CN111892563A - 化合物3β-acetoxyl-atractylenolide I、制备方法和用途 - Google Patents

化合物3β-acetoxyl-atractylenolide I、制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了化合物3β‑acetoxyl‑atractylenolide I、制备方法和用途。发明首次发现一种化合物3β‑acetoxyl‑atractylenolide I，提供了其制备方法，并发现其可用作LSD1抑制剂。本领域技术人员知道：组蛋白去甲基化酶在多种肿瘤中扮演着致癌蛋白的角色，而LSD1作为第1个被确认的酶在包括前列腺癌、乳腺癌、神经母细胞瘤、胃癌、结肠癌、膀胱癌、食管癌、急性粒细胞白血病和成视网膜细胞瘤等多种肿瘤中高表达并对其生长、转移和侵袭起着重要作用，因此LSD1是理想的抗肿瘤药物作用靶点，本发明发现的LSD1抑制剂具有开发成抑制肿瘤生长、转移和侵袭药物的前景。

Description

化合物3β-acetoxyl-atractylenolide I、制备方法和用途
技术领域
本发明属于天然药物化学领域，涉及新颖天然化合物的分离、制备和应用，具体涉及一种倍半萜内酯类化合物、制备方法和医药用途。
背景技术
白术(zhú)，拉丁学名Atractylodesmacrocephala。别名桴蓟，于术，冬白术，淅术，杨桴，吴术，片术、苍术等，属于菊科、苍术属多年生草本植物。喜凉爽气候，以根茎入药，具有多项药用功能。主要分布于四川、云南、贵州等山区湿地。白术具有健脾益气，燥湿利水，止汗，安胎的功效，用于脾虚食少，腹胀泄泻，痰饮眩悸，水肿，自汗，胎动不安。《医学启源》记载:"除湿益燥，和中益气，温中，去脾胃中湿，除胃热，强脾胃，进饮食，安胎。"
组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1(histone lysine specific demethylase 1，LSD1)是一个黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)依赖的氨基氧化酶，能够特异性去除组蛋白H3K4和H3K9的单、双甲基化。最新研究表明，组蛋白去甲基化酶在多种肿瘤中扮演着致癌蛋白的角色，而LSD1作为第1个被确认的酶在多种肿瘤的发生和发展中起着促进作用，因此LSD1是一个比较理想的抗肿瘤药物作用靶点。利用RNA干扰技术和小分子LSD1抑制剂调节LSD1的表达量和活性，能够控制肿瘤细胞的增殖、转移和侵袭。同时，由于LSD1在多种肿瘤中高表达，靶向LSD1的抗肿瘤治疗方案表现出较高的选择性和较低的毒副作用。因此，LSD1可能成为表观遗传学抗肿瘤药物的新靶点[参考文献：抗肿瘤药物新靶点:表观遗传组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1，国际药学研究杂志，2014年2月第41卷第1期]。
LSD1对多种疾病的发生起着重要作用，用RNAi或小分子抑制剂抑制组蛋白去甲基化酶的表达或活性，能够抑制肿瘤的生长和转移。因此，设计并合成选择性强、高效、低毒的去甲基化酶抑制剂是治疗癌症的新途径[参考文献：抗肿瘤药物新靶点:表观遗传组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1，国际药学研究杂志，2014年2月第41卷第1期]。
总之，LSD1在多种其他肿瘤中高表达并对其生长、转移和侵袭起着重要作用，包括胃癌[Magerl C,Ellinger J,Braunschweig T,et al.H3K4 Dimethylation inhepatocellular carcinoma is rare compared with other hepatobiliary andgastrointestinal carcinomas and correlates with expressionofthemethylaseAsh2andthe demethylase LSD1.HumPathol,2010]、结肠癌[Hayami S,Kelly JD,Cho HS,etal.Overexpression ofLSD1 contributes to human carcinogenesis throughchromatinregulationinvarious cancers.Int JCancer,2011]、膀胱癌[Hayami S,KellyJD,Cho HS,et al.Overexpression ofLSD1 contributes to human carcinogenesisthrough chromatin regulation in various cancers.Int J Cancer,2011]、食管癌[Chen C,Zhao M,Yin N,et