CN111867464A - 脑活动训练装置、脑活动训练方法以及脑活动训练程序 - Google Patents
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Abstract
由脑活动训练装置实施的神经反馈训练是重复进行多个试验的训练，该脑活动训练装置用于进行将测量出的脑区域间的连接的相关性利用为反馈信息来使脑区域间的连接的相关性变化的训练，各试验包括静息期间Trest、思考期间TNF以及呈现反馈信息的呈现期间TScore。脑活动训练装置针对被训练者，根据在静息期间由脑活动探测装置探测到的信号，来计算与训练对象的功能性连接相对应的各规定区域的活动度的基线水平，根据在思考期间探测到的信号和基线水平，来计算与训练对象的功能性连接相对应的规定区域的活动度的时间相关性，从而计算要反馈的信息。
Description
技术领域
本发明涉及一种使用了脑功能成像法的脑活动训练装置、脑活动训练方法以及脑活动训练程序。
背景技术
(生物标记物(Biomarker))
将为了定量地掌握生物体内的生物学变化而将生物体信息数值化、定量化得到的指标称为“生物标记物”。
FDA(美国食品药品局)将生物标记物定位为“作为正常生理、病理生理或者对治疗的药理学反应的指标来客观地测定、评价的项目”。另外，对疾病的状态、变化、治愈的程度赋予特征的生物标记物被用作用于确认新药在临床试验中的有效性的替代标记物(surrogate marker)。血糖值、胆固醇值等是作为生活习惯病的指标而具有代表性的生物标记物。不仅包括尿、血液中包含的来自生物体的物质，还包括心电图、血压、PET图像、骨密度、肺功能等。另外，通过基因组分析(genomic analysis)、蛋白质组分析(proteomeanalysis)的不断进步，发现了与DNA、RNA、生物体蛋白等相关联的各种生物标记物。
关于生物标记物，不仅期待其应用于患病后的治疗效果的测定，还期待其作为用于防疾病于未然的日常指标来应用于疾病的预防，并且期待其在选择避免副作用的有效的治疗方法的个别化医疗中的应用。
但是，在神经/精神疾病的情况下，尽管还对从生物化学或分子遗传学的观点来看能够用作客观指标的分子标记物等进行了研究，但是处于应该称为探讨阶段的状况。
另一方面，还有对如下的疾病判定系统等的报告：使用NIRS(Near-InfraRedSpectroscopy：近红外光谱)技术，根据通过生物体光测量而测量出的血红蛋白信号的特征量，来对精神分裂症(schizophrenia)、抑郁症等精神疾病进行分类(专利文献1)。
与此相对地，关于自闭症、抑郁症，还有与如下的判别器/分类器的技术有关的报告，该判别器/分类器能够通过针对如后述那样的脑区域间的静息态脑活动的功能性连接使用机器学习的技术来提取出各疾病的特征性的功能性连接，根据被提取出的功能性连接来将正常人和患者进行分类(专利文献2、专利文献3、非专利文献1)。
(实时神经反馈(Real Time Neurofeedback))
近年来，作为神经/精神疾病的情况下的一种可能的治疗方法，探讨了实时神经反馈法。
以利用核磁共振成像法(MRI：Magnetic Resonance Imaging)将与人脑的活动相关联的血流动态反应视觉化的方法、即功能性磁共振成像法(fMRI：functional MagneticResonance Imaging)为首的脑功能成像法用于检测因感觉刺激、执行认知任务引起的脑活动与静息态、因执行对照任务引起的脑活动之间的不同来确定与所关心的脑功能的构成要素对应的脑活化区域、即明确脑的功能定位。
另一方面，近年来，有对使用功能性磁共振成像法(fMRI)等脑功能成像法的实时神经反馈技术的报告(非专利文献2)。
此外，为了实现这种实时神经反馈，重要的技术课题在于缩短摄像时间。为了缩短摄像时间，在非专利文献3、非专利文献4中公开了一种所谓的“多波段摄像”。
上述的实时神经反馈技术作为精神疾病的治疗方法而受到关注。
神经反馈是生物反馈的一种，受验者通过接受与自身的脑活动有关的反馈来学习操作脑活动的方法。
例如有以下报告：当利用fMRI测量前扣带回的活动并将其实时地作为火焰的大小反馈给患者来使患者努力减小火焰时，中枢性的慢性疼痛既实时地得到改善而且也长期地得到改善(参照非专利文献5)。
(静息态fMRI)
另外，在最近的研究中，获知了静息态的脑也在活跃地进行活动。也就是说，脑内存在一种在脑的主动活动时镇静化、在脑休息时活跃地兴奋的神经细胞群。该神经细胞群在解剖学上主要位于左右的大脑相接合的内侧面、即前额叶内侧面、后扣带回、楔前叶、顶叶联合区的后半部、颞中回等。表示该静息态的基线脑活动的区域被命名为默认模式网络(Default Mode Network；DMN)，作为一个网络而同步地活动(参照非专利文献6)。
例如，作为正常人与精神疾病患者的脑活动不同的例子，能够列举出默认模式网络中的脑活动。默认模式网络是指在静息状态下能够观察到比正在执行目标指向性的任务时更活跃的脑活动的部位。做出过以下报告：与正常人相比，在精神分裂症、老年痴呆症等疾病的患者的该默认模式网络中能够观察到异常。例如，有以下报告等：在静息状态下，精神分裂症患者的属于默认模式网络的后扣带回皮质与外侧顶叶皮质、内侧前额叶皮质、小脑皮质的活动的相关性下降。
另一方面，通过观察多个脑区域之间因任务等的不同引起的活动的相关关系的变化，来评价这些脑区域间的功能性连接(functional connectivity)。
特别是，静息态下的通过fMRI得到的功能性连接的评价也被称为静息态功能连接MRI(rs-fcMRI：resting-state functional connectivity MRI)，还逐渐进行以各种神经/精神疾病为对象的临床研究。
另外，作为探讨功能性连接与神经反馈之间的关系的前提，还有以下事例的报告：将特定的单一脑区域(ROI：Region Of Interest)的活动度作为声音信号的音调反馈给受验者(非专利文献7)。
但是，现状是未必清楚这种默认模式网络与特定的疾病如何相关、或者未必清楚这种脑区域间的功能性连接的相关性与上述的神经反馈之间的关联等。
(DecNef法：解码神经反馈法(Decoded NeuroFeedback))
另一方面，近年来，有对被称为解码神经反馈法(DecNef法)的新类型的神经反馈法的报告(非专利文献8)。
人的感觉和知觉系统始终根据周围环境而发生变化。这样的变化多半发生在发展早期的确定阶段、即被称为“临界期”的时期。但是，成年人仍保持感觉和知觉系统的可塑性，以能够适应周边环境的重要变化。例如，报告了以下内容：成年人通过接受使用了特定的知觉刺激的训练或者暴露于特定的知觉刺激，来提高该训练任务的成绩或对知觉刺激的灵敏度，进而在几个月至几年的期间维持该训练结果(例如，参照非专利文献9)。这样的变化被称为知觉学习，确认了在所有的感觉器官、即视觉、听觉、嗅觉、味觉、触觉中分别发生这样的变化。
在DecNef法中，不直接对受验者施加作为学习对象的刺激，而是检测脑的活动，并且对脑活动进行解码，仅将与期望的脑活动的近似度反馈给受验者，由此能够进行“知觉学习”。
(核磁共振成像法)
若简单地说明这种核磁共振成像法，则如下。
即，以往，在人的临床成像诊断等中使用利用对于生物体中的原子、特别是氢原子的原子核的核磁共振现象的核磁共振成像法来作为对生物体的脑、全身的断面进行成像的方法。
核磁共振成像法在将其应用于人体的情况下，与同样是人体内断层成像法的“X射线CT”相比，例如存在如下的特征。
(1)能够得到与氢原子的分布及其信号弛豫时间(反映原子结合的强度)对应的浓度的图像。因此，呈现出与组织的特性差异相应的浓淡，从而易于观察组织的不同。
(2)磁场不会被骨骼吸收。因此，易于观察被骨骼包围的部位(头颅内、脊髓等)。
(3)不会像X射线那样对人体有害，因此能够广泛地有效利用。
这种核磁共振成像法利用人体的各细胞中含有量最多的、且具有最大磁性的氢原子核(质子)的磁特性。承担氢原子核的磁性的自旋角动量的磁场内的运动在古典意义上被比喻为陀螺的进动。
下面，为了说明本发明的背景，以该直观的古典模型(classical model)来简单地总结核磁共振的原理。
如上所述的氢原子核的自旋角动量的方向(陀螺的自转轴的方向)在没有磁场的环境中朝向随机的方向，但是若施加静磁场，则会朝向磁力线的方向。
当在该状态下进一步叠加振动磁场时，若该振动磁场的频率是根据静磁场的强度决定的共振频率f0＝γB0/2π(γ：物质所固有的系数)，则通过共振而在原子核侧能量发生移动，磁化向量的方向发生变化(进动变大)。当在该状态下切断振动磁场时，进动退回倾斜角度来逐渐恢复为在静磁场中的方向。通过从外部利用天线线圈探测该过程，能够得到NMR信号。
在静磁场的强度为B0(T)时，在氢原子的情况下这种共振频率f0为42.6×B0(MHz)。
并且，在核磁共振成像法中，还能够利用与血流量的变化相应地在被检测的信号中出现变化这一情况，来将对于外部刺激等的脑的活动部位视觉化。将这种核磁共振成像法特别称为fMRI(functional MRI)。
在fMRI中，作为装置，使用在通常的MRI装置中进一步配备fMRI测量所需的硬件和软件的装置。
在此，血流量的变化对NMR信号强度带来变化是利用了血液中的氧合血红蛋白与脱氧血红蛋白的磁特性不同。氧合血红蛋白有抗磁性体的特性，对周围存在的水的氢原子的弛豫时间没有影响，与此相对，脱氧血红蛋白是顺磁性体，改变周围的磁场。因而，当脑受到刺激而局部血流增大、氧合血红蛋白增加时，能够检测其变化量来作为MRI信号。作为对受验者的刺激，例如使用视觉上的刺激、听觉上的刺激、或者规定的任务(task)的执行等(例如专利文献2)。
在此，在脑功能研究中，通过测定与微小静脉、毛细血管中的红细胞中的脱氧血红蛋白的浓度减少的现象(BOLD效应)对应的、氢原子的核磁共振信号(MRI信号)的上升，来进行脑的活动的测定。
特别是，在关于人的运动功能的研究中，一边使受验者进行某些运动，一边通过上述MRI装置测定脑的活动。
另外，在人的情况下，需要无创性的脑活动测量，在该情况下，能够从fMRI数据中提取出更详细的信息的解码技术发展起来。特别是，fMRI以脑中的体素(volumetricpixel：voxel)为单位对脑活动进行分析，由此能够根据脑活动的空间图案来估计刺激输入、识别状态。在此，将这种解码技术应用于与知觉学习有关的任务的方法是上述的DecNef法。
并且，还存在以下研究：想要通过将脑区域间的功能性连接的判别结果反馈给受验者来试图改善自闭症等精神疾病(专利文献4、非专利文献10、非专利文献11)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本再表2006-132313号公报
专利文献2：日本再表2014-178323号公报
专利文献3：日本再表2017-090590号公报
专利文献4：日本再表2014-178322号公报
非专利文献1：Ichikawa N，Lisi G，Yahata N，Okada G，Takamura M，Yamada M，Suhara T，Hashimoto R，Yamada T，Yoshihara Y，Takahashi H，Kasai K，Kato N，YamawakiS，Kawato M，Morimoto J，Okamoto Y(2017)Identifying melancholic depressionbiomarker using whole-brain functional connectivity.arXiv：1704.01039
非专利文献2：Nikolaus Weiskopf，“Real-time fMRI and its application toneurofeedback”，NeuroImage 62(2012)682-692
非专利文献3：村田胜俊、“シーメンス社製MR装置の現状と動向”、MEDICALIMAGING TECHNOLOGY Vol.32No.1January 2014pp.3-7
非专利文献4：Feinberg DA，Moeller S，Smith SM et al.，“Multiplexed echoplanar imaging for sub-second whole brain FMRI and fast diffusion imaging.”，PLoS ONE 2010；5(12)：e15710.
