CN105188528A - 脑活动训练装置以及脑活动训练系统 - Google Patents

Abstract

提供一种用于将测量的脑区之间的连接的相关性利用于反馈信息来进行改变脑区之间的连接的相关性的训练的脑活动训练装置。根据在健康组、患者组中测定出的静息态功能连接MRI的数据(S102)，针对各个受验者导出规定的脑区域间的活动度的相关矩阵。通过正则化典型相关分析对包括受验者的疾病/健康标签在内的受验者的属性以及相关矩阵进行特征提取(S104)。基于正则化典型相关分析的结果，通过利用稀疏逻辑回归的判别分析(S106)来生成判别器(S108)。脑活动训练装置基于判别器对关于该受验者的功能连接MRI的数据的结果来向受验者反馈报酬值。

Description

脑活动训练装置以及脑活动训练系统

技术领域

本发明涉及一种使用脑功能成像法的脑活动训练装置以及脑活动训练系统。

背景技术

(生物标记物(Biomarker))

将为了定量地掌握生物体内的生物学变化而将生物体信息数值化、定量化得到的指标称为“生物标记物”。

FDA(美国食品药品局)将生物标记物定位为“作为正常生理、病理生理或者对治疗的药理学反应的指标来客观地测定、评价的项目”。另外，对疾病的状态、变化或治愈的程度赋予特征的生物标记物被用作用于确认新药在临床试验中的有效性的替代标记物(surrogatemarker)。血糖值和胆固醇值等是作为生活习惯病的指标而具有代表性的生物标记物。不仅包括尿或血液中包含的来自生物体的物质，还包括心电图、血压、PET图像、骨密度、肺功能等。另外，通过基因组分析(genomicanalysis)和蛋白质组分析(proteomeanalysis)的不断进步，发现了与DNA、RNA或生物体蛋白等相关联的各种生物标记物。

关于生物标记物，不仅期待其应用于患病后的治疗效果的测定，还期待其作为用于防疾病于未然的日常指标来应用于疾病的预防，并且期待其在选择避免副作用的有效的治疗方法的个别化医疗中的应用。

但是，在神经/精神疾病的情况下，尽管还对从生物化学或分子遗传学的观点来看能够用作客观指标的分子标记物等进行了研究，但是处于应该称为探讨阶段的状况。

另一方面，也有对如下的疾病判定系统等的报告：使用NIRS(Near-infraRedSpectroscopy：近红外光谱)技术，根据通过生物体光测量而测量出的血红蛋白信号的特征量，来对精神分裂症(schizophrenia)、抑郁症等精神疾病进行分类(专利文献1)。

(实时神经反馈(RealTimeNeurofeedback))

例如，以往对于作为神经症的一个类型的强迫性障碍(Obsessive-CompulsiveDisorder：OCD)，作为其治疗方法，已知药物疗法和行为疗法。作为药物疗法，例如使用选择性血清素再摄取抑制剂，作为行为疗法，已知将暴露法与反应阻止法结合而成的暴露反应阻止法等。

另一方面，作为神经/精神疾病的情况下的一种可能的治疗方法，探讨了实时神经反馈法。

以利用核磁共振成像法(MRI：MagneticResonanceImaging)将与人脑的的活动相关联的血流动态反应视觉化的方法、即功能性磁共振成像法(fMRI：functionalMagneticResonanceImaging)为首的脑功能成像法用于检测因感觉刺激或执行认知任务引起的脑活动与静息态或因执行对照任务引起的脑活动之间的不同来确定与所关心的脑功能的构成要素对应的脑活化区域、即明确脑的功能定位。

近年来，有对使用功能性磁共振成像法(fMRI)等脑功能成像法的实时神经反馈技术的报告(非专利文献1)。实时神经反馈技术作为神经疾病、精神疾病的治疗方法开始受到关注。

神经反馈是生物反馈的一种，受验者通过接受与自身的脑活动有关的反馈来学习操作脑活动的方法。

例如有以下报告：当利用fMRI测量前扣带回的活动并将其实时地作为火焰的大小反馈给患者来使患者努力减小火焰时，中枢性的慢性疼痛既实时地得到改善而且也长期地得到改善(参照非专利文献2)。

(静息态fMRI)

另外，在最近的研究中，获知了静息态的脑也在活跃地进行活动。也就是说，脑内存在一种在脑的主动活动时镇静化、在脑休息时活跃地兴奋的神经细胞群。该神经细胞群在解剖学上主要位于左右的大脑相接合的内侧面、即前额叶内侧面、后扣带回、楔前叶、顶叶联合区的后半部、颞中回等。表示该静息态的基线脑活动的区域被命名为默认模式网络(DefaultModeNetwork：DMN)，作为一个网络而同步地活动(参照非专利文献3)。

例如，作为正常人与精神疾病患者的脑活动不同的例子，能够列举出默认模式网络中的脑活动。默认模式网络是指在静息状态下能够观察到比正在执行目标指向性的任务时更活跃的脑活动的部位。做出过以下报告：与正常人相比，在精神分裂症、老年痴呆症等疾病的患者的该默认模式网络中能够观察到异常。例如，有以下报告等：在静息状态下，精神分裂症患者的属于默认模式网络的后扣带回皮质与外侧顶叶皮质、内侧前额叶皮质或小脑皮质之间的活动的相关性下降。

但是，处于以下状况：这种默认模式网络与认知功能的关系如何以及这种脑区域之间的功能性连接的相关性与上述的神经反馈之间的关联等未必明确。

另一方面，通过观察多个脑区域之间因任务等的不同引起的活动的相关关系的变化，来评价这些脑区域间的功能性连接(functionalconnectivity)。特别是，静息态下的通过fMRI得到的功能性连接的评价也被称为静息态功能连接MRI(rs-fcMRI：resting-statefunctionalconnectivityMRI)，也逐渐进行以各种神经/精神疾病为对象的临床研究。但是，以往的rs-fcMRI法用于观察如上所述那样的默认模式网络之类的全局性神经网络的活动，处于不能说对更详细的功能性连接进行了充分研究的状况。

(DecNef法：DecodedNeuroFeedback法)

另一方面，近年来，有对被称为解码神经反馈法(DecNef法)的新类型的神经反馈法的报告(非专利文献4)。

人的感觉和知觉系统根据环绕周围的环境而始终变化。这种变化大半是在发育早期的被确定的阶段、即被称为“临界期”的时期发生。但是，即使是成人，也以能够适应周边环境的重要变化的程度保持着感觉和知觉系统的可塑性。例如，做出过以下报告：成人通过接受使用特定的知觉刺激的训练或者被暴露于特定的知觉刺激下，其训练任务的成绩或对知觉刺激的灵敏度提高，并且，其训练结果会维持几个月到几年(例如参照非专利文献5)。这种变化被称为知觉学习，确认出这种变化在所有感官即视觉、听觉、嗅觉、味觉、触觉上均会发生。

在DecNef法中，不是对受验者直接施加作为学习对象的刺激，而是检测脑的活动，并且对脑活动进行解码，只将与期望的脑活动之间的近似度反馈给受验者，由此能够进行“知觉学习”。

(核磁共振成像法)

简单地说明这种核磁共振成像法则如下。

即，以往以来，在人的临床成像诊断等中使用利用对于生物体中的原子、特别是氢原子的原子核的核磁共振现象的核磁共振成像法来作为对生物体的脑或全身的断面进行成像的方法。

核磁共振成像法在应用于人体的情况下，与同样是人体内断层成像法的“X射线CT”相比，例如存在如下的特征。

(1)能够得到与氢原子的分布及其信号弛豫时间(反映原子结合的强度)对应的浓度的图像。因此，呈现出与组织的特性差异相应的浓淡，从而易于观察组织的不同。

(2)磁场不会被骨骼吸收。因此，易于观察被骨骼包围的部位(头颅内、脊髓等)。

(3)不会像X射线那样对人体有害，因此能够广泛地有效利用。

这种核磁共振成像法利用人体的各细胞中含有量最多的、且具有最大磁性的氢原子核(质子)的磁特性。承担氢原子核的磁性的自旋角动量的磁场内的运动在古典意义上被比喻为陀螺的进动。

下面，为了说明本发明的背景，以该直观的古典模型(classicalmodel)来简单地总结核磁共振的原理。

如上所述的氢原子核的自旋角动量的方向(陀螺的自转轴的方向)在没有磁场的环境中朝向随机的方向，但是若施加静磁场，则会朝向磁力线的方向。

当在该状态下进一步叠加振动磁场时，若该振动磁场的频率是根据静磁场的强度决定的共振频率f0＝γB0/2π(γ：物质所固有的系数)，则通过共振而在原子核侧能量发生移动，磁化矢量的方向发生变化(进动变大)。当在该状态下切断振动磁场时，进动退回倾斜角度来逐渐恢复为在静磁场中的方向。通过从外部利用天线线圈探测该过程，能够得到NMR信号。

