CN111870599A - 裕贝甲素在制备预防或治疗非酒精性脂肪肝病药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了裕贝甲素在制备预防或治疗非酒精性脂肪肝病药物中的应用，属于医药技术领域，裕贝甲素可以改善NAFLD大鼠肝细胞脂质沉积、炎症细胞浸润、肝的损伤，改善NAFLD大鼠体重、血脂、机体氧化应激程度和炎症因子释放，减少炎症细胞释放炎症因子水平，降低肝细胞氧化应激水平，从而达到预防或治疗非酒精性脂肪肝病的目的。

Description

裕贝甲素在制备预防或治疗非酒精性脂肪肝病药物中的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及裕贝甲素在制备预防或治疗非酒精性脂肪肝病药物中的应用。
背景技术
非酒精性脂肪肝病(non-alconholic fatty liver disease,NAFLD)为一种无过量饮酒史的以肝实质细胞发生脂质沉积及空泡变性的慢性代谢性疾病。随着肝细胞脂质沉积加重及炎症反应发生，约20％NAFLD患者可进展为非酒精性脂肪性肝炎，有部分非酒精性脂肪性肝炎又进一步发展为肝细胞纤维化和肝癌。NAFLD的发病机制目前没有定论，现公认的学说为“多重打击”学说：在NAFLD早期肝细胞首先出现脂质沉积；随着脂质沉积增加，产生的脂毒性作用诱发氧化应激，导致细胞线粒体受损、大量活性氧(ROS)产生并触发多种炎症因子释放并加剧肝细胞损伤。
裕民贝母是为百合科植物裕民贝母的鳞茎，是一种中药材，其主要功效是清肺，化痰，散结。裕贝甲素(Yubeinine)为裕民贝母的的主要化学成分之一，属于生物碱类化合物，尽管生物碱类普遍具有广泛的生物学活性，然而目前缺乏对裕贝甲素生物学活性的研究报道。
发明内容
本发明的目的是提供裕贝甲素在制备预防或治疗非酒精性脂肪肝病药物中的应用，拓宽裕贝甲素的应用。
为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
本发明提供裕贝甲素在制备预防或治疗非酒精性脂肪肝病药物中的应用。
作为本发明的进一步改进，所述裕贝甲素的用量为2.5-10mg/kg.bw。
作为本发明的进一步改进，所述裕贝甲素的用量为2.5mg/kg.bw。
作为本发明的进一步改进，所述裕贝甲素的用量为5mg/kg.bw。
作为本发明的进一步改进，所述裕贝甲素的用量为10mg/kg.bw。
作为本发明的进一步改进，所述裕贝甲素预防或治疗非酒精性脂肪肝病为改善肝细胞脂质沉积、炎症细胞浸润、肝的损伤。
作为本发明的进一步改进，所述裕贝甲素预防或治疗非酒精性脂肪肝病为改善体重、血脂、机体氧化应激程度和炎症因子释放。
作为本发明的进一步改进，所述裕贝甲素预防或治疗非酒精性脂肪肝病为减少炎症细胞释放炎症因子水平。
作为本发明的进一步改进，所述裕贝甲素预防或治疗非酒精性脂肪肝病为降低肝细胞氧化应激水平。
本发明公开了以下技术效果：
裕贝甲素可以改善NAFLD大鼠肝细胞脂质沉积、炎症细胞浸润、肝的损伤，改善NAFLD大鼠体重、血脂、机体氧化应激程度和炎症因子释放，减少炎症细胞释放炎症因子水平，降低肝细胞氧化应激水平，从而达到预防或治疗非酒精性脂肪肝病的目的。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为裕贝甲素对肝脏HE染色结果影响(n＝3，n为每组小鼠HE染色数量)；
图2为裕贝甲素对肝脏TG含量的影响(两组间不存在相同字母代表存在统计学差异，P＜0.05；n＝10)；
图3为裕贝甲素对血清中ALT含量的影响(两组间不存在相同字母代表存在统计学差异，P＜0.05；n＝10)；
图4为裕贝甲素对血清中AST含量的影响(两组间不存在相同字母代表存在统计学差异，P＜0.05；n＝10)；
图5为裕贝甲素对大鼠体重影响(两组间不存在相同字母代表存在统计学差异，P＜0.05；n＝10)；
图6为裕贝甲素对大鼠血清TC水平的影响(两组间不存在相同字母代表存在统计学差异，P＜0.05；n＝10)；
图7为裕贝甲素对大鼠血清TG水平的影响(两组间不存在相同字母代表存在统计学差异，P＜0.05；n＝10)；
图8为裕贝甲素对大鼠血清HDL-C水平的影响(两组间不存在相同字母代表存在统计学差异，P＜0.05；n＝10)；
图9为裕贝甲素对大鼠血清LDL-C水平的影响(两组间不存在相同字母代表存在统计学差异，P＜0.05；n＝10)；
图10为裕贝甲素对大鼠血清MDA水平的影响(两组间不存在相同字母代表存在统计学差异，P＜0.05；n＝10)；
图11为裕贝甲素对大鼠血清SOD水平的影响(两组间不存在相同字母代表存在统计学差异，P＜0.05；n＝10)；