非专利文献5：deCharms RC，Maeda F，Glover GH et al.，“Control over brainactivation and pain learned by using real-time functional MRI”，Proc Natl AcadSci USA 102(51)，18626-18631，2005
非专利文献6：Raichle ME，Macleod AM，Snyder AZ.et.al.“A default mode ofbrain function”，Proc Natl Acad Sci USA 98(2)，676-682，2001
非专利文献7：Tal Harmelech，Son Preminger，Eliahu Wertman，and RafaelMalach，“The Day-After Effect：Long Term，Hebbian-Like Restructuring of Resting-State fMRI Patterns Induced by a Single Epoch of Cortical Activation”，TheJournal of Neuroscience，May 29，2013，33(22)：9488-9497
非专利文献8：Kazuhisa Shibata，Takeo Watanabe，Yuka Sasaki，MitsuoKawato，“Perceptual Learning Incepted by Decoded fMRI Neurofeedback WithoutStimulus Presentation”，SCIENCE VOL 334 9DECEMBER 2011
非专利文献9：T.Watanabe，J.E.Nanez Sr，S.Koyama，I.Mukai，J.Liederman andY.Sasaki：Greater plasticity in lower-level than higher-level visual motionprocessing in a passive perceptual learning task.Nature Neuroscience，5，1003-1009，2002.
非专利文献10：Noriaki Yahata，Jun Morimoto，Ryuichiro Hashimoto，GiuseppeLisi，Kazuhisa Shibata，Yuki Kawakubo，Hitoshi Kuwabara，Miho Kuroda，TakashiYamada，Fukuda Megumi，Hiroshi Imamizu，Jose E.Nanez Sr，Hidehiko Takahashi，Yasumasa Okamoto，Kiyoto Kasai，Nobumasa Kato，Yuka Sasaki，Takeo Watanabe，&Mitsuo Kawato，“A small number of abnormal brain connections predicts adultautism spectrum disorder”，NATURE COMMUNICATIONS|DOI：10.1038/ncomms11254
非专利文献11：Takashi Yamada，Ryu-ichiro Hashimoto，Noriaki Yahata，NahoIchikawa，Yujiro Yoshihara，Yasumasa Okamoto，Nobumasa Kato，Hidehiko Takahashi，Mitsuo Kawato，“Resting-State Functional Connectivity-Based Biomarkers andFunctional MRI-Based Neurofeedback for Psychiatric Disorders：A Challenge forDeveloping Theranostic Biomarkers”，International Journal ofNeuropsychopharmacology(2017)20(10)：769-781
发明内容
发明要解决的问题
如上所述，关于通过功能性磁共振成像法等脑功能成像法对脑活动的分析以及使用了该脑活动分析的神经反馈的技术，虽然已经指出了一部分应用于神经/精神疾病的治疗等的可能性，但现状是还没有达到实用的应用阶段。
在考虑到应用于神经/精神疾病的治疗的情况下，例如，作为如上所述的生物标记物，期待将其应用于通过脑功能成像法对脑活动的分析，作为无创性的功能标记物，还期待将其应用于诊断方法的开发、面向用于实现根治疗的创药的目标分子的搜索和鉴定等。
例如，迄今为止，对于抑郁症等精神疾病，还没有完成使用基因的实用性生物标记物，因此，难以进行药物的效果判定等，因此也难以开发治疗药。
另一方面，如上所述，暗示了能够基于从静息态的fMRI数据导出的脑区域间的连接来从某种程度上预测出神经疾病的诊断结果。若实现能够基于从fMRI数据导出的脑区域间的连接来预测出神经疾病的诊断结果的生物标记，则有可能通过与神经反馈法相结合来实现进行神经/精神疾病的治疗的系统。
另外，不限于这种神经/精神疾病的治疗，只要能够自主地进行训练以使脑的状态成为更期望的状态，就是优选的治疗。
然而，迄今为止的神经反馈法处于以下状况：在执行脑活动的训练或者针对现实的疾病等应用这种训练时，未必清楚具体如何提取脑活动的特征来生成用于反馈的信息为好。
本发明是为了解决如上所述的问题而完成的，其目的在于，提供一种用于进行以下训练的脑活动训练装置、脑活动训练方法以及脑活动训练程序：该训练基于通过脑功能成像法测量的脑区域间的特定的连接的相关性，来生成有效的反馈信息，从而使脑区域间的连接的相关性变化。
用于解决问题的方案
根据本发明的一个方面，提供一种脑活动训练装置，用于执行神经反馈训练，脑活动训练装置具备用于保存信息的存储装置，该信息用于在静息态基于按时间序列预先对表示多个第一受验者和多个第二受验者各自的脑内的多个规定区域的脑活动的信号进行测定而得到的信号，来从多个规定区域间的功能性连接中通过机器学习确定出为了判别规定的功能性连接的状态而以特征选择方式选择出的至少1个功能性连接中的训练对象的功能性连接，第一受验者属于具有成为目标模式的功能性连接的时间相关性的第一模式的组，第二受验者属于具有与目标模式不同的功能性连接的时间相关性的第二模式的组，脑活动训练装置还具备脑活动探测装置，该脑活动探测装置用于按时间序列探测表示神经反馈训练的被训练者的脑内的多个脑区域的脑活动的信号，被训练者的脑内的多个脑区域各自与第一受验者及第二受验者的脑内的多个规定区域分别相对应，脑活动训练装置还具备呈现装置和运算装置，神经反馈训练是重复进行多个试验的训练，各试验包括静息期间、在静息期间后续的思考期间以及在思考期间之后呈现反馈信息的呈现期间，运算装置构成为进行以下处理：i)针对被训练者，根据由脑活动探测装置在静息期间探测到的信号，来计算与训练对象的功能性连接相对应的各规定区域的活动度的基线水平，ii)针对被训练者，根据由脑活动探测装置在思考期间探测到的信号和基线水平，来计算与训练对象的功能性连接相对应的规定区域的活动度的时间相关性，iii)基于计算出的时间相关性，根据与目标模式的近似度，来计算报酬值，iv)将表示报酬值的大小的反馈信息通过呈现装置呈现给被训练者。
优选的是，近似度通过针对思考期间的时间相关性越接近目标时间相关性则近似度越高的的函数来规定。
优选的是，第一受验者和第二受验者的脑内的多个规定区域是在解剖学上规定的脑区域，与训练对象的功能性连接相对应的被训练者的脑内的多个脑区域设为在执行用于确定脑区域的已知的任务时脑活动激活或未激活的区域，是按每个被训练者事先确定的区域。
优选的是，训练对象的功能性连接包括左背外侧前额叶皮质与左楔前叶及左后扣带回皮质之间的功能性连接。
优选的是，第一受验者是正常人，第二受验者是呈现抑郁症状的受验者，抑郁症状是伴随忧郁型抑郁症的症状。
根据本发明的其它方面，提供一种用于控制上述的脑活动训练装置的计算机程序。
根据本发明的又一其它方面，提供一种脑活动训练方法，通过具有运算装置和存储装置的计算机的控制，来控制具有呈现装置的脑活动探测装置，从而执行神经反馈训练，脑活动训练方法具备以下步骤：在存储装置中保存信息，该信息用于在静息态基于按时间序列预先对表示多个第一受验者和多个第二受验者各自的脑内的多个规定区域的脑活动的信号进行测定而得到的信号，来从多个规定区域间的功能性连接中通过机器学习确定出为了判别规定的功能性连接的状态而以特征选择方式选择出的至少1个功能性连接中的训练对象的功能性连接，第一受验者属于具有成为目标模式的功能性连接的时间相关性的第一模式的组，第二受验者属于具有与目标模式不同的功能性连接的时间相关性的第二模式的组，还具备脑活动探测装置，该脑活动探测装置用于按时间序列探测表示神经反馈训练的被训练者的脑内的多个脑区域的脑活动的信号，被训练者的脑内的多个脑区域各自与第一受验者及第二受验者的脑内的多个规定区域分别相对应，神经反馈训练是重复进行多个试验的训练，各试验包括静息期间、在静息期间后续的思考期间以及在思考期间之后呈现反馈信息的呈现期间，脑活动训练方法还具备以下步骤：运算装置针对被训练者，根据由脑活动探测装置在静息期间探测到的信号，来计算与训练对象的功能性连接相对应的各规定区域的活动度的基线水平；运算装置针对被训练者，根据由脑活动探测装置在思考期间探测到的信号和基线水平，来计算与训练对象的功能性连接相对应的规定区域的活动度的时间相关性；运算装置基于计算出的时间相关性，根据与目标模式的近似度，来计算报酬值；以及运算装置将表示报酬值的大小的反馈信息通过呈现装置呈现给被训练者。
优选的是，近似度通过针对思考期间的时间相关性越接近目标时间相关性则近似度越高的函数来规定。
优选的是，第一受验者和第二受验者的脑内的多个规定区域是在解剖学上规定的脑区域，与训练对象的功能性连接相对应的被训练者的脑内的多个脑区域设为在执行用于确定脑区域的已知的任务时脑活动激活或未激活的区域，是按每个被训练者事先确定的区域。
优选的是，训练对象的功能性连接包括左背外侧前额叶皮质与左楔前叶及左后扣带回皮质之间的功能性连接。
发明的效果
根据本发明，能够基于通过脑功能成像法测量的脑区域间的特定的连接的相关性来生成有效的反馈信息，从而通过训练使脑区域间的连接的相关性变化。
附图说明
图1是示出MRI装置10的整体结构的示意图。
图2是数据处理部32的硬件框图。
图3是示出通过本实施方式的rs-fcMRI法拍摄的脑的关注区域(ROI：Region ofInterest)的图。
图4是用于说明静息态的脑区域间的功能性连接、即静息态的脑区域间的活动的经时变化的相关性的概念图。
图5是示出针对关注区域提取表示静息态的功能连接的相关性的相关矩阵的过程的概念图。
图6是说明根据相关矩阵来生成成为生物标记物的判别器的过程的概念图。
图7是用于进行判别器的生成处理以及利用所生成的判别器进行的判别处理的功能框图。
图8是用于说明为了生成成为生物标记物的判别器而由数据处理部32进行的处理的流程图。
图9是示出为了判别抑郁症状的状态而提取出的功能性连接的图。
图10是示出由脑活动训练装置进行的处理的概念的图。
图11是示出用于向受验者呈现要反馈的信息的图形的例子的图。
图12是示出神经反馈训练时序的一例的图。
图13是将单波段摄像法与多波段摄像法的摄像结果对比地示出的图。
图14是示出解剖学上的脑区域的关注区域(ROI)与针对特定的功能激活的区域之间的关系的图。
图15是示出工作存储器任务与脑区域的激活/未激活之间的关系的图。
图16是用于说明神经反馈训练时序的详情的概念图。
图17是示出在试验期间脑区域FMR1和脑区域FMR2的脑活动的时间变化的图。
图18是示出在试验期间脑区域FMR1和脑区域FMR2的脑活动的时间变化的图。
图19是示出针对某个受验者实际测量出的表示功能性连接的脑活动信号的时间变化的图。
图20是示出针对某个受验者实际测量出的表示功能性连接的脑活动信号的时间变化的图。
图21是示出针对某个受验者实际测量出的表示功能性连接的脑活动信号的时间变化的图。
图22是示出针对某个受验者实际测量出的表示功能性连接的脑活动信号的时间变化的图。
具体实施方式
(用语的定义)
在本发明中，“抑郁症状”包括选自以下的至少一种：抑郁情绪；兴趣、关心降低；精力降低；焦躁；压抑；思考力、集中力或决断力减退；无价值感或罪责感；轻生、轻生意念或轻生企图；病理性思维；妄想；身体症状(全身倦怠感、头痛、头重或腰痛等身体各处的疼痛、心悸、气短、食欲减退或体重减少等)以及睡眠障碍。优选的是，上述抑郁症状包括以精神障碍的诊断和统计手册(DSM)-IV为基准的伴有重度抑郁障碍(MDD)的症状。