在静磁场的强度为B0(T)时，在氢原子的情况下这种共振频率f0为42.6×B0(MHz)。

并且，在核磁共振成像法中，还能够利用与血流量的变化相应地在被检测的信号中出现变化这一情况，来将对于外部刺激等的脑的活动部位视觉化。将这种核磁共振成像法特别称为fMRI(functionalMRI)。

在fMRI中，作为装置，使用在通常的MRI装置中进一步配备fMRI测量所需的硬件和软件的装置

在此，血流量的变化对NMR信号强度带来变化是由于血液中的氧合血红蛋白与脱氧血红蛋白的磁特性不同。氧合血红蛋白有抗磁性体的特性，对周围存在的水的氢原子的弛豫时间没有影响。与此相对，脱氧血红蛋白是顺磁性体，改变周围的磁场。因而，当脑受到刺激而局部血流增大、氧合血红蛋白增加时，能够检测其变化量来作为MRI信号。作为对受验者的刺激，例如使用视觉上的刺激或听觉上的刺激、或者规定的任务(task)的执行等(例如专利文献2)。

在此，在脑功能研究中，通过测定与微小静脉或毛细血管中的红细胞中的脱氧血红蛋白的浓度减少的现象(BOLD效应)对应的、氢原子的核磁共振信号(MRI信号)的上升，来进行脑的活动的测定。

特别是，在关于人的运动功能的研究中，一边使受验者进行某些运动，一边通过上述MRI装置测定脑的活动。

另外，在人的情况下，需要无创性的脑活动测量，在该情况下，能够从fMRI数据中提取出更详细的信息的解码技术发展起来(例如非专利文献6)。特别是，fMRI以脑中的像素(volumetricpixel：voxel(体素))为单位对脑活动进行分析，由此能够根据脑活动的空间图案来估计刺激输入和识别状态。因此，这种解码技术对于针对知觉学习的任务的应用即为上述的DecNef法。

专利文献1：日本再表2006-132313号公报

专利文献2：日本特开2011-000184号公报

非专利文献1：NikolausWeiskopf，“Real-timefMRIanditsapplicationtoneurofeedback”，NeuroImage62(2012)682-692

非专利文献2：deCharmsRC,MaedaF,GloverGHetal,“Controloverbrainactivationandpainlearnedbyusingreal-timefunctionalMRI”，ProcNatlAcadSciUSA102(51),18626-18631,2005

非专利文献3：RaichleME,MacleodAM,SnyderAZ,etal.“Adefaultmodeofbrainfunction”，ProcNatlAcadSciUSA98(2)，676-682，2001

非专利文献4：KazuhisaShibata,TakeoWatanabe,YukaSasaki,MitsuoKawato,“PerceptualLearningInceptedbyDecodedfMRINeurofeedbackWithoutStimulusPresentation”,SCIENCEVOL3349DECEMBER2011

非专利文献5：T.Watanabe,J.E.NanezSr,S.Koyama,I.Mukai,J.LiedermanandY.Sasaki:Greaterplasticityinlower-levelthanhigher-levelvisualmotionprocessinginapassiveperceptuallearningtask.NatureNeuroscience,5,1003-1009,2002.

非专利文献6：KamitaniY,TongF.Decodingthevisualandsubjectivecontentsofthehumanbrain.NatNeurosci.2005；8:679-85.

发明内容

发明要解决的问题

如以上那样，指出了利用功能性磁共振成像法等脑功能成像法进行的脑活动分析以及使用该分析的神经反馈的技术被应用于一部分神经/精神疾病的治疗等的可能性，但是现状是尚未达到实用性的应用阶段。

在考虑应用于神经/精神疾病的治疗的情况下，作为如上所述的生物标记物，利用脑功能成像法进行的脑活动分析作为无创性的功能标记物而例如还被期待应用于诊断法的开发、面向用于实现根本治疗的药物研发的靶分子的搜索和识别等。

例如，到目前为止，对于自闭症等精神疾病，使用基因的实用性的生物标记物尚未完成，因此，药物的效果判定等是困难的，因此治疗药物的开发也是困难的。

另一方面，有如下启示：能够基于根据静息态的fMRI数据导出的脑区之间的连接来在某种程度上预测神经疾病的诊断结果。但是，在这些研究中也是关于该预测性能的验证仅使用了在一个设施中测量出的脑活动，作为生物标记物的有用性的验证并不充分。

但是，如果实现了能够基于根据fMRI数据导出的脑区之间的连接来预测神经疾病的诊断结果的生物标记物，则通过与如上述的DecNef法那样的神经反馈法相组合，有可能能够实现对神经/精神疾病进行治疗的系统。

另外，期望的是，不限于这种神经/精神疾病的治疗，还能够自主地进行训练以使脑的状态成为更理想的状态。

本发明是为了解决如上所述的问题而完成的，其目的在于提供一种用于将通过脑功能成像法测量的脑区之间的连接的相关性利用于反馈信息来进行改变脑区之间的连接的相关性的训练的脑活动训练装置以及脑活动训练系统。

本发明的其它目的在于提供一种用于针对神经/精神疾病将通过脑功能成像法测量的脑区之间的连接的相关性用作生物标记物来改变脑区之间的连接的相关性以进行治疗的脑活动训练装置以及脑活动训练系统。

用于解决问题的方案

按照本发明的一个方面的脑活动训练装置具备：脑活动探测装置，其用于按时间序列探测表示第一受验者的脑内的多个规定区域中的脑活动的信号；以及存储装置，其存储用于确定判别器的信息，该判别器是根据按时间序列预先测定表示与第一受验者不同的多个第二受验者各自的脑内的多个规定区域中的脑活动的信号而得到的信号来生成的。判别器对于多个规定区域中的脑活动的相关关系中的至少在多个第二受验者的属性上共通而被提取出的缩略表达(日语：縮約表現)，执行针对第二受验者的属性中的作为目标的属性的判别。脑活动训练装置还具备呈现装置和运算装置。运算装置构成为：i)根据由脑活动探测装置探测出的信号来计算多个规定区域间的脑活动的相关关系，ii)基于计算出的相关关系，通过根据存储装置中存储的信息来确定的判别器，根据计算出的相关关系相对于与作为目标的属性对应的目标相关关系的近似度，来计算报酬值，iii)通过呈现装置对受验者呈现表示报酬值的大小的信息。

优选的是，对多个第二受验者预先测定出的信号是通过多个脑活动测定装置来测定出的，判别器中的缩略表达是从多个规定区域中的脑活动的相关关系中通过变量选择来提取出的、在多个脑活动测定装置的测定条件和多个受验者的属性上共通的缩略表达。

优选的是，判别器是通过对提取出的缩略表达进一步进行变量选择的回归来生成的。

优选的是，判别器是对基于通过第二受验者的多个规定区域间的脑活动的相关矩阵的非对角元素与第二受验者的属性之间的正则化典型相关分析而得到的结果进行稀疏化后的非对角元素和第二受验者的作为目标的属性进行稀疏逻辑回归而生成的判别器。向判别器的输入是与正则化典型相关分析的结果对应的上述第一受验者的上述非对角元素的线性加权和。

优选的是，判别器是对基于通过第二受验者的多个规定区域间的脑活动的相关矩阵的非对角元素与第二受验者的属性之间的正则化典型相关分析而得到的结果进行稀疏化后的非对角元素和第二受验者的作为目标的属性进行稀疏逻辑回归而生成的判别器。向判别器的输入是基于正则化典型相关分析的结果从非对角元素中作为与作为目标的属性相关联的非对角元素而选择出的非对角元素。

优选的是，脑活动探测装置包括拍摄静息态功能连接核磁共振影像的脑活动检测装置。

优选的是，正则化典型相关分析是基于L1正则化的典型相关分析。

按照本发明的其它方面，脑活动训练系统具备：脑活动探测装置，其用于按时间序列探测表示第一受验者的脑内的多个规定区域中的脑活动的信号；以及判别器生成单元，其用于根据通过脑活动探测装置按时间序列预先测定表示与第一受验者不同的多个第二受验者各自的脑内的多个规定区域中的脑活动的信号而得到的信号来生成判别器。判别器生成单元提取多个规定区域中的脑活动的相关关系中的至少在多个第二受验者的属性上共通的缩略表达，对于提取出的缩略表达，生成针对第二受验者的属性中的作为目标的属性的判别器。脑活动训练系统还具备：存储装置，其用于存储用于确定判别器的信息；呈现装置；以及运算装置。运算装置构成为：i)根据由脑活动探测装置探测出的信号来计算多个规定区域间的脑活动的相关关系，ii)基于计算出的相关关系，通过根据存储装置中存储的信息来确定的判别器的判别处理，根据计算出的相关关系相对于与作为目标的属性对应的目标相关关系的近似度，来计算报酬值，iii)通过呈现装置对受验者呈现表示报酬值的大小的信息。

