CN111892539B - 异长叶烯酮基己内酰胺衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了异长叶烯酮基己内酰胺衍生物及其制备方法和应用。本发明以异长叶烯酮基己内酰胺衍生物为原料，以肉桂酰氯衍生物为酰化试剂，在碱的催化作用下发生酰化反应，制得3‑肉桂酰基‑5，5，9，9‑四甲基‑4，5，6，7，8，9‑六氢‑5a，8‑桥亚甲基苯并[d]吖庚因‑2(3H)‑酮类化合物。本申请通过实验证实，3‑肉桂酰基‑5，5，9，9‑四甲基‑4，5，6，7，8，9‑六氢‑5a，8‑桥亚甲基苯并[d]吖庚因‑2(3H)‑酮类化合物对人乳腺癌细胞MCF‑7具有较好的抑制活性，具有潜在的制备抗肿瘤药物的应用价值。

Description

异长叶烯酮基己内酰胺衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一种异长叶烯酮基己内酰胺衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
异长叶烯酮(Isolongifolenone)是天然产物松节油主要成分长叶烯的重要衍生物，其结构中含有α，β-不饱和酮，具有众多的生物活性，如抗炎、抗病毒、抗真菌、抗肿瘤等。近年来，有研究表明异长叶烯酮及其衍生物可以增加肿瘤细胞内的ROS水平，从而杀伤肿瘤细胞。但是，异长叶烯酮及其衍生物的抗肿瘤活性低，需要高剂量给药才能获得所需药效，进而会造成毒性积累，限制其进一步的开发。
环内酰胺及其衍生物具有多种药理活性，如抗炎、抗真菌、抗血小板凝聚、镇痛等，是一种具有药用价值的化学物质。近年来研究表明，环内酰胺及其衍生物可抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移和促进细胞凋亡。机制研究表明：环内酰胺能通过选择性诱导肿瘤细胞中的活性氧(ROS)上调，不影响正常细胞的ROS，从而达到选择性杀死肿瘤细胞的功能；此外，环内酰胺还可通过激活P53信号通路或通过降低NF-κB的表达来抑制肿瘤细胞的增殖。因此，结合异长叶烯酮的α，β-不饱和酮的结构优势，开发异长叶烯酮基己内酰胺衍生物，并应用于抗肿瘤活性研究具有重要意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明所要解决的技术问题在于提供一种由天然产物长叶烯衍生物5，5，9，9-四甲基-4，5，6，7，8，9-六氢-5a，8-桥亚甲基苯并[d]吖庚因-2(3H)-酮为原料，制得的具有潜在抗肿瘤活性并且低毒的3-肉桂酰基-5，5，9，9-四甲基-4，5，6，7，8，9-六氢-5a，8-桥亚甲基苯并[d]吖庚因-2(3H)-酮类化合物。本发明所要解决的另一技术问题是提供一种3-肉桂酰基-5，5，9，9-四甲基-4，5，6，7，8，9-六氢-5a，8-桥亚甲基苯并[d]吖庚因-2(3H)-酮类化合物的制备方法。本发明还要解决一技术问题是提供3-肉桂酰基-5，5，9，9-四甲基-4，5，6，7，8，9-六氢-5a，8-桥亚甲基苯并[d]吖庚因-2(3H)-酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
异长叶烯酮基己内酰胺衍生物，为3-肉桂酰基-5，5，9，9-四甲基-4，5，6，7，8，9-六氢-5a，8-桥亚甲基苯并[d]吖庚因-2(3H)-酮类化合物，其结构通式为：
Figure BDA0002615936080000021
其中R为：2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲基苯基等基团。
异长叶烯酮基己内酰胺衍生物的制备方法为：
以5，5，9，9-四甲基-4，5，6，7，8，9-六氢-5a，8-桥亚甲基苯并[d]吖庚因-2(3H)-酮为原料，以肉桂酰氯为酰化试剂，在碱的催化作用下发生酰化反应，制得制得3-肉桂酰基-5，5，9，9-四甲基-4，5，6，7，8，9-六氢-5a，8-桥亚甲基苯并[d]吖庚因-2(3H)-酮类化合物；反应式如下：
Figure BDA0002615936080000022
具体包括如下步骤：
(1)将0.5mmol的5，5，9，9-四甲基-4，5，6，7，8，9-六氢-5a，8-桥亚甲基苯并[d]吖庚因-2(3H)-酮、2～6mmol三乙胺和5～15mL无水二氯甲烷加至配有搅拌器和温度计的100mL三口烧瓶中，在冰浴下将0.5～1mmol肉桂酰氯滴加至反应体系中，滴加结束后移去冰浴，反应温度慢慢升至室温并继续反应3～4h，采用TLC跟踪反应进程；
