CN111902171A

CN111902171A - 注射装置

Info

Publication number: CN111902171A
Application number: CN201980021534.3A
Authority: CN
Inventors: M·贾格尔; M·托波雷克; S·布兰科; S·穆勒-帕特尔
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 2018-03-28
Filing date: 2019-03-25
Publication date: 2020-11-06
Anticipated expiration: 2039-03-25
Also published as: EP3773801A1; EP3545989A1; WO2019185518A1; US20210113778A1; JP2021519145A; CN111902171B

Abstract

本发明涉及一种注射装置，其包括具有用于产品的容器(2)的壳体(5)、用于设定待施用的产品剂量并且用于显示所设定的产品剂量的计量机构、以及用于分配产品的分配机构。分配机构可包括活塞杆(8)、至少一个套管(7；40)以及按钮(14)，该活塞杆在分配方向上相对于壳体(5)可移动以在与所设定的产品剂量相应的分配冲程中排出所设定的产品剂量，该至少一个套管相对于壳体(5)可旋转以排出所设定的产品剂量，该按钮相对于壳体(5)并且相对于至少一个套管(7；40)在分配方向上从计量位置可移动到分配位置，以排出所设定的产品剂量。装置还包括第一检测器(21)、第二检测器(22)以及反馈生成器机构(20)，该第一检测器用于检测按钮(14)相对于壳体(5)或至少一个套管(7；40)的位置，该第二检测器用于检测至少一个套管(7；40)或联接到至少一个套管(7；40)的组成部件(30)的旋转运动，该反馈生成器机构连接到第一检测器和第二检测器(21，22)，用于响应于从第一检测器和第二检测器(21，22)接收到的信号来生成反馈。

Description

注射装置

本发明总体上针对一种注射装置，即用于选择和分配许多用户可变剂量的药剂的药物递送装置。

笔式药物递送装置适用于未经正式医疗培训的人员进行定期注射的情况。这在患有糖尿病的患者中可能越来越常见，其中自我治疗使得这些患者能够有效地管理他们的疾病。实际上，这种药物递送装置允许用户单独选择和分配许多用户可变剂量的药剂。本发明不针对所谓的固定剂量装置，其仅允许分配预定义的剂量而不可以增加或减少设定的剂量。

基本上有两种类型的药物递送装置：可重置装置(即可重复使用)和不可重置(即一次性)。例如，一次性笔递送装置供应为自包含装置。此类自包含装置没有可移除的预填充药筒。而是，在不破坏装置本身的情况下，不能从这些装置中移除和替换预填充的药筒。因此，此类一次性装置不需要具有可重置的剂量设定机构。本发明适用于两种类型的装置，即一次性装置以及可重复使用的装置。

这些类型的笔递送装置(之所以如此命名是因为它们通常类似于放大的钢笔)通常包括三个主要元件：药筒区段，其包括通常包含在壳体或保持器内的药筒；针组件，其连接到药筒区段的一端；以及计量区段，其连接到药筒区段的另一端。药筒(通常称为“安瓿”)典型地包括填充有药物(例如胰岛素)的储器、位于药筒储器一端的可移动橡胶型塞子或止挡件、以及位于另一端(通常为颈缩端)的具有可刺穿橡胶密封件的盖。典型地使用有褶皱的环形金属带来将橡胶密封件固持就位。药筒壳体典型地可由塑料制得，而药筒储器历史上由玻璃制得。

针组件典型地是可替换的双头针组件。在注射之前，将可替换的双头针组件附接到药筒组件的一端，设定剂量，并且然后施用所设定的剂量。此类可移除的针组件可以拧到或推入(即卡入)药筒组件的可刺穿密封端上。

计量区段或剂量设定机构典型地是笔装置的用于设定(选择)剂量的部分。在注射期间，包含在剂量设定机构内的主轴或活塞杆压靠在药筒的塞子或止挡件上。该力使得通过附接的针组件注射包含在药筒内的药物。注射后，如大多数药物递送装置和/或针组件制造商和供应商通常所建议的那样，将针组件移除并丢弃。

药物递送装置类型的进一步区别涉及驱动机构：有些装置例如通过用户向注射按钮施加力来手动驱动，有些装置由弹簧等驱动，并且有些装置结合这两种概念，即仍然需要用户施加注射力的弹簧辅助装置。弹簧型装置涉及预加载的弹簧和用户在剂量选择期间加载的弹簧。一些储能装置例如在剂量设定期间使用弹簧预加载和由用户提供的附加能量的组合。

从例如公开手动驱动装置的EP 2 814 547 B1或从公开弹簧驱动装置的WO 2014/117944 A1、WO 2016/016184 A1或WO 2017/134131 A1已知一种注射装置，该注射装置包括具有用于产品的容器的壳体、用于设定待施用的产品剂量并且用于显示所设定的产品剂量的计量机构、以及用于分配所述产品的分配机构。