优选的是，脑活动探测装置包括多个脑活动测定装置。判别器生成单元包括提取单元，该提取单元从多个规定区域中的脑活动的相关关系中通过变量选择来提取在多个脑活动测定装置的测定条件和多个受验者的属性上共通的缩略表达。

优选的是，判别器生成单元包括回归单元，该回归单元通过对提取出的缩略表达进一步进行变量选择的回归来生成判别器。

优选的是，提取单元包括相关分析单元，该相关分析单元用于根据由脑活动探测装置探测出的信号来计算多个规定区域间的活动的相关矩阵，在受验者的属性与相关矩阵的非对角元素之间执行正则化典型相关分析来提取缩略表达。

优选的是，回归单元包括回归分析单元，该回归分析单元通过对正则化典型相关分析的结果和受验者的属性进行稀疏逻辑回归来生成判别器。

多个脑活动测定装置是分别设置于多个不同的场所的、用于通过脑功能成像法来按时间序列测量脑活动的装置。

判别处理是疾病的判别标签的判别，该疾病的判别标签表示第一受验者患有还是不患有神经/精神疾病。

受验者的属性包括表示患有还是不患有神经/精神疾病的疾病的判别标签、表示受验者的个人特性的标签、以及对利用脑活动检测装置进行的测定赋予特征的信息。判别处理是疾病的判别标签的判别，该疾病的判别标签表示第一受验者患有还是不患有神经/精神疾病。

正则化典型相关分析是基于L1正则化的典型相关分析。

脑活动测定装置拍摄静息态功能连接核磁共振影像。

发明的效果

根据本发明，能够将通过脑功能成像法测量的脑区之间的连接的相关性利用于反馈信息来通过训练改变脑区之间的连接的相关性。

附图说明

图1是表示MRI装置10的整体结构的示意图。

图2是数据处理部32的硬件框图。

图3是表示通过本实施方式的rs-fcMRI法拍摄的脑的关注区域(ROI：RegionofInterest)的图。

图4是表示针对关注区域提取表示静息态的功能连接的相关性的相关矩阵的过程的概念图。

图5是说明根据相关矩阵来生成成为生物标记物的判别器的过程的概念图。

图6是用于说明为了生成成为生物标记物的判别器而由数据处理部32进行的处理的流程图。

图7是表示通过稀疏典型相关分析(SparseCanonicalCorrelationAnalysis：SCCA)得到的特征量(通过SCCA得到的特征空间)以及以此为输入通过SLR来生成判别器的过程的概念的图。

图8是表示通过SCCA得到的特征量(通过SCCA得到的特征空间)以及以此为输入通过SLR来生成判别器的过程的概念的图。

图9是表示通过SCCA得到的特征量(通过SCCA得到的特征空间)以及以此为输入通过SLR来生成判别器的过程的概念的图。

图10是表示生物标记物的生成过程的概念的图。

图11是表示所生成的生物标记物的验证过程的概念图。

图12是表示生物标记物的特性的图。

图13是表示脑活动训练装置的结构的概念的图。

图14是用于说明为了解码连接神经反馈而由数据处理部32进行的处理的流程图。

图15是用于说明校准用偏置项导出的处理的流程图。

图16是用于说明事前及事后的静息态的测定中的得分计算处理的流程图。

图17是表示解码连接神经反馈中的训练时序的一例的图。

图18是表示外侧顶叶区LP和初级运动区M1在脑内的位置的图。

图19是表示解码连接神经反馈的训练的时序的图。

图20是表示第一组的某个受验者的脑活动的相关性(连接)在训练的初期和末期的变化的图。

图21是表示在最终训练中进行事后的静息态的脑活动测量而得到的结果的图。

图22是表示通过事前的静息态的脑活动测量得到的脑活动的相关性以及通过事后的静息态的脑活动测量得到的事后的相关性的图。

图23是表示对被诊断为自闭症的受验者进行了解码连接神经反馈时的得分的变化的图。

具体实施方式

下面，按图来说明本发明的实施方式的MRI系统的结构。此外，在下面的实施方式中，标注了相同标记的结构要素和处理步骤是相同或相当的，在不必要的情况下不重复其说明。

[实施方式1]

图1是表示MRI装置10的整体结构的示意图。

如图1所示，MRI装置10具备：磁场施加机构11，其向受验者2的关注区域赋予受控制的磁场并照射RF(射频)波；接收线圈20，其接收来自该受验者2的响应波(NMR信号)并输出模拟信号；驱动部21，其对向该受验者2赋予的磁场进行控制，并且对RF波的发送接收进行控制；以及数据处理部32，其设定该驱动部21的控制时序，并且对各种数据信号进行处理来生成图像。

此外，在此，取载置受验者2的圆筒形状的孔(Bore)的中心轴为Z轴，将与Z轴正交的水平方向定义为X轴，将与Z轴正交的垂直方向定义为Y轴。

由于MRI装置10是这样的结构，因此通过由磁场施加机构11施加的静磁场，构成受验者2的原子核的核自旋顺着磁场方向(Z轴)取向，并且以该原子核所固有的拉莫尔频率(Larmorfrequency)进行以该磁场方向为轴的进动。

而且，当照射与该拉莫尔频率相同频率的RF脉冲时，原子发生共振并吸收能量而被激励，从而产生核磁共振现象(NMR现象；NuclearMagneticResonance)。在该共振后，若停止RF脉冲照射，则原子放出能量来恢复为原来的稳定状态。将该过程称为弛豫过程。在弛豫过程中原子输出与拉莫尔频率相同的频率的电磁波(NMR信号)。

利用接收线圈20接收所输出的该NMR信号来作为来自受验者2的响应波，在数据处理部32中，受验者2的关注区域被图像化。

磁场施加机构11具备静磁场发生线圈12、倾斜磁场发生线圈14、RF照射部16以及在孔中载置受验者2的床18。

受验者2在床18上例如仰卧。虽未特别限定，但受验者2例如能够通过棱镜眼镜4看到与Z轴垂直地设置的显示器6上显示的画面。通过该显示器6的图像来对受验者2施加视觉刺激。此外，对受验者2的视觉刺激也可以是通过投影仪将图像投影到受验者2的眼前的结构。

这种视觉刺激在上述的神经反馈中相当于反馈信息的呈现。

驱动部21具备静磁场电源22、倾斜磁场电源24、信号发送部26、信号接收部28以及使床18移动到Z轴方向上的任意位置的床驱动部30。

数据处理部32具备：输入部40，其从操作者(省略图示)受理各种操作和信息输入；显示部38，其对与受验者2的关注区域有关的各种图像和各种信息进行画面显示；显示控制部34，其控制显示部38的显示；存储部36，其存储用于执行各种处理的程序、控制参数、图像数据(构造图像等)以及其它电子数据；控制部42，其对产生使驱动部21驱动的控制时序等的各功能部的动作进行控制；接口部44，其与驱动部21之间执行各种信号的发送接收；数据收集部46，其收集包括源于关注区域的一组NMR信号的数据；图像处理部48，其基于该NMR信号的数据来形成图像；以及网络接口50，其用于执行与网络之间的通信。

另外，数据处理部32除了是专用计算机的情况以外，也包括如下情况：是执行使各功能部动作的功能的通用计算机，基于安装于存储部36的程序来进行所指定的运算、数据处理以及控制时序的产生。下面，设数据处理部32是通用计算机来进行说明。

静磁场发生线圈12向绕Z轴卷绕的螺旋线圈流通从静磁场电源22提供的电流来使螺旋线圈产生感应磁场，使得在孔中产生Z轴方向的静磁场。将受验者2的关注区域设定在形成于该孔的静磁场的均匀性高的区域。在此，更为详细地说，静磁场发生线圈12例如包括四个空心线圈，利用其组合来在内部生成均匀的磁场，对受验者2的体内的规定的原子核、更特定地说是对氢原子核的自旋(spin)赋予取向性。

