CN111909206A - 手性螺环单膦配体及其制备方法 - Google Patents

手性螺环单膦配体及其制备方法 Download PDF

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程厚安
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Abstract

本发明提供了一种手性螺环单膦配体、其中间体及其制备方法。分别为如下式1、式2、式3结构化合物，
Figure DDA0002051811780000011
包括其消旋体及光学异构体，其中，m，n为0‑3的整数；X为CR1R2、NR1、O或S；R1和R2各自独立地为氢、C1‑C8的烷基、苯基、1‑萘基、2‑萘基、C1‑C8的烷氧基、酯基取代的烷基；R为氢、C1‑C8的烷基、取代苯基、取代烷基、C1‑C8的烷氧基、苯基、1‑萘基、2‑萘基、氟基、氯基、溴基、碘基、氰基、羧基、羟基；Y为O或CH2；Z为NR3R4、OR5、R6；R3、R4、R5、R6各自独立地为取代苯基、取代烷基、C1‑C8的烷基、苯基、1‑萘基、2‑萘基；M为氰基、羧基、取代烷基。

Description

手性螺环单膦配体及其制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及手性螺环单膦配体、其中间体及其制备方法。
背景技术
不对称催化反应是有机合成领域中的研究热点，而不对称催化氢化反应是不对称催化合成领域中的研究热点。不对称催化氢化反应具有完美的原子经济性和清洁高效等特点，是最受青睐的不对称合成方法之一。
20世纪60年代初，人们并不知道催化不对称氢化反应是否可行，能否通过催化不对称反应生产出过量的某一对映体被William S.Knowles证实。WilliamS.Knowles的实验以1966年Osborn和Wilkinson发表的结构如下式A所示的化合物
Figure BDA0002051811770000011
与Horner和Mislow合成的结构如下式B所示的手性膦化物
Figure BDA0002051811770000012
为基础。William S.Knowles分析对比研究前人已有成果后，提出了自己的假设，他推测如果Osborn和Wilkinson的金属配合物(Ph3P)3RhCl的三苯基膦被手性膦化物对映体中的一个异构体所取代，有可能会产生一种能够实现不对称合成的由过渡金属制成的手性结构催化剂。最开始，William S.Knowles用(-)-甲基正丙基苯基膦替代威尔金森催化剂中的三苯基膦，并以此为催化剂催化氢化α-苯基丙烯酸，得到一种对映体过量15％的氢化产物，这一重要科研突破被报道在William S.Knowles等人于1968年发表的期刊文献ChemCommun,1968:1445中。
虽然对映体过量相对于目前水平还较低，但在此方向却是突破性的进展。在提高催化剂催化效率的过程中，通过对各种不同结构的膦化物对映体进行反复试验，WilliamS.Knowles及其合作者终于制备出能够生成更多比率有益异构体的适用催化剂，它们采用[Rh((R,R)-DiPAMP)COD]+BF- 4为催化剂，从非手性的烯胺出发，经过一步催化不对称氢化反应和一步简单的酸性水解反应得到结构式如下的L-Dopa(治疗帕金森综合症的有效药物)，
Figure BDA0002051811770000021
从而解决了工业上制备L-Dopa的关键步骤，该路线报道在WilliamS.Knowles于1983发表的期刊文献Acc Chenm Res.1983,6:106中，具体的合成路线如下：
Figure BDA0002051811770000022
此合成路线于1974年投入生产，是第一个通过催化不对称反应合成的商品药物。
1980年，催化不对称氢化反应的另一个开拓者Ryoji Noyori与合作者发现一种结构试下式BINAP所示的手性双膦配体
Figure BDA0002051811770000023
其中任何一个对映体与铑的配合物比其他多种催化不对称氢化反应的催化剂具有明显更强的活性。
他最大的贡献是将BINAP-Ru配合物引入催化不对称氢化反应。这些手性钌配合物可用于立体选择性地催化氢化一系列不饱和羧酸。其立体选择性要比铑催化剂高得多。另外，含卤素的BINAP-Ru配合物催化剂催化氢化β-酮酸酯可以(对映体过量达到100％)，其结果甚至优于许多生物催化剂。这就为有机化学家设计合成路线提供了一个强有力的选择。