尽管这些已知装置中的一些装置设置有反馈机构，该反馈机构用于通过向用户提供非视觉反馈信号来生成适合于指示剂量分配动作的反馈，但是WO 2016/001304 A1公开了一种具有反馈机构的注射装置，该注射装置设置有仅在剂量分配结束时才被激活的咔嗒发声器组件，从而以与在分配期间提供的“咔嗒声”不同的“咔嗒声”的形式提供附加的听觉反馈，以告知用户该装置已经返回到它的零位置。仅在剂量递送结束时创建这种不同的反馈。

本发明的目的是提供对以上解决方案的改进的替代方案。特别地，本发明的目的是提供一种注射装置或药物递送装置，其在分配过程的开始和/或结束时向用户给出可靠的反馈。优选地，该机构在剂量重置期间不生成信号。

该目的由根据权利要求1所述的注射装置解决。

根据本发明的注射装置包括具有用于产品的容器的壳体、用于设定待施用的产品剂量并且用于显示所设定的产品剂量的计量机构、以及用于分配所述产品的分配机构。该装置的分配机构可包括活塞杆、至少一个套管以及组成部件(比如按钮或接合器)，该活塞杆在分配方向上相对于壳体可移动以在与所设定的产品剂量相应的分配冲程中排出所设定的产品剂量，该至少一个套管相对于壳体可旋转以排出所设定的产品剂量，该组成部件相对于壳体并且相对于至少一个套管在分配方向上从计量位置可移动到分配位置，以排出所设定的产品剂量。本发明基于以下思想，即检测注射装置的组成部件的运动可用于识别剂量分配的开始和/或结束，并可基于该信息来生成反馈信号。

例如，该装置还可以包括第一检测器、第二检测器以及反馈生成器机构，该第一检测器用于检测组成部件(例如，按钮或接合器)相对于壳体或至少一个套管的位置，该第二检测器用于检测至少一个套管或联接到至少一个套管的组成部件的旋转运动，该反馈生成器机构连接到第一检测器和第二检测器，用于响应于从第一检测器和第二检测器接收到的信号来生成反馈。更详细地，如果需要按钮或接合器的致动来排出所设定的产品剂量，则可以检测按钮或接合器的致动以识别注射装置处于与剂量设定或剂量校正模式或重置模式相比的剂量分配模式。另外，如果需要旋转套管以排出所设定的产品剂量，则可以检测套管的旋转以识别剂量分配的开始和/或结束。

作为替代方案，如果套管的旋转仅在剂量分配期间发生而在剂量设定或剂量校正期间或在装置重置期间不发生，则检测套管的旋转以识别剂量分配的开始和/或结束可能就足够了。

根据本发明的实施方案，第一检测器、第二检测器和反馈生成器机构中的至少一者被集成并内置在注射装置中。换言之，第一检测器、第二检测器和/或反馈生成器机构与注射装置的组成部件永久地附接或一体形成。优选地，第一检测器、第二检测器和/或反馈生成器机构被壳体包围。作为替代实施方案，第一检测器、第二检测器和反馈生成器机构中的至少一者是可以附接(例如可释放地附接)到注射装置的单独(例如外部)单元的一部分。

根据本发明的注射装置可以是如EP 2 814 547 B1、WO 2014/117944 A1、WO2016/016184 A1、WO 2017/134131 A1或WO 2016/001304 A1中所公开的装置。例如，按钮可以是EP 2 814 547 B1的图1中所示的弹出旋钮，而可旋转套管可以是EP 2 814 547 B1的图1中所示的螺纹螺母或联接套管。联接到套管的组成部件可以是EP 2 814 547 B1的图1、图4、图10或图15中所示的止挡轮。

作为替代方案，按钮可为WO 2016/001304 A1的图1至图3中所示的按钮，而可旋转套管可为WO 2016/001304 A1的图3中所示的驱动器或数字套管。

此外，接合器可以是WO 2014/117944 A1的轴向可移动接合器，而可旋转套管可以是驱动管和/或联接到套管的组成部件可以是WO 2014/117944 A1的含量末端环。在WO2016/016184 A1中，可旋转套管可以是具有凸轮表面的旋转元件，和/或联接到套管的组成部件可以是与凸轮表面相互作用的含量末端元件。

更进一步地，在计量位置与分配位置之间移动的接合器可以是由WO 2017/134131A1的图2中所示的针护罩或滑动按钮可操作的接合器，而可旋转套管可以是剂量设定元件和/或联接到套管的组成部件可以是WO 2017/134131 A1的盘形含量末端元件。

因此，检测注射装置的组成部件的运动以识别剂量分配的开始和/或结束并基于该信息生成反馈信号的思想适用于各种不同的注射装置，而与装置的以下不同概念无关，即本发明应用于可重复使用的和一次性的装置、手动驱动的装置以及完全或部分弹簧驱动的装置。可以应用计量机构或分配机构的不同概念，包括需要组成部件旋转或需要组成部件轴向移动以设定剂量的装置和/或具有例如沿螺旋路径旋转的活塞杆的装置、或带有在转向上约束到壳体上的活塞杆的装置。