倾斜磁场发生线圈14包括X线圈、Y线圈以及Z线圈(省略图示)，设置在呈圆筒形状的静磁场发生线圈12的内周面。

这些X线圈、Y线圈以及Z线圈分别顺次地切换X轴方向、Y轴方向以及Z轴方向，来对孔内的均匀磁场叠加倾斜磁场，以对静磁场赋予强度梯度。在Z线圈激励时，使磁场强度向Z方向倾斜来限定共振面，在施加Z方向的磁场之后Y线圈紧接着加以短时间的倾斜地向检测信号施加与Y坐标成比例的相位调制(相位编码)，接着在数据采集时X线圈加以倾斜地向检测信号施加与X坐标成比例的频率调制(频率编码)。

该叠加的倾斜磁场的切换是通过按照控制时序从倾斜磁场电源24向X线圈、Y线圈以及Z线圈分别输出不同的脉冲信号来实现的。由此，能够确定NMR现象所表现的受验者2的位置，能够提供形成受验者2的图像所需的三维坐标上的位置信息。

在此，如上所述，使用三组正交的倾斜磁场，对这些倾斜磁场分别分配切片方向、相位编码方向以及频率编码方向，利用其组合来能够从各种角度进行拍摄。例如，除了能够拍摄与通过X射线CT装置拍摄的方向相同的方向的横向切片(transverseslice)以外，还能够拍摄与其正交的矢状切片(sagittalslice)和冠状切片(coronalslice)、以及垂直于面的方向不与三组正交的倾斜磁场的轴平行的斜切片(obliqueslice)等。

RF照射部16用于基于按照控制时序从信号发送部26发送的高频信号，来向受验者2的关注区域照射RF(RadioFrequency：射频)脉冲。

此外，在图1中，RF照射部16内置于磁场施加机构11，但也可以设置于床18，或者与接收线圈20一体化。

接收线圈20用于检测来自受验者2的响应波(NMR信号)，为了高灵敏度地检测该NMR信号，接近受验者2地配置该接收线圈20。

在此，在接收线圈20中，当NMR信号的电磁波切割其线圈线材时基于电磁感应而产生微弱电流。该微弱电流在信号接收部28中被放大，进一步从模拟信号变换为数字信号后被送至数据处理部32。

即，该机制如下。通过RF照射部16向处于在静磁场上加上Z轴倾斜磁场的状态的受验者2施加共振频率的高频电磁场。磁场的强度满足共振条件的部分的规定的原子核、例如氢原子核被选择性地激励而开始共振。处于符合共振条件的部分(例如，受验者2的规定厚度的断层)的规定的原子核被激励，原子核的自旋轴一齐开始进动。当停止激励脉冲时，在接收线圈20中，本次是正在进动的原子核所放射的电磁波感应出信号，在一段时间内检测出该信号。根据该信号，来观察受验者2的体内的包含规定的原子的组织。然后，为了获知信号的发送位置，加上X和Y的倾斜磁场来探测信号。

图像处理部48基于存储部36中构建的数据，一边重复施加激励信号一边测定检测信号，通过第一次傅立叶变换计算来将共振的频率还原为X坐标，通过第二次傅立叶变换来还原Y坐标，从而得到图像，并在显示部38上显示对应的图像。

例如，通过这种MRI系统，实时地拍摄上述的BOLD信号，通过控制部42对按时间序列拍摄的图像进行如后面说明那样的分析处理，由此能够进行静息态功能连接MRI(rs-fcMRI)的拍摄。

图2是数据处理部32的硬件框图。

作为数据处理部32的硬件，如上所述那样不特别限定，能够使用通用计算机。

在图2中，数据处理部32的计算机主体2010除了存储器驱动器2020、盘驱动器2030以外，还包括：CPU2040；总线2050，其连接在盘驱动器2030和存储器驱动器2020上；ROM2060，其用于存储启动程序等程序；RAM2070，其用于临时存储应用程序的命令并且提供临时存储空间；非易失性存储装置2080，其用于存储应用程序、系统程序以及数据；以及通信接口2090。通信接口2090相当于用于与驱动部21等进行信号的发送接收的接口部44以及用于经由未图示的网络而与其它计算机进行通信的网络接口50。此外，作为非易失性存储装置2080，能够使用硬盘(HDD)或固态硬盘(SSD：SolidStateDrive)等。非易失性存储装置2080相当于存储部36。

CPU2040通过基于程序而执行的运算处理来实现数据处理部32的各功能、例如控制部42、数据收集部46、图像处理部48的各功能。

使数据处理部32执行上述实施方式的功能的程序也可以被存储在CD-ROM2200或存储器介质2210中并被插入到盘驱动器2030或存储器驱动器2020并进一步被传输至非易失性存储装置2080。程序在执行时被加载至RAM2070。

数据处理部32还具备作为输入装置的键盘2100和鼠标2110以及作为输出装置的显示器2120。键盘2100和鼠标2110相当于输入部40，显示器2120相当于显示部38。

用于作为如上所述的数据处理部32而发挥功能的程序也可以未必包括使计算机主体2010执行信息处理装置等的功能的操作系统(OS)。程序只要仅包括用于在受控制的方式下调用适当的功能(模块)从而得到期望的结果的命令的部分即可。数据处理部32如何动作这是众所周知的，因此省略详细的说明。

另外，执行上述程序的计算机既可以是单个也可以是多个。即，可以进行集中处理，或者也可以进行分散处理。

图3是表示通过本实施方式的rs-fcMRI法拍摄的脑的关注区域(ROI：RegionofInterest)的图。

在此，设以针对自闭症谱系(AutisticSpectrumDisorder：ASD)的生物标记物为例，采用93个区域作为关注区域。

作为这种关注区域，例如存在如以下那样的区域。

背内侧前额叶皮质(DMPFC：DorsomedialPrefrontalCortex)

腹内侧前额叶皮质(VMPFC：VentromedialPrefrontalCortex)

前扣带回皮质(ACC：AnteriorCingulateCortex)

小脑蚓部(CerebellarVermis)，

左侧丘脑(LeftThalamus)，

右下顶叶(RightInferiorParietalLobe)，

右侧尾状核(RightCaudateNucleus)，

右中枕叶(RightMiddleOccipitalLobe)，

右中扣带回皮质(RightMiddleCingulateCortex)，

但是，所采用的脑区并不限定于这样的区域。

例如，也可以根据作为对象的神经/精神疾病来变更所选择的区域。

图4是表示针对如图3所示的关注区域提取表示静息态的功能连接的相关性的相关矩阵(correlationmatrix)的过程的概念图。

如图4所示，根据实时地测定出的静息态的fMRI的n个(n：自然数)时刻的fMRI数据，计算各关注区域的平均的“活动度”，计算脑区域间(关注区域间)的活动度的相关值。

在此，作为关注区域，如上述那样考虑93个区域，因此，当考虑对称性时，相关矩阵中的独立的非对角元素为：

(93×93-93)/2＝4278(个)。

此外，在图4中，在图上仅示出34×34的相关性。

图5是说明根据如图4中说明那样的相关矩阵来生成成为生物标记物的判别器的过程的概念图。

如图5所示，数据处理部32根据在健康组(在本例中为114人)、患者组(在本例中为74人)中测定出的静息态功能连接MRI的数据，针对各个受验者通过后面说明那样的过程来导出脑区域间(关注区域间)的活动度的相关矩阵。

接着，由数据处理部32通过正则化典型相关分析对包括受验者的疾病/健康标签在内的受验者的属性以及相关矩阵进行特征提取。“正则化”一般是指如下方法：在机器学习和统计学中，对误差函数追加正则化项来对模型的复杂度和自由度加以抑制，从而防止过学习。此外，在正则化典型相关分析的结果、对于解释变量还同时实现了稀疏化的情况下，特别地称为稀疏典型相关分析(SCCA)。下面，作为具体例，设进行SCCA来进行说明。

并且，由数据处理部32基于正则化典型相关分析的结果，通过利用稀疏逻辑回归的判别分析来生成判别器。

此外，如后面说明的那样，健康组和患者组的数据不限于由MRI装置10本身来测定，也可以将在其它MRI装置中测定出的数据也合并来进行判别器的生成。另外，更一般地说，数据处理部32无需一定是用于执行MRI装置的控制的计算机，也可以是专用于接收来自多个MRI装置的测定数据来进行判别器的生成处理并通过所生成的判别器进行判别处理的计算机。

图6是用于说明为了生成成为生物标记物的判别器而由数据处理部32进行的处理的流程图。

下面，参照图6来更详细地说明图5中说明的处理。

基于根据静息态的fMRI数据导出的脑区之间的连接以及受验者的疾病的判别标签来制作生物标记物时的最大问题在于，与数据的数量相比，数据的维数压倒性地多。因此，若不进行正则化而使用数据组来进行用于预测疾病的判别标签(在此，将表示受验者是患有疾病还是健康的标签称为“疾病的判别标签”)的判别器的学习，则判别器过拟合(over-fit)，对于未知数据的预测性能显著下降。

