CN111848491A - 1-甲酰基咔唑的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种1‑甲酰基咔唑的制备方法，其包括将式(I)化合物溶于第一无水溶剂后加入强碱，然后与2‑(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯的第一无水溶剂反应后得到第一反应产物，然后将第一反应产物依次与正丁基锂、N,N‑二甲基甲酰胺反应，接下来经淬灭剂和/或保护基脱除剂处理后得到1‑甲酰基咔唑。本发明的方法不仅制备方法步骤短、原材料成本低、条件温和，后处理纯化操作简便，两步总收率可达80％以上，显著降低了生产成本，有利于实现工业化生产，并且本发明的制备方法得到的1‑甲酰基咔唑的纯度可高达99％以上，可以广泛用于OLED光电材料、医药、染料和农药等领域。

Description

1-甲酰基咔唑的制备方法

技术领域

本发明涉及有机化学合成领域，具体地涉及一种1-甲酰基咔唑及其安全高效制备方法。

背景技术

咔唑类衍生物是一大类具有广泛用途的中间体。由于咔唑上N原子的诱导效应小于其共轭效应，因而其在光电领域可用于空穴传输层，其具有良好的光电性能。以咔唑为原料制备的其他衍生物也广泛运用于OLED光电材料、医药、染料和农药等领域。

1-甲酰基咔唑是一种重要的有机合成中间体，以其为原料制备的其它化工产品在OLED光电领域、医药和荧光染料方面具有较为广泛的用途。国内外关于1-甲酰基咔唑的合成方法主要分为两类：一是以硝基化合物为原料进行suzuki偶联后，再经三苯基膦或1,2-双(二苯基膦)乙烷合环得到。该技术路线产率低，实际上主产物是3-甲酰基咔唑，且会生成大量副产物，给后处理纯化过程带来困难。二是以环己酮和2-酯基取代苯肼偶联后氧化脱氢，然后将酯基经两步转变为醛基得到。该技术路线步骤较长，总产率较低，原料2-酯基取代苯肼和氧化剂价格较贵，氧化剂及其副产物又使得最终产品的纯化难度较大。

目前主要采用的合成技术如下面所示：

路线一

路线二

此外，文献中出现了一种3,6-二叔丁基-1-甲酰基咔唑，但类似方法并不能制备1-甲酰基咔唑。

总体而言，目前报道的1-甲酰基咔唑的合成方法要么步骤过长、耗时费力，要么产率偏低，原料成本较高，难以实现大规模生产，严重影响了后续衍生物合成和应用的进展。因此，研究开发一种高效便捷的1-甲酰基咔唑新合成方法，具有重要的现实意义和广阔的应用前景。

发明内容

针对现有技术中存在的至少部分问题，发明人进行了深入研究，发现特定的锂化试剂以及氨基保护试剂不仅制备方法步骤短、原材料成本低、条件温和，后处理纯化操作简便，两步总收率可达80％以上，显著降低了生产成本，有利于实现工业化生产。另外，本发明的制备方法得到的1-甲酰基咔唑的纯度可高达99％以上，可以广泛用于OLED光电材料、医药、染料和农药等领域。具体地，本发明包括以下内容。

本发明的第一方面，提供一种1-甲酰基咔唑的制备方法，其包括以下步骤：

(1)在第一无水溶剂中使式(I)化合物与强碱混合，然后与2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯在适于反应的条件下进行反应后生成第一反应产物；

其中，R₁和R₂各自独立地表示氢、直链型或支链型C₁-C₂₀烷基、芳基或硝基；X表示卤素原子；和

(2)在第二无水溶剂中使所述第一反应产物依次与正丁基锂、N,N-二甲基甲酰胺进行反应，然后淬灭，并用脱除剂脱除保护基后得到第二反应产物。

根据本发明的1-甲酰基咔唑的制备方法，优选地，所述强碱为由氢化钠、正丁基锂和三苯甲基钠所组成的组中的至少一种。

根据本发明的1-甲酰基咔唑的制备方法，优选地，所述第一无水溶剂为由N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、甲苯和二甲苯所组成的组中的至少一种；所述第二无水溶剂为由四氢呋喃、乙醚和1,4-二氧六环所组成的组中的至少一种。

根据本发明的1-甲酰基咔唑的制备方法，优选地，所述第一反应产物具有下式(II)所示的结构：

其中，R₁和R₂各自独立地表示氢、直链型或支链型C₁-C₂₀烷基、芳基或硝基；X表示卤素原子。

根据本发明的1-甲酰基咔唑的制备方法，优选地，所述步骤(1)中，式(I)化合物、强碱和2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯的摩尔比为1:1-1.5:1-1.5；所述步骤(2)中，第一反应产物、正丁基锂与N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1:1-1.5:2-50。