由于此系列催化剂具有高效性，在一些反应中可以达到1:106的效率。使得反应过程更经济，同时也大大减少了有害废弃物的产生，有利于环境保护。另外，还可以根据需要方便地选择BINAP相应的对映体，并且适用于高浓度(反应物浓度可达到50％)的有机溶液，对药、农药和香料等生产具有重要意义。从20世纪80年代初期开始，日本高砂公司就利用此系列催化剂生产L-薄荷醇。另外，(R)-1,2-丙二醇(合成抗菌药Levofloxacin的手性中间体)、azetidinone(合成抗生素Carbapenem的一个手性中间体)能投入工业生产也是此系列催化剂的杰作。
在不对称催化氢化领域，虽然已经有很多手性配体和催化剂报道，但是整体而言，应用于芳香基多取代乙烯的烯氢化反应的催化剂体系还很少。鉴于工业化生产时，多条工艺路线的选择，有必要开发出其他的，更多的，可应用于芳香基多取代乙烯的烯氢化反应的高效、高选择性的手性配体和催化剂以供工业化生产时选择。
发明内容
本发明提供了手性螺环单膦配体、其中间体及其制备方法。最终，制备得到的手性螺环单膦配体具有较高的收率及光学纯度，并且获得了新的中间体。这不仅体现出了本发明制备方法上的新颖性，而且，高纯度的产物证明了本发明具有显著的技术效果。
为实现本发明的技术目的，本发明提供了如下的技术方案：
本发明第一方面提供了具有如下式1结构的手性螺环单膦配体，
Figure BDA0002051811770000031
包括其消旋体及光学异构体，其中，
m,n各自独立地为0、1、2或3的整数；
X为CR1R2、NR1、O或S；R1和R2各自独立地为氢、C1-C8的烷基、苯基、1-萘基、2-萘基、C1-C8的烷氧基、被1-3个C2-C9的酯基取代的C1-C8的烷基；
R为氢、C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基、苯基、被1-5个C1-C8的烷基取代的苯基、被1-5个C1-C8的烷氧基取代的苯基、被1-5个苯基取代的苯基、1-萘基、2-萘基、氟基、氯基、溴基、碘基、氰基、羧基、羟基、被1-3个氟取代的C1-C8的烷基、被1-3个氯取代的C1-C8的烷基、被1-3个溴取代的C1-C8的烷基、被1-3个碘取代的C1-C8的烷基、被1-3个羟基取代的C1-C8的烷基、被1-3个羧基取代的C1-C8的烷基、被1-3个C2-C9的酯基取代的C1-C8的烷基；
Y为O或CH2；
Z为NR3R4、OR5、R6；R3、R4、R5、R6各自独立地为C1-C8的烷基、被1-3个羟基取代的C1-C8的烷基、被1-3个羧基取代的C1-C8的烷基、苯基、被1-3个C1-C8的烷基取代的苯基、被1-5个C1-C8的烷氧基取代的苯基、被1-5个苯基取代的苯基、1-萘基、2-萘基。
所述C1-C8的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、仲戊基、叔戊基、正己基、异己基、新己基、仲己基、叔己基、正庚基、异庚基、新庚基、仲庚基、叔庚基、正辛基、异辛基、新辛基、仲辛基、叔辛基、环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷；优选地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、正庚烷、正辛基、环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷；较优选地为甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚烷、正辛基、环丙烷、环丁烷、环戊烷；更优选地为甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基、环丙烷；最优选地为甲基、乙基。
所述C1-C8的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、环戊氧基、正己氧基、异己氧基、新己氧基、仲己氧基、叔己氧基、环己氧基、正庚氧基、异庚氧基、新庚氧基、仲庚氧基、叔庚氧基、环庚氧基、正辛氧基、异辛氧基、新辛氧基、仲辛氧基、叔辛氧基、环辛氧基；优选地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、环戊氧基、正己氧基、异己氧基、新己氧基、仲己氧基、叔己氧基、环己氧基、正庚氧基、异庚氧基、新庚氧基、仲庚氧基、叔庚氧基；较优选地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、环丁氧基、正戊氧基、环戊氧基、正己氧基、环己氧基、正庚氧基；更优选地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基；最优选地为甲氧基、乙氧基。