在此，一般在机器学习中，将以用更少数量的解释变量来解释观测数据的方式进行的处理称为“变量选择(或特征提取)”。在本实施方式中，将以下处理称为“提取缩略表达”：从“脑区域间(关注区域间)的活动度的多个相关值(多个连接)”中进行变量选择(特征提取)使得在用于预测作为对象的疾病的判别标签的判别器的机器学习中能够以更少的相关值构成判别器，即，选择更重要的相关值来作为解释变量。

而且，在本实施方式中，作为特征提取法，使用正则化法。这样，在典型相关分析中，执行正则化并且执行稀疏化，来留下更重要的变量来作为解释变量，在以这种方式进行处理的意义上，将这种处理称为“稀疏典型相关分析”。更具体地说，例如，作为用于同时实现稀疏化的正则化法，能够使用如以下说明那样的称为“L1正则化”的、对典型相关分析的参数的绝对值的大小加以惩罚(penalty)的方法。

即，参照图6，当开始判别器生成的处理时(S100)，数据处理部32从存储部36读出各受验者的rs-fcMRI数据(S102)，通过SCCA进行特征提取(S104)。

下面，说明L1正则化典型相关分析。在以下的文献中公开了该L1正则化典型相关分析。

文献：WittenDM,TibshiraniR,andTHastie.Apenalizedmatrixdecomposition,withapplicationstosparseprincipalcomponentsandcanonicalcorrelationanalysis.Biostatistics,Vol.10,No.3,pp.515-534,2009.

首先，在一般的典型相关分析(CanonicalCorrelationAnalysis：CCA)中，考虑如以下那样的数据对x₁和x₂。其中，设各个变量x₁和x₂被标准化成具有平均值0、标准偏差1。另外，设数据对x₁和x₂的数据数量分别为n。

[数1]

关于x₁∈Rⁿ×^Pl，x₂∈Rⁿ×^P2，

在CCA中，求出使z₁＝w₁x₁、z₂＝w₂x₂的相关性最大化的参数

w₁∈R^Pl，w₂∈R^P2。即，对如下那样的优化问题进行求解：

在 $w_1^T{x}_1^T{x}_1{w}_1=w_2^T{x}_2^T{x}_2{w}_2=1$ 的条件下， $\underset{w_1,w_2}{max}{w}_1^T{x}_1^T{x}_2{w}_2.$

与此相对，当导入L1正则化时，对如下那样的优化问题进行求解。

[数2]

对如下那样的优化问题进行求解：

在||w₁||²≤1，||w₂||²≤1，||w₁||1≤c₁，||w₂||1≤c₂的条件下，

$\underset{w_1,w_2}{max}{w}_1^T{x}_1^T{x}_2{w}_2.$

在此，c1和c2是表示L1正则化的强度的参数，能够通过周知的各种方法来根据数据而适当地设定。||w₁||₁和|w₂||₁的右下的“1”表示||w₁||和|w₂||是L1范数。

通过附加用于L1正则化的约束条件，参数w₁和w₂的元素中的重要度低的元素的值变为0，特征量(解释变量)变得稀疏化。

接着，数据处理部32基于SCCA的结果，通过SLR来进行判别分析(S106)。

SLR是将逻辑回归分析扩展到贝叶斯估计的框架内的方法，是将特征矢量的维数压缩与用于判别的权重估计同时进行的方法。SLR在数据的特征矢量的维数非常高、包含大量不需要的特征量的情况下有用。针对不需要的特征量，将线性判别分析中的权重参数设为零(即进行变量选择)，仅取出与判别相关联的极少数的特征量(稀疏性)。

针对通过SLR得到的特征数据，按分出的每个类别求出该特征数据属于该类别的概率p，将该特征数据分配到输出了最大值的类别。p是通过逻辑回归式来输出的。权重的估计是通过ARD(AutomaticRelevancedetermination：自动相关性确定)来进行的，通过使对类别判别的贡献少的特征量的权重接近0来将该特征量从计算中排除。

即，将使用上述的L1正则化CCA提取出的特征量作为输入，使用基于接下来的分层贝叶斯估计的判别器，来进行疾病/健康标签的预测。

在此，例如，当将通过CCA导出的特征量z₁＝w₁x₁作为向SLR的输入、将S＝{0，1}设为疾病(S＝1)/健康(S＝0)的标签时，如下面的式(1)那样定义SLR的输出为S＝1的概率。

[数3]

$p(z_1,w)=\frac{1}{1+e^{-w^T{z}_1}}\mathrm{...}\left(1\right)$

将此时的参数矢量w的分布设定为如以下那样的正态分布。此外，下面的式子中的α是表现矢量w的正态分布的方差的超参数矢量(hyperparametervector)。

[数4]

P(w|α)＝N(w|0，diag(α))

并且，如以下那样设定超参数矢量α的分布，由此通过进行分层贝叶斯估计来估计各个参数的分布。

[数5]

$p\left(\mathrm{\α}\right)=\underset{j}{\Π}\mathrm{\Γ}\left({\mathrm{\α}}_i\right|a^0,b^0)$

在此，符号“Γ”表示Γ分布，a⁰、b⁰是决定超参数矢量α的伽玛分布的参数。矢量α的第i个元素是α_i。

此外，在以下的文献中公开了这种SLR。

文献：OkitoYamashita,MasaakiSato,TakuYoshioka,FrankTong,andYukiyasuKamitani.“SparseEstimationautomaticallyselectsvoxelsrelevantforthedecodingoffMRIactivitypatterns.”NeuroImage,Vol.42,No.4,pp.1414-1429,2008.

基于这种判别分析的结果，生成对输入的特征量进行疾病/健康标签(疾病的判别标签)的判别的判别器(S108)。用于确定所生成的判别器的信息(与函数形式和参数有关的数据)被保存到存储部36，在之后被输入测试数据时，该信息使用于执行对于测试数据的疾病的判别标签的估计时的判别处理。

即，基于事前的医师的诊断，将受验者分为健康组、患者组。测定这些受验者的脑区域间(关注区域间)的活动度的相关性(连接)。通过对测定结果的机器学习，来生成判别器以判别与不同于这些受验者的新的受验者有关的测试数据是相当于疾病还是相当于健康。该判别器作为精神疾病的生物标记物而发挥功能。此时，由于判别器是通过逻辑回归而生成的，因此作为生物标记物的输出的“疾病的判别标签”也可以包含有疾病的概率(或者健康的概率)。能够将这种概率用作“诊断标记物”。

即，这样生成的判别器作为精神疾病的生物标记物而发挥功能。

即，在生物标记物的学习(制作)中，为了制作精神疾病的生物标记物，将静息态功能性连接MRI(rs-fcMRI)数据作为输入，使用上述的L1正则化CA来进行特征提取，将提取出的特征量作为输入，通过SLR来进行疾病/健康标签判别。

此外，在以上的说明中，设将通过CCA导出的特征量z₁＝w₁x₁用作成为向SLR的输入的特征量来进行了说明。

但是，作为成为向SLR的输入的特征量，并不限定于这种情况。

图7～图9是表示通过SCCA得到的特征量(通过SCCA得到的特征空间)以及以此为输入通过SLR来生成判别器的过程的概念的图。

首先，如图7所示，作为第一方法，将健康/疾病的标签用作受验者的属性，在该标签与基于rs-fcMRI的相关矩阵的元素之间执行SCCA。

将由此得到的特征量(中间表达)z₁＝w₁x₁(二维典型变量)作为SLR的输入，来生成判别器(以下，将该过程称为“方式A”)。

在此，“二维典型变量”是指有疾病(1,0)这样的二维矢量、健康(0,1)这样的二维矢量。

在该情况下，通过SCCA，选择相关矩阵的4278个非对角元素中的例如约700个元素(连接)。

即，使用疾病/健康的诊断结果的某个数据，预先利用SCCA、SLR等机器学习法来决定判别器的参数。通过将所决定出的该参数泛化到未知的rs-fcMRI数据来使其作为“生物标记物”而发挥功能。作为判别器的输入，提供rs-fcMRI中的所选择的连接的线性和，判别器的输出对应疾病标签(1,0)、健康标签(0,1)。