在本发明中，抑郁症不受限制，只要伴有抑郁症状即可，但优选是MDD。MDD包括忧郁型MDD、非忧郁型MDD和抗治疗型MDD。在本说明书中，有时将MDD简称为抑郁症。
在对抑郁程度的评价中，例如，以往以来，作为医学检查时的筛查或咨询时的辅助材料，使用了基于自我申报的Beck Depression Inventory(贝克抑郁症状评估表)的评价。另外，被用作医生用的评价尺度的汉密尔顿抑郁量表(HDRS：Hamilton Depression RatingScale)是提供抑郁症的指标的多项目调查问卷，成为用于评价恢复的指标。缩写为HAM-D。
在本发明中，受验者不受限制，但设为包括具有上述抑郁症状的人。年龄和性别不受限制。上述受验者既可以是未接受过用于改善上述抑郁症状的治疗的人，也可以是接受过上述治疗的人。
由于在抑郁症状的治疗中没有“治愈”这样的概念，因此改善抑郁症状意味着从BDI等临床观察结果来看成为与以前的状态相比抑郁症状减轻的状态，或者从临床观察结果来看成为可以说是“缓解(remitted)”的状态。
[实施方式1]
下面，按图来说明本发明的实施方式的MRI系统的结构。此外，在下面的实施方式中，标注了相同标记的结构要素和处理步骤是相同或相当的，在不必要的情况下不重复其说明。
图1是示出MRI装置10的整体结构的示意图。
如图1所示，MRI装置10具备：磁场施加机构11，其向受验者2的关注区域赋予受控制的磁场并照射RF波；接收线圈20，其接收来自该受验者2的响应波(NMR信号)并输出模拟信号；驱动部21，其对向该受验者2赋予的磁场进行控制，并且对RF波的发送接收进行控制；以及数据处理部32，其设定该驱动部21的控制时序，并且对各种数据信号进行处理来生成图像。
此外，在此，取载置受验者2的圆筒形状的孔(Bore)的中心轴为Z轴，将与Z轴正交的水平方向定义为X轴，将铅垂方向定义为Y轴。由于MRI装置10是这样的结构，因此通过由磁场施加机构11施加的静磁场，构成受验者2的原子核的核自旋顺着磁场方向(Z轴)取向，并且以该原子核所固有的拉莫尔频率(Larmor frequency)进行以该磁场方向为轴的进动。
而且，当照射与该拉莫尔频率相同频率的RF脉冲时，原子发生共振并吸收能量而被激励，从而产生核磁共振现象(NMR现象；Nuclear Magnetic Resonance)。在该共振后若停止RF脉冲照射，则原子放出能量来恢复为原来的稳定状态。将该过程称为弛豫过程。在弛豫过程中，原子输出与拉莫尔频率相同的频率的电磁波(NMR信号)。
利用接收线圈20接收所输出的该NMR信号来作为来自受验者2的响应波，在数据处理部32中，受验者2的关注区域被图像化。
磁场施加机构11具备静磁场发生线圈12、倾斜磁场发生线圈14、RF照射部16以及在孔中载置受验者2的床18。
受验者2在床18上例如仰卧。虽未特别限定，但受验者2例如能够通过棱镜眼镜4看到与Z轴垂直地设置的显示器6上显示的画面。通过该显示器6的图像来对受验者2施加视觉刺激。此外，对受验者2的视觉刺激也可以是通过投影仪将图像投影到受验者2的眼前的结构。
这种视觉刺激在上述的神经反馈中相当于反馈信息的呈现。
驱动部21具备静磁场电源22、倾斜磁场电源24、信号发送部26、信号接收部28以及使床18移动到Z轴方向上的任意位置的床驱动部30。
数据处理部32具备：输入部40，其从操作者(省略图示)受理各种操作以及信息输入；显示部38，其对与受验者2的关注区域有关的各种图像和各种信息进行画面显示；显示控制部34，其控制显示部38的显示；存储部36，其存储用于执行各种处理的程序、控制参数、图像数据(构造图像等)以及其它电子数据；控制部42，其对产生使驱动部21驱动的控制时序等的各功能部的动作进行控制；接口部44，其与驱动部21之间执行各种信号的发送接收；数据收集部46，其收集包括源于关心区域的一组NMR信号的数据；图像处理部48，其基于该NMR信号的数据来形成图像；以及网络接口50，其用于执行与网络之间的通信。
另外，数据处理部32是专用计算机，除此情况以外，还包括以下情况：数据处理部32是执行使各功能部动作的功能的通用计算机，该通用计算机基于安装于存储部36的程序来进行所指定的运算、数据处理以及控制时序的产生。下面，设数据处理部32是通用计算机来进行说明。
静磁场发生线圈12向绕Z轴卷绕的螺旋线圈流通从静磁场电源22提供的电流来使螺旋线圈产生感应磁场，使得在孔中产生Z轴方向的静磁场。将受验者2的关注区域设定在形成于该孔的静磁场的均匀性高的区域。在此，更为详细地说，静磁场发生线圈12例如包括4个空心线圈，利用其组合来在内部生成均匀的磁场，对受验者2的体内的规定的原子核、更特定地说是对氢原子核的自旋(spin)赋予取向性。
倾斜磁场发生线圈14包括X线圈、Y线圈以及Z线圈(省略图示)，设置在呈圆筒形状的静磁场发生线圈12的内周面。
这些X线圈、Y线圈以及Z线圈分别顺次地切换X轴方向、Y轴方向以及Z轴方向，来对孔内的均匀磁场叠加倾斜磁场，以对静磁场赋予强度梯度。在Z线圈激励时，使磁场强度向Z方向倾斜来限定共振面，在施加Z方向的磁场之后Y线圈紧接着加以短时间的倾斜地向检测信号施加与Y坐标成比例的相位调制(相位编码)，接着在数据采集时X线圈加以倾斜地向检测信号施加与X坐标成比例的频率调制(频率编码)。
该叠加的倾斜磁场的切换是通过按照控制时序从倾斜磁场电源24向X线圈、Y线圈以及Z线圈分别输出不同的脉冲信号来实现的。由此，能够确定NMR现象所表现的受验者2的位置，能够提供形成受验者2的图像所需的三维坐标上的位置信息。
在此，如上所述，使用三组正交的倾斜磁场，对这些倾斜磁场分别分配切片方向、相位编码方向以及频率编码方向，能够利用其组合来从各种角度进行摄影。例如，除了能够拍摄与通过X射线CT装置拍摄的方向相同的方向的横向切片(transverse slice)以外，还能够拍摄与其正交的矢状切片(sagittal slice)和冠状切片(coronal slice)、以及垂直于面的方向不与三组正交的倾斜磁场的轴平行的斜切片(oblique slice)等。
RF照射部16基于按照控制时序从信号发送部26发送的高频信号，来向受验者2的关注区域照射RF(Radio Frequency：无线射频)脉冲。
此外，在图1中，RF照射部16内置于磁场施加机构11，但也可以设置于床18，或者与接收线圈20一体化。
在MRI装置10中，为了能够实现如非专利文献3、非专利文献4所公开的那样的“多波段摄像”，RF照射部16通过控制部42的控制来对受验者2照射叠加有与多个切片对应的RF脉冲的信号。
接收线圈20用于检测来自受验者2的响应波(NMR信号)，为了高灵敏度地检测该NMR信号，接近受验者2地配置该接收线圈20。
在此，在接收线圈20中，当NMR信号的电磁波切割其线圈线材时基于电磁感应而产生微弱电流。该微弱电流在信号接收部28中被放大，进一步从模拟信号变换为数字信号后被送至数据处理部32。
即，该机理如下。通过RF照射部16向处于在静磁场上加上Z轴倾斜磁场的状态的受验者2施加共振频率的高频电磁场。磁场的强度满足共振条件的部分的规定的原子核、例如氢原子核被选择性地激励而开始共振。处于符合共振条件的部分(例如，受验者2的规定厚度的断层)的规定的原子核被激励，原子核的自旋轴一齐开始进动。当停止激励脉冲时，在接收线圈20中，这次是正在进动的原子核所放射的电磁波感应出信号，在一段时间内检测出该信号。根据该信号，来观察受验者2的体内的包含规定的原子的组织。而且，为了获知信号的发送位置，加上X和Y的倾斜磁场来探测信号。
如上所述，为了对受验者2实施多波段摄像(虽然没有特别地限定，但设为“多波段EPI摄像”)，根据叠加有与多个切片对应的多个频率(多波段)的RF脉冲的信号，来实施多截面同时激励。
图像处理部48基于存储部36中构建的数据，一边重复施加激励信号一边测定检测信号，通过第一次傅立叶变换计算来将共振的频率还原为X坐标，通过第二次傅立叶变换来还原Y坐标，从而得到图像，并在显示部38上显示对应的图像。
此外，图像处理部48利用并行成像的技术(slice-GRAPPA：slice-generalizedsutocalibrating partially parallel acquisitions：切片全局自动校准部分并行采集)来分离图像，该图像是基于被进行多截面同时激励而接收到的信号来进行多截面同时收集并使它们叠加于多个切片而得到的。关于这种slice-GRAPPA技术，例如在以下的文献中公开。
公知文献1：Setsompop K，Gagoski BA，Polomeni JR，et.al.：“Blipped-controlledaloasing in parallel imaging for simultaneous multitislice echoplanar imaging with reduced g-factor penalty，”Magn Reson Med 67：1210-1224 24，2012
通过slice-GRAPPA，根据由单波段的参考扫描制作出的虚拟的多波段数据以及单波段数据来制作slice-GRAPPA内核，来对叠加后的多波段EPI的图像进行分离。从g因子、泄漏因子的观点来看，单纯地分离叠加后的图像也是不利的。但通过使在摄像时向被同时激励的切片施加相位调制而得到的各图像在相位方向上错开来提高分离精度。由于是这样的方式，因此在slice-GRAPPA技术中，即使在进行了多截面同时激励和多截面同时收集的情况下，也能够抑制SNR的降低。
例如，通过这种MRI系统来实时地拍摄上述的BOLD信号，通过控制部42对按时间序列拍摄的图像进行分析处理，由此能够进行静息态功能连接的MRI(rs-fcMRI)的摄像。
图2是数据处理部32的硬件框图。
作为数据处理部32的硬件，如上所述那样不特别限定，能够使用通用计算机。
在图2中，数据处理部32的计算机主体2010除了包括存储器驱动器2020、盘驱动器2030以外，还包括：CPU 2040；总线2050，其连接在盘驱动器2030和存储器驱动器2020上；连接的ROM 2060，其用于存储启动程序等程序；RAM 2070，其用于临时存储应用程序的命令并且提供临时存储空间；非易失性存储装置2080，其用于存储应用程序、系统程序以及数据；以及通信接口2090。通信接口2090相当于用于与驱动部21等进行信号的发送接收的接口部44以及用于经由未图示的网络而与其它计算机进行通信的网络接口50。此外，作为非易失性存储装置2080，能够使用硬盘(HDD)或固态硬盘(SSD：Solid State Drive)等。非易失性存储装置2080相当于存储部36。
CPU 2040通过基于程序而执行的运算处理来实现数据处理部32的各功能、例如控制部42、数据收集部46、图像处理部48的各功能。
使数据处理部32执行上述实施方式的功能的程序也可以被存储在CD-ROM 2200或存储器介质2210中并被插入到盘驱动器2030或存储器驱动器2020并进一步被传输至非易失性存储装置2080。程序在执行时被加载至RAM 2070。
数据处理部32还具备作为输入装置的键盘2100和鼠标2110以及作为输出装置的显示器2120。键盘2100和鼠标2110相当于输入部40，显示器2120相当于显示部38。
用于作为如上所述的数据处理部32而发挥功能的程序也可以未必包括使计算机主体2010执行信息处理装置等的功能的操作系统(OS)。程序只要仅包括用于在受控制的方式下调用适当的功能(模块)从而得到期望的结果的命令的部分即可。数据处理部32如何动作这是众所周知的，因此省略详细的说明。
另外，执行上述程序的计算机既可以是单个也可以是多个。即，可以进行集中处理，或者也可以进行分散处理。
或者，也可以设为以下结构：将进行测量的计算机和基于测量结果计算反馈信息的计算机设为不同的计算机，并通过网络等将两者进行连接。
图3是示出通过本实施方式的rs-fcMRI法拍摄的脑的关注区域(ROI：Region ofInterest)的图。
在此，采用140个区域来作为在解剖学上被分割成的关注区域。
虽未特别限定，但作为这种在解剖学上被分割成的关注区域，能够使用布罗德曼区域。
作为这种关注区域，例如是如下区域。
背内侧前额叶皮质(DMPFC：Dorsomedial Prefrontal Cortex)
背外侧前额叶皮质(DLPFC：Dorsolateral Prefrontal Cortex)
腹内侧前额叶皮质(VMPFC：Ventromedial Prefrontal Cortex)
楔前叶及后扣带回皮质(Precuneus and Posterior Cingulate Cortex)
