸-아르기닌의 양은 환자를 폐암 발병 위험이 있거나 폐암 발병 위험이 없는 것으로 분류하거나, 환자를 양성 또는 악성 폐 결절이 있는 것으로 구별하는, 방법.
  36. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    생물학적 샘플에서 miR-320, miR-210 및/또는 miR-21의 수준을 측정하는 단계; 및
    생물학적 샘플에서 디아세틸스페르민(DAS), 디아세티스페르미딘, 아세틸스페르미딘, 1-메틸아데노신, n-아세틸락토사민, 아르기닌 및 디메틸-아르기닌의 수준을 측정하는 단계를 더 포함하고;
    여기서, miR-320, miR-210 및/또는 miR-21의 양 및 디아세틸스페르민(DAS), 디아세티스페르미딘, 아세틸스페르미딘, 1-메틸아데노신, n-아세틸락토사민, 아르기닌 및 디메틸-아르기닌의 양은 환자를 폐암 발병 위험이 있거나 폐암 발병 위험이 없는 것으로 분류하거나 또는 환자를 양성 또는 악성 폐 결절이 있는 것으로 구별하는, 방법.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 바이오마커의 측정된 농도에 기초하여 피검자가 폐암을 갖는 것으로 결정되는, 방법.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 샘플에서 각각의 바이오마커의 측정된 농도를 통계 모델의 예측과 비교하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 폐암에 걸린 것으로 지정된 피검자에 대해 적어도 하나의 대체 진단 테스트를 실시하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  40. 제39항에 있어서, 적어도 하나의 대체 진단 테스트는 적어도 하나의 ctDNA의 검정 또는 시퀀싱을 포함하는, 방법.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 폐암이 경계선 절제가능 스테이지 또는 그 이전에 진단되는, 방법.
  42. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 폐암이 절제가능 스테이지에서 진단되는, 방법.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 참조 피검자 또는 그룹은 건강한, 방법.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 마커는 CEA, CA125, CYFRA21-1, Pro-SFTPB 및 디아세틸스페르민(DAS)로 구성되는, 방법.
  45. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 마커는 miRNA-320 및 miRNA-210으로 구성되는, 방법.
  46. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 마커는 디아세틸스페르민(DAS), 디아세티스페르미딘, 아세틸스페르미딘, 1-메틸아데노신, n-아세틸락토사민, 아르기닌 및 디메틸-아르기닌으로 구성되는, 방법.
  47. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 마커는
    miRNA-320, miRNA-210, 디아세틸스페르민(DAS), 디아세티스페르미딘, 아세틸스페르미딘, 1-메틸아데노신, n-아세틸락토사민, 아르기닌 및 디메틸-아르기닌으로 구성되는, 방법.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 패널은
    a. CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB로 구성된 패널; 또는
    b. CEA, CA125, CYFRA21-1, Pro-SFTPB 및 디아세틸스페르민(DAS)로 구성된 패널; 또는
    c. miRNA-320 및 miRNA-210으로 구성된 패널; 또는
    d. 디아세틸스페르민(DAS), 디아세티스페르미딘, 아세틸스페르미딘, 1-메틸아데노신, n-아세틸락토사민, 아르기닌 및 디메틸-아르기닌으로 구성된 패널; 또는
    e. a-d의 임의의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 또는 이에 결합된 리포터 분자의 양이 건강한 피검자에 비해 해당 피검자에서 상승되는, 방법.
  50. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB의 수준이 건강한 피검자에 비해 해당 피검자에서 상승되는, 방법.
  51. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, miR-320, miR-210 및/또는 miR-21의 수준이 건강한 피검자에 비해 해당 피검자에서 감소되는, 방법.
  52. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 디아세틸스페르민(DAS), 디아세티스페르미딘, 아세틸스페르미딘, 1-메틸아데노신, n-아세틸락토사민, 아르기닌 및 디메틸-아르기닌의 수준이 건강한 피검자에 비해 해당 피검자에서 상승되는, 방법.
  53. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB의 양이 정량화되는, 방법.
  54. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, miR-320, miR-210 및/또는 miR-21의 양이 정량화되는, 방법.