(2)反应结束后，向反应液中加入10～30mL蒸馏水，用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，经水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩、乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到3-肉桂酰基-5，5，9，9-四甲基-4，5，6，7，8，9-六氢-5a，8-桥亚甲基苯并[d]吖庚因-2(3H)-酮类化合物。
3-肉桂酰基-5，5，9，9-四甲基-4，5，6，7，8，9-六氢-5a，8-桥亚甲基苯并[d]吖庚因-2(3H)-酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述的肿瘤为人乳腺癌细胞MCF-7。
有益效果：与现有技术相比，本发明的突出优点如下：
(1)异长叶烯酮廉价易得，来源丰富，有利于工业化生产；
(2)3-肉桂酰基-5，5，9，9-四甲基-4，5，6，7，8，9-六氢-5a，8-桥亚甲基苯并[d]吖庚因-2(3H)-酮类化合物具有合成工艺简单，选择性和产率较高，符合绿色化学要求；
(3)3-肉桂酰基-5，5，9，9-四甲基-4，5，6，7，8，9-六氢-5a，8-桥亚甲基苯并[d]吖庚因-2(3H)-酮类化合物与阳性对照紫杉醇相比，对人乳腺癌细胞MCF-7具有较好的抑制活性，具有潜在的抗肿瘤药物制备的应用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
3-(4′-氟)肉桂酰基-5，5，9，9-四甲基-4，5，6，7，8，9-六氢-5a，8-桥亚甲基苯并[d]吖庚因-2(3H)-酮(化合物1)的制备：
Figure BDA0002615936080000031
在50mL的单口烧瓶中依次加入5，5，9，9-四甲基-4，5，6，7，8，9-六氢-5a，8-桥亚甲基苯并[d]吖庚因-2(3H)-酮(0.5mmol)、三乙胺(5mmo1)和无水二氯甲烷(20mL)，冰浴下滴加对氟肉桂酰氯(0.5mmol)，滴加结束后室温反应4h，TLC检测反应完全，加水，二氯甲烷萃取，合并，浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4∶1)，得到白色固体粉末，收率74.5％。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ：7.64(d，J＝15.5Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.6，5.5Hz，2H)，7.21(d，J＝15.6Hz，1H)，7.04(t，J＝8.6Hz，2H)，5.74(s，1H)，4.11(d，J＝14.4Hz，1H)，3.56(d，J＝14.4Hz，1H)，1.97(s，1H)，1.89-1.91(m，1H)，1.78-1.83(m，1H)，1.72(d，J＝7.9Hz，1H)，1.53-1.57(m，1H)，1.40(d，J＝10.1Hz，1H)，1.28-1.38(m，1H)，1.17(s，3H)，1.09(s，3H)，1.06(s，3H)，0.96(s，3H)；13C NMR(151MHz，CDCl3)δ：176.74，170.04，169.81，141.33，130.07，130.01，121.86，115.87，115.73，114.14，63.74，49.13，46.07，45.52，37.68，34.32，28.88，28.79，25.37，24.81，24.21，23.09。
实施例2
3-(4′-甲基)肉桂酰基-5，5，9，9-四甲基-4，5，6，7，8，9-六氢-5a，8-桥亚甲基苯并[d]吖庚因-2(3H)-酮(化合物2)的制备：
Figure BDA0002615936080000041