前扣带回皮质(ACC：Anterior Cingulate Cortex)
小脑蚓部(Cerebellar Vermis)、
左侧丘脑(Left Thalamus)、
右下顶叶(Right Inferior Parietal Lobe)、
右侧尾状核(Right Caudate Nucleus)、
右中枕叶(Right Middle Occipital Lobe)、
右中扣带回皮质(Right Middle Cingulate Cortex)
…
但是，所采用的脑的区域并不限定于这种区域。
例如，也可以根据作为对象的神经/精神疾病、作为对象的脑功能训练的内容，来变更所选择的区域。
图4是用于说明如上所述的静息态的脑区域间的功能性连接、即静息态的脑区域间的活动的经时变化的相关性的概念图。
如图4的(a)所示，针对某个特定的关注区域，经时地实施fMRI测量，从而测量BOLD信号的时间变化。由此，能够测量该关注区域的活动的程度(活动度)的时间变化。
而且，针对2个关注区域，通过比较这种活动度的时间变化，能够评价活动的相关性(脑活动的功能性连接)。
即，如图4的(b)所示，关于2个区域之间的相关性，典型地设想以下三种。
i)如“区域1”和“区域2”那样，在两者的活动在时间上进行相似的变动的情况下，可以说在两者之间存在正的相关性。在该情况下，表现为“脑区域间的功能性连接为正”。
ii)如“区域2”和“区域3”那样，在两者的活动在时间上进行反方向的变动的情况下，可以说在两者之间存在负的相关性。在该情况下，表现为“脑区域间的功能性连接为负”。
iii)如“区域3”和“区域18”那样，在两者的活动在时间上无关地变动的情况下，可以说在两者之间存在接近零的相关性。在该情况下，表现为“没有脑区域间的功能性连接”。
图5是示出针对如图3所示的关注区域提取表示静息态的功能连接的相关性的相关矩阵的过程的概念图。
此外，关于这种概念以及判别器的生成过程，在上述的专利文献2：日本再表2014-178323号公报、专利文献3：日本再表2017-090590号公报中有公开，因此以下仅说明其概要。
如图5所示，根据实时地测定出的静息态的fMRI的n个(n：自然数)时刻的fMRI数据，来计算各关注区域的平均的“活动度”，计算脑区域间(关注区域间)的活动度的相关值。
在此，作为关注区域，如上所述那样考虑140个区域，因此，当考虑对称性时，相关矩阵中的独立的非对角元素为：
(140×140-140)/2＝9730(个)。
此外，在图5中，在图上仅示出34×34的相关性。
对于这种相关矩阵的元素的计算没有特别限定，例如能够如以下那样执行。
根据静息态脑活动数据，针对各受验者来计算不同的关注区域(Region ofinterest，ROI)间的功能性连接(Functional connectivity，FC)。FC是在静息态脑活动分析中一般利用的特征量，由不同的ROI的时间序列信号间的皮尔逊相关系数来定义。
在后面叙述相关系数的计算。
关于ROI，除了脑沟图谱(Brain Sulci Atlas：BAL)所包含的137个ROI以外，还使用自动解剖标记图谱(Automated Anatomical Labeling Atlas)的小脑(左右)和蚓部的ROI。将这些总计140个ROI间的功能性连接FC用作特征量。
在此，关于脑沟图谱(BAL)和自动解剖标记图谱，有以下的公开。
文献：Perrot et al.，Med Image Anal，15(4)，2011
文献：Tzourio-Mazoyer et al.，Neuroimage，15(1)，2002
图6是说明根据如图5中说明那样的相关矩阵来生成成为生物标记物的判别器的过程的概念图。
如图6所示，数据处理部32根据在健康组、患者组中测定出的静息态功能连接MRI的数据，针对各个受验者通过后面说明那样的过程来导出脑区域间(关注区域间)的活动度的相关矩阵。
接着，由数据处理部32通过正则化典型相关分析对包括受验者的疾病/健康标签在内的受验者的属性以及相关矩阵进行特征提取。“正则化”一般是指如下方法：在机器学习、统计学中，对误差函数追加利用超参数进行了加权的正则化项来对模型的复杂度和自由度加以抑制，从而防止过学习。此外，在正则化典型相关分析的结果是对于解释变量还同时实现了稀疏化的情况下，特别地称为稀疏典型相关分析(Sparse CanonicalCorrelation Analysis：SCCA)。下面，作为具体例，设进行稀疏典型相关分析来进行说明。
而且，在这种稀疏典型相关分析中，如后所述，在通过调节超参数的值来使得存在仅与“诊断标签”连接的典型变量时，提取出与其对应的典型变量所连接的功能性连接FC。当在规定范围内改变超参数时，在存在满足这种条件的典型变量的范围内提取出的功能性连接FC的并集被称为“第一并集”。
并且，通过数据处理部32，将进行稀疏正则化典型相关分析所得到的“第一并集”作为解释变量，例如进行留一法交叉验证(Leave-One-Out Cross Validation：LOOCV)来在各交叉验证的步骤中进行利用稀疏逻辑回归的判别分析，遍及全部交叉验证地作为解释变量而提取出的功能性连接FC的并集被称为“第二并集”。
最后，对于全部受验者的数据，将“第二并集”作为解释变量，对作为目的变量的“诊断标签”进行利用稀疏逻辑回归的判别分析，来生成判别器。
此外，如后面说明的那样，健康组和患者组的数据不限于由MRI装置10本身来测定的情况，也可以将在其它MRI装置中测定出的数据也合并来进行判别器的生成。另外，更一般地说，数据处理部32无需一定是用于执行MRI装置的控制的计算机，也可以是专用于接收来自多个MRI装置的测定数据来进行判别器的生成处理并通过所生成的判别器进行判别处理的计算机。
图7是用于进行如图6中说明那样的判别器的生成处理以及利用所生成的判别器进行的判别处理的功能框图。
首先，在非易失性存储装置2080中保存有MRI测定数据3102和多个人属性信息3104，该MRI测定数据3102是由MRI装置按时间序列对表示多个受验者各自的脑内的多个规定区域中的脑活动的信号进行预先测定所得到的信号的信息，该多个人属性信息3104与被测量出MRI测定数据的各受验者相关联。
在此，“人属性信息”包括用于确定受验者个人的“人特性信息”以及用于确定针对各受验者的测定条件的“测定条件信息”。
“人特性信息”是指针对受验者的诊断标签、年龄、性别、给药史等信息。
“测定条件信息”是指用于确定对受验者进行测定的测定地点信息(包括确定进行测定的设施和/或进行测定的装置的信息)、在测定中是睁眼还是闭眼进行测量、测定磁场强度等测定条件的条件。
运算装置2040基于MRI测定数据3102以及对应的人属性信息3104来进行生成针对诊断标签的判别器的处理。
相关矩阵计算部3002根据MRI测定数据3102，按每个受验者来计算多个规定区域间的脑活动的功能性连接的相关矩阵。计算出的功能性连接的相关矩阵的数据作为功能连接的相关矩阵的数据3106来按每个受验者地保存在非易失性存储装置2080中。
第一特征选择部3004对于从多个受验者提取出的K个(K：2以上的自然数)不同的子集，依次选择1个子集，对于除选择出的子集以外的(K-1)个子集，通过对多个属性信息和相关矩阵的元素的稀疏典型相关分析，来提取与仅同多个人属性信息中的特定的属性信息、例如诊断标签对应的典型变量连接的相关矩阵的元素。并且，第一特征选择部3004获取遍及被依次选择的子集地提取出的相关矩阵的元素的并集即第一并集，将该第一并集作为第一功能连接并集数据3108保存到非易失性存储装置2080。此外，“第一功能连接并集数据”也可以是用于确定功能连接的相关矩阵的数据3106中的与第一并集对应的元素的索引。
在将多个受验者中的除上述K个子集以外的其余的受验者作为测试集并将测试集分为不同的N个组时，第二特征选择部3006以从多个受验者将N个组中的选择出的1个组去除的受验者的集为对象，基于第一并集，通过稀疏逻辑回归来计算用于估计上述特定的属性信息(例如，诊断标签)的测试判别器，伴随稀疏化来提取作为测试判别器的解释变量的相关矩阵的元素。第二特征选择部3006还从N个组中依次选择1个组，来重复特征提取，获取作为测试判别器的解释变量而提取出的相关矩阵的元素的并集即第二并集，将该第二并集作为第二功能连接并集数据3110保存到非易失性存储装置2080。此外，“第二功能连接并集数据”同样也可以是用于确定功能连接的相关矩阵的数据3106中的与第二并集对应的元素的索引。
此外，N个组各自的元素的个数也可以是1个。
判别器生成部3008将第二并集作为解释变量，通过稀疏逻辑回归来计算用于估计特定的属性信息(例如，诊断标签)的判别器。判别器生成部3008将用于确定所生成的判别器的信息作为判别器数据3112保存到非易失性存储装置2080。
判别处理部3010基于根据判别器数据3112确定的判别器来对输入数据进行判别处理。
此外，在上述的说明中，设判别器生成部3008将第二并集作为解释变量来生成判别器来进行说明，但是，例如，判别器生成部3008也可以直接将第一并集作为解释变量来生成判别器。但是，如后面说明的那样，从维数的减少、泛化性能的观点出发，期望将第二并集作为解释变量。
此外，在生成判别器时，能够使用利用了正则化法(例如，L1正则化、L2正则化)的逻辑回归即正则化逻辑回归，更具体地说，例如也能够使用上述的“稀疏逻辑回归”。另外，在判别器的生成中，也可以使用支持向量机、LDA(Linear discriminant analysis：线性判别分析)等。下面，取稀疏逻辑回归为例来进行说明。
如后面说明的那样，也可以与第二特征选择部3006的特征选择处理并行地进行交叉验证，该交叉验证是通过以下方式进行的：从N个组中依次选择被去除的1个组，通过由第二特征选择部3006计算出的测试判别器，将被去除的组作为测试样本来计算判别结果。
通过像这样利用成为嵌套结构的特征选择过程来进行解释变量的维数的缩小，能够在第二特征选择部3006所进行的处理中使用几乎所有受验者的数据，另一方面，能够执行在时间上高效的维数的数量的缩小。
并且，通过使第二特征选择部3006的处理中的测试集相对于为了缩小维数的数量而使用的数据组而言独立，能够避免得到极度乐观的结果。
图8是用于说明为了生成成为生物标记物的判别器而由数据处理部32进行的处理的流程图。
下面，参照图8来更详细地说明图6中说明的处理。
基于根据静息态的fMRI数据导出的脑区域间的连接以及受验者的疾病的判别标签(诊断标签)来制作生物标记物时的最大问题在于，与数据的数量相比，数据的维数压倒性地多。因此，若不进行正则化而使用数据组来进行用于预测诊断标签(在此，将表示受验者是患有疾病还是健康的标签称为“诊断标签”)的判别器的学习，则判别器过拟合(over-fit)，由此对于未知数据的预测性能显著下降。
在此，一般在机器学习中，将以用更少数量的解释变量来解释观测数据的方式进行的处理称为“特征选择(或特征提取)”。在本实施方式中，将以下处理称为“提取缩略表达”：从“脑区域间(关注区域间)的活动度的多个相关值(多个连接)”中进行特征选择(特征提取)使得在用于预测作为对象的诊断标签的判别器的机器学习中能够以更少的相关值来构成判别器，即，选择更重要的相关值来作为解释变量。
而且，在本实施方式中，作为特征提取法，使用正则化法。这样，在典型相关分析中，执行正则化并且执行稀疏化，来留下更重要的变量来作为解释变量，在以这种方式进行处理的意义上，将这种处理称为“稀疏典型相关分析”。更具体地说，例如，作为用于同时实现稀疏化的正则化法，能够使用如以下说明那样的称为“L1正则化”的、对典型相关分析的参数的绝对值的大小加以惩罚(penalty)的方法。
即，参照图8，当开始判别器生成的处理时(S100)，数据处理部32从存储部36读出各受验者的MRI测定数据(S102)，通过稀疏典型相关分析(SCCA)来进行第一特征提取的处理(S104)。
下面，将步骤S104的处理称为“内环特征选择”。
在此，下面针对“稀疏典型相关分析”和“内环特征选择”分别进行说明，以对步骤S104中的内环特征选择的处理进行说明。
(稀疏典型相关分析)
下面，作为稀疏典型相关分析，对L1正则化典型相关分析进行说明。在以下的文献中公开了该L1正则化典型相关分析。
文献：Witten DM，Tibshirani R，and T Hastie.A penalized matrixdecomposition，with applications to sparse principal components and canonicalcorrelation analysis.Biostatistics，Vol.10，No.3，pp.515-534，2009.