所述C2-C9的酯基为甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、环丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、环丁氧羰基、正戊氧羰基、异戊氧羰基、新戊氧羰基、仲戊氧羰基、叔戊氧羰基、环戊氧羰基、正己氧羰基、异己氧羰基、新己氧羰基、仲己氧羰基、叔己氧羰基、环己氧羰基、正庚氧羰基、异庚氧羰基、新庚氧羰基、仲庚氧羰基、叔庚氧羰基、环庚氧羰基、正辛氧羰基、异辛氧羰基、新辛氧羰基、仲辛氧羰基、叔辛氧羰基、环辛氧羰基；优选地为甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、环丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、环丁氧羰基、正戊氧羰基、异戊氧羰基、新戊氧羰基、仲戊氧羰基、叔戊氧羰基、环戊氧羰基、正己氧羰基、异己氧羰基、新己氧羰基、仲己氧羰基、叔己氧羰基、环己氧羰基、正庚氧羰基、异庚氧羰基、新庚氧羰基、仲庚氧羰基、叔庚氧羰基；较优选地为甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、环丙氧羰基、正丁氧羰基、叔丁氧羰基、环丁氧羰基、正戊氧羰基、环戊氧羰基、正己氧羰基、环己氧羰基、正庚氧羰基；更优选地为甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基；最优选地为甲氧羰基、乙氧羰基。
优选地，上述式1结构的手性螺环单膦配体可以为如下式1’或如下式1”结构化合物：
Figure BDA0002051811770000051
其中，m、n、X、R、Y、Z的定义同上。
较优选地，上述式1结构的手性螺环单膦配体可以为如下式1’结构化合物
Figure BDA0002051811770000061
其中，m、n、X、R、Y、Z的定义同上。
更优选地，上述式1结构的手性螺环单膦配体的具体结构可以为：
Figure BDA0002051811770000062
Figure BDA0002051811770000071
Figure BDA0002051811770000081
特别优选地，上述式1结构的手性螺环单膦配体的具体结构为：
Figure BDA0002051811770000082
最优选地，上述式1结构的手性螺环单膦配体的具体结构为：
Figure BDA0002051811770000091
本发明第二方面提供了具有如下式2结构的手性螺环单膦配体甲硼烷络合物，
Figure BDA0002051811770000092
包括其消旋体及光学异构体，其中m、n、X、R、Y、Z的定义同上；
优选地，上述式2结构的手性螺环单膦配体甲硼烷络合物可以为如下式2’或如下式2”结构化合物：
Figure BDA0002051811770000093
其中，m、n、X、R、Y、Z的定义同上；
较优选地，上述式2结构的手性螺环单膦配体甲硼烷络合物可以为如下式2’结构化合物
Figure BDA0002051811770000094
其中，m、n、X、R、Y、Z的定义同上；
更优选地，上述式2结构的手性螺环单膦配体甲硼烷络合物的具体结构可以为：
Figure BDA0002051811770000101
Figure BDA0002051811770000111
Figure BDA0002051811770000121
特别优选地，上述式2结构的手性螺环单膦配体甲硼烷络合物的具体结构为：
Figure BDA0002051811770000122
最优选地，上述式2结构的手性螺环单膦配体甲硼烷络合物的具体结构为：
Figure BDA0002051811770000123
本发明第三方面提供了如下式3结构的中间体，
Figure BDA0002051811770000131
包括其消旋体及光学异构体，其中，m，n，R,X的定义同上；
M为氰基、羧基、被1-3个氟取代的C1-C8的烷基、被1-3个氯取代的C1-C8的烷基、被1-3个溴取代的C1-C8的烷基、被1-3个碘取代的C1-C8的烷基、被1-3个羟基取代的C1-C8的烷基、被1-3个羧基取代的C1-C8的烷基、被1-3个C2-C9的酯基取代的C1-C8的烷基；
所述C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基、C2-C9的酯基的定义同上。
优选地，上述式3结构中间体可以为如下式3-1、式3-2、式3-3、式3-4结构化合物：
Figure BDA0002051811770000132
包括其消旋体及光学异构体，其中，m，n，R,X的定义同上。