制备方法同实施例1，以对甲基肉桂酰氯替换对氟肉桂酰氯，产物3-(4′-甲基)肉桂酰基-5，5，9，9-四甲基-4，5，6，7，8，9-六氢-5a，8-桥亚甲基苯并[d]吖庚因-2(3H)-酮为白色固体粉末，收率73.8％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ：7.68(d，J＝15.5Hz，1H)，7.45(d，J＝8.1Hz，2H)，7.25(d，J＝15.5Hz，1H)，7.16(d，J＝7.9Hz，2H)，5.74(s，1H)，4.10(d，J＝14.5Hz，1H)，3.56(d，J＝14.5Hz，1H)，2.35(s，3H)，1.96(s，1H)，1.88-1.93(m，1H)，1.77-1.82(m，1H)，1.71(d，J＝10.2，1H)，1.51-1.57(m，1H)，1.39(d，J＝10.1Hz，1H)，1.27-1.32(m，1H)，1.16(s，3H)，1.09(s，3H)，1.05(s，3H)，0.96(s，3H)；13C NMR(151MHz，CDCl3)δ：176.42，170.11，170.02，142.90，140.15，132.53，129.44，128.25，120.99，114.25，63.70，49.14，46.07，45.47，37.68，34.34，28.90，28.76，25.37，24.82，24.21，23.12，21.46。
实施例3
3-(4′-氯)肉桂酰基-5，5，9，9-四甲基-4，5，6，7，8，9-六氢-5a，8-桥亚甲基苯并[d]吖庚因-2(3H)-酮(化合物3)的制备：
Figure BDA0002615936080000042
制备方法同实施例1，以对氯肉桂酰氯替换对氟肉桂酰氯，产物3-(4′-氯)肉桂酰基-5，5，9，9-四甲基-4，5，6，7，8，9-六氢-5a，8-桥亚甲基苯并[d]吖庚因-2(3H)-酮为白色固体粉末，收率77.8％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ：7.64(d，J＝15.6Hz，1H)，7.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.34(d，J＝8.5Hz，2H)，7.27(d，J＝15.7Hz，1H)，5.76(s，1H)，4.14(d，J＝14.5Hz，1H)，3.58(d，J＝14.4Hz，1H)，1.98(m，1H)，1.91-1.95(m，1H)，1.80-1.84(m，1H)，1.74(d，J＝10.1，1H)，1.60-1.53(m，1H)，1.43(d，J＝10.2，1H)，1.30-1.35(m，1H)，1.19(s，3H)，1.12(s，3H)，1.08(s，3H)，0.98(s，3H)；13C NMR(151MHz，CDCl3)δ：176.86，170.04，169.71，141.04，135.58，133.81，129.37，128.96，122.68，114.08，63.75，49.12，46.06，45.54，37.67，34.31，28.87，28.79，25.36，24.81，24.22，23.08。
实施例4
3-(4′-三氟甲基)肉桂酰基-5，5，9，9-四甲基-4，5，6，7，8，9-六氢-5a，8-桥亚甲基苯并[d]吖庚因-2(3H)-酮(化合物4)的制备：
Figure BDA0002615936080000051
制备方法同实施例1，以对三氟甲基肉桂酰氯替换对氟肉桂酰氯，产物3-(4′-三氟甲基)肉桂酰基-5，5，9，9-四甲基-4，5，6，7，8，9-六氢-5a，8-桥亚甲基苯并[d]吖庚因-2(3H)-酮为白色固体粉末，收率70.5％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ：7.66(d，J＝2.8Hz，1H)，7.64(d，J＝4.6Hz，2H)，7.60(d，J＝8.3Hz，2H)，7.33(d，J＝15.6Hz，1H)，5.75(s，1H)，4.13(d，J＝14.4Hz，1H)，3.56(d，J＝14.4Hz，1H)，1.97(s，1H)，1.89-1.94(m，1H)，1.89-1.94(m，1H)，1.72(d，J＝10.2，1H)，1.53-1.58(m，1H)，1.41(d，J＝10.2Hz，1H)，1.28-1.33(m，1H)，1.17(s，3H)，1.10(s，3H)，1.06(s，3H)，0.96(s，3H)；13C NMR(151MHz，CDCl3)δ：177.27，170.17，169.60，140.38，138.87，128.40，125.80，125.77，124.79，114.09，63.92，49.25，46.19，45.72，37.81，34.42，28.99，28.94，25.48，24.94，24.35，23.19。
实施例5
3-(2′-甲基)肉桂酰基-5，5，9，9-四甲基-4，5，6，7，8，9-六氢-5a，8-桥亚甲基苯并[d]吖庚因-2(3H)-酮(化合物5)的制备：