根据本发明的实施方案，按钮可以包括盘和杆。例如，杆可以至少部分地延伸到至少一个套管中，其中套管包括板条，该板条被定位成使得杆在按钮或接合器的计量位置中与板条间隔开。第一检测器可以检测杆的致动。作为例子，板条可以被定位成使得杆在按钮或接合器的分配位置中邻接板条。第一检测器可以检测杆在板条上的邻接。这可以通过为杆和板条提供电触点来实现，该电触点通过将杆邻接在板条上来闭合电路。作为替代方案，第一检测器可以插入在按钮或接合器与至少一个套管之间，例如以使得检测器被保持在杆或板条上，以使得第一检测器能够检测与板条或杆的接触。

作为替代方案，第一检测器包括以下中的至少一项：光学传感器、电容传感器、电感传感器、磁性传感器、电流传感器或开关、以及机械传感器。这可能要求按钮或接合器被适配用于由第一检测器检测。例如，如果第一检测器是光学传感器，则按钮或接合器可以设置有至少一个可以被光学传感器检测到的标记。作为替代方案，按钮或接合器可以包括允许由电感传感器或磁性传感器检测的材料的至少一部分。

注射装置还可以包括弹簧，该弹簧插入在按钮与至少一个套管之间，以使得按钮被偏压到其计量位置中。换言之，弹簧可以将按钮保持在其计量位置，以使得只要用户在实现或启动剂量分配时向按钮施加足够的力，底部才移动到其分配位置。作为替代方案，可能需要手动地将按钮从分配位置缩回到计量位置中。

至少一个套管可以是与活塞杆直接接合的组成部件。例如，至少一个套管可以是驱动套管，该驱动套管花键连接到活塞杆或者与活塞杆螺纹接合。然而，作为替代方案，至少一个套管可以是例如通过插入在至少一个套管与活塞杆之间的接合器或传动元件间接地联接到活塞杆的组成部件。至少一个套管可以永久地联接到活塞杆，或者可以仅在注射装置的特定模式下例如在剂量分配期间选择性地联接到活塞杆。

注射装置可以包括两个套管，该两个套管相对于壳体可旋转以排出所设定的产品剂量，并且相对于彼此在转向上被约束但是在分配方向上相对于彼此可移位。第二检测器可以检测这些套管之一或两个套管的致动，即旋转。

任选地，注射装置还包括止挡轮，例如含量末端止挡轮，该止挡轮联接到至少一个套管以使得止挡轮与至少一个套管一起相对于壳体可旋转，以排出所设定的产品剂量。除了检测至少一个套管的运动之外或者作为其替代方案，第二检测器可以检测止挡轮的运动。

第二检测器可以是与第一检测器相同的类型，或者可以是不同类型的检测器。例如，第二检测器包括以下中的至少一项：光学传感器、电容传感器、电感传感器、磁性传感器、电流传感器或开关、机械传感器以及声学传感器。至少一个套管和/或联接到至少一个套管的组成部件可以被适配成使得第二检测器能够检测至少一个套管和/或联接到至少一个套管的组成部件的运动，尤其是旋转。

注射装置可以设置有至少一个咔嗒发声器机构，用于在装置的组成部件的运动期间(例如，在剂量设定、剂量校正、剂量分配和/或装置重置期间)生成反馈信号。例如，至少一个套管设置有咔嗒发声器机构，用于在剂量分配期间在至少一个套管相对于壳体的旋转运动期间生成反馈信号。

反馈生成器机构优选地被适配和布置成使得在借助于第一检测器检测到按钮或接合器处于其分配位置时并且借助于第二检测器检测到至少一个套管或联接到至少一个套管的组成部件相对于壳体的旋转(或旋转的开始)时，生成分配开始的反馈。附加地或者作为替代方案，反馈生成器机构可以被适配和布置成使得在借助于第一检测器检测到按钮或接合器处于其计量位置时和/或借助于第二检测器检测到至少一个套管或联接到至少一个套管的组成部件相对于壳体的旋转停止时，生成分配结束的反馈。

反馈生成器可以设置在注射装置的壳体内。例如，反馈生成器以及第一检测器和第二检测器可以永久地设置在注射装置的壳体内。这包括其中反馈生成器通过导线连接到第一检测器和第二检测器中的至少一者的实施方案。作为替代方案，反馈生成器机构可以从壳体上可拆卸和/或可以借助于无线连接而连接到第一检测器和第二检测器中的至少一者。换言之，反馈生成器可以是附加装置，该附加装置可以附接到壳体并且可以从壳体上移除。