首先，在一般的典型相关分析(Canonical Correlation Analysis：CCA)中，在考虑数据对x1和x2时，设各个变量x1和x2被标准化成具有平均值0、标准偏差1。
一般来说，通过使用典型相关分析(CCA)，能够识别成对的观测量之间的潜在的关系。
具体地说，在典型相关分析(CCA)中，找出投影向量使得成对的被投影的变量(典型变量)具有最大的相关性。
与此相对，在对典型相关分析导入L1正则化的情况下、即在使用利用L1范数标准化的稀疏CCA、即L1-SCCA的情况下，对如以下那样的优化问题进行求解。
考虑如以下那样的变量的组。
[数式1]
设在存在变量x∈Rp1和变量x∈Rp2的N个组的观测量的情况下，
在此也设构成矩阵X1和X2的列分别被标准化成平均值为0、方差为1。
这样一来，L1-SCCA能够公式化为下面的式(1)那样。
[数式2]
在此，超参数λ1及λ2分别表示权重参数w1及w2的(利用w1及w2，对应的变量被稀疏化，因此称为“稀疏投影向量”)稀疏化的程度。
具体地说，作为本实施方式的例子，设构建相当于上述的变量的2个数据矩阵，以识别人属性信息和功能性连接FC的潜在的关系。
下面，设受验者包括忧郁型抑郁症的患者组(将诊断标签表示为“MDD”)和健康组(将诊断标签表示为“HC(Healthy Control：健康对照者)”)。第一数据矩阵X1的行表示1个受验者的人属性信息(人特性信息和测定条件信息)，例如，该特性信息、测定条件信息包含以下内容：
i)诊断标签(MDD或HC)，
ii)地点信息(在哪里测量出受验者的脑活动，地点A、B、C)
iii)年龄
iv)性别
v)拍摄条件(睁眼或闭眼)
vi)给药的状态1(抗精神病药)
vii)给药的状态2(抗抑郁药)
viii)给药的状态3(精神稳定剂)
具体地说，人属性信息数据矩阵X1的列数是10，也就是说p1＝10。
最初的列包含1(＝MDD)或0(＝HC)。
接下来的3个列表示测量脑活动的设施(场所)，在该情况下，作为例子，相当于在3个不同的地点进行了测量，包含[100](地点A)、[010](地点B)或[001](地点C)中的任一个。
第五列包含受验者的年龄的值，第六列包含受验者的性别的信息、即1(男性)或0(女性)中的任一个值，第七列包含测定条件中的表示在测定中受验者是睁开眼睛还是闭上眼睛的1(睁眼)或0(闭眼)的值。另外，最后的3个列包含与3个药剂的给药史有关的状态信息，各个列包含1(存在药物治疗)或0(没有药物治疗历史)的值。
此外，人特性信息和测定条件信息不限定于如上所述的内容，例如也可以包含受验者的其它药剂的给药史的信息等其它特性、其它测定条件、例如MRI装置的施加磁场的大小等条件的信息。
设第二数据矩阵X2将表示受验者的功能性连接的相关性(FC)的相关矩阵的非对角的下三角的部分的元素表达为行向量形式。
而且，L1-SCCS被应用于矩阵的对X1及X2，然后导出稀疏投影向量w1及w2。
而且，如上所述，设为满足如下条件：在将超参数λ1及λ2设定为规定的值时，通过稀疏化利用稀疏投影向量w1使第一数据矩阵X1投影到仅作为特定的人属性信息、在该情况下为“诊断标签”的典型变量。在该情况下，在对应的第二数据矩阵X2中，使用稀疏投影向量w2以确定索引(元素)，该索引用于确定仅与诊断标签关联的功能性连接的相关矩阵元素。
即，在内环特征选择中，L1-SCCA的超参数λ1及λ2例如能够以0.1的大小的步长在0.1与0.9之间独立地变更。
但是，使超参数λ1及λ2可变的范围以及改变的步长的大小不限定于这种例子。
对于L1-SCCA的处理，找出使得存在仅与“诊断”标签连接的典型变量的超参数λ1及λ2的范围。
如以下那样表达将原本的相关矩阵元素投影到由所导出的稀疏投影向量w2的不是零的元素规定的部分空间。
在此，为了表示投影向量w2的第k个不是零的元素的索引，定义变量ik。在此，1≤k≤m，m表示不是零的元素的数量。
然后，考虑在如以下那样的向部分空间投影的投影矩阵E。
[数式3]
在此，
是在第ik个要素处包含“1”、在其它要素处包含“0”的标准基向量。
最后，通过如以下那样对原本的相关矩阵元素向量x2进行投影，能够导出向部分空间z∈Rm的向量。
[数式4]
z＝Ex2
作为结果，能够选择与诊断标签(MDD/HC)关联的特定数量的特征量(相关矩阵元素)。
通过选择与仅同诊断的标签有关系的典型变量相当的相关矩阵元素，能够选择对于分类而言根本性的相关矩阵元素。
换言之，通过附加用于L1正则化的约束条件，参数w1和w2的要素中的重要度低的要素的值成为0，特征量(解释变量)稀疏化。
接着，数据处理部32基于稀疏典型相关分析的结果，通过稀疏逻辑回归(SparseLogistic Regression：SLR)来进行判别分析(S106)。
接着，数据处理部32基于内环特征选择的结果，使用稀疏逻辑回归来执行第二特征提取的处理(S106)。
以下，将步骤S106的处理称为“外环特征选择”。
在此，下面对“稀疏逻辑回归”和“外环特征选择”分别进行说明，以对步骤S106中的外环特征选择的处理进行说明。
(稀疏逻辑回归)
稀疏逻辑回归是将逻辑回归分析扩展到贝叶斯估计的框架内的方法，是将特征向量的维数压缩与用于判别的权重估计同时进行的方法。稀疏逻辑回归在数据的特征向量的维数非常高、包含大量不需要的特征量的情况下有用。针对不需要的特征量，将线性判别分析中的权重参数设为零(即进行特征选择)，仅取出与判别相关联的极少数的特征量(稀疏性)。
针对通过稀疏逻辑回归得到的特征数据，按分出的每个类别求出该特征数据属于该类别的概率p，将该特征数据分配到输出了最大值的类别。p是通过逻辑回归式来输出的。权重的估计是通过ARD(Automatic Relevance determination：自动相关性确定)来进行的，通过使对类别判别的贡献少的特征量的权重接近0来将该特征量从计算中排除。
即，将使用上述的L1正则化CCA提取出的特征量的第一并集作为输入，使用基于接下来的分层贝叶斯估计的第一分类器，来进行疾病标签的预测。
在此，为了根据利用上述的式(2)提取出的特征输入z(选择出的FC)来预测诊断的标签为疾病(在此，诊断为忧郁型MDD)的概率，将逻辑回归用作分类器。
[数式5]
在此，y表示诊断类别/标签，也就是说，y＝1表示MDD类别，y＝0表示HC类别。
另外，以下的z帽(将在字符的顶部标有＾的字符称为“帽”)是具备扩展输入的特征向量。
[数式6]
在此，根据1名参加者的静息态MRI样本的连接相关矩阵，按照式(2)来提取特征向量z。
使用扩展输入“1”是用于导入针对第一分类器的固定的(偏置)输入的标准方法。
如以下那样的θ是逻辑函数的参数向量。
[数式7]
θ∈Rm+1
将此时的参数θ的分布设定为如以下那样的正态分布。
[数式8]
p(θ|α)＝N(θ|0，diag(α))
并且，如以下那样设定参数w的分布的超参数α的分布，由此通过进行分层贝叶斯估计来估计各个参数的分布。
[数式9]
在此，a0、b0是决定超参数的伽玛分布的参数。α是表达向量θ的正态分布的方差的参数向量，该向量的第i个元素是αi。
此外，在以下的文献中公开了这种稀疏逻辑回归。
文献：Okito Yamashita，Masa aki Sato，Taku Yoshioka，Frank Tong，andYukiyasu Kamitani.“Sparse Estimation automatically selects voxels relevantfor the decoding of fMRI activity patterns.”NeuroImage，Vol.42，No.4，pp.1414-1429，2008.