Figure BDA0002615936080000052
制备方法同实施例1，以邻甲基肉桂酰氯替换对氟肉桂酰氯，产物3-(2′-甲基)肉桂酰基-5，5，9，9-四甲基-4，5，6，7，8，9-六氢-5a，8-桥亚甲基苯并[d]吖庚因-2(3H)-酮为白色固体粉末，收率75.6％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ：7.96(d，J＝15.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，7.23(t，J＝7.4Hz，1H)，7.15-7.21(m，3H)，5.75(s，1H)，4.11(d，J＝14.4Hz，1H)，3.57(d，J＝14.4Hz，1H)，2.45(s，3H)，1.96(s，1H)，1.89-1.91(m，1H)，1.78-1.82(m，1H)，1.72(d，J＝10.1，1H)，1.52-1.58(m，1H)，1.40(d，J＝10.2Hz，1H)，1.28-1.33(m，1H)，1.16(s，3H)，1.09(s，3H)，1.06(s，3H)，0.97(s，3H)；13C NMR(151MHz，CDCl3)δ：176.51，170.12，169.99，140.12，137.62，134.17，130.61，129.56，126.75，126.17，123.11，114.19，63.72，49.17，46.07，45.48，37.69，34.34，28.89，28.77，25.37，24.82，24.21，23.11，19.84。
实施例6
3-(3′-氟)肉桂酰基-5，5，9，9-四甲基-4，5，6，7，8，9-六氢-5a，8-桥亚甲基苯并[d]吖庚因-2(3H)-酮(化合物6)的制备：
Figure BDA0002615936080000061
制备方法同实施例1，以间氟肉桂酰氯替换对氟肉桂酰氯，产物3-(3′-氟)肉桂酰基-5，5，9，9-四甲基-4，5，6，7，8，9-六氢-5a，8-桥亚甲基苯并[d]吖庚因-2(3H)-酮为白色固体粉末，收率77.2％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ：7.61(d，J＝15.5Hz，1H)，7.30-7.33(m，2H)，7.25(d，J＝15.4Hz，2H)，7.01-7.06(m，1H)，5.74(s，1H)，4.12(d，J＝14.4Hz，1H)，3.55(d，J＝14.4Hz，1H)，1.97(s，1H)，1.89-1.94(m，1H)，1.78-1.83(m，1H)，1.72(d，J＝10.2，1H)，1.53-1.58(m，1H)，1.40(d，J＝10.2Hz，1H)，1.28-1.33(m，1H)，1.17(s，3H)，1.09(s，3H)，1.06(s，3H)，0.96(s，3H)；13C NMR(151MHz，CDCl3)δ：176.92，170.02，169.63，140.96，140.94，130.22，124.19，124.17，123.47，116.65，116.51，114.45，114.30，114.05，63.75，49.11，46.06，45.56，37.66，34.30，28.86，28.80，25.36，24.81，24.22，23.07。
实施例7
3-(3′-氯)肉桂酰基-5，5，9，9-四甲基-4，5，6，7，8，9-六氢-5a，8-桥亚甲基苯并[d]吖庚因-2(3H)-酮(化合物7)的制备：
Figure BDA0002615936080000062
制备方法同实施例1，以间氯肉桂酰氯替换对氟肉桂酰氯，产物3-(3′-氯)肉桂酰基-5，5，9，9-四甲基-4，5，6，7，8，9-六氢-5a，8-桥亚甲基苯并[d]吖庚因-2(3H)-酮为白色固体粉末，收率73.3％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ：7.58(d，J＝15.5Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.41(dt，J＝6.9，1.7Hz，1H)，7.32-7.27(m，2H)，7.27(s，1H)，5.75(s，1H)，4.12(d，J＝14.4Hz，1H)，3.55(d，J＝14.4Hz，1H)，1.97(s，1H)，1.89-1.94(m，1H)，1.78-1.83(m，1H)，1.72(d，J＝10.1，1H)，1.53-1.59(m，1H)，1.41(d，J＝10.2Hz，1H)，1.28-1.33(m，1H)，1.17(s，3H)，1.10(s，3H)，1.06(s，3H)，0.96(s，3H)；13C NMR(151MHz，CDCl3)δ：176.96，170.02，169.58，140.71，137.14，134.74，129.93，129.62，127.70，126.55，123.52，114.04，63.76，49.11，46.06，45.57，37.66，34.30，28.86，28.81，25.36，24.81，24.23，23.06。