反馈发生器可以被适配成当从检测器之一接收到剂量分配停止的信息时，即通过检测按钮或接合器处于剂量设定位置和/或至少一个套管不旋转时，立即生成反馈信号。作为替代方案，反馈信号的生成可以被延迟预定时间，例如，典型地要求用户等待直到针可以从皮肤缩回的停留时间。作为另一个替代方案，可以在停留时间结束时生成附加的(例如不同的)反馈信号。

此外，如果检测器被适配并布置用于检测所设定剂量的量，则反馈生成器可以被适配成只要所设定的剂量已经被完全分配才生成反馈信号，和/或如果所设定的剂量尚未完全分配则可以生成不同的信号。

注射装置典型地包括包含药剂的药筒。如在本文使用的，术语“药剂”指含有至少一种药学活性化合物的药物制剂，

其中在一个实施方案中，该药学活性化合物具有高达1500Da的分子量，和/或是肽、蛋白质、多糖、疫苗、DNA、RNA、酶、抗体或抗体片段、激素或寡核苷酸、或上述药学活性化合物的混合物，

其中在另外的实施方案中，该药学活性化合物可用于治疗和/或预防糖尿病或与糖尿病相关的并发症(如糖尿病视网膜病变)、血栓栓塞症(如深静脉或肺血栓栓塞症)、急性冠状动脉综合征(ACS)、心绞痛、心肌梗死、癌症、黄斑变性、炎症、枯草热、动脉粥样硬化和/或类风湿性关节炎，

其中在另外的实施方案中，该药学活性化合物包括至少一种用于治疗和/或预防糖尿病或与糖尿病相关的并发症(如糖尿病视网膜病变)的肽，

其中在另外的实施方案中，该药学活性化合物包括至少一种人胰岛素或人胰岛素类似物或衍生物、胰高血糖素样肽(GLP-1)或其类似物或衍生物、或毒蜥外泌肽(exendin)-3或毒蜥外泌肽-4或者毒蜥外泌肽-3或毒蜥外泌肽-4的类似物或衍生物。

胰岛素类似物是例如Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)人胰岛素；Lys(B3)、Glu(B29)人胰岛素；Lys(B28)、Pro(B29)人胰岛素；Asp(B28)人胰岛素；人胰岛素，其中B28位的脯氨酸被Asp、Lys、Leu、Val或Ala替代，并且其中B29位Lys可以被Pro替代；Ala(B26)人胰岛素；Des(B28-B30)人胰岛素；Des(B27)人胰岛素和Des(B30)人胰岛素。

胰岛素衍生物是例如B29-N-肉豆蔻酰-des(B30)人胰岛素；B29-N-棕榈酰-des(B30)人胰岛素；B29-N-肉豆蔻酰人胰岛素；B29-N-棕榈酰人胰岛素；B28-N-肉豆蔻酰LysB28ProB29人胰岛素；B28-N-棕榈酰-LysB28ProB29人胰岛素；B30-N-肉豆蔻酰-ThrB29LysB30人胰岛素；B30-N-棕榈酰-ThrB29LysB30人胰岛素；B29-N-(N-棕榈酰-γ-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素；B29-N-(N-石胆酰-γ-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素；B29-N-(ω-羧基十七酰)-des(B30)人胰岛素和B29-N-(ω-羧基十七酰)人胰岛素。

毒蜥外泌肽-4例如指毒蜥外泌肽-4(1-39)，一种具有以下序列的肽：H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。

毒蜥外泌肽-4衍生物例如选自以下化合物列表：

H-(Lys)4-des Pro36,des Pro37毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2、

H-(Lys)5-des Pro36,des Pro37毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2、

des Pro36毒蜥外泌肽-4(1-39)、

des Pro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)、

des Pro36[IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)、

des Pro36[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)、

des Pro36[Met(O)14,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)、

des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)、

des Pro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)、

des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)、

des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)；或者

des Pro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)、

des Pro36[IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)、

des Pro36[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)、

des Pro36[Met(O)14,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)、

des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)、

des Pro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)、

des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)、

des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，

其中，基团-Lys6-NH2可以与毒蜥外泌肽-4衍生物的C-端结合；

或具有以下序列的毒蜥外泌肽-4衍生物：

des Pro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2(AVE0010)、

H-(Lys)6-des Pro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2、

des Asp28 Pro36,Pro37,Pro38毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2、

H-(Lys)6-des Pro36,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2、

H-Asn-(Glu)5des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2、

des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2、

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2、

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2、

H-(Lys)6-des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2、

H-des Asp28 Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2、

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2、

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2、

des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2、

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2、

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2、

H-(Lys)6-des Pro36[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2、

des Met(O)14Asp28 Pro36,Pro37,Pro38毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2、