  55. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 디아세틸스페르민(DAS), 디아세티스페르미딘, 아세틸스페르미딘, 1-메틸아데노신, n-아세틸락토사민, 아르기닌 및 디메틸-아르기닌의 양이 정량화되는, 방법.
  56. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, CEA, CA125, CYFRA21-1, Pro-SFTPB 및 디아세틸스페르민(DAS)의 농도가 측정되는, 방법.
  57. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, miR-320, miR-210 및/또는 miR-21의 농도가 측정되는, 방법.
  58. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 디아세틸스페르민(DAS), 디아세티스페르미딘, 아세틸스페르미딘, 1-메틸아데노신, n-아세틸락토사민, 아르기닌 및 디메틸-아르기닌의 농도가 측정되는, 방법.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 표면 중 적어도 하나가 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB로부터 선택된 바이오마커 또는 항원에 선택적으로 결합하는 적어도 하나의 리포터 분자를 더 포함하는, 방법.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 리포터가 CEA에 선택적으로 결합하는, 방법.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 리포터가 CA125에 선택적으로 결합하는, 방법.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 제3 리포터가 CYFRA21-1에 선택적으로 결합하는, 방법.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 제4 리포터가 Pro-SFTPB에 선택적으로 결합하는, 방법.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 수준의 결정이 실질적으로 동시에 이루어지는 것인, 방법.
  65. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 수준의 결정이 단계별 방식으로 이루어지는, 방법.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은 폐암에 걸렸거나 폐암에 걸리지 않았다는 지정에 피검자 이력 정보를 포함시키는 것을 더 포함하는, 방법.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 표면 중 적어도 하나가 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB로부터 선택된 바이오마커에 선택적으로 결합하는 적어도 하나의 리포터 분자를 더 포함하는, 방법.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원 및 Pro-SFTPB 항원의 양은 폐암에 걸리지 않은 참조 피검자 또는 그룹의 CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원 및 Pro-SFTPB 항원의 수준과 비교하여 상승되는, 방법.
  69. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원 및 Pro-SFTPB 항원의 수준은 선암종에 걸린 참조 피검자 또는 그룹의 CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원 및 Pro-SFTPB 항원의 수준과 비교하여 상승되는, 방법.
  70. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원 및 Pro-SFTPB 항원의 수준은 편평 세포 암에 걸린 참조 피검자 또는 그룹의 CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원 및 Pro-SFTPB 항원의 수준과 비교하여 상승되는, 방법.
  71. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 샘플은 혈액, 혈장 및 혈청으로부터 선택되는 생물학적 샘플을 포함하는, 방법.
  72. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 샘플이 혈청인, 방법.
  73. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, CEA, CA125, CYFRA21-1, Pro-SFTPB 및 디아세틸스페르민(DAS)의 양의 검출이 고체 입자의 사용을 포함하는, 방법.
  74. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 표면 중 적어도 하나가 고체 입자의 표면인, 방법.
  75. 제73항 또는 제74항에 있어서, 고체 입자가 비드인, 방법.
  76. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 리포터 분자 중 적어도 하나가 효소에 연결된 것인, 방법.
  77. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 리포터 분자 중 적어도 하나가 검출 가능한 신호를 제공하는, 방법.
  78. 제77항에 있어서, 검출 가능한 신호는 UV-가시광 분광학, 질량 분광법, 핵 자기 공명(NMR) 분광학, 양성자 NMR 분광학, 핵 자기 공명(NMR) 분광법, 가스 크로마토그래피-질량 분광법(GC-MS), 액체 크로마토그래피-질량 분광법(LC-MS), 상관 분광학(COSy), 핵 오버하우저 효과 분광학(NOESY), 회전 프레임 핵 오버하우저 효과 분광학(ROESY), LC-TOF-MS, LC-MS/MS, 및 모세관 전기영동-질량 분광법으로부터 선택된 방법에 의해 검출 가능한, 방법.