另一方面，如图8所示，作为第二方法，也可以如以下那样。作为受验者的属性，使用疾病/健康标签、受验者的年龄、受验者的性别、进行了测定的机关(测定装置的设置场所，称为测定地点。在后述的例子中测定地点的数量为3。)、fMRI摄像装置的施加磁场强度(相当于摄像装置的分辨率等性能的指标之一)、睁眼/闭眼等拍摄时的实验条件。在这些属性与基于rs-fcMRI的相关矩阵的元素之间执行SCCA。此外，作为fMRI摄像装置的性能的指标，也可以不仅使用施加磁场强度，还使用其它指标。

也就是说，作为典型相关分析中的“解释变量”，取基于rs-fcMRI的相关矩阵的独立元素，作为“基准变量”，取如上所述的受验者的属性。

将由此得到的特征量(中间表达)z₁＝w₁x₁(在本例中，为11维典型变量)作为SLR的输入，来生成判别器(以下，将该过程称为“方式B”)。

此外，在此，11维典型变量是指疾病/健康(二维)、3个地点(三维：(1,0,0)、(0,1,0)、(0,0,1))、年龄(一维)、性别(二维：(1,0)、(0,1))、性能(一维)、睁眼闭眼(二维：(1,0)、(0,1))共计11维。

并且，在图9中示出第三方法。在第三方法中，作为受验者的属性，使用疾病/健康标签、受验者的年龄、受验者的性别、进行了测定的机关(测定地点)、fMRI摄像装置的性能(例：施加磁场强度)、睁眼/闭眼等拍摄时的实验条件，在该属性与基于rs-fcMRI的相关矩阵的独立元素之间执行SCCA。该过程与方式B相同。

作为SLR的输入，使用作为SCCA的结果的稀疏地选择出的rs-fcMRI的非对角元素，来生成判别器(以下，称为“方式C”)。

在该情况下，设在SCCA中仅选择与疾病/健康标签有关的rs-fcMRI的相关矩阵的非对角元素。由此，过滤掉表现其它因素的rs-fcMRI数据，实现不依赖于获取数据的设施的生物标记物。

通过取入不同的地点、实验条件的影响等来进行SCCA，能够获知哪个连接与哪个因素有关系，排除与疾病/健康标签没有关联的连接，导出仅与疾病/健康标签相关联的连接。其结果，有利于作为生物标记物的“泛化(generalization)”。

并且，通过利用SLR进行的稀疏化，以这种方式C来例如将通过SCCA稀疏化后得到的约700个连接中的21个连接使用于判别器。

此外，在以上所说明的方式B、方式C中，受验者的属性例如也可以包括表示是否给予了规定的药物的标签或者该药物的用量或给予期间等信息。

图10是表示这种生物标记物的生成过程的概念的图。

在地点1～地点3这三个测定机关中，使用各不相同的测定性能的MRI装置，使用健康组114人、患者组74人的rs-fcMRI数据，如上所述，作为相关矩阵存在4000多个连接，在这样的状态下，通过SCCA处理和SLR处理来生成判别器。

(生物标记物的验证)

图11是表示如以上那样生成的生物标记物的验证过程的概念图。

使用基于在日本国内的地点1～地点3得到的数据并通过学习而得到的用于特征提取和判别的参数，对未用在该参数学习中的数据进行疾病/健康标签的预测，评价与实际的疾病的判别标签的一致性。

图12是表示这种生物标记物的特性的图。

上述的一致性评价的结果是，例如在使用了上述的方式C的情况下，对于日本国内的三个不同的地点的数据示出了最高79％以上的判别性能。另外，在使用利用了相同的参数的生物标记物、并将在美国的六个地点处测量出的rs-fcMRI数据用作输入的情况下，示出了66％以上的判别性能。

在此，在图12中，地点4是将美国的六个地点汇总表示的地点。

此外，在图12中，“灵敏度”是对于疾病组的受验者的检查正确地判定为阳性(有疾病)的概率，“特异度”是对于正常组的受验者的检查正确地判定为阴性(无疾病)的概率。“阳性似然比”是真阳性概率与假阳性概率之比，“阴性似然比”是假阴性概率与真阴性概率之比。DOR是灵敏度与特异度之比。

在图12中，对美国地点的泛化在超越了人种和国别的诊断基准这个意义上示出了通过基于有限的受验者数据的学习而得到的生物标记物的性能之高。

(解码连接神经反馈)

通过以上说明了：根据在健康组、患者组中测定出的静息态功能连接MRI的数据，针对各个受验者导出脑区域间(关注区域间)的活动度的相关矩阵，根据该相关矩阵的非对角元素来生成与特定的疾病有关的生物标记物。

下面，说明脑活动训练装置的结构，该脑活动训练装置用于使用这样生成的生物标记物来针对患者组的脑活动提供反馈以接近正常人的相关性(连接)状态。但是，更一般地说，这种脑活动训练装置不止于在健康组的脑活动与患者组的脑活动这样的关系中使患者组的脑活动的连接状态接近正常人的脑活动的连接状态的训练，还能够使用于使受验者当前的脑活动的连接状态接近目标群的脑活动的连接状态这样的意义上的训练。

后面将进行这种神经反馈称为“解码连接神经反馈”。

图13是表示这种脑活动训练装置的结构的概念的图。

作为脑活动训练装置的硬件结构，例如能够使用上述的图1所示的MRI装置10的结构。下面，设作为用于通过脑功能成像法按时间序列测量脑活动的脑活动检测装置使用实时fMRI来进行说明。

参照图13，首先，利用MRI装置10在规定时间内按时间序列测定受验者的脑活动。为了拍摄为fMRI而执行EPI(Echo-planarimaging：回波平面成像)摄像。

接着，通过数据处理部32实时地对拍摄出的图像进行重构处理。

并且，数据处理部32针对多个关注区域进行提取表示功能连接的相关性的相关矩阵的过程。即，根据实时地测定出的静息态的fMRI的n个(n：自然数)时刻的fMRI数据，来计算各关注区域的平均的“活动度”。

数据处理部32根据这样计算出的活动度，来计算脑区域间(关注区域间)的活动度的相关值(连接强度)。

然后，数据处理部32基于计算出的连接强度，根据相对于目标的脑活动的连接强度的近似度来计算得分，近似度越高则计算出越高分数的得分。在此，上述的作为生物标记物而发挥功能的判别器是越接近正常人(或者目标状态的受验者)则生成越接近1的值的判别器，因此，如后面所说明的那样，能够使用该判别器的输出来计算得分。通过利用判别器的判别，得到解码的结果。

数据处理部32通过在显示器6上显示所计算出的报酬值(下面称为得分(score))来向受验者2进行反馈。此外，作为所反馈的信息，既可以是得分的数值本身，或者也可以是大小根据得分的大小而变化的图形。除此以外，只要是受验者能够识别得分的大小的图像，则也可以使用其它结构。

之后，在规定的期间内，实时地重复从EPI摄像到得分的反馈的处理。

图14是用于说明为了解码连接神经反馈而由数据处理部32进行的处理的流程图。

参照图14，首先，数据处理部32根据实时地测定并保存在存储部36中的数据，来获取规定时间、例如15秒钟的“未进行清理(Scrubbing)处理的数据”(S200)。

在此，“未进行清理处理的数据”是指未进行前处理(清理处理)，该前处理用于去除存在头移动等问题的数据。即，神经反馈为在线(on-line)的处理，因此重视实时性，不进行清理处理。与此相对，对于上述的用于生成生物标记物的数据获取等的能够进行离线(off-line)处理的处理，一般进行清理处理以提高数据的精度。

接着，数据处理部32基于获取到的数据来求出脑区域间(关注区域间)的平均的活动度的相关值，将这种相关值标准化为平均值0、方差1的数据(S202)。

此外，下面，设将通过上述方式C的方式事前生成的生物标记物用作生物标记物来进行说明。

接着，数据处理部32计算相关值的线性加权和y来作为生物标记物(判别器)的输入(S204)。在此，线性加权和中使用的加权的参数表示在生成判别器时用于对被选作SLR的结果的多个连接(相关性)进行判别的加权参数。即，是在上述的式(1)中作为分母的指数函数的自变量而出现的参数。当在存在多个相关值的情况下将某个相关值选择性地用于判别时，未被选择的相关值的加权参数的值为0。

接着，数据处理部32在当前的测定是第一阶段(最初的一个块的测定)的情况下，进行校准用的偏置值的计算处理(S208)，另一方面，在第二阶段以后，按照下面的式子，进行利用偏置值对测定出的数据进行校正的处理(S210)。

[数6]

$\hat{y}=y+bias$

在此，“块(block)”是实验过程的最小单位，如后面所说明的那样，例如在一个块中包含10次试验。“试验”也如后面所说明的那样，包括规定时间的静息状态以及接在其后的任务执行期间和反馈期间。