H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2、

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2、

des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2、

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2、

H-Asn-(Glu)5des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2、

H-Lys6-des Pro36[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2、

H-des Asp28 Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2、

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2、

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2、

des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2、

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(S1-39)-(Lys)6-NH2、

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2；

或上述任一毒蜥外泌肽-4衍生物的在药学上可接受的盐或溶剂化物。

激素是例如如列于Rote Liste,2008年版第50章中的脑垂体激素或下丘脑激素或调节活性肽及其拮抗剂，如促性腺激素(Gonadotropine)(促卵泡激素(Follitropin)、促黄体素、绒毛膜促性腺激素(Choriongonadotropin)、促配子成熟激素)、生长激素(Somatropine)(促生长激素(Somatropin))、去氨加压素、特利加压素、戈那瑞林、曲普瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、那法瑞林、戈舍瑞林。

多糖是例如糖胺聚糖、透明质酸、肝素、低分子量肝素或超低分子量肝素或其衍生物、或上述多糖的硫酸化形式(例如多硫酸化形式)、和/或其药学上可接受的盐。多硫酸化低分子量肝素的药学上可接受的盐的例子是依诺肝素钠。

抗体是球状血浆蛋白(约150kDa)，也称为共享基本结构的免疫球蛋白。由于它们在氨基酸残基上添加了糖链，因此是糖蛋白。每种抗体的基本功能单元是免疫球蛋白(Ig)单体(仅含有一个Ig单元)；分泌的抗体也可以是具有两个Ig单位的二聚体(如IgA)、具有四个Ig单位的四聚体(如硬骨鱼IgM)、或具有五个Ig单位的五聚体(如哺乳动物IgM)。

Ig单体是由四条多肽链组成的“Y”形分子；两条相同的重链和两条相同的轻链通过半胱氨酸残基之间的二硫键连接。每条重链长约440个氨基酸；每条轻链长约220个氨基酸。重链和轻链各自包含稳定其折叠的链内二硫键。每条链由名为Ig结构域的结构域构成。这些结构域包含约70-110个氨基酸，并根据其大小和功能分为不同类别(例如可变区或V区和恒定区或C区)。这些结构域具有特有的免疫球蛋白折叠，其中两个β折叠成“三明治”状，通过保守半胱氨酸和其他带电氨基酸之间的相互作用保持在一起。

有五种类型的哺乳动物Ig重链，由α、δ、ε、γ和μ表示。存在的重链的类型定义了抗体的同种型；这些链分别在IgA、IgD、IgE、IgG和IgM抗体中发现。

不同重链的大小和组成不同；α和γ包含大约450个氨基酸，且δ包含大约500个氨基酸，而μ和ε包含大约550个氨基酸。每个重链具有恒定区(CH)和可变区(VH)两个区域。在一个物种中，恒定区在相同同种型的所有抗体中基本相同，但在不同同种型的抗体中不同。重链γ、α和δ具有由三个串联Ig结构域构成的恒定区，和用于增加柔性的铰链区；重链μ和ε具有由四个免疫球蛋白结构域构成的恒定区。重链的可变区在由不同B细胞产生的抗体中不同，但对于由单个B细胞或B细胞克隆产生的所有抗体来说是相同的。每条重链的可变区长约110个氨基酸，且由单个Ig结构域构成。

在哺乳动物中，有两种类型的免疫球蛋白轻链，由λ和κ表示。轻链具有两个连续的结构域：一个恒定域(CL)和一个可变域(VL)。轻链的近似长度为211至217个氨基酸。每种抗体包含两条总是相同的轻链；在哺乳动物中每种抗体仅存在一种类型的轻链κ或λ。

尽管所有抗体的一般结构非常相似，但给定抗体的独特性质是由如上文详述的可变(V)区确定的。更具体地，可变环(每个轻链(VL)三个，重链(VH)上三个)负责结合抗原，即负责其抗原特异性。这些环称为互补决定区(CDR)。因为来自VH结构域和VL结构域的多个CDR构成了抗原结合位点，所以是重链和轻链的组合(而不是各自单独)决定了最终的抗原特异性组合。

“抗体片段”包含至少一个如上文定义的抗原结合片段，并且展现出与完整抗体具有本质上相同的功能和特异性，该抗体片段来自该完整抗体。用木瓜蛋白酶进行的限制性蛋白水解将Ig原型裂解成三个片段。两个相同的氨基末端片段是抗原结合片段(Fab)，每个片段包含一条完整的L链和约半条的H链。第三个片段是可结晶片段(Fc)，该片段大小相似但包含两条重链的羧基末端的一半及其链间二硫键。Fc包含碳水化合物、补体结合位点和FcR结合位点。有限的胃蛋白酶消化产生单个F(ab')2片段，该片段包含Fab段和铰链区二者，包括H-H链间二硫键。F(ab')2对于抗原结合是二价的。F(ab')2的二硫键可以被裂解以获得Fab'。此外，重链和轻链的可变区可以融合在一起以形成单链可变片段(scFv)。