接着，数据处理部32基于外环特征选择的结果(第二并集)，通过稀疏逻辑回归来执行分类器的生成处理(S108)。
(作为生物标记物的静息态fMRI的摄像条件和相关矩阵的提取)
静息态fMRI的摄像装置只要是能够实现图1和图2所示的功能的装置，就不对其进行限制，也可以是其它结构。
摄像条件也没有限制，只要能够获取到fMRI图像即可。例如，磁场(magneticfield)为3.0T左右，视野(field of view)为192mm～256mm左右，矩阵(matrix)为64×64左右，切片数(number of slices)为30片～40片左右，卷数(number of volumes)为112～244左右，切片厚度(slice thickness)为3.0mm～4.0mm左右，切片间隔(slice gap)为0mm～0.8mm左右，TR为2000ms～2700ms左右，TE为25ms～31ms左右，总摄像时间为5分钟～10分钟左右，翻转角(Flip angle)为75deg～90deg左右，切片采集顺序(slice acquisitionorder)为升序(Ascending)(Interleaved：错开)。摄像优选在暗的照明下进行。另外，优选使受验者在摄像期间什么都不考虑且不困倦。并且，优选使受验者在摄像期间持续观看监视器画面中央的十字标记。
所拍摄到的fMRI图像能够通过非专利文献10的Yahata等在文献中记载的方法来进行处理。
根据进行过预处理后的图像数据，来针对脑内的规定的多个关注区域(Region ofinterest，ROI)间计算功能性连接(Functional connectivity，FC)(即连接强度)。功能性连接是在静息态脑活动分析中一般利用的特征量(相关矩阵的元素)，由不同ROI的时间序列信号间的皮尔逊相关系数来定义。
图9是示出为了判别上述的非专利文献1所公开的抑郁症状的状态而提取出的功能性连接的图。
如图9所示，为了判别抑郁症状的状态，例如针对功能性连接识别编号(在图9中为ID)1～12的ROI间的全部或一部分计算功能性连接(连接强度)。
在图9中，Lat.的“L”和“R”表示左脑和右脑的区别。BSA(Brainvisa Sulci Atlas：脑沟图谱)表示以脑沟为基准的解剖学的区域，BA表示与BSA的区域对应的布罗德曼区域的编号。Weight表示关联加权和(有时简称为“加权和”)的权重。
“关联加权和”是指上述的式(3)的分母的exp函数中的“θt·z帽”的值。因而，“权重”是指θ的各要素。
相关矩阵的元素的提取没有特别地限定，但例如能够按照如以下那样的过程来执行。
首先，提取各ROI中包含的全部体素(Voxel)的平均信号的时间序列。接着，为了从信号值中去除噪声，使平均信号的时间序列经过带通滤波器(0.008Hz～0.1Hz)。之后，使用9个解释变量(全脑、白质、脑脊液的平均信号以及6个身体运动校正参数)来进行回归。将回归后的残差序列考虑为与功能性连接相关联的时间序列信号值，将上述时间序列信号值设为各ROI的元素，针对ROI的各对关注区域的各相关矩阵的元素在时间序列间计算皮尔逊相关系数。上述相关系数是表示功能性连接的连接强度的值，求出与各对分别对应的连接强度。
将上述各功能性连接的相关系数作为输入数据输入到后述的分类器，由此基于上述相关系数和表示用于执行分类器的分类处理的针对各功能性连接预先计算出的权重(贡献度)的系数，来计算用于针对功能性连接判别抑郁症状的疾病标签的指标值。或者，基于上述相关系数和上述系数来计算针对多个功能连接的关联加权和作为用于判别抑郁症状的疾病标签的指标值。在此，“关联加权和”是指对多个功能连接分别乘以对应的权重并取其和所得到的值。
因此，上述指标值不是单纯地测定受验者的脑活动所得到的数据，而是考虑到各功能性连接的权重而人为计算出的值。上述指标值用于抑郁症状的标签的判别、抑郁症状的等级的判别、治疗效果的判别、或抑郁症患者的分类。
在上述12对功能性连接中，对抑郁症状的贡献度最高的是用功能性连接识别编号1表示的功能性连接。贡献度第二高的是用功能性连接识别编号2表示的功能性连接。因而，在以下说明的各实施方式中，至少可以选择功能性连接识别编号1和功能性连接识别编号2中的一方或双方来使用。
上述12对功能性连接特别适合于判别忧郁型MDD患者组和健康对照组。
(判别器的生成以及判别装置)
判别器是基于通过使用脑活动探测装置预先以时间序列对表示包括正常人和抑郁症患者的多个参加者各自的脑内的多个规定区域的脑活动的信号进行测定所得到的信号通过判别器生成处理生成的。在此，抑郁症患者是指预先通过医生的诊断被诊断为抑郁症并与抑郁症的“疾病标签”相关联的参加者。生成上述判别器，使得基于从上述多个规定区域间的功能性连接中通过机器学习来与抑郁症状的疾病标签相关联地以特征选择方式选择出的功能性连接的权重，来判别上述抑郁症的疾病标签。
即，如后所述，从预先设定的针对多个ROI的功能性连接中的、通过稀疏典型相关分析被提取为与抑郁症状的疾病标签特异性地关联的功能性连接中，通过利用稀疏逻辑回归的特征选择来选择要用于抑郁症的疾病标签的判别的功能性连接。然后，根据以这种方式选择出的功能性连接，来计算上述的关联加权和。
(连接神经反馈)
以下，对用于进行以下训练的脑活动训练装置进行说明，该训练是对被训练者的脑活动施加反馈来使其接近正常人的相关(连接)状态的训练(也称为神经反馈训练或简称为训练)。
另外，更一般地说，这种脑活动训练装置在健康组与患者组的脑活动的关系上，不停留在使被训练者的脑活动的功能性连接状态接近正常人的脑活动的功能性连接状态的训练，还能够使用于使被训练者的当前的脑活动的功能性连接状态接近作为目标的脑活动的功能性连接状态这种意义上的训练。如后所述，将正常人的脑活动的功能性连接状态或作为目标的脑活动的功能性连接状态(与功能性连接相对应的脑区域的活动信号的时间相关性)称为“目标模式”。
图10是示出由这种脑活动训练装置进行的处理的概念的图。
作为脑活动训练装置的硬件结构，例如能够使用上述的图1所示的MRI装置10的结构。
在以下说明的脑活动训练装置的驱动方法中，作为用于通过脑功能成像法按时间序列测量表示脑活动的信号的脑活动探测装置，设为使用基于多波段摄像的实时fMRI的装置来进行说明。
参照图10，首先，由MRI装置10在规定时间的期间按时间序列测定被训练者的脑活动。为了作为fMRI进行摄像，执行EPI(Echo-planar imaging：回波平面成像)摄像来作为多波段摄像。
接着，由数据处理部102实时地对所拍摄到的图像进行重构处理。
在此，如上所述，为了判别“抑郁症状”的标签而选择图9所示的功能性连接识别编号(在图9中为ID)1～12的关注区域间的功能性连接。
即，在针对被训练者的神经反馈训练中，进一步选择并提取上述12个功能性连接中的至少1个特定的功能连接来作为“训练对象的功能性连接”。
以下，虽然没有特别限定，但作为这种“训练对象的功能性连接”，例如，将图9示出的功能连接中的、对抑郁症标签的判别贡献度最大的“左背外侧前额叶皮质(DLPFC)与左楔前叶(Precuneus)及左后扣带回皮质(PCC)之间的功能性连接”(图9的ID＝1的连接)设为选择的对象。在此，“贡献度”是指“关联加权和中的权重的绝对值”。
此外，作为“训练对象的功能性连接”，既可以仅选择该ID＝1的连接，也可以除了ID＝1的连接以外，还选择其它连接作为对象。此时，作为除ID＝1的连接以外选择的功能性连接，也可以选择贡献度第二大的ID＝2的连接。除了ID＝1的连接以外所选择的其它功能连接的个数既可以是1个，也可以是1个以上。
以下，作为“训练对象的功能性连接”，设为仅选择该ID＝1的连接来进行说明。
并且，数据处理部102针对与“训练对象的功能性连接”相对应的关注区域所对应的区域，在规定的期间提取波形，计算功能性连接的规定时间内的时间相关性。
然后，数据处理部102基于计算出的相关值，如后所述那样计算要反馈的得分，将该得分变换为反馈图形来呈现给受验者。
在此，以越接近正常人得分越高的方式设定有计算式。
数据处理部102通过在显示器6上显示与计算出的得分SC对应的图形等，来向被训练者2进行反馈。
图11是示出用于向受验者呈现反馈的信息的图形的例子的图。
作为被反馈的信息，也可以是得分的数值本身。但是，如图11所示，也可以是大小根据上述数值的大小而变化的图形。除此以外，只要是被训练者能够识别得分的大小的图像，则也可以使用其它结构。
在图11中进行如下显示：受验者能够将得分的大小以所呈现的圆的半径的形式识别出。
之后，在规定的期间，从EPI摄像起实时地重复进行分数的反馈处理。
此外，作为这种得分的反馈的方法，不限于如上所述的以特定图形的二维的大小进行反馈的方法，例如也可以设为通过如声音那样的其它信息进行反馈的结构。在声音的情况下，通过进行控制使得得分越大则声音的音调越高等，能够将得分的大小传达给受验者。
但是，在通过特定图形的大小进行的反馈中，若以使特定图形的特征长度(例如，在使用了圆的情况下为半径，在使用了正方形的情况下为一个边的长度等)与得分成比例的方式控制得分，则作为特定的图形的面积，与得分的平方成比例，因此具有如下优点：越接近得分，则以越强调的方式向受验者呈现更加接近健康状态。
图12是示出神经反馈训练时序的一例的图。
如图12所示，首先，在第一天，被训练者(以下称为“受验者”)被测定进行神经反馈训练之前的脑活动。
在此，在第一天，虽然未向受验者呈现反馈得分(score)，但在与第二天以后的反馈训练相同的日程中指示受验者仅执行“思考”。例如，在第二天以后，进行如图11那样呈现反馈得分的训练，与此相对地，在第一天，不向受验者呈现这种圆形的图形。
此外，在此，关于被称为“第一天的思考”的训练，作为特定的任务、例如进行思考的任务，在指示受验者对计算任务或语言流畅性任务进行想象之后，针对多次(作为试验次数，例如为20次～60次)的思考测量脑活动。在像这样不呈现反馈信息的条件下，在第一天调查在对于这种任务的思考时受验者能够推导出何种程度的功能连接值，如后所述，在该条件下，将这个人能够推导出功能连接的状态(基线的状态)的平均调整为50分来作为反馈得分。
但是，例如，作为“基线的状态”，也可以设为不呈现反馈信息，而单纯地测量静息态的脑活动。
之后，数据处理部102通过离线分析，计算与试验次数相应次数的第一天的思考中的对象功能连接的值(时间相关值)，并计算时间相关值的平均值(以下称为“基线相关值CorB”)。
此外，用于计算平均值的试验没有特别限定，但期望是与后述的神经反馈训练中的“试验”同等的期间，且试验次数与“试验总数”相同。
针对这样计算出的基线相关值，按照后述的方法设定目标脑功能连接值，虽然没有特别限定，但例如以如下方式进行设定：若神经反馈训练中的对象功能连接的时间相关值是上述的平均值，则计算出反馈得分为50分，若神经反馈训练中的对象功能连接的时间相关值是目标脑功能连接值，则计算出反馈得分为100分。
通过这些操作，将第二天以后在神经反馈训练中计算出的对象功能连接的值变换为神经反馈的得分。
另一方面，为了测量神经反馈训练的效果，在神经反馈训练的期间每天都拍摄静息态脑活动。
在如以上那样的第一天的准备之后，在第二天进行神经反馈的训练。
之后，在第三天～第五天也进行神经反馈训练。
训练所花费的天数既可以比这少也可以比这多。
(目标脑功能连接值(“目标相关值CorT”)的计算)
数据处理部102对如上所述那样计算出的基线相关值CorB实施Fisher-z变换。由此，z变换后的相关值zCorB能够视为遵循正态分布的值来处理。
即，当使样本尺寸n足够大时，相关值zCorB能够近似地视为遵循平均值zCorB和方差SD＝1/(n-3)的正态分布的值来处理。而且，若以逆变换的方式返回到原来的相关系数的区域，则能够得到作为相关系数的区间估计的值。
在此，作为一例，考虑以下情况：关于z变换后的相关值(此后称为“z相关值”。)zCorB，z相关值向负方向变化相当于向正常人的状态近似。
如上所述，基线相关值CorB是根据受验者的第一天的脑活动的测量数据计算出的值。通过对这样计算出的基线相关值CorB实施Fisher-z变换来进行变换，以能够将z变换后的时间相关值视为正态分布来处理。
设z变换后的时间相关值呈正态分布，计算z变换后的基线相关值和“z变换后的基线相关值-1×(方差)”的值(以下，记载为“平均值-1SD”)。