al.Abnormal histone acetylation and methylationlevels in esophageal squamous cell carcinomas.Cancer Invest,2011]、急性粒细胞白血病[Lokken AA,Zeleznik-Le NJ.Breaking the LSD1/KDM1A addiction:therapeutictargeting ofthe epigenetic modifier in AML.Cancer Cell,2012]和成视网膜细胞瘤[Yokoyama A,Takezawa S,Schule R,et al.Transrepressive function ofTLX requiresthe histone demethylase LSD1.Mol Cell Biol,2008]等，而用RNAi技术降低LSD1的表达，或用小分子LSD1抑制剂调控LSD1的活性能够抑制肿瘤细胞的生长和转移[参考文献：抗肿瘤药物新靶点:表观遗传组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1，国际药学研究杂志，2014年2月第41卷第1期]。文献还公开了LSD1与前列腺癌、乳腺癌、神经母细胞瘤的关系[LSD1及与肿瘤关系研究进展，中国肿瘤2010年第19卷第9期]。
近年来相关药物在多种肿瘤治疗中的应用也进一步证实LSD1作为药物靶点的适用性。应用传统小分子化合物调节LSD1的活性来调节肿瘤的发生和发展是目前LSD1抑制剂研究的热点方向。但目前发现的LSD1抑制剂对酶的抑制活性较差。
发明内容
本发明第一目的在于提供一种化合物3β-acetoxyl-atractylenolide I，第二目的在于提供该化合物的制备方法，第三目的在于提供其用于制备LSD1抑制剂和制备抗肿瘤药物的用途。
本发明上述目的通过如下技术方案实现：
一种如下化学结构所示的化合物3β-acetoxyl-atractylenolide I：
Figure BDA0002651778530000021
一种制备上述化合物的方法，包括如下步骤：
步骤S1，将中药材白术粉碎，用醇水溶液提取，提取液浓缩得粗浸膏；
步骤S2，将步骤S1所得粗浸膏用适量水混悬，用乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯萃取液，浓缩得乙酸乙酯萃取物浸膏；
步骤S3，将步骤S2所得乙酸乙酯萃取物浸膏先用正相硅胶柱层析分离，合并含有化合物3β-acetoxyl-atractylenolide I的洗脱液得到化合物3β-acetoxyl-atractylenolide I富集物；再将该富集物用反相硅胶柱层析，合并含有化合物3β-acetoxyl-atractylenolide I的洗脱液，浓缩干燥即得化合物3β-acetoxyl-atractylenolide I。
进一步地，步骤S1中所述醇水溶液为95％乙醇。
进一步地，步骤S3中正相硅胶柱层析的洗脱溶剂为二氯甲烷-甲醇混合溶剂，混合溶剂中二者的体积比及洗脱量依次为：200:1，6个柱体积；100:1，4个柱体积。
进一步地，步骤S3中反相硅胶柱层析的洗脱溶剂为80％甲醇。
上述化合物用于制备LSD1抑制剂药物的医药用途。
上述化合物用于制备抑制肿瘤生长、转移或侵袭的药物的医药用途。
进一步地，所述肿瘤包括前列腺癌、乳腺癌、神经母细胞瘤、胃癌、结肠癌、膀胱癌、食管癌、急性粒细胞白血病和成视网膜细胞瘤。
有益效果：
本发明首次发现了化合物3β-acetoxyl-atractylenolide I，提供了该化合物的制备方法，并发现其具有LSD1抑制剂活性，可以用于制备LSD1抑制剂药物。本领域技术人员知道，组蛋白去甲基化酶在多种肿瘤中扮演着致癌蛋白的角色，而LSD1作为第1个被确认的酶在包括前列腺癌、乳腺癌、神经母细胞瘤、胃癌、结肠癌、膀胱癌、食管癌、急性粒细胞白血病和成视网膜细胞瘤等多种肿瘤中高表达并对其生长、转移和侵袭起着重要作用，因此LSD1是一个比较理想的抗肿瘤药物作用靶点。LSD1抑制剂3β-acetoxyl-atractylenolideI具有开发成抑制肿瘤生长、转移或侵袭药物的前景。
附图说明
图1为式3β-acetoxyl-atractylenolide I化合物的结构式；
图2为化合物3β-acetoxyl-atractylenolide I的核磁氢谱谱图；
图3为化合物3β-acetoxyl-atractylenolide I的核磁碳谱谱图；
图4为化合物3β-acetoxyl-atractylenolide I的核磁DEPT135谱谱图；
图5为化合物3β-acetoxyl-atractylenolide I的核磁1H-1H COSY谱谱图；
图6为化合物3β-acetoxyl-atractylenolide I的核磁HSQC谱谱图；
图7为化合物3β-acetoxyl-atractylenolide I的核磁HMBC谱谱图；