较优选地，上述式3结构中间体可以为如下式3’-1、式3’-2、式3’-3、式3’-4、式3”-1、式3”-2、式3”-3、式3”-4结构化合物：
Figure BDA0002051811770000133
Figure BDA0002051811770000141
其中，m，n，R，X的定义同上。
更优选地，上述式3结构中间体可以为如下3’-1、式3’-2、式3’-3、式3’-4结构化合物：
Figure BDA0002051811770000142
其中，m、X的定义同上。
更优选地，上述式3结构的中间体可以为：
Figure BDA0002051811770000143
Figure BDA0002051811770000151
Figure BDA0002051811770000161
特别优选地，上述式3结构的中间体可以为：
Figure BDA0002051811770000162
Figure BDA0002051811770000171
最优选地，上述式3结构的中间体可以为：
Figure BDA0002051811770000172
本发明第三方面提供了上述式1结构手性螺环单膦配体的制备方法。
上述式1结构的手性螺环单膦配体由式3-1结构中间体经络合反应及脱掉络合基团制备得到，具体反应式如下：
Figure BDA0002051811770000181
包括其消旋体及光学异构体，其中，m、n、R、X、Y、Z的定义同上；
优选地，上述反应可以为：
Figure BDA0002051811770000182
其中，m、n、R、X、Y、Z的定义同上；
较优选地，上述反应可以为：
Figure BDA0002051811770000183
其中，m、n、R、X、Y、Z的定义同上；
更优选地，上述反应可以为：
Figure BDA0002051811770000184
Figure BDA0002051811770000191
最优选地，上述反应可以为：
Figure BDA0002051811770000192
进一步地，上述式3-1结构中间体可由式3-2结构中间体经氯化反应制备得到：
Figure BDA0002051811770000193
包括其消旋体及光学异构体，其中，m、X、n、R的定义同上；
优选地，上述反应可以为：
Figure BDA0002051811770000194
Figure BDA0002051811770000201
其中，m、X、n、R的定义同上；
较优选地，上述反应可以为：
Figure BDA0002051811770000202
其中，m、X、n、R的定义同上；
更优选地，上述反应可以为：
Figure BDA0002051811770000203
最优选地，上述反应可以为：
Figure BDA0002051811770000211
进一步地，上述式3-2结构中间体可由式3-3结构中间体经还原反应制备得到：
Figure BDA0002051811770000212
包括其消旋体及光学异构体，其中，m、X、n、R的定义同上；
优选地，上述反应可以为：
Figure BDA0002051811770000213
其中，m、X、n、R的定义同上；
较优选地，上述反应可以为：
Figure BDA0002051811770000214
其中，m、X、n、R的定义同上；
更优选地，上述反应可以为：
Figure BDA0002051811770000221
最优选地，上述反应可以为：
Figure BDA0002051811770000222
进一步地，上述式3-3结构中间体可由式3-4结构中间体经水解反应制得到：
Figure BDA0002051811770000223
包括其消旋体及光学异构体，其中，m、X、n、R的定义同上；
优选地，上述反应可以为：
Figure BDA0002051811770000231
其中，m、X、n、R的定义同上；
较优选地，上述反应可以为：
Figure BDA0002051811770000232
其中，m、X、n、R的定义同上；
更优选地，上述反应可以为：
Figure BDA0002051811770000233
Figure BDA0002051811770000241
最优选地，上述反应可以为：
Figure BDA0002051811770000242
进一步地，上述式3-4结构中间体可由式3-5结构中间体经氰化反应制备得到：
Figure BDA0002051811770000243
包括其消旋体及光学异构体，其中，m、X、n、R的定义同上；
优选地，上述反应可以为：
Figure BDA0002051811770000244
其中，m、X、n、R的定义同上；
较优选地，上述反应可以为：