图12为裕贝甲素对大鼠血清CAT水平的影响(两组间不存在相同字母代表存在统计学差异，P＜0.05；n＝10)；
图13为裕贝甲素对大鼠血清GSH-PX的影响(两组间不存在相同字母代表存在统计学差异，P＜0.05；n＝10)；
图14为裕贝甲素对大鼠血清TNF-α的影响(两组间不存在相同字母代表存在统计学差异，P＜0.05；n＝10)；
图15为裕贝甲素对大鼠血清IL-6水平的影响(两组间不存在相同字母代表存在统计学差异，P＜0.05；n＝10)；
图16为裕贝甲素对大鼠血清IL-1β水平的影响(两组间不存在相同字母代表存在统计学差异，P＜0.05；n＝10)；
图17为裕贝甲素对RAW264.7小鼠巨噬细胞分泌TNF-α的影响(两组间不存在相同字母代表存在统计学差异，P＜0.05；n＝10)；
图18为裕贝甲素对RAW264.7小鼠巨噬细胞分泌IL-1β的影响(两组间不存在相同字母代表存在统计学差异，P＜0.05；n＝10)；
图19为裕贝甲素对RAW264.7小鼠巨噬细胞分泌IL-6的影响(两组间不存在相同字母代表存在统计学差异，P＜0.05；n＝10)；
图20为裕贝甲素对hepG2人肝细胞ROS产生的影响(两组间不存在相同字母代表存在统计学差异，P＜0.05；n＝10)；
图21为裕贝甲素对AML12小鼠肝细胞ROS产生的影响(两组间不存在相同字母代表存在统计学差异，P＜0.05；n＝10)。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见得的。本申请说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
下列实施例中所用方法如无特别说明，均为常规方法。以下实施例中所需要的材料或试剂，如无特殊说明均为市场购得。
实施例1
实验动物和饲养条件：本发明中所有动物实验均严格按照浙江中医药大学实验动物管理委员会发布的实验动物管理规定进行。雄性Sprague-Dawley大鼠(180-200g，8周龄，自上海斯莱克实验动物有限责任公司，公司许可证编号：SCXK(沪)2017-0005)，于清洁级动物实验室饲养。动物室温度为21±2.0℃，湿度为50±5％，照明时间12h(8:00-20:00)。动物单笼喂养，实验过程中自由饮水、进食。
高脂诱导NAFLD动物模型和裕贝甲素干预：大鼠适应性喂养一周后，随机分为5组，每组10只，分别为对照组(control)和模型组(HFD)，HFD+裕贝甲素低剂量组，HFD+裕贝甲素中剂量组，HFD+裕贝甲素高剂量组。除对照组喂饲AIN-93M饲料，其他组喂饲高脂饲料(改良的AIN-93M,脂肪占供能比45％)，饲料购自于北京科奥协力饲料有限公司。裕贝甲素(购自成都德斯特生物技术有限公司)低、中、高剂量分别为2.5mg/kg.bw,5mg/kg.bw,10mg/kg.bw,以0.5％羧甲基纤维素钠作为悬浮剂灌胃。control和HFD组以0.5％羧甲基纤维素钠灌胃。连续灌胃3个月。10％水合氯醛以体重350mg/kg.bw麻醉大鼠，腹主动脉采血，分离血清，存于-80℃保存至分析。组织取肝脏，称重，取同一部分放入4％多聚甲醛中，其余液氮中快速冷冻，立即储存于-80℃。
血清学指标检测：甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶转移酶(AST)采用自动分析仪(日立7100，日本)进行分析，试剂为罗氏试剂。血清炎症因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，白介素-6(IL-6)和白介素-1β(IL-1β)，采用武汉华美生物工程有限公司大鼠酶联免疫(ELISA)检测试剂盒进行检测。氧化应激指标血清丙二醛(MDA)，超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)采用南京建成生物工程研究所检测试剂盒检测。检测方法按说明书操作。
病理学检测：置于多聚甲醛中的肝脏，经修片、脱水、透明等环节制成蜡块，切成5μM的切片后HE染色，显微镜进行切片观察和拍照。
组织脂类检测：从肝脏组织中提取总脂质(TG，TC)并使用文献方法测量，文献为Guo F,Huang C,Liao X,Wang Y,He Y,et al.(2011)Beneficial effects of mangiferinon hyperlipidemia in high-fat-fed hamsters.Mol Nutr Food Res 55:1809–1818.