  79. 제1항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 패널은 UV-가시광 분광학, 질량 분광법, 핵 자기 공명(NMR) 분광학, 양성자 NMR 분광학, 핵 자기 공명(NMR) 분광법, 가스 크로마토그래피-질량 분광법(GC-MS), 액체 크로마토그래피-질량 분광법(LC-MS), 상관 분광학(COSy), 핵 오버하우저 효과 분광학(NOESY), 회전 프레임 핵 오버하우저 효과 분광학(ROESY), LC-TOF-MS, LC-MS/MS, 및 모세관 전기영동-질량 분광법으로부터 선택된 방법에 의해 식별된 바이오마커를 포함하는, 방법.
  80. 제79항에 있어서, 패널은 UV-가시광 분광학 또는 양성자 NMR 분광학에 의해 식별된 바이오마커를 포함하는, 방법.
  81. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은 CEA, CA125, CYFRA21-1, 및 Pro-SFTPB의 양을 적어도 0.83의 AUC(95% CI)를 포함하는 컷오프 값과 비교하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  82. 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 컷오프 값이 적어도 0.80의 AUC(95% CI)를 포함하는, 방법.
  83. 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 컷오프 값이 적어도 0.81의 AUC(95% CI)를 포함하는, 방법.
  84. 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 컷오프 값이 적어도 0.88의 AUC(95% CI)를 포함하는, 방법.
  85. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 폐암에 걸린 피검자의 분류가 90% 특이성에서 73%, 95% 특이성에서 62% 및/또는 99% 특이성에서 42%의 민감도를 갖는, 방법.
  86. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 폐암에 걸린 피검자의 분류가 대조군과 비교하여 95% 특이성에서 11%의 민감도 증가를 갖는, 방법.
  87. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 폐암에 걸린 피검자의 분류가 대조군과 비교하여 7%의 AUC 증가를 갖는, 방법.
  88. 다음 단계를 포함하는 방법:
    a) 폐 결절을 갖는 피검자로부터 샘플을 획득하는 단계;
    b) 샘플에서 마커 패널을 측정하는 단계로서, 마커는
    CEA, CA125, 사이프라 21-1 및 디아세틸스페르민(DAS); 및/또는
    miRNA-320 및 miRNA-210; 및/또는
    디아세틸스페르민, 디아세티스페르미딘, 아세틸스페르미딘, 1-메틸아데노신, n-아세틸락토사민, 아르기닌 및 디메틸-아르기닌을 포함하는, 단계;
    c) 각각의 마커에 대한 바이오마커 점수를 결정하는 단계;
    d) 각각의 마커에 대한 바이오마커 점수를 합산하여 각각의 피검자에 대한 종합 점수를 획득하고, 피검자에 대한 폐암의 존재에 대한 증가된 위험을 위험 점수로서 정량화하는 단계로서, 종합 점수는 계층화된 피검자 모집단의 그룹의 위험 범주에 일치되고, 각각의 위험 범주는 단일 임계값의 사용과 비교하여 종합 점수 범위와 상관된 폐암을 가질 가능성의 증가를 나타내는 승수를 포함하고, 승수는 후향적 샘플의 양성 예측 점수로부터 결정되는, 단계; 및
    e) 폐암의 존재에 대한 정량화된 증가된 위험이 있는 피검자에게 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔 또는 기타 이미징 양식을 실시하는 단계.
  89. 제88항에 있어서, 계층화된 피검자 모집단의 그룹, 암에 걸렸을 가능성의 증가를 나타내는 승수 및 종합 점수의 범위가 모집단의 후향적 임상 샘플로부터 결정되는, 방법.
  90. 제88항 또는 제89항에 있어서, 위험 범주는 위험 식별자를 더 포함하는, 방법.
  91. 제90항에 있어서, 위험 식별자는 저위험, 중-저 위험, 중위험, 중-고 위험 및 최고 위험으로부터 선택되는, 방법.
  92. 제88항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 계층화된 피검자 모집단의 그룹이 적어도 3개의 위험 범주를 포함하고, 여기서 암에 걸릴 가능성 증가를 나타내는 승수가 약 2 이상인, 방법.
  93. 제88항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 계층화된 피검자 모집단의 그룹이 적어도 2개의 위험 범주를 포함하고, 암에 걸릴 가능성 증가를 나타내는 승수가 약 5 이상인, 방법.
  94. 제88항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 피검자가 연령이 50세 이상이고 담배 흡연 이력이 있는, 방법.