Figure BDA0002051811770000251
其中，m、X、n、R的定义同上；
更优选地，上述反应可以为：
Figure BDA0002051811770000252
最优选地，上述反应可以为：
Figure BDA0002051811770000253
本发明提供的手性螺环单膦配体的制备方法，最优选的一种实施方式为：以式3’-6结构的手性螺环二酚为起始原料，经与三氟甲磺酸酐反应、氰化反应、水解反应、还原反应、氯化反应、与硼烷络合反应后，进一步脱去硼烷制备得到，反应式为：
Figure BDA0002051811770000261
本发明提供了一种手性螺环单膦配体、其中间体及其制备方法。由于本发明所提供的制备方法中构建了一种重要的配体络合物作为中间体使得最终制备得到的手性螺环单膦配体具有较高的收率和纯度，并且获得了新的中间体。这些说明本发明手性螺环单膦配体的制备方法，是一条具备工业化优势的路线。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的手性螺环单膦配体的制备方法进行详细说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
实施例1:化合物3’-5的制备
Figure BDA0002051811770000262
向500mL反应瓶中加入化合物3’-6(20.0g，60mmol)、吡啶(14.1mL，175.0mmol)以及200mL新蒸CH2Cl2，在0℃下滴加三氟甲磺酸酐(25.5mL，150mmol)，滴加完毕,室温搅拌过夜。加水淬灭,CH2Cl2萃取,无水硫酸镁干燥后,反应液浓缩后用硅胶柱过滤得30克黄色固体化合物3’-5,(淋洗剂:正己烷/乙酸乙酯＝10/1)，收率:90％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.54-1.61(m,4H),1.67-1.72(m,2H),2.85-2.92(m,2H),2.93-2.99(m,2H),3.08-3.14(m,2H),7.10-7.12(m,2H),7.26-7.30(m,4H)ppm。
实施例2:化合物3’-4的制备
Figure BDA0002051811770000271
向250mL反应瓶中加入化合物3’-5(21.4g，38.4mmol)、Pd(PPh3)4(4.4g，3.8mmol),Zn(CN)2(10.5g,89.7mmol)以及100mL无水DMF，反应体系置换氮气,油浴加热升温至45℃,反应16h,TLC显示反应完成,小心向反应液中滴加次氯酸钠溶液至淀粉碘化钾试纸显紫色.加入乙酸乙酯200mL萃取,饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥.反应液浓缩后用硅胶柱过滤得11.5克类白色固体化合物3’-4(淋洗剂:正己烷/乙酸乙酯＝5/1)，收率:96％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.55-1.69(m,6H),2.90-3.05(m,4H),3.15-3.20(m,2H),7.26-7.35(m,2H),7.45-7.47(d,J＝7.6Hz,2H),7.52-7.54(m,2H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ16.6,24.3,36.3,44.4,63.1,108.1,116.7,128.2,129.8,132.4,146.6,149.5ppm。
实施例3:化合物3’-3的制备
Figure BDA0002051811770000281
向1000mL反应瓶中加入化合物3’-4(14.5g，46.7mmol)、12M H2SO4(174mL),6MHOAc(87mL),水(260mL),油浴加热至回流,TLC监测反应至原料反应完全.加入300mL水,乙酸乙酯(300mL×3)萃取,合并有机相,用氢氧化钠水溶液反萃,最终浓盐酸调节pH为3左右,乙酸乙酯萃取,干燥,浓缩,正己烷打浆,得到浅褐色固体.进一步柱层析纯化得到10.5g白色固体化合物3’-3，收率:64％。
实施例4:化合物3’-2的制备
Figure BDA0002051811770000282
向装有恒压滴液漏斗、回流冷凝管、反口塞和电磁搅拌的100mL三颈瓶中，加入LiAlH4(0.33g,8.7mmol)，置换氮气，加入60mL无水THF，冰水浴冷却,从恒压滴液漏斗中缓慢滴加化合物3’-3(0.6g,1.7mmol)的20mL无水THF溶液，0.5h滴加完毕，保持该温度搅拌反应0.5h。自然升至室温，油浴加热回流22h，TLC跟踪监测，直至反应完全。停止加热，依次向体系中加入20mL水和20mL3N盐酸。分出有机相，水相用MTBE(30mL×3)萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。反应液浓缩后用硅胶柱过滤得0.5g白色固体化合物3’-2(淋洗剂:正己烷/乙酸乙酯＝5/1)，收率:92％。