实施例8
3-(3′-甲基)肉桂酰基-5，5，9，9-四甲基-4，5，6，7，8，9-六氢-5a，8-桥亚甲基苯并[d]吖庚因-2(3H)-酮(化合物8)的制备：
Figure BDA0002615936080000071
制备方法同实施例1，以间甲基肉桂酰氯替换对氟肉桂酰氯，产物3-(3′-甲基)肉桂酰基-5，5，9，9-四甲基-4，5，6，7，8，9-六氢-5a，8-桥亚甲基苯并[d]吖庚因-2(3H)-酮为白色固体粉末，收率79.3％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ：7.66(d，J＝15.6Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.34(d，J＝7.9Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.23(t，J＝7.6Hz，1H)，7.15(d，J＝7.6Hz，1H)，5.75(s，1H)，4.11(d，J＝14.5Hz，1H)，3.56(d，J＝14.5Hz，1H)，2.35(s，3H)，1.95(s，1H)，1.82-1.93(m，1H)，1.77-1.81(m，1H)，1.71(d，J＝10.1，1H)，1.52-1.57(m，1H)，1.39(d，J＝10.1Hz，1H)，1.27-1.33(m，1H)，1.16(s，3H)，1.09(s，3H)，1.05(s，3H)，0.95(s，3H)；13C NMR(151MHz，CDCl3)δ：184.68，176.53，170.01，142.95，138.31，135.20，130.68，128.59，128.56，125.74，121.81，114.21，63.71，49.13，46.07，45.48，37.68，34.33，28.89，28.77，25.37，24.81，24.21，23.10，21.31。
实施例9
3-(2′-甲氧基)肉桂酰基-5，5，9，9-四甲基-4，5，6，7，8，9-六氢-5a，8-桥亚甲基苯并[d]吖庚因-2(3H)-酮(化合物9)的制备：
Figure BDA0002615936080000072
制备方法同实施例1，以间甲氧基肉桂酰氯替换对氟肉桂酰氯，产物3-(2′-甲氧基)肉桂酰基-5，5，9，9-四甲基-4，5，6，7，8，9-六氢-5a，8-桥亚甲基苯并[d]吖庚因-2(3H)-酮为白色固体粉末，收率75.9％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ：8.08(d，J＝15.7Hz，1H)，7.61(d，J＝7.7Hz，1H)，7.35(d，J＝15.8Hz，1H)，7.32(d，J＝6.9Hz，1H)，6.94(t，J＝7.5Hz，1H)，6.90(d，J＝8.3Hz，1H)，5.76(s，1H)，4.12(d，J＝14.4Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.59(d，J＝14.4Hz，1H)，1.97(s，1H)，1.89-1.94(m，1H)，1.79-1.84(m，1H)，1.73(d，J＝10.2Hz，1H)，1.53-1.59(m，1H)，1.41(d，J＝10.1Hz，1H)，1.30-1.34(m，1H)，1.18(s，3H)，1.11(s，3H)，1.07(s，3H)，0.98(s，3H)；13C NMR(151MHz，CDCl3)δ：176.14，170.34，169.94，158.24，137.93，131.04，128.50，124.35，122.24，120.58，114.31，111.05，63.67，55.53，49.17，46.07，45.41，37.70，34.35，28.92，28.72，25.38，24.82，24.17，23.14。
实施例10