  95. 제88항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 위험 분류 테이블을 생성하는 단계로서, 마커의 패널이 측정되고, 각각의 마커에 대한 바이오마커 점수가 결정되고, 바이오마커 점수를 합산하여 종합 점수가 획득되는, 단계; 종합 점수를 위험 그룹으로 나누는 데 사용되는 임계값을 결정하고 각각의 그룹에 암의 존재에 대해 정량화된 증가된 위험이 있는 무증상 피검자의 가능성을 나타내는 승수를 지정하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  96. 폐암 발병이 의심되는 불확정 폐 결절을 갖는 피검자를 치료하는 방법으로서,
    불확정 폐 결절을 갖는 피검자를 본원에 기재된 방법으로 폐암 발병 위험에 대해 분석하는 단계; 및
    치료적 유효량의 암 치료를 실시하는 단계를 포함하는, 방법.
  97. 폐암 발병이 의심되는 불확정 폐 결절을 갖는 피검자를 치료하는 방법으로서,
    불확정 폐 결절을 갖는 피검자를 본원에 기재된 방법으로 폐암 발병 위험에 대해 분석하는 단계; 및
    불확정 폐 결절이 악성인 경우 치료적 유효량의 암 치료를 실시하는 단계를 포함하는, 방법.
  98. CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원 및 Pro-SFTPB 항원의 수준이 불확정 폐 결절을 갖는 피검자를 폐암에 걸렸거나 폐암 발병 위험이 있는 것으로 분류한 불확정 폐 결절을 갖는 피검자에서 폐암을 치료 또는 폐암의 진행을 예방하는 방법으로서,
    i. 폐암에 걸린 피검자에게 화학요법 약물을 투여하는 것;
    ii. 폐암에 걸린 피검자에게 치료용 방사선을 투여하는 것; 및
    iii. 폐암에 걸린 피검자에서 암 조직의 부분적 또는 완전한 수술적 제거를 위한 수술 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
  99. CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원, Pro-SFTPB 항원 및 디아세틸스페르민(DAS)의 수준이 불확정 폐 결절을 갖는 피검자를 폐암에 걸렸거나 폐암 발병 위험이 있는 것으로 분류한 불확정 폐 결절을 갖는 피검자에서 폐암을 치료 또는 폐암의 진행을 예방하는 방법으로서,
    i) 폐암에 걸린 피검자에게 화학요법 약물을 투여하는 것;
    ii) 폐암에 걸린 피검자에게 치료용 방사선을 투여하는 것; 및
    iii) 폐암에 걸린 피검자에서 암 조직의 부분적 또는 완전한 수술적 제거를 위한 수술 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
  100. 폐암의 검출 및 치료 방법으로서,
    불확정 폐 결절을 갖는 인간으로부터 획득한 생물학적 샘플에서 면역검정을 통해 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB를 검출하는 단계; 및/또는
    불확정 폐 결절을 갖는 인간으로부터 획득한 생물학적 샘플에서 면역검정을 통해 miRNA-320 및 miRNA-210을 검출하는 단계; 및/또는
    불확정 폐 결절을 갖는 인간으로부터 획득한 생물학적 샘플에서 면역검정을 통해 디아세틸스페르민(DAS), 디아세티스페르미딘, 아세틸스페르미딘, 1-메틸아데노신, n-아세틸락토사민, 아르기닌 및 디메틸-아르기닌을 검출하는 단계; 및/또는
    상기 수집된 샘플에서 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB의 양을 정량화하는 단계; 및/또는
    상기 수집된 샘플에서 miRNA-320 및 miRNA-210의 양을 정량화하는 단계; 및/또는
    상기 수집된 샘플에서 디아세틸스페르민(DAS), 디아세티스페르미딘, 아세틸스페르미딘, 1-메틸아데노신, n-아세틸락토사민, 아르기닌 및 디메틸-아르기닌의 양을 정량화하는 단계;
    CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB의 양; 및/또는 miRNA-320 및 miRNA-210의 양; 및/또는 디아세틸스페르민(DAS), 디아세티스페르미딘, 아세틸스페르미딘, 1-메틸아데노신, n-아세틸락토사민, 아르기닌 및 디메틸-아르기닌의 양을 컷오프 값과 비교하여 상기 인간이 폐암 발병 위험이 증가했는지 여부를 결정하는 단계; 컷오프 값을 초과하는 수준의 경우 상기 인간은 폐암에 걸려 있음, 및
    상기 폐암에 걸린 인간에게 폐암에 대한 치료를 실시하는 단계를 포함하는, 방법.