实施例5:化合物3’-1的制备
Figure BDA0002051811770000291
氮气保护下，向装有恒压滴液漏斗、回流冷凝管、反口塞和电磁搅拌的250mL三颈瓶中加入100mL CHCl3，SOCl2(19.0mL,260mmol)和吡啶(1.76mL)，搅拌混合均匀，冰浴冷却备用。从恒压滴液漏斗中滴加化合物3’-2(8.4g,26mmol)的CHCl3(60mL)溶液，滴加完毕，加热回流反应2小时，TLC跟踪监测，直至反应完全。小心向体系中加入100mL水。分出有机相，水相用CHCl3(100mL×3)萃取，合并有机相，依次用饱和NaHCO3溶液和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。反应液浓缩后用硅胶柱过滤得8.2g浅黄色固体化合物3’-1(淋洗剂:正己烷/乙酸乙酯＝3/1)，收率:88％。
实施例6:化合物2’的制备
Figure BDA0002051811770000292
在手套箱中向100mL Schlenk施兰克反应瓶中加入化合物3’-1(714mg,2.0mmol)和NaH(150mg,6.3mmol)，在N2保护下向体系中加入无水THF(40mL)，液氮/丙酮浴降温至-78℃，滴加PhPH2(447mg，2.4mmol)，滴加完毕，将体系升至室温，搅拌12h后，油浴加热至70℃回流24h，补加25μL PhPH2后继续回流10h。冰水浴下加入BH3·Me2S(2.0M in THF,1.5mL,3.0mmol),恢复室温后反应12h，TLC监测反应完全，加入20mL水和20mL乙酸乙酯稀释体系，分液后，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水相，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥。反应液浓缩后用硅胶柱过滤得690mg白色固体化合物2’(淋洗剂:正己烷/乙酸乙酯＝10/1)，收率:84％。
实施例7:化合物1’的制备
Figure BDA0002051811770000301
向50mL反应瓶中，加入化合物2’(722mg,1.77mmol)和DABCO(1,4-二氮杂[2.2.2]二环辛烷,1.09g,9.69mmol)，N2保护下加入无水甲苯(35ml)，搅拌均匀后，油浴加热到50℃反应12h，TLC监测反应完全，减压除去大部分甲苯后，减压除去大部分溶剂，剩余物硅胶柱层析，用重蒸的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂(15:1)作为洗脱剂，快速洗脱得到白色固体产物1’(625mg,)，收率:90％。

Claims (12)

1.一种手性螺环单膦配体1，其结构式如下：
Figure FDA0002051811760000011
包括其消旋体及光学异构体，其中，
m，n各自独立地为0、1、2或3的整数；
X为CR1R2、NR1、O或S；R1和R2各自独立地为氢、C1-C8的烷基、苯基、1-萘基、2-萘基、C1-C8的烷氧基、被1-3个C2-C9的酯基取代的C1-C8的烷基；
R为氢、C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基、苯基、被1-5个C1-C8的烷基取代的苯基、被1-5个C1-C8的烷氧基取代的苯基、被1-5个苯基取代的苯基、1-萘基、2-萘基、氟基、氯基、溴基、碘基、氰基、羧基、羟基、被1-3个氟取代的C1-C8的烷基、被1-3个氯取代的C1-C8的烷基、被1-3个溴取代的C1-C8的烷基、被1-3个碘取代的C1-C8的烷基、被1-3个羟基取代的C1-C8的烷基、被1-3个羧基取代的C1-C8的烷基、被1-3个C2-C9的酯基取代的C1-C8的烷基；
Y为O或CH2；
Z为NR3R4、OR5、R6；R3、R4、R5、R6各自独立地为C1-C8的烷基、被1-3个羟基取代的C1-C8的烷基、被1-3个羧基取代的C1-C8的烷基、苯基、被1-3个C1-C8的烷基取代的苯基、被1-5个C1-C8的烷氧基取代的苯基、被1-5个苯基取代的苯基、1-萘基、2-萘基。