药学上可接受的盐是例如酸加成盐和碱性盐。酸加成盐是例如HCl或HBr盐。碱性盐是例如具有如下阳离子的盐，该阳离子选自：碱或碱性的，例如，Na+、或K+、或Ca2+，或铵离子N+(R1)(R2)(R3)(R4)，其中R1至R4彼此独立地表示：氢、任选地经取代的C1-C6-烷基基团、任选地经取代的C2-C6-烯基基团、任选地经取代的C6-C10-芳基基团、或任选地经取代的C6-C10-杂芳基基团。药学上可接受的盐的其他例子描述于以下文献中：“Remington'sPharmaceutical Sciences”第17版Alfonso R.Gennaro(编),Mark Publishing Company,Easton,Pa.,U.S.A.,1985以及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology。

药学上可接受的溶剂化物是例如水合物。

现在将参考附图描述本发明的非限制性的示例性实施方案，其中：

图1示出了根据本发明的注射装置的实施方案的各个部件的分解图；和

图2示出了图1的实施方案的细节的截面图。

图1示出了根据本发明的注射装置的实施方案的各个部件的分解图。本实施方案被设计为所谓的一次性笔。也就是说，发行给用户的是完全组装(即组装有待施用的产品)的注射装置。

注射过程的典型过程可以如下：用户从注射装置移除保护帽1，并将注射针(未示出)安装在容器2的针座2a上。现在可以经由旋钮11a调节剂量。为此目的，转动旋钮11a，以将形成计量机构或作为计量机构的一部分的计量套管50从注射装置中拧出。将计量套管50从注射装置中拧出，直到在螺纹套管9的窗口中显示所需剂量为止。如果无意中设定了过高的剂量，则可以通过在相反方向上转动旋钮来校正剂量，由此将计量套管50拧回到壳体中。计量装置将最大可调节剂量限制为预定值。如果试图将计量套管从壳体中拧出超过该值，则计量套管50上的径向限制止挡件和螺纹套管9上的反向限制止挡件会通过相互作用阻止进一步旋转。在计量和校正运动期间，计量套管50相对于联接套管40旋转。联接套管40通过反向旋转锁定例如借助于齿环7a而以形状配合或摩擦配合方式在转向上固定地保持在壳体5上，该齿环在转向上固定在螺纹螺母7上并且借助于弹簧7b轴向地朝壳体5的内表面上的相应的一组棘轮齿偏压。壳体5与螺纹螺母7之间的该棘轮可以形成咔嗒发声器，当环7a的齿在壳体5的相应齿上滑动时，咔嗒发声器会在剂量分配期间生成听觉和/或触觉反馈。

联接套管40通过花键永久地在转向上锁定到轴向固定的螺纹螺母7，允许计量套管50轴向夹带的联接套管40与固定螺纹螺母7之间的相对轴向运动。螺纹螺母7可以借助于插入件6保持在壳体5中，该插入件抵抗弹簧7b的偏压保持螺纹螺母7。在图1中示出了齿环，该齿环插入在旋钮11a与联接套管40上的凸缘之间，以使得在剂量设定期间允许计量套管50和联接套管40的相对旋转。

如果已经设定了所需剂量，则可以将注射针插入用户身体上的预期位置。然后，用户克服插入在按钮14与联接套管40之间的弹簧13的偏压，在远侧轴向方向上推动排出按钮14。这种轴向运动借助于齿环阻挡了联接套管40与计量套管50之间的相对旋转。如果在远侧轴向方向上有进一步的压力，则计量套管开始以拧入运动移动回到壳体中。由于在计量套管50与联接套管40之间建立了旋转锁定，因此联接套管40执行与计量套管50相同的运动。由于联接套管40永久地在转向上锁定到轴向固定的螺纹螺母7，因此计量套管50的旋转运动被传递到螺纹螺母7。因为联接套管40轴向可移动地安装在螺纹螺母7上，所以没有轴向力传递到螺纹螺母7。因此，旋转的螺纹螺母7产生了螺纹活塞杆8在远侧方向上的轴向运动，其中该螺纹活塞杆借助于花键8a被轴向地引导并且在转向上锁定在壳体5中，并且借助于外螺纹8g与螺纹螺母7螺纹接合。凸缘4作用在药筒3的塞子上并将其推动，这同样对应于螺纹活塞杆8在远侧方向上的移位，其中可以排出或施用先前设定的剂量。在施用结束时，当计量套管已经完全拧回壳体中时，计量套管50和螺纹套管9上的径向止挡件阻止了计量装置的进一步排出和过度旋转。

图1的实施方案示出了可选的限制装置，该限制装置确保可以完全排出或注射最新设定的剂量。为此目的，计量套管50具有同轴应用的内齿，而联接套管40具有止挡轮30插入其中的侧向切口。EP 2 814 547 B1中更详细地描述了限制装置的功能。

图1的实施方案还示出了连接到第一检测器21和第二检测器22的反馈生成器机构20，用于响应于从第一检测器21和第二检测器22接收的信号来生成反馈。反馈生成器机构20被描绘为布置在壳体5的外表面上的组成部件。它可以永久地附接到壳体5，或者可以是其组成部分，或者可以是一个单独的可拆卸单元。反馈生成器机构20可以包括电源和PCB，其适合于生成听觉和/或触觉和/或视觉反馈，例如声音和/或振动和/或灯光。