图8为化合物3β-acetoxyl-atractylenolide I的核磁NOESY谱谱图；
图9为化合物3β-acetoxyl-atractylenolide I的ECD测试及计算谱图；
图10为CREB量效曲线图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例具体介绍本发明实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。
实施例1：化合物3β-acetoxyl-atractylenolide I的制备和结构确证
制备方法包括如下步骤：
步骤S1，将中药材白术2kg粉碎，用95％乙醇浸泡提取(5L X 3次)，合并提取液，减压浓缩，得粗浸膏200g；
步骤S2，将步骤S1所得粗浸膏用2L水混悬，用正丁醇萃取(2LX 3次)，收集乙酸乙酯萃取液，浓缩得乙酸乙酯萃取物浸膏；
步骤S3，取步骤S2所得乙酸乙酯萃取物浸膏(100g)应用正相硅胶柱层析依次用二氯甲烷:甲醇＝200:1(6个柱体积)、100:1(4个柱体积)洗脱，根据TLC分析合并含有化合物3β-acetoxyl-atractylenolide I的洗脱液浓缩得到化合物3β-acetoxyl-atractylenolideI富集物；再取将该富集物(1g)用反相硅胶柱层析以80％甲醇水等度洗脱，HPLC监测洗脱液中的化合物3β-acetoxyl-atractylenolide I，合并含有化合物3β-acetoxyl-atractylenolide I的洗脱液，浓缩干燥即得3β-acetoxyl-atractylenolide I(约8mg，纯度99％)。
结构确证：
化合物3β-acetoxyl-atractylenolide I：无色油状物(甲醇)。HR-ESI-MS m/z:289.1432[M+H]+(计算值为289.1434)，结合1HNMR和13C NMR谱(如表1)，确定其分子式为C17H20O4。以上数据与已知化合物atractylenolide IV[B.S.Huang,J.S.Sun,Z.L.Chen,Isolation and identification of atractylenolide IV from Atractylodesmacrocephala Koidz,Acta Bot.Sin.34(1992),614–617.J.Duan,L.Wang,S.Qian,S.Su,Y.Tang,A new cytotoxic prenylated dihydrobenzofuran derivative and otherchemical constituents from the rhizomes of Atractylodes lancea DC,Arch.Pharm.Res.31(2008)965–969.]极为相似，区别在于化合物3β-acetoxyl-atractylenolide I的C-8位与C-9位形双键[δH 5.62s；δC 148.3(C-8),117.6(CH-9)]，分析该化合物2D NMR数据也证实该结构的准确性，通过ECD计算得出该化合物绝对构型为3S5R10S(图9)，因此化合物的结构为3β-acetoxyl-atractylenolide I，经scifinder检索，并未发现该结构相关文献报道，化合物数据归属见表1。
表1化合物3β-acetoxyl-atractylenolide I的核磁数据(500/125MHz，氘代氯仿)
Figure BDA0002651778530000051
图1为3β-acetoxyl-atractylenolide I的结构图；图2为化合物3β-acetoxyl-atractylenolide I的核磁氢谱谱图；图3为化合物3β-acetoxyl-atractylenolide I的核磁碳谱谱图；图4为化合物3β-acetoxyl-atractylenolide I的核磁DEPT135谱谱图；图5为化合物3β-acetoxyl-atractylenolide I的核磁1H-1H COSY谱谱图；图6为3β-acetoxyl-atractylenolide I的核磁HSQC谱谱图；图7为3β-acetoxyl-atractylenolide I的核磁HMBC谱谱图；图8为化合物3β-acetoxyl-atractylenolide I的核磁NOESY谱谱图；图9为化合物3β-acetoxyl-atractylenolide I的ECD测试及计算谱图。
实施例2：化合物3β-acetoxyl-atractylenolide I的药理学活性
一、实验材料
化学结构式如图1所示，按实施例1方法制备。
硫酸卡那霉素、琼脂粉、胰蛋白胨、酵母提取物、氯化钠、十二水合磷酸氢二钠、咪唑、PET-28b-LSD1截断体质粒、BL21(DE)3感受态菌株、Ni-NTA亲和层析柱、IPTG、0.45μm滤头、HEPES、Amplex Red、HRP、H3K4me2多肽、96孔黑孔板、SDS、无水乙醇、溴酚兰、过硫酸铵、TEMED、Tris、Tricine、蛋白分子量Marker、考马斯亮蓝、冰醋酸。