2.根据权利要求1所述的手性螺环单膦配体，其特征在于，所述C1-C8的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、仲戊基、叔戊基、正己基、异己基、新己基、仲己基、叔己基、正庚基、异庚基、新庚基、仲庚基、叔庚基、正辛基、异辛基、新辛基、仲辛基、叔辛基、环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷；所述C1-C8的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、环戊氧基、正己氧基、异己氧基、新己氧基、仲己氧基、叔己氧基、环己氧基、正庚氧基、异庚氧基、新庚氧基、仲庚氧基、叔庚氧基、环庚氧基、正辛氧基、异辛氧基、新辛氧基、仲辛氧基、叔辛氧基、环辛氧基；所述C2-C9的酯基为甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、环丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、环丁氧羰基、正戊氧羰基、异戊氧羰基、新戊氧羰基、仲戊氧羰基、叔戊氧羰基、环戊氧羰基、正己氧羰基、异己氧羰基、新己氧羰基、仲己氧羰基、叔己氧羰基、环己氧羰基、正庚氧羰基、异庚氧羰基、新庚氧羰基、仲庚氧羰基、叔庚氧羰基、环庚氧羰基、正辛氧羰基、异辛氧羰基、新辛氧羰基、仲辛氧羰基、叔辛氧羰基、环辛氧羰基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述光学活性手性螺环单膦配体结构式为：
Figure FDA0002051811760000021
Figure FDA0002051811760000031
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述光学活性手性螺环单膦配体结构式为：
Figure FDA0002051811760000032
5.一种用于制备手性螺环单膦配体的中间体2，其结构式如下：
Figure FDA0002051811760000033
包括其消旋体及光学异构体，其中m、n、R、X、Y、Z的定义同上。
6.一种用于制备手性螺环单膦配体的中间体3，其结构式如下：
Figure FDA0002051811760000041
包括其消旋体及光学异构体，其中m、n、R、X的定义同上，
M为氰基、羧基、被1-3个氟取代的C1-C8的烷基、被1-3个氯取代的C1-C8的烷基、被1-3个溴取代的C1-C8的烷基、被1-3个碘取代的C1-C8的烷基、被1-3个羟基取代的C1-C8的烷基、被1-3个羧基取代的C1-C8的烷基、被1-3个C2-C9的酯基取代的C1-C8的烷基。
7.一种手性螺环单膦配体1的制备方法，其特征在于，由式3-1结构中间体经络合反应及脱掉络合基团制备得到：
Figure FDA0002051811760000042
包括其消旋体及光学异构体，其中，m、n、R、X、Y、Z的定义同上。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述式3-1结构中间体由式3-2结构中间体经氯化反应制备得到：
Figure FDA0002051811760000043
包括其消旋体及光学异构体，其中，m、X、n、R的定义同上。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述式3-2结构中间体由式3-3结构中间体经还原反应制备得到：
Figure FDA0002051811760000044
包括其消旋体及光学异构体，其中，m、X、n、R的定义同上。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述式3-3结构中间体由式3-4结构中间体经水解反应制备得到：
Figure FDA0002051811760000051
包括其消旋体及光学异构体，其中，m、X、n、R的定义同上。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述式3-4结构中间体由式3-5结构中间体经腈化反应制备得到：
Figure FDA0002051811760000052
包括其消旋体及光学异构体，其中，m、X、n、R的定义同上。
12.一种手性螺环单膦配体1的制备方法，其特征在于，以式3’-6结构的手性螺环二酚为起始原料，经与三氟甲磺酸酐反应、腈化反应、水解反应、还原反应、氯化反应、与硼烷络合反应后，进一步脱去硼烷制备得到，反应式为：
Figure FDA0002051811760000061
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