第一检测器21布置在按钮14上，更详细地，布置在从按钮14的盘141延伸的杆142上。如图2中可见，杆142延伸到联接套管40的杯状端部区段中，该端部区段设置有用于引导止挡轮30的板条46。当按钮14被按下以开始剂量分配时，承载第一检测器21的杆142的远侧尖端邻接联接套管40的板条46。这种邻接被第一检测器21检测。换言之，第一检测器21被布置成使得检测按钮14克服弹簧13的偏压而被完全按下的装置状态并且也可以检测按钮14例如通过在剂量分配之后释放按钮14而未被完全按下的状态。因此，按钮相对于联接套管40的位置指示装置的状态，即空闲状态，一方面剂量拨选或剂量校正状态(按钮14未被完全按下)以及剂量分配状态(按钮14被完全按下)。

在所描绘的实施方案中，第一检测器可以是简单的机械开关或适合于检测按钮的杆142与联接套管的板条46之间的接触的任何其他类型的检测器。可以使用其他类型的检测器来检测按钮相对于联接套管和/或相对于壳体的位置。此类替代检测器可以位于按钮之上或联接套管之上或壳体之上/之中。

第二检测器22优选地与联接套管40的轴向位置无关而被布置在壳体5之中或之上的适合于检测联接套管的旋转运动的位置，例如在壳体5近端或近端附近。作为将第二检测器22布置在壳体5的内侧上的所描绘实施方案的替代方案，第二检测器22可以位于壳体5的外侧上或螺纹套管6上。例如，如果计量套管50至少部分地透明或半透明或设置有窗口，则联接套管40可以设置有可被光学传感器检测为第二检测器22的标记，或者联接套管40可以至少部分地设置有金属材料，其中该金属部分的旋转可由形成第二检测器22的传感器检测到。将理解，作为检测联接套管40的旋转的替代方案，可以检测止挡轮30的旋转和/或螺纹螺母7的旋转和/或齿环7a的旋转。

作为替代方案，第二检测器可以包括声学传感器，该声学传感器检测在剂量分配期间由棘轮(即由环7a的齿滑过壳体5内部的相应齿)生成的咔嗒声。

在图1和图2所描绘的装置中，例如借助于咔嗒发声器棘轮7a、7b，螺纹螺母7和联接套管40在剂量设定或剂量校正期间在转向上约束到壳体5，而止挡轮30在剂量设定或剂量校正期间相对于联接套管40旋转。另一方面，螺纹螺母7和联接套管40在剂量分配期间相对于壳体5旋转，而止挡轮30在剂量分配期间不相对于联接套管40旋转。因此，各个旋转运动可以用于识别装置是否实际上分配了一定剂量的药剂。

从第一检测器21和第二检测器22接收的信号的组合可以用于检测剂量分配的开始(按钮14被完全按下并且螺纹螺母7和联接套管40开始旋转)和剂量分配的结束(按钮14被释放并且螺纹螺母7和联接套管40停止旋转)。该信息可以在反馈生成器机构20中用于生成指示剂量分配的开始和/或剂量分配的结束的对应反馈信号。

由于反馈生成器机构20使用第一检测器21和第二检测器22的信号，所以装置的故障不会导致生成对应反馈信号。例如，如果针被阻塞以阻止分配，则尽管用户按下按钮14以进行剂量分配，但是螺纹螺母7和联接套管40将不会旋转。由于螺纹螺母7和联接套管40不旋转，因此将不会生成指示剂量分配开始的信号。作为替代方案，在未拨选剂量的情况下按下按钮14也不会导致生成信号。此外，在未按下按钮14的情况下螺纹螺母7和联接套管40的意外旋转也不会导致生成信号。

如上所述，使用第一检测器21和第二检测器22的信号来验证装置开始或停止分配剂量的反馈生成器机构20的特征可以应用于其他药物递送装置，该药物递送装置具有比如被致动以启动和/或实现剂量分配的按钮或接合器的组成部件以及仅在剂量分配期间执行一定的轴向和/或旋转运动的其他组成部件(例如套管)。WO 2014/117944 A1、WO 2016/016184 A1、WO 2017/134131 A1或WO 2016/001304 A1中公开了具有第一检测器21和第二检测器22的反馈生成器机构20可以在其中实现的装置的例子。