3-(3′-三氟甲基)肉桂酰基-5，5，9，9-四甲基-4，5，6，7，8，9-六氢-5a，8-桥亚甲基苯并[d]吖庚因-2(3H)-酮(化合物10)的制备：
Figure BDA0002615936080000081
制备方法同实施例1，以间三氟甲基肉桂酰氯替换对氟肉桂酰氯，产物3-(3′-三氟甲基)肉桂酰基-5，5，9，9-四甲基-4，5，6，7，8，9-六氢-5a，8-桥亚甲基苯并[d]吖庚因-2(3H)-酮为白色固体粉末，收率74.5％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ：7.81(s，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(d，J＝15.6Hz，1H)，7.61(d，J＝7.8Hz，1H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，7.34(d，J＝15.6Hz，1H)，5.78(s，1H)，4.15(d，J＝14.5Hz，1H)，3.59(d，J＝14.4Hz，1H)，1.99(s，1H)，1.92-1.97(m，1H)，1.81-1.85(m，1H)，1.75(d，J＝10.2，1H)，1.56-1.61(m，1H)，1.43(d，J＝10.2Hz，1H)，1.31-1.36(m，1H)，1.19(s，3H)，1.12(s，3H)，1.09(s，3H)，0.99(s，3H)；13C NMR(151MHz，CDCl3)δ：177.08，170.02，169.49，140.41，136.11，131.35，131.32，129.22，126.12，126.09，124.59，124.56，124.02，113.99，63.77，49.12，46.06，45.58，37.67，34.30，28.86，28.80，25.35，24.80，24.22，23.07。
实施例11
3-(2′-三氟甲基)肉桂酰基-5，5，9，9-四甲基-4，5，6，7，8，9-六氢-5a，8-桥亚甲基苯并[d]吖庚因-2(3H)-酮(化合物11)的制备：
Figure BDA0002615936080000082
制备方法同实施例1，以邻三氟甲基肉桂酰氯替换对氟肉桂酰氯，产物3-(2′-三氟甲基)肉桂酰基-5，5，9，9-四甲基-4，5，6，7，8，9-六氢-5a，8-桥亚甲基苯并[d]吖庚因-2(3H)-酮为白色固体粉末，收率72.8％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ：8.01(dd，J＝15.4，2.3Hz，1H)，7.83(d，J＝7.8Hz，1H)，7.69(d，J＝7.9Hz，1H)，7.55(t，J＝7.6Hz，1H)，7.45(t，J＝7.6Hz，1H)，7.28(d，J＝15.3Hz，1H)，5.76(s，1H)，4.14(d，J＝14.5Hz，1H)，3.59(d，J＝14.5Hz，1H)，1.99(s，1H)，1.92-1.96(m，1H)，1.80-1.86(m，1H)，1.74(d，J＝10.2Hz，1H)，1.56-1.61(m，1H)，1.43(d，J＝10.2Hz，1H)，1.30-1.36(m，1H)，1.19(s，3H)，1.11(s，3H)，1.09(s，3H)，0.99(s，3H)，0.85-0.93(m，1H)；13C NMR(151MHz，CDCl3)δ：176.99，170.01，169.27，137.13，134.25，131.91，129.02，128.87，128.21，126.26，125.99，125.95，113.95，63.79，49.09，46.06，45.53，37.67，34.26，28.87，28.76，25.34，24.80，24.15，23.02。
实施例12
3-(4′-溴)肉桂酰基-5，5，9，9-四甲基-4，5，6，7，8，9-六氢-5a，8-桥亚甲基苯并[d]吖庚因-2(3H)-酮(化合物12)的制备：
Figure BDA0002615936080000091