二、实验方法
利用基因克隆的方法将LSD1活性区域的基因序列连到pET-28b载体上后，取2μL载体溶液加入感受态BL21(DE)3菌株中，遇冷混匀，冰上放置30min，42℃热击90s，冰上放置5min后加入800μL LB培养基37℃200rpm/min复苏1-2h。于LK固体培养基上涂布，37℃培养箱内过夜培养，挑取单菌落扩大培养，即为已克隆进质粒的BL21(DE)3-PET-28b-LSD1菌株，于150mL LK液体培养基内37℃200rpm扩大培养BL21(DE)3-PET-28b-LSD1菌株至菌液OD值0.6-0.8时，用0.25mM IPTG20℃下诱导表达12-14h，收集菌体，超声破碎后冷冻离心收集上清液利用亲和层析、离子交换柱采用不同浓度的NPI溶液流经镍柱纯化LSD1蛋白，对纯化后得到的蛋白溶液进行SDS-PAGE电泳后对凝胶进行考马斯亮蓝染色鉴定LSD1条带。酶活性检测采用监测中间产物的方法，将化合物、5nM LSD1重组蛋白、50nM FAD和待测化合物室温孵育10min，加入25mM底物H3K4me2在37℃反应30min，之后，加入过氧化物酶(5.5U/mL)和20nMAmplex Red常温反应10min后，在激发波长530nm和发射光590nm处检测荧光值，根据荧光值计算化合物的抑制率，根据不同浓度的抑制率计算各化合物对LSD1蛋白抑制作用的IC50值。同时设空白和阳性对照，阳性药为gsk2879552。
三、实验结果
阳性药gsk2879552以及3β-acetoxyl-atractylenolide I对LSD1蛋白抑制作用的IC50值分别为0.1μM、57.0μM。
图10为不同浓度3β-acetoxyl-atractylenolide I对LSD1蛋白的抑制率曲线。
上述实验结果表明，3β-acetoxyl-atractylenolide I为有效的LDS1抑制剂。本领域技术人员知道，组蛋白去甲基化酶在多种肿瘤中扮演着致癌蛋白的角色，而LSD1作为第1个被确认的酶在包括前列腺癌、乳腺癌、神经母细胞瘤、胃癌、结肠癌、膀胱癌、食管癌、急性粒细胞白血病和成视网膜细胞瘤等多种肿瘤中高表达并对其生长、转移和侵袭起着重要作用，因此LSD1是一个比较理想的抗肿瘤药物作用靶点。LSD1抑制剂3β-acetoxyl-atractylenolide I具有开发成抑制肿瘤生长、转移和侵袭药物的前景。
上述实施例的作用在于具体介绍本发明的实质性内容，但本领域技术人员应当知道，不应将本发明的保护范围局限于该具体实施例。

Claims (8)

1.一种如下化学结构所示的化合物3β-acetoxyl-atractylenolide I：
Figure FDA0002651778520000011
2.一种制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1，将中药材白术粉碎，用醇水溶液提取，提取液浓缩得粗浸膏；
步骤S2，将步骤S1所得粗浸膏用适量水混悬，用乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯萃取液，浓缩得乙酸乙酯萃取物浸膏；
步骤S3，将步骤S2所得乙酸乙酯萃取物浸膏先用正相硅胶柱层析分离，合并含有化合物3β-acetoxyl-atractylenolide I的洗脱液得到化合物3β-acetoxyl-atractylenolideI富集物；再将该富集物用反相硅胶柱层析，合并含有化合物3β-acetoxyl-atractylenolide I的洗脱液，浓缩干燥即得化合物3β-acetoxyl-atractylenolide I。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤S1中所述醇水溶液为95％乙醇。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤S3中正相硅胶柱层析的洗脱溶剂为二氯甲烷-甲醇混合溶剂，混合溶剂中二者的体积比及洗脱量依次为：200:1，6个柱体积；100:1，4个柱体积。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤S3中反相硅胶柱层析的洗脱溶剂为80％甲醇。
6.权利要求1所述的化合物用于制备LSD1抑制剂药物的医药用途。
7.权利要求1所述的化合物用于制备抑制肿瘤生长、转移或侵袭的药物的医药用途。
8.根据权利要求7所述的医药用途，所述肿瘤包括前列腺癌、乳腺癌、神经母细胞瘤、胃癌、结肠癌、膀胱癌、食管癌、急性粒细胞白血病和成视网膜细胞瘤。
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