附图标记

1 帽

2 容器

2a 针座

3 药筒

4 凸缘

5 壳体

6 插入件

7 螺纹螺母

7a 齿环

7b 弹簧

8 活塞杆

8a 花键

8g 螺纹

9 螺纹套管

11a 旋钮

13 弹簧

14 按钮

141 盘

142 杆

20 反馈生成器机构

21 第一检测器

22 第二检测器

30 止挡轮

40 联接套管

46 板条

50 计量套管

Claims

1.一种注射装置，其包括具有用于产品的容器(2)的壳体(5)、用于设定待施用的产品剂量并且用于显示所设定的产品剂量的计量机构、以及用于分配所述产品的分配机构，所述分配机构包括活塞杆(8)、至少一个套管(7；40)以及按钮(14)，所述活塞杆在分配方向上相对于所述壳体(5)可移动以在与所设定的产品剂量相应的分配冲程中排出所设定的产品剂量，所述至少一个套管相对于所述壳体(5)可旋转以排出所设定的产品剂量，所述按钮相对于所述壳体(5)并且相对于所述至少一个套管(7；40)在所述分配方向上从计量位置可移动到分配位置，以排出所设定的产品剂量，其特征在于所述装置还包括第一检测器(21)、第二检测器(22)以及反馈生成器机构(20)，所述第一检测器用于检测所述按钮(14)相对于所述壳体(5)或所述至少一个套管(7；40)的位置，所述第二检测器用于检测所述至少一个套管(7；40)或联接到所述至少一个套管(7；40)的组成部件(7a；30)的旋转运动，所述反馈生成器机构连接到所述第一检测器和第二检测器(21，22)，用于响应于从所述第一检测器和第二检测器(21，22)接收到的信号来生成反馈。

2.根据权利要求1所述的注射装置，其中所述第一检测器(21)、所述第二检测器(22)和所述反馈生成器机构(20)中的至少一者被集成并内置在所述注射装置中。

3.根据权利要求1或2所述的注射装置，其中所述按钮(14)包括盘(141)和杆(142)，所述杆至少部分地延伸到所述至少一个套管(40)中，其中所述套管(40)包括板条(46)，所述板条被定位成使得所述杆在所述按钮(14)的所述计量位置中与所述板条间隔开，所述板条(46)被优选地定位成使得所述杆(142)在所述按钮(14)的所述分配位置中邻接所述板条。

4.根据前述权利要求中任一项所述的注射装置，其中所述第一检测器(21)插入在所述按钮(14)与所述至少一个套管(7；40)之间。

5.根据前述权利要求中任一项所述的注射装置，其中所述第一检测器(21)包括以下中的至少一项：光学传感器、电容传感器、电感传感器、磁性传感器、电流传感器或开关、以及机械传感器。

6.根据前述权利要求中任一项所述的注射装置，其还包括弹簧(13)，所述弹簧插入在所述按钮(14)与所述至少一个套管(7；40)之间，以使得所述按钮(14)被偏压到其计量位置中。

7.根据前述权利要求中任一项所述的注射装置，其中所述至少一个套管(7)与所述活塞杆(8)直接接合。

8.根据前述权利要求中任一项所述的注射装置，其包括两个套管(7；40)，所述两个套管相对于所述壳体(5)可旋转以排出所设定的产品剂量，并且相对于彼此在转向上被约束但是在所述分配方向上相对于彼此可移位。

9.根据前述权利要求中任一项所述的注射装置，其还包括止挡轮(30)，所述止挡轮联接到所述至少一个套管(7；40)，以使得所述止挡轮(30)与所述至少一个套管(7；40)一起相对于所述壳体(5)可旋转，以排出所设定的产品剂量。

10.根据前述权利要求中任一项所述的注射装置，其中所述第二检测器(22)包括以下中的至少一项：光学传感器、电容传感器、电感传感器、磁性传感器、电流传感器或开关、机械传感器以及声学传感器。

11.根据前述权利要求中任一项所述的注射装置，其中所述至少一个套管(7；40)设置有咔嗒发声器机构(7a，7b)，所述咔嗒发声器机构用于在所述至少一个套管(7；40)相对于所述壳体(5)的旋转运动期间生成反馈信号，以排出所设定的产品剂量。

12.根据前述权利要求中任一项所述的注射装置，其中所述反馈生成器机构(20)被适配和布置成使得在借助于所述第一检测器(21)检测到所述按钮(14)处于其分配位置时并且借助于所述第二检测器(22)检测到所述至少一个套管(7；40)相对于所述壳体(5)的旋转时，生成分配开始的反馈。

13.根据前述权利要求中任一项所述的注射装置，其中所述反馈生成器机构(20)被适配和布置成使得在借助于所述第一检测器(21)检测到所述按钮(14)处于其计量位置时和/或借助于所述第二检测器(22)检测到所述至少一个套管(7；40)相对于所述壳体(5)的旋转停止时，生成分配结束的反馈。

14.根据前述权利要求中任一项所述的注射装置，其中所述反馈生成器机构(20)设置在所述壳体(5)内和/或通过导线连接到所述第一检测器和第二检测器(21，22)中的至少一者。

15.根据权利要求1至13中任一项所述的注射装置，其中所述反馈生成器机构从所述壳体(5)可拆卸和/或借助于无线连接而连接到所述第一检测器和第二检测器(21，22)中的至少一者。