之后，通过逆z变换将“平均值-1SD”逆变换为时间相关值，将进行该逆z变换所得到的值作为目标脑功能连接值(以下称为“目标相关值CorT”)。
(神经反馈处理的详情)
以下，进一步说明执行神经反馈训练时的详情。
(多波段成像)
图13是将单波段摄像法和多波段摄像法的摄像结果对比地示出的图。
在单波段摄像法中，例如，1个体素(voxel)的体积为3×3×3.5mm，每隔2秒进行摄像，与此相对地，在多波段摄像(例如6个切片同时摄像)中，1个体素(voxel)的体积为2×2×2.5mm，每隔1秒进行摄像。
空间分辨率和时间分辨率一般处于折衷关系。通过对进行同时激励并通过同时收集而重构的截面的数量等进行调整，来将空间分辨率调整为规定的值以上。在此，“空间分辨率为规定的值以上”也可以是与如上所述那样体素体积为2×2×2.5mm的值或更小的值的体素相对应的分辨率。
(功能性映射)
作为“功能性连接”，在如上所述的生物标记物中，提取了功能性连接来作为在解剖学上确定的脑区域间的活动的时间相关性。
在神经反馈训练中，也能够基于这样的在解剖学上决定的脑区域中的活动来实施作为训练对象的功能性连接。
另一方面，已知在脑中局部存在实现特定功能的区域。然而，解剖学上的脑区域始终由脑的形状、构造(褶皱的构造等)确定，发挥特定功能的区域因人而异。
因此，作为“训练对象的功能性连接”，以下，针对每个人，在解剖学上的脑区域内及其附近鉴定实际上实现了特定功能的区域，并作为像这样鉴定出的区域间的活动的时间相关性来进行提取。
图14是示出这种解剖学上的脑区域的关注区域(ROI)与针对特定功能激活的区域之间的关系的图。
如图14所示，可知解剖学上的关注区域(ROI)与通过使受验者执行特定的任务而激活或未激活的区域存在偏差。
如上所述，在采用了如上所述的与ID＝1相对应的“左背外侧前额叶皮质(L-DLPFC)与左楔前叶(L-Precuneus)及左后扣带回皮质(L-PCC)之间的功能性连接”作为“训练对象的功能性连接”的情况下，已知这些区域是通过特定的工作存储器任务来激活和未激活的区域。
图15是示出这种工作存储器任务与脑区域的激活/未激活之间的关系的图。
作为工作存储器的任务，例如能够通过向受验者布置所谓的“倒数N项测验(n-back task)”来确定功能区域。
倒数N项测验是在脑功能成像等领域中调查实验参加者的脑活动时、心理实验等中经常使用的持续处理任务(Continuous Performance Task)。
向实验参加者依次呈现一系列刺激，并使参加者回答当前呈现的刺激是否与N次前的刺激相同。通过该负荷因子N来调节任务的难易度。
例如，在视觉的倒数2项测验中，系统向实验参加者呈现如下数字。
353612…
在呈现出上面的数字中的第二次的“3”时，受验者必须通过按下按钮等来进行回答。这是因为它与两次前呈现的数字相同。
通过这样的工作存储器任务，“左背外侧前额叶皮质(DLPFC)”的活动被激活，“左楔前叶(Precuneus)和左后扣带回皮质(PCC)”的活动未激活，以上内容例如在以下的文献中公开。
文献：Genevieve Rayner，Graeme Jackson，Sarah Wilsona，“Cognition-relatedbrain networks underpin the symptoms of unipolar depression：Evidence from asystematic review”，Neuroscience and Biobehavioral Reviews 61(2016)53-65
此外，针对呈现出抑郁症状的受验者，例如，存在以下倾向：若是左背外侧前额叶前皮质，则相比于正常人而言激活弱，若是左楔前叶，则相比于正常人而言非激活弱，但即使将这样的受验者作为对象，激活、非激活的方向也与正常人相同。
因而，通过在实施神经反馈之前使受验者执行这样的工作存储器任务，能够确定与解剖学上的脑区域对应的“功能性映射的脑区域”。
在此，能够通过在开始1天的训练之前拍摄构造图像来确定解剖学上的脑区域。通过对根据如上所述的工作存储器任务确定的“功能性映射的脑区域”与构造图像上的解剖学上的脑区域的重复区域进行鉴定，即使在相同的解剖学上的脑区域内，也能够针对每个受验者将功能上更同质的区域选定为“成为训练对象的脑区域”。用于确定这种“成为训练对象的脑区域”的信息被保存在系统的存储装置中，通过神经反馈训练，同一区域成为训练对象。此外，作为“成为训练对象的脑区域”，不限定于如上所述那样的“重复区域”，也可以使用“功能性映射的脑区域”本身。
在神经反馈中，基于像这样确定的“成为训练对象的脑区域”的活动的相关性，来如后述那样计算反馈的得分。
(神经反馈训练时序的详情)
图16是用于说明神经反馈训练时序的详情的概念图。
在神经反馈训练的前后，拍摄(测量)静息态的脑活动。这是为了如上所述那样测量神经反馈训练的效果。例如，还能够基于该测量结果来计算生物标记物的值，从而评价训练的效果。
如在图12中所说明的那样，在多天内执行神经反馈。
在1天的神经反馈训练的期间包括多个被称为“试验(trial)”的神经反馈训练的块。虽然没有特别限定，但例如1天实施总计20次～60次左右的试验。
在各试验中，首先，通过显示在显示器6上的视觉信息来向受验者指示开始静息期间。在各试验中，在时间Trest的期间，在使受验者不特别地进行任何想象等的“静息状态”(以下，称为“静息期间”)之后，通过视觉信息等来指示开始“思考”的期间(以下，称为“思考期间”)。
在思考期间中，设为事先指示受验者根据所呈现的反馈得分信息来进行某种思考，以使得分变高(大)。
在该思考期间中，不需要特别地事先指示思考什么，各受验者重复进行试错，以找到得分变高的状态。但是，例如既可以想象作为第一天“思考”中的任务所指示的内容，或者也可以为以下过程：基于从其他受验者听取到的信息，事先使受验者对于过去其他受验者通过想象怎样的内容能够提高得分获知多种可能性，受验者尝试想象有这种可能性的想象对象。无论哪种过程，无论是怎样的受验者，都并不存在只要对此进行想象就一定会提高得分这样的条件，因此，通过受验者的试错来搜索“思考”的对象。
思考的期间是时间TNF。
并且，在继时间TNF之后的得分呈现期间，基于思考期间内的“成为训练对象的脑区域”之间的活动的相关性，将与如后述那样计算出的得分的值有关的信息作为反馈得分信息呈现给受验者。呈现该得分的期间是时间TSCORE。
当得分的呈现结束时，通过在显示器6上的显示来指示受验者开始静息期间。
虽然没有特别限定，但例如时间Trest为10秒～20秒左右，时间TNF为30秒～60秒左右，时间TSCORE为10秒～20秒左右。
(神经反馈中的试验的结构以及得分的计算)
图17和图18是示出在图17所示的试验期间、2个“成为训练对象的脑区域”(以下，附加附图标记FMR1和FMR2来加以区分，简称为“脑区域FMR1”和“脑区域FMR2”。在对两者进行统称时，称为“成为训练对象的脑区域FMR”)的脑活动的时间变化的图。例如，设“脑区域FMR1”和“脑区域FMR2”与功能连接(ID＝1)相对应。
在图17、图18中，将思考期间也称为测量窗口MW。
2个成为训练对象的脑区域FMR的脑活动分别用虚线和实线表示。
在图17中，无论是用实线表示的脑区域FMR1的脑活动，还是用虚线表示的脑区域FMR2的脑活动，从平均来看，思考期间的水平比静息期间的水平高。而且，脑区域FMR1的脑活动和脑区域FMR2的脑活动在思考期间在时间上大致同相地变化。
在图18中也是，无论是用实线表示的脑区域FMR1的脑活动，还是用虚线表示的脑区域FMR2的脑活动，从平均来看，思考期间的水平比静息期间的水平高。但是，脑区域FMR1的脑活动和脑区域FMR2的脑活动在思考期间在时间上大致反相地变化。
在此，数据处理部102根据实时地测定出的静息态的fMRI的连续的n个(n：自然数，n≥1)测量时刻的fMRI数据(信号)，首先计算成为训练对象的脑区域FMR的“活动度”。该活动度例如能够设为针对连续的n个测量时刻的测量值的平均值。在此，将包括连续的n个测量时刻的期间称为“采样步骤”。
(通常的相关系数的计算方法)
首先，作为说明本实施方式的相关系数的计算方法的前提，假定以下情况：针对在图17、图18中对于这样的各采样步骤的活动度示出的规定期间的测量窗口，计算活动度在时间轴上的相关性(以下称为“时间相关性”)时，采用如下的“通常的时间相关性的计算方法”。
此外，测量窗口是包括在时间轴上连续的多个采样步骤的活动度(例如m个(m：自然数、m≥2))那样的期间。
[数式10]
在此，x是指“训练对象的功能性连接”中的一个脑区域FMR1的“活动度”，y是指“训练对象的功能性连接”中的另一个脑区域FMR2的“活动度”。另外，x(横杠)(以下，将对字符x的头部附加-来表示“平均”的符号称为“x(横杠)”。对于其它字符也是同样的。)表示如上所述的测量窗口内的活动度x的平均。“y(横杠)”也同样。在上述的式中，∑例如是指对测量窗口内的m个采样步骤的活动度取和。
在通过如上所述的式子来计算出时间相关性的情况下，在图17和图18的任一个图中，相比于静息期间而言思考期间的平均脑活动的水平更升高，但根据脑活动的水平的变化是同相还是反相，功能连接的时间相关性取正值或负值作为符号。
(本实施方式的相关系数的计算方法)
与此相对地，在本实施方式中，考虑在1天的训练中用以下的式子来定义第i个试验i中的相关值Cori(标本相关系数)。
[数式11]
在此，xres-i(横杠)不是测量窗口内的脑活动的测量值(BOLD信号的水平)的平均，而是试验i中的静息期间Trest的期间的脑活动的测量值的平均。对于yres-i(横杠)也同样。
即，与上述同样地，数据处理部102根据实时地测定出的静息态的fMRI的连续的n个(n：自然数，n≥1)测量时刻的fMRI数据(BOLD信号水平)，首先针对脑区域FMR1和FMR2分别计算“活动度”。该活动度例如能够设为针对连续的n个测量时刻的测量值的平均值。在此，也将包括连续的n个测量时刻的期间称为“采样步骤”。将思考期间内的第j个采样步骤的活动度分别用xj和yj表示。
然后，针对这样的各采样步骤的活动度，数据处理部102针对规定期间的测量窗口，通过上述的表示相关值Cori的数式来计算活动度的时间相关性。此外，在此，测量窗口也包括在时间轴上连续的多个采样步骤的活动度(例如m个(m：自然数、m≥2))。
这样，在计算时间相关性时，在根据测量出的活动度的时间数据列来计算标本相关系数时，在作为上述的相关系数Cori的式子的分子的标本协方差sxy、标本相关系数的分母的各个平方根符号内的标本标准偏差sx、sy的计算中，将从各活动度数据的值减去的平均活动度的值(相加平均)不是设为测量窗口期间的数据的相加平均，而是设为紧挨着测量窗口之前的静息期间内的活动度的数据的相加平均。
在该情况下，无论在如图17所示的同相变化的情况下，还是在如图18所示的反相变化的情况下，相关值均为正。换言之，能够计算反映出作为测量窗口内的大范围的脑活动的时间变化的“时间相关性”。
也就是说，相当于根据静息期间内的脑的活动度来计算脑区域FMR1和FMR2各个脑区域中的活动度的基线水平，从而计算在静息期间后续的思考期间内的脑区域FMR1和FMR2的脑活动的时间相关性。
此外，在存在多个成为训练对象的脑功能连接的情况下，针对与多个脑功能连接分别对应的脑区域的对，计算如上述那样的时间相关性。
图19、图20、图21、图22是示出针对某个受验者实际测量出的表示功能性连接的脑活动信号的时间变化的图。
在图19、图20、图21、图22中，示出“左背外侧前额叶前皮质(DLPFC)与左楔前叶(Precuneus)及左后扣带回皮质(PCC)之间的功能性连接”所对应的脑活动信号的时间变化。
在图19中，在图20中，上述的“通常的相关系数”的值为r＝-0.26，但本实施方式的相关系数的值为r＝0.52。
可知这反映出如上所述的脑活动的时间变化的大范围的相关性(正的相关性)。
同样地，在图20中，上述的“通常的相关系数”的值为r＝-0.14，但本实施方式的相关系数的值为r＝-0.78。
在此，也可知反映出如上所述的脑活动的时间变化的大范围的相关性(负的相关性)。
在图21中，上述的“通常的相关系数”的值为r＝0.47，但本实施方式的相关系数的值为r＝-0.28。
在图22中，上述的“通常的相关系数”的值为r＝-0.46，但本实施方式的相关系数的值为r＝-0.69。