  101. 폐암 발병이 의심되는 불확정 폐 결절을 갖는 피검자를 치료하는 방법으로서,
    불확정 폐 결절을 갖는 피검자를 제1항 내지 제95항 중 어느 한 항의 방법으로 폐암 발병 위험에 대해 또는 악성 폐 결절을 갖는지 여부에 대해 분석하는 단계; 및
    치료적 유효량의 암 치료를 실시하는 단계를 포함하는, 방법.
  102. 본원에 기재된 임의의 방법을 위한 키트로서,
    시약 용액을 포함하고, 시약 용액은
    CEA 검출을 위한 제1 용질;
    CA125 검출을 위한 제2 용질;
    CYFRA21-1 검출을 위한 제3 용질; 및
    Pro-SFTPB 검출을 위한 제4 용질을 포함하는, 키트.
  103. 제1항 내지 제95항 중 어느 한 항의 방법을 위한 키트로서,
    시약 용액을 포함하고, 시약 용액은
    CEA 항원 검출을 위한 제1 용질;
    CA125 항원 검출을 위한 제2 용질;
    CYFRA21-1 항원 검출을 위한 제3 용질;
    Pro-SFTPB 항원 검출을 위한 제4 용질; 및
    디아세틸스페르민(DAS) 검출을 위한 제5 용질을 포함하는, 키트.
  104. 제1항 내지 제95항 중 어느 한 항의 방법을 위한 키트로서,
    CEA 검출을 위한 제1 용질을 포함하는 제1 시약 용액;
    CA125 검출을 위한 제2 용질을 포함하는 제2 시약 용액;
    CYFRA21-1 검출을 위한 제3 용질을 포함하는 제3 시약 용액; 및
    Pro-SFTPB 검출을 위한 제4 용질을 포함하는 제4 시약 용액을 포함하는, 키트.
  105. 제1항 내지 제95항 중 어느 한 항의 방법을 위한 키트로서,
    CEA 항원 검출을 위한 제1 용질을 포함하는 제1 시약 용액;
    CA125 항원 검출을 위한 제2 용질을 포함하는 제2 시약 용액;
    CYFRA21-1 항원 검출을 위한 제3 용질을 포함하는 제3 시약 용액;
    Pro-SFTPB 검출을 위한 제4 용질을 포함하는 제4 시약 용액;
    디아세틸스페르민(DAS) 검출을 위한 제5 용질을 포함하는 제5 시약 용액을 포함하는, 키트.
  106. 불확정 폐 결절을 갖는 피검자로부터의 샘플에서 폐암의 지표의 존재를 결정하기 위한 키트로서,
    (a) CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB로 구성된 그룹에서 선택된 단백질 바이오마커 각각과 결합하는 항원 결합 시약 또는 상기 항원 결합 시약을 포함하는 어레이; 및
    (b) 개체에서 폐암의 존재를 결정하기 위한 방법을 수행하기 위한 지침을 포함하는, 키트.
  107. 제102항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 키트는 시약 용액을 생물학적 샘플과 접촉시키기 위한 디바이스를 더 포함하는, 키트.
  108. 제102항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 키트는 적어도 하나의 바이오마커 또는 항원과 결합하기 위한 수단을 갖는 적어도 하나의 표면을 더 포함하는, 키트.
  109. 제108항에 있어서, 적어도 하나의 바이오마커가 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 키트.
  110. 제108항에 있어서, 적어도 하나의 표면이 ctDNA와 결합하기 위한 수단을 포함하는, 키트.
  111. 제102항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 대사산물 바이오마커 디아세틸스페르민(DAS)과 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 더 포함하는, 키트.
  112. 제111항에 있어서, 항원 결합 시약은 항체 또는 이의 항원 결합 단편, RNA, DNA 또는 RNA/DNA 혼성체를 포함하는, 키트.
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