即，受验者在一次试验的期间内的经历如下。

“静息状态”：受验者不专注于任何事情。

“任务执行期间”：受验者专注于某些事情以使所反馈的得分变大。系统基于在该期间内测定出的拍摄信息来计算得分。

“反馈期间”：将计算出的得分呈现给受验者。

即，“静息状态”与“反馈期间”之间的14秒钟是受验者执行“专注”这样的任务的期间，将该期间称为“任务执行期间”。

并且，数据处理部32利用生物标记物，按照下面的式子来计算得分SC(S212)。

[数7]

$SC=100(1-\frac{1}{1+e^{-\hat{y}}})$

即，得分SC相当于受验者没有疾病的概率的100倍的值。

如果得分SC为规定的值、例如50以上(S214)，则数据处理部32将得分SC的值作为反馈得分FSC而输出(S218)。

另一方面，如果得分SC小于50(S214)，则数据处理部32按照下面的式子将得分SC的值变换为偏差值(S216)，并将其作为反馈得分而输出(S218)。

[数8]

$FSC=\frac{10(SC-\mathrm{\μ})}{\mathrm{\σ}}+50$

在此，μ是第一阶段的平均值，σ是第一阶段中的方差。像这样变换为偏差值是为了避免极其低的值被呈现为反馈值。

通过这样的处理，对受验者执行解码连接神经反馈。

图15是用于说明图14中的校准用偏置项导出的处理的流程图。

使用这种偏置值是为了加以考虑静息态与进行反馈的任务时之间的向生物标记物输入的相关值的线性加权和之差。

首先，数据处理部32在针对当前的受验者的第一阶段中，获取10组规定时间、例如15秒钟的未进行清理处理的数据(S302)。

接着，数据处理部32基于获取到的数据来求出脑区域间(关注区域间)的平均的活动度的相关值，将这种相关值标准化为平均值0、方差1的数据(S304)。

并且，数据处理部32计算相关值的线性加权和来作为生物标记物(判别器)的输入(S306)。

数据处理部32将第一阶段的相关值的线性加权和(SessionLWS：LinearWeightedSum)保存到存储部36(S308)。

另一方面，数据处理部32获取事前针对当前的受验者测定出的规定时间、例如5分钟的已进行清理处理的数据(S312)。

接着，数据处理部32基于获取到的数据来求出脑区域间(关注区域间)的平均的活动度的相关值，将这种相关值标准化为平均值0、方差1的数据(S314)。

并且，数据处理部32计算相关值的线性加权和来作为生物标记物(判别器)的输入(S316)。

数据处理部32将静息态的相关值的线性加权和(RestLWS)保存到存储部36(S318)。

数据处理部32根据存储部36中保存的数据，通过下面的式子来计算校准用的偏置值bias(S320)。

[数9]

bias＝(RestLWS-SessionLWS)

图16是用于说明在基于解码连接神经反馈的训练的前后、为了评价训练的结果而进行的与静息态的脑区域间(关注区域间)的连接度相应的得分计算处理的流程图。

数据处理部32获取针对受验者在静息态下测量出的规定时间例如5分钟的已进行清理处理的、被保存在存储部36中的数据(S412)。

接着，数据处理部32基于获取到的数据来求出脑区域间(关注区域间)的平均的活动度的相关值，将这种相关值标准化为平均值0、方差1的数据(S414)。

并且，数据处理部32计算相关值的线性加权和来作为生物标记物(判别器)的输入(S416)。

数据处理部32基于生物标记物的输出来与图14同样地计算得分SC(S418)。

图17是表示解码连接神经反馈中的训练时序的一例的图。

如图17所示，首先，在第一天，通过图16所示的流程来测定受验者的事前的静息态的脑活动。

之后，在第一天，按照图14所示的流程来进行基于解码连接神经反馈的训练。

以后，在第二天、第三天，按照图14所示的流程来进行基于解码连接神经反馈的训练。

在第四天(最后一天)，在按照图14所示的流程进行了基于解码连接神经反馈的训练之后，通过图16所示的流程来实施事后的静息态的脑活动测量。训练所花的天数既可以更少也可以更多。

并且，在经过规定期间后、例如2个月后，通过图16所示的流程对受验者实施静息态的脑活动测量。

下面，说明为了验证解码连接神经反馈的有效性而通过训练来变更默认模式网络的左外侧顶叶区lLP与左初级运动区lM1间的相关性的例子。

例如，预计：显示为文字的单词的颜色与单词的意思之间的对单词-斯特鲁普(stroop)任务等的反应时间根据外侧顶叶区LP与运动皮质M1间的相关性而变化，也就是说，对如用蓝色写为“红”的单词那样、所上的颜色(蓝)与单词所表示的颜色(红)不一致的单词(称为斯特鲁普刺激)的所上的颜色进行命名所需的时间发生变化。

图18是表示这种左外侧顶叶区lLP与左初级运动区lM1在脑内的位置的图。

图19是表示解码连接神经反馈的训练的时序的图。

如图19所示，受验者的组(第一组)在一次试验的期间内，在14秒钟的静息状态后将所呈现的规定的图像(指示想象任务的图像)观察14秒，之后在6秒钟内被反馈得分。例如，将重复10次该试验称为一个块。每天将这种反馈重复多块。

另一方面，为了对解码连接神经反馈进行验证，另一受验者的组(第二组)接受根据对其他受验者测定出的脑活动而生成的反馈信息的呈现。

并且，另外，另一受验者的组(第三组)除了不接受得分的呈现以外，接受与第一组相同的图像(指示想象轻敲(tapping)运动的图像)的呈现。

图20是表示第一组的某个受验者的脑活动的相关性(连接)在训练的初期和末期的变化的图。

如图20所示，在第一天的第一训练块中，该受验者的左外侧顶叶区lLP与左初级运动区lM1的相关性的相关系数r＝-0.31，具有负的相关性。与此相对，在第四天的最终训练块中，外侧顶叶区LP与初级运动区M1的相关性的相关系数r＝0.62，变化成具有正的相关性。

图21是表示对第一组～第三组分别在最终训练中进行事后的静息态的脑活动测量而得到的结果的图。

根据图21可知，关于进行了解码连接神经反馈的第一组，得分非偶然地提高。

图22是表示通过图17所示的事前的静息态的脑活动测量得到的脑活动的相关性以及通过事后的静息态的脑活动测量得到的事后的相关性的图。

可知，在事前具有负的相关性的区域的相关性在事后变化成具有正的相关性。

此外，通过实验还确认出这种相关性的变化在2个月后也被保持。

(应用于被诊断为自闭症的受验者的应用例)

下面，示出在医师的指导监督下实际对被诊断为自闭症的受验者进行了解码连接神经反馈的情况下的例子。

图23是表示对被诊断为自闭症的受验者进行了解码连接神经反馈时的得分的变化的图。

如图23所示，在进行神经反馈时，首先，在进行神经反馈(略记为NFB)之前，对被诊断为自闭症的受验者测定静息态功能连接MRI(rs-fcMRI)，利用上述的生物标记物，进行与自闭症有关的得分的计算。此外，在图23中，圆圈标记表示当日的得分的平均值，方块表示解码连接神经反馈中的得分的值。

接着，在即将进行解码连接神经反馈之前的第零天，再次通过rs-fcMRI确认得分的值。

在第零天，受验者的得分SC为0，即，处于以下状态：作为生物标记物的输出，判别为是自闭症。

以后，在第一天～第四天，按照上述的过程来实施解码连接神经反馈。

当在神经反馈的事后经过规定期间之后通过再次测定rs-fcMRI来计算得分时，得分的值几乎为100，即，该受验者在规定期间后达到了以下状态：生物标记物输出相当于“没有疾病”这样的判别。

虽然为了临床应用而还需要进一步探讨，但是该结果启示了解码连接神经反馈法应用于自闭症的治疗的可能性。

如以上所说明的那样，如果使用本实施方式的解码连接神经反馈法，则能够将通过实时fMRI测量的脑区之间的连接的相关性利用于反馈信息，通过训练来改变脑区之间的连接的相关性。

此外，在以上的说明中，设作为用于通过脑功能成像法按时间序列测量脑活动的脑活动检测装置使用实时fMRI来进行了说明。但是，作为脑活动检测装置，能够使用上述的fMRI、脑磁图仪、近红外光测量装置(NIRS)、脑电图仪或它们的组合。例如，在使用它们的组合的情况下，fMRI和NIRS检测与脑内的血流变化相关联的信号，具有高空间分辨率。另一方面，脑磁图仪和脑电图仪具有以下特征：具有高时间分辨率，用于检测伴随脑活动的电磁场的变化。因而，例如若将fMRI与脑磁图仪相组合，则能够在空间上和时间上均以高分辨率测量脑活动。或者，若将NIRS与脑电图仪组合，则还能够将也同样地在空间上和时间上均以高分辨率测量脑活动的系统构成为小型、能够携带的大小。