(计算反馈得分信息的处理)
在神经反馈训练的期间，数据处理部102以如下方式计算反馈得分：例如在成为训练对象的功能性连接(成为训练对象的脑区域的活动度的时间相关值)为“基线相关值”时，反馈得分为作为平均分的50分，在成为训练对象的功能性连接为目标脑功能连接值(“目标相关值CorT”)时，反馈得分为100分。
即，基线相关值CorB是图12中的第一天测量出的成为训练对象的脑区域的活动度的时间相关值的平均值，在第二天～第五天的训练中固定为该值。
并且，如上所述，目标相关值CorT是对“平均值-1SD”进行逆z变换而恢复为时间相关值的值，因此作为针对基线相关值的区间估计，相当于将成为[(平均值)-1×(方差)]的值时的相关值设定为目标相关值CorT。
此时，通过使用试验i中的相关值Cori，来基于以下的数式计算向受验者反馈的得分值Scorei。
换言之，用以下的式子表示与正常人的脑活动的近似度。
[数式12]
在上式中，在试验性i中计算出的相关值Cori与基线相关值CorB相等的情况下，得分为50分，在相关值Cori为相当于“平均值-1SD”的值时，得分为100分。
此外，作为表示受验者与正常人的脑活动的近似度的式子，不限定于上述式子。例如，作为目标相关值CorT，一般能够设定为在z变换后相当于[(平均值)-a×(方差)](a：1以上的常数)的值。另外，相关值也可以设定为与基线的相关值相等时的得分的值、与目标相关值相等时的得分的值等其它值。
另外，在z相关值向正方向变化相当于向正常人的状态近似的情况下，在区间估计中，作为目标相关值CorT，也可以设为“平均值+1SD”，更一般地说，能够将与方差相乘的值的符号(常数a前面的符号)设为正，以[(平均值)+a×(方差)]的方式来计算目标相关值CorT。
一般地，功能连接的时间相关性的符号例如可能存在如下状况：若是“正常人”，则为负，与此相对地，在被判别为有“抑郁症状”的受验者的情况下为正。当然，也可能存在相反的情况，或者，还可能存在两者是同一符号的情况。将功能连接的时间相关性的符号及其绝对值的大小一并称为“时间相关性的模式”。
而且，作为“近似度”，不限于如上所述的例子，也可以是其它函数，只要是包含符号在内越是与正常人的功能连接的时间相关性近似的时间相关性的模式则“近似度”越高的函数即可。
另外，虽然没有特别限定，但在选择了2个以上的“训练对象的功能性连接”的情况下，既可以将对各自近似度进行平均所得到的值设为“近似度”，或者也可以将以各连接的贡献度对近似度进行加权平均所得到的值设为“近似度”。
并且，数据处理部102根据如上述那样计算出的得分(近似度)，来生成表达要反馈的报酬值的图形的形状，并将该图形的形状显示在显示部6上。在此，例如根据与目标的功能性连接的时间相关性的模式的近似度，以近似度越高则成为二维上越大的形状的方式来生成表示报酬值的图形。
作为本实施方式的其它方式，包括用于执行上述处理来驱动脑活动训练装置的计算机程序。这些程序也可以存储在硬盘、快闪存储器等半导体存储元件、光盘等存储介质中。程序在上述存储介质中的存储形式不受限制，只要上述呈现装置能够读取出上述程序即可。优选在上述存储介质中的存储为非易失性的。或者，该程序还能够设为经由网络被下载的结构。
如以上说明的那样，若使用本实施方式的连接神经反馈法，则能够将由fMRI实时测量的脑区域间的连接的相关性利用为反馈信息，并能够通过训练来使脑区域间的连接的相关性变化。
在此，如在上述的非专利文献11中也有所公开的那样报告了以下内容：通过连接神经反馈，针对“呈现抑郁症状的受验者”改善神经反馈前后的抑郁症临床评价尺度(HAM-D)。
此外，在以上的说明中，作为用于通过脑功能成像法按时间序列测量脑活动的脑活动检测装置，设为使用实时fMRI来进行了说明。但是，作为脑活动检测装置，能够使用上述的fMRI、脑磁图仪、近红外光测量装置(NIRS)、脑电图仪或它们的组合。例如，在使用它们的组合的情况下，fMRI和NIRS检测与脑内的血流变化相关联的信号，具有高空间分辨率。另一方面，脑磁图仪、脑电图仪具有以下特征：具有用于检测电磁场伴随脑活动的变化的高时间分辨率。因而，例如若将fMRI与脑磁图仪组合，则能够在空间上和时间上均以高分辨率测量脑活动。或者，若将NIRS与脑电图仪组合，则还能够将也同样在空间上和时间上均以高分辨率测量脑活动的系统构成为小型、能够携带的大小。
并且，也可以是利用其它方法的结构，例如，通过使用以下文献中记载的方法，在安装于受验者的头上的多通道的脑电图仪和NIRS的任一个设备的测量中，基于来自在空间上分布在头的表面侧的多个通道的测量信号，来提取与成为训练对象的脑区域间的连接相当的成分，由此实施连接神经反馈法等。
文献：Jun-ichiro Hirayama，Aapo Hyvarinen，Motoaki Kawanabe，“SPLICE：Fully Tractable Hierarchical Extension of ICA with Pooling”，ICML 2017：1491-1500
根据如以上那样的结构，能够实现一种将通过脑功能成像法测量的脑区域间的连接的相关性利用为反馈信息来使脑区域间的连接的相关性变化的脑活动训练装置。
另外，在以上的说明中，说明了以下例子：在包括“疾病的判别标签”作为受验者的属性的情况下，通过利用机器学习生成判别器来使该判别器作为生物标记物而发挥功能，但是本发明并不一定限定于这种情况，也可以是，如果能够通过客观的方法将事先得到作为机器学习的对象的测定结果的对象受验者组分为多个类型，且测定受验者的脑区域间(关注区域间)的活动度的相关性(连接)，并通过对测定结果的机器学习来生成与类型对应的判别器，则能够用于其它的判别。
因而，例如，事先客观地评价由脑活动训练装置进行的特定的“训练模式”是否有助于增进受验者的健康，利用该评价，能够实现这种用于增进健康的脑活动训练装置。另外，即使实际处于未达到疾病的状态(“未病”)，也能够事先客观地评价由脑活动训练装置进行的特定的“训练模式”是否有助于使受验者为更健康的状态，利用该评价，能够实现用于接近健康状态的脑活动训练装置。
本次公开的实施方式是用于具体实施本发明的结构的例示，并不是对本发明的技术范围继续限制。本发明的技术范围不是由实施方式的说明来表示，而是由权利要求书来表示，意图包括权利要求书的语句上的范围及等同含义的范围内的变更。
产业上的可利用性
本发明所涉及的脑功能增强辅助装置能够应用于使脑的状态成为更期望的状态的自主训练、知觉学习、康复训练、运动放松以及对环境的适应的学习等。
附图标记说明
2：受验者；6：显示器；10：MRI装置；11：磁场施加机构；12：静磁场发生线圈；14：倾斜磁场发生线圈；16：RF照射部；18：床；20：接收线圈；21：驱动部；22：静磁场电源；24：倾斜磁场电源；26：信号发送部；28：信号接收部；30：床驱动部；32：数据处理部；36：存储部；38：显示部；40：输入部；42：控制部；44：接口部；46：数据收集部；48：图像处理部；50：网络接口。
Claims (10)
1.一种脑活动训练装置，用于执行神经反馈训练，
所述脑活动训练装置具备用于保存信息的存储装置，该信息用于在静息态基于按时间序列预先对表示多个第一受验者和多个第二受验者各自的脑内的多个规定区域的脑活动的信号进行测定而得到的信号，来从所述多个规定区域间的功能性连接中通过机器学习确定出为了判别规定的功能性连接的状态而以特征选择方式选择出的至少1个功能性连接中的训练对象的功能性连接，
所述第一受验者属于具有成为目标模式的功能性连接的时间相关性的第一模式的组，所述第二受验者属于具有与所述目标模式不同的功能性连接的时间相关性的第二模式的组，
所述脑活动训练装置还具备脑活动探测装置，该脑活动探测装置用于按时间序列探测表示所述神经反馈训练的被训练者的脑内的多个脑区域的脑活动的信号，所述被训练者的脑内的多个脑区域各自与所述第一受验者及所述第二受验者的脑内的多个规定区域分别相对应，
所述脑活动训练装置还具备呈现装置和运算装置，
所述神经反馈训练是重复进行多个试验的训练，各试验包括静息期间、在所述静息期间后续的思考期间以及在所述思考期间之后呈现反馈信息的呈现期间，
所述运算装置构成为进行以下处理：
i)针对所述被训练者，根据由所述脑活动探测装置在所述静息期间探测到的信号，来计算与所述训练对象的功能性连接相对应的各所述规定区域的活动度的基线水平，
ii)针对所述被训练者，根据由所述脑活动探测装置在所述思考期间探测到的信号和所述基线水平，来计算与所述训练对象的功能性连接相对应的所述规定区域的活动度的时间相关性，
iii)基于计算出的所述时间相关性，根据与所述目标模式的近似度，来计算报酬值，
iv)将表示所述报酬值的大小的反馈信息通过所述呈现装置呈现给所述被训练者。
2.根据权利要求1所述的脑活动训练装置，其中，
所述近似度通过针对所述思考期间的所述时间相关性越接近目标时间相关性则近似度越高的函数来规定。
3.根据权利要求1或2所述的脑活动训练装置，其中，
所述第一受验者和所述第二受验者的脑内的多个规定区域是在解剖学上规定的脑区域，
与所述训练对象的功能性连接相对应的所述被训练者的脑内的多个脑区域设为在执行用于确定所述脑区域的已知的任务时脑活动激活或未激活的区域，是按每个所述被训练者事先确定的区域。
4.根据权利要求1～3中的任一项所述的脑活动训练装置，其中，
所述训练对象的功能性连接包括左背外侧前额叶皮质与左楔前叶及左后扣带回皮质之间的功能性连接。
5.根据权利要求1～4中的任一项所述的脑活动训练装置，其中，
所述第一受验者是正常人，
所述第二受验者是呈现抑郁症状的受验者，所述抑郁症状是伴随忧郁型抑郁症的症状。
6.一种计算机程序，用于控制根据权利要求1～5中的任一项所述的脑活动训练装置。
7.一种脑活动训练方法，通过具有运算装置和存储装置的计算机的控制，来控制具有呈现装置的脑活动探测装置，从而执行神经反馈训练，
所述脑活动训练方法具备将信息保存到所述存储装置中的步骤，该信息用于在静息态基于按时间序列预先对表示多个第一受验者和多个第二受验者各自的脑内的多个规定区域的脑活动的信号进行测定而得到的信号，来从所述多个规定区域间的功能性连接中通过机器学习确定出为了判别规定的功能性连接的状态而以特征选择方式选择出的至少1个功能性连接中的训练对象的功能性连接，
所述第一受验者属于具有成为目标模式的功能性连接的时间相关性的第一模式的组，所述第二受验者属于具有与所述目标模式不同的功能性连接的时间相关性的第二模式的组，
还具备脑活动探测装置，该脑活动探测装置用于按时间序列探测表示所述神经反馈训练的被训练者的脑内的多个脑区域的脑活动的信号，所述被训练者的脑内的多个脑区域各自与所述第一受验者及所述第二受验者的脑内的多个规定区域分别相对应，
所述神经反馈训练是重复进行多个试验的训练，各试验包括静息期间、在所述静息期间后续的思考期间以及在所述思考期间之后呈现反馈信息的呈现期间，
所述脑活动训练方法具备以下步骤：
所述运算装置针对所述被训练者，根据由所述脑活动探测装置在所述静息期间探测到的信号，来计算与所述训练对象的功能性连接相对应的各所述规定区域的活动度的基线水平；
所述运算装置针对所述被训练者，根据由所述脑活动探测装置在所述思考期间探测到的信号和所述基线水平，来计算与所述训练对象的功能性连接相对应的所述规定区域的活动度的时间相关性；
所述运算装置基于计算出的所述时间相关性，根据与所述目标模式的近似度，来计算报酬值；以及
所述运算装置将表示所述报酬值的大小的反馈信息通过所述呈现装置呈现给所述被训练者。
8.根据权利要求7所述的脑活动训练方法，其中，
所述近似度通过针对所述思考期间的所述时间相关性越接近目标时间相关性则近似度越高的函数来规定。
9.根据权利要求7或8所述的脑活动训练方法，其中，
所述第一受验者和所述第二受验者的脑内的多个规定区域是在解剖学上规定的脑区域，
与所述训练对象的功能性连接相对应的所述被训练者的脑内的多个脑区域设为在执行用于确定所述脑区域的已知的任务时脑活动激活或未激活的区域，是按每个所述被训练者事先确定的区域。
10.根据权利要求7～9中的任一项所述的脑活动训练方法，其中，
所述训练对象的功能性连接包括左背外侧前额叶皮质与左楔前叶及左后扣带回皮质之间的功能性连接。
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