细胞培养：巨噬细胞是重要炎症细胞，LPS活化巨噬细胞，巨噬细胞可以分泌炎症因子，加重肝脏损害，本研究的RAW264.7小鼠巨噬细胞系购自美国ATCC，采用添加10％胎牛血清的RPMI 1640培养基于37℃，5％二氧化碳环境中培养。
研究采用的HepG2人肝细胞和AML12小鼠肝细胞两种肝细胞系购自美国ATCC，采用添加10％胎牛血清的DMEM培养基于37℃，5％二氧化碳环境中培养。
细胞分泌炎性因子和ROS检测：RAW264.7细胞采用24孔板中培养，加或不加1ng/ml脂多糖，同时加入或不加裕贝甲素0.05mM18h，采用武汉华美生物工程有限公司小鼠ELISA检测试剂盒检测上清液中的TNF-α、IL-6、IL-1β。
HepG2和AML12细胞采用24孔板培养，加入或不加500μM H2O2，同时加入或不加裕贝甲素0.05mM 24h，收集细胞。采用活性氧检测试剂盒(碧云天生物技术)用荧光酶标仪检测细胞内ROS的水平。
统计分析方法：数据采用SPSS17.0统计软件进行统计分析，多组比较采用方差分析方法(ANOVA)进行分析，若存在统计学差异，采用LSD检验或Tunnet T3进行两两比较。以P＜0.05为具有统计学差异。
结果：
1、裕贝甲素改善NAFLD大鼠肝细胞脂质沉积、炎症细胞浸润、肝的损伤
HFD模型组弥漫性肝细胞脂肪变性，细胞肿胀，有炎症细胞浸润。HFD+裕贝甲素低、中、高各剂量组在脂肪变性细胞数量、细胞中脂滴沉积程度逐渐好转，裕贝甲素低剂量组的炎性细胞浸润程度降低，而中、高剂量组不存在炎性细胞浸润(图1)。和control组比较，HFD模型组肝脏中的TG含量(图2)、ALT(图3)和AST(图4)均显著升高，而和模型组相比较，裕贝甲素各组肝脏TG含量、ALT和AST显著下降，并且存在剂量反应关系。上述结果表明模型组NAFLD模型成立，裕贝甲素可以改善NAFLD大鼠肝细胞脂质沉积、炎症细胞浸润、肝脏的损伤。
2、裕贝甲素改善NAFLD大鼠体重、血脂、机体氧化应激程度和炎症因子释放和control组比较，HFD模型组大鼠体重显著升高；和模型组相比较，裕贝甲素各组体重均下降，中、高剂量均显著下降，并且存在剂量反应关系(图5)血脂方面(图6-图9)，和control组比较，HFD模型组大鼠TG(图7)和LDL-C(图9)显著升高，而TC(图6)和HDL-C(图8)无显著差异；和模型组相比较，裕贝甲素各组TG和LDL-C均显著下降，并且存在剂量反应关系，而TC和HDL-C无显著差异。
氧化应激指标(图10-图13)，和control组比较，HFD模型组大鼠MDA(图10)显著升高，而SOD(图11)、CAT(图12)和GSH-PX(图13)均显著下降；和模型组相比较，裕贝甲素各组MDA下降，中、高剂量均显著下降；SOD、CAT、GSH-PX均升高，中、高剂量组显著升高。各指标均存在剂量反应关系。
炎症因子指标(图14-图16)，和control组比较，HFD模型组大鼠TNF-α(图14)、IL-6(图15)、IL-1β(图16)显著升高；和模型组相比较，裕贝甲素各组炎症因子指标均下降，且中、高剂量均显著下降。各指标均存在剂量反应关系。
上述研究结果表明裕贝甲素可以降低NAFLD大鼠体重、血脂、机体氧化应激程度和炎症因子释放。
3、裕贝甲素减少炎症细胞释放炎症因子水平
与对照组(UT)比较，LPS成功诱导RAW264.7小鼠巨噬细胞分泌TNF-α(图17)、IL-1β(图18)和IL-6(图19)，而裕贝甲素抑制了RAW264.7小鼠巨噬细胞分泌TNF-α、IL-1β和IL-6，结果表明裕贝甲素可以减少炎症细胞释放炎症因子水平。
4、裕贝甲素降低肝细胞氧化应激水平
和对照组(UT)的比较可知，H2O2成功诱导了两种肝细胞HepG2(图20)和AML12(图21)ROS产生，而裕贝甲素抑制了两种肝细胞ROS的产生，说明裕贝甲素可以降低肝细胞氧化应激水平。
综合上述研究结果，体内研究结果表明，裕贝甲素可以改善NAFLD状态肝细胞脂质沉积、炎症细胞浸润和肝脏的损伤,同时改善体重、血脂、机体氧化应激程度和炎症因子释放；体外研究进一步证实裕贝甲素减少炎症细胞释放炎症因子水平，降低肝细胞氧化应激水平。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (9)

1.裕贝甲素在制备预防或治疗非酒精性脂肪肝病药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述裕贝甲素的用量为2.5-10mg/kg.bw。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述裕贝甲素的用量为2.5mg/kg.bw。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述裕贝甲素的用量为5mg/kg.bw。
5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述裕贝甲素的用量为10mg/kg.bw。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述裕贝甲素预防或治疗非酒精性脂肪肝病为改善肝细胞脂质沉积、炎症细胞浸润、肝的损伤。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述裕贝甲素预防或治疗非酒精性脂肪肝病为改善体重、血脂、机体氧化应激程度和炎症因子释放。
8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述裕贝甲素预防或治疗非酒精性脂肪肝病为减少炎症细胞释放炎症因子水平。
9.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述裕贝甲素预防或治疗非酒精性脂肪肝病为降低肝细胞氧化应激水平。
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