通过如以上那样的结构，能够实现将通过脑功能成像法测量的脑区之间的连接的相关性利用于反馈信息来改变脑区之间的连接的相关性的脑活动训练装置。

另外，在以上的说明中，说明了在作为受验者的属性包括“疾病的判别标签”的情况下通过利用机器学习生成判别器来使该判别器作为生物标记物而发挥功能的例子，但是本发明并不一定限定于这种情况，只要能够事前通过客观的方法将得到作为机器学习的对象的测定结果的对象受验者组分为多个类别，测定受验者的脑区域间(关注区域间)的活动度的相关性(连接)，通过对测定结果的机器学习来生成对于类别的判别器，则也可以用于其它判别。

因而，例如，事前客观地评价利用脑活动训练装置进行的特定的“训练模式”是否有助于增进受验者的健康，利用它来能够实现用于这种健康增进的脑活动训练装置。另外，即使处于实际上未达到疾病的状态(“未病”)，也事前客观地评价利用脑活动训练装置进行的特定的“训练模式”是否有助于受验者成为更健康的状态，利用它来能够实现用于接近健康状态的脑活动训练装置。

本次公开的实施方式是用于具体实施本发明的结构的例示，并不限制本发明的技术范围。本发明的技术范围不是由实施方式的说明来表示，而是由权利要求书来表示，意图包括权利要求书的语句上的范围及等同的含义的范围内的变更。

附图标记说明

2：受验者；6：显示器；10：MRI装置；11：磁场施加机构；12：静磁场发生线圈；14：倾斜磁场发生线圈；16：RF照射部；18：床；20：接收线圈；21：驱动部；22：静磁场电源；24：倾斜磁场电源；26：信号发送部；28：信号接收部；30：床驱动部；32：数据处理部；36：存储部；38：显示部；40：输入部；42：控制部；44：接口部；46：数据收集部；48：图像处理部；50：网络接口。

Claims (17)

1.一种脑活动训练装置，具备：

脑活动探测装置，其用于按时间序列探测表示第一受验者的脑内的多个规定区域中的脑活动的信号；

存储装置，其存储用于确定判别器的信息，该判别器是根据按时间序列预先测定表示与上述第一受验者不同的多个第二受验者各自的脑内的上述多个规定区域中的脑活动的信号而得到的信号来生成的，其中，上述判别器对于上述多个规定区域中的脑活动的相关关系中的至少在上述多个第二受验者的属性上共通而被提取出的缩略表达，执行针对上述第二受验者的属性中的作为目标的属性的判别；

呈现装置；以及

运算装置，其中，上述运算装置构成为：

i)根据由上述脑活动探测装置探测出的信号来计算上述多个规定区域间的脑活动的相关关系，

ii)基于计算出的上述相关关系，通过根据上述存储装置中存储的信息来确定的上述判别器，根据计算出的上述相关关系相对于与上述作为目标的属性对应的目标相关关系的近似度，来计算报酬值，

iii)通过上述呈现装置对上述受验者呈现表示上述报酬值的大小的信息。

2.根据权利要求1所述的脑活动训练装置，其特征在于，

对上述多个第二受验者预先测定出的信号是通过多个脑活动测定装置来测定出的，

上述判别器中的上述缩略表达是从上述多个规定区域中的脑活动的相关关系中通过变量选择来提取出的、在上述多个脑活动测定装置的测定条件和上述多个受验者的属性上共通的缩略表达。

3.根据权利要求1或2所述的脑活动训练装置，其特征在于，

上述判别器是通过对提取出的上述缩略表达进一步进行变量选择的回归来生成的。

4.根据权利要求1所述的脑活动训练装置，其特征在于，

上述判别器是对基于通过上述第二受验者的上述多个规定区域间的脑活动的相关矩阵的非对角元素与上述第二受验者的上述属性之间的正则化典型相关分析而得到的结果进行稀疏化后的上述非对角元素和上述第二受验者的作为目标的属性进行稀疏逻辑回归而生成的判别器，

向上述判别器的输入是与上述正则化典型相关分析的结果对应的上述第一受验者的上述非对角元素的线性加权和。

5.根据权利要求2所述的脑活动训练装置，其特征在于，

上述判别器是对基于通过上述第二受验者的上述多个规定区域间的脑活动的相关矩阵的非对角元素与上述第二受验者的上述属性之间的正则化典型相关分析而得到的结果进行稀疏化后的上述非对角元素和上述第二受验者的作为目标的属性进行稀疏逻辑回归而生成的判别器，

向上述判别器的输入是基于上述正则化典型相关分析的结果从上述非对角元素中作为与上述作为目标的属性相关联的非对角元素而选择出的非对角元素。

6.根据权利要求1所述的脑活动训练装置，其特征在于，

上述脑活动探测装置包括拍摄静息态功能连接核磁共振影像的脑活动检测装置。

7.根据权利要求4或5所述的脑活动训练装置，其特征在于，

上述正则化典型相关分析是基于L1正则化的典型相关分析。

8.一种脑活动训练系统，具备：

脑活动探测装置，其用于按时间序列探测表示第一受验者的脑内的多个规定区域中的脑活动的信号；

判别器生成单元，其用于根据通过上述脑活动探测装置按时间序列预先测定表示与上述第一受验者不同的多个第二受验者各自的脑内的上述多个规定区域中的脑活动的信号而得到的信号来生成判别器，其中，上述判别器生成单元提取上述多个规定区域中的脑活动的相关关系中的至少在上述多个第二受验者的属性上共通的缩略表达，对于提取出的缩略表达，生成针对上述第二受验者的属性中的作为目标的属性的判别器；

存储装置，其用于存储用于确定上述判别器的信息；

呈现装置；以及

运算装置，上述运算装置构成为：

i)根据由上述脑活动探测装置探测出的信号来计算上述多个规定区域间的脑活动的相关关系，

ii)基于计算出的上述相关关系，通过根据上述存储装置中存储的信息来确定的上述判别器的判别处理，根据计算出的上述相关关系相对于与上述作为目标的属性对应的目标相关关系的近似度，来计算报酬值，

iii)通过上述呈现装置对上述受验者呈现表示上述报酬值的大小的信息。

9.根据权利要求8所述的脑活动训练系统，其特征在于，

上述脑活动探测装置包括多个脑活动测定装置，

上述判别器生成单元包括提取单元，该提取单元从上述多个规定区域中的脑活动的相关关系中通过变量选择来提取在上述多个脑活动测定装置的测定条件和上述多个受验者的属性上共通的上述缩略表达。

10.根据权利要求8或9所述的脑活动训练系统，其特征在于，

上述判别器生成单元包括回归单元，该回归单元通过对提取出的上述缩略表达进一步进行变量选择的回归来生成上述判别器。

11.根据权利要求9所述的脑活动训练系统，其特征在于，

上述提取单元包括相关分析单元，该相关分析单元用于根据由上述脑活动探测装置探测出的信号来计算上述多个规定区域间的活动的相关矩阵，在上述受验者的属性与上述相关矩阵的非对角元素之间执行正则化典型相关分析来提取上述缩略表达。

12.根据权利要求10所述的脑活动训练系统，其特征在于，

上述回归单元包括回归分析单元，该回归分析单元通过对上述正则化典型相关分析的结果和上述受验者的属性进行稀疏逻辑回归来生成判别器。

13.根据权利要求9所述的脑活动训练系统，其特征在于，

上述多个脑活动测定装置是分别设置于多个不同的场所的、用于通过脑功能成像法来按时间序列测量脑活动的装置。

14.根据权利要求8所述的脑活动训练系统，其特征在于，

上述判别处理是疾病的判别标签的判别，该疾病的判别标签表示上述第一受验者患有还是不患有神经/精神疾病。

15.根据权利要求9所述的脑活动训练系统，其特征在于，

上述受验者的属性包括表示患有还是不患有神经/精神疾病的疾病的判别标签、表示上述受验者的个人特性的标签、以及对利用上述脑活动检测装置进行的测定赋予特征的信息，

上述判别处理是疾病的判别标签的判别，该疾病的判别标签表示上述第一受验者患有还是不患有神经/精神疾病。

16.根据权利要求11所述的脑活动训练系统，其特征在于，

上述正则化典型相关分析是基于L1正则化的典型相关分析。

17.根据权利要求9所述的脑活动训练系统，其特征在于，

上述脑活动测定装置拍摄静息态功能连接核磁共振影像。