制备方法同实施例1，以对溴肉桂酰氯替换对氟肉桂酰氯，产物3-(4′-溴)肉桂酰基-5，5，9，9-四甲基-4，5，6，7，8，9-六氢-5a，8-桥亚甲基苯并[d]吖庚因-2(3H)-酮为白色固体粉末，收率71.3％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ：7.61(d，J＝15.5Hz，1H)，7.49(d，J＝8.5Hz，2H)，7.43(d，J＝8.6Hz，2H)，7.28(d，J＝15.5Hz，1H)，5.76(s，1H)，4.13(d，J＝14.4Hz，1H)，3.57(d，J＝14.5Hz，1H)，1.98(s，1H)，1.90-1.96(m，1H)，1.79-1.84(m，1H)，1.73(d，J＝10.2Hz，1H)，1.54-1.60(m，1H)，1.42(d，J＝10.2Hz，1H)，1.29-1.36(m，1H)，1.18(s，3H)，1.11(s，3H)，1.07(s，3H)，0.97(s，3H)；13C NMR(151MHz，CDCl3)δ：176.87，170.02，169.68，141.05，134.24，131.91，129.60，123.91，122.80，114.06，63.74，49.11，46.05，45.54，37.67，34.30，28.87，28.78，25.36，24.80，24.21，23.08。
实施例13
异长叶烯酮基己内酰胺衍生物(1-12)对人源乳腺癌细胞(MCF-7的抗肿瘤活性实验，具体步骤如下：
(1)样品配制：用减重法精确称取样品，溶于DMSO中，振荡器使其充分溶解后配置成50mmol/L的原液，将其分装保存。
(2)肿瘤细胞的培养传代：将冻存的肿瘤细胞于37℃的恒温水槽中快速解冻，转移到培养瓶中，加入培养液，置于培养箱(CO2浓度为5％，温度为37℃)培养。待细胞瓶中的细胞密度达到80％的密度的时候，移去细胞瓶中旧的培养基，用1×PBS缓冲液洗涤贴壁细胞，然后用500μL的0.5％胰蛋白酶放培养箱消化2min，加入3mL的培养基终止消化，用移液枪轻轻吹打至细胞为单个细胞，加入适量的新鲜培养基，将细胞液吹打成均匀的细胞悬浮液，分瓶，置于培养箱中培养。
(3)需测试的细胞培养：将生长期为对数生长的肿瘤细胞用消化胰酶消化，加入适量的DMEM血清培养基，血球计数板计数，取细胞悬液，将细胞悬液稀释成5×104个细胞/mL的细胞悬液，均匀吹打细胞悬液。在96孔培养板中每个孔加100μL/孔的细胞悬液，置于培养箱中培养24h，使细胞贴壁。然后，弃去96孔板中旧的培养基，将待测样品的药液与阳性对照样品的药液按所需的终浓度梯度(0、0.1、0.5、2.5、5、10、20和40μM)加药，每个浓度设置3个平行实验。将加完药液培养基的96孔板继续培养48h。
(4)MTT比色法测定细胞存活率：将上述96孔板细胞加10μL的MTT溶液，放入培养箱中孵育4h后，弃去液体，每个孔中加入100μLDMSO，避光振荡5min，在540nm波长下用酶标仪测每个孔的OD值。
Figure BDA0002615936080000101
Graphpad Prism 7软件处理所测得数据并计算细胞增殖的半数抑制浓度IC50。
表1异长叶烯酮基己内酰胺衍生物对人源乳腺癌细胞(MCF-7)的抗增殖活性
Figure BDA0002615936080000102
Figure BDA0002615936080000111
12个异长叶烯酮基己内酰胺衍生物的抗肿瘤活性如表1所示，结果表明化合物1-12对体外的乳腺癌肿瘤细胞株(MCF-7)都表现出良好的抑制活性；化合物2、4、5-10、12对MCF-7肿瘤细胞的ICs0均小于5μM；化合物2、8、9、10对MCF-7的抑制活性优于紫杉醇。当苯环上2、3、4位上为三氟甲基基团时，化合物活性较好，其中，化合物10对MCF-7的抑制活性最强，其IC50值为0.32μM，抑制活性优于紫杉醇。苯环3位取代和2位取代的化合物活性高于苯环上4位取代的化合物。

Claims (2)

1.3-肉桂酰基-5,5,9,9-四甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-5a,8-桥亚甲基苯并[d]吖庚因-2(3H)-酮类化合物，其特征在于，结构通式为：
Figure 421078DEST_PATH_IMAGE001
其中R选自：2-甲氧基苯基、3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-甲基苯基。
2.权利要求1所述的3-肉桂酰基-5,5,9,9-四甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-5a,8-桥亚甲基苯并[d]吖庚因-2(3H)-酮类化合物在制备抗人乳腺癌细胞 MCF-7药物中的应用。
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