根据本发明的1-甲酰基咔唑的制备方法，优选地，所述步骤(1)中式(I)化合物的质量与第一无水溶剂体积比为g:mL＝1:(5-100)；所述步骤(2)中第一反应产物的质量与第二无水溶剂体积比为g:mL＝1:(5-200)。

根据本发明的1-甲酰基咔唑的制备方法，优选地，所述步骤(2)中，使用淬灭剂进行淬灭，其为由水、稀盐酸和浓盐酸所组成的组中一种或几种；所述脱除剂为四丁基氟化铵和/或稀盐酸。

根据本发明的1-甲酰基咔唑的制备方法，优选地，所述步骤(1)和(2)在惰性气体保护下进行。

根据本发明的1-甲酰基咔唑的制备方法，优选地，所述第二反应产物具有下式(III)所示的结构：

其中，R₁和R₂各自独立地表示氢、直链型或支链型C₁-C₂₀烷基、芳基或硝基。

根据本发明的1-甲酰基咔唑的制备方法，优选地，步骤(2)中第一反应产物与正丁基锂反应的温度为-78℃至-10℃；与N,N-二甲基甲酰胺反应的温度为-78℃至50℃。

本发明的制备方法制备得到的1-甲酰基咔唑，所述1-甲酰基咔唑的总收率大于80％，纯度大于99％。

附图说明

图1为本发明实施例1制备方法得到的中间体核磁氢谱谱图。

图2为本发明实施例1制备方法得到的中间体核磁碳谱谱图。

图3为本发明实施例1制备方法得到的目标产物核磁氢谱谱图。

图4为本发明实施例1制备方法得到的目标产物核磁碳谱谱图。

图5为本发明实施例2制备方法得到的中间体核磁氢谱谱图。

图6为本发明实施例2制备方法得到的中间体核磁碳谱谱图。

图7为本发明实施例2制备方法得到的目标产物核磁氢谱谱图。

图8为本发明实施例2制备方法得到的目标产物核磁碳谱谱图。

图9为本发明实施例3制备方法得到的中间体核磁氢谱谱图。

图10为本发明实施例3制备方法得到的中间体核磁碳谱谱图。

图11为本发明实施例3制备方法得到的目标产物核磁氢谱谱图。

图12为本发明实施例3制备方法得到的目标产物核磁碳谱谱图。

具体实施方式

现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。

应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为具体公开了该范围的上限和下限以及它们之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。

除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。除非另有说明，否则“％”为基于重量的百分数。

本发明提供一种1-甲酰基咔唑的制备方法，其至少包括以下步骤：

(1)在第一无水溶剂中使式(I)化合物与强碱混合，然后与2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯在适于反应的条件下进行反应后生成第一反应产物；

其中，R₁和R₂各自独立地表示氢、直链型或支链型C₁-C₂₀烷基、芳基或硝基；X表示卤素原子；和

(2)在第二无水溶剂中使所述第一反应产物依次与正丁基锂、N,N-二甲基甲酰胺进行反应，然后淬灭，并用脱除剂脱除保护基后得到第二反应产物。

[步骤1]

本发明的步骤(1)包括在第一无水溶剂中使式(I)化合物与强碱混合，然后与2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯在适于反应的条件下进行反应后生成第一反应产物。其中，用于制备1-甲酰基咔唑的原料为含有咔唑基的卤代咔唑，尤其是1位被卤素原子取代的咔唑，即，1-卤代咔唑。其具有下式(I)所示的结构：

其中，R₁和R₂各自独立地表示氢或C₁-C₂₀烷基或芳基或硝基；X表示卤素。其中，C₁-C₂₀烷基是指直链或支链的饱和烃基，其实例包括但不限于甲基、乙基、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)等。还优选地，烷基包含偶数个碳原子，例如4、6、8、10、20个碳原子。进一步优选地，烷基包含1-6个碳原子。芳基是指包括单环或多环芳烃的芳族碳环基，其实例包括但不限于苯基、萘基、菲基等。硝基是指-NO₂。卤素原子包括氟、氯、溴和碘。本发明的卤素优选为氯、溴或碘。

本发明使用强碱处理式(I)化合物。所述强碱的实例包括但不限于氢化钠、正丁基锂和三苯甲基钠，本发明可以使用以上物质中的一种或几种的组合。在组合使用多种的情况下，各物质之间的比例不特别限定，可根据需要由本领域技术人员自由选择。在某些实施方案中，强碱为氢化钠。使用该强碱成本较低，操作简便，反应副产物少且后处理简单。

考虑到卤代咔唑原料中9号位N原子上的H活泼性质，本发明采用氨基保护剂保护式(I)化合物的-NH基团。本发明中，“氨基保护剂”特指2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(SEMCl)，与其反应得到的第一反应产物(本发明有时也称为中间体)，称为“氨基保护的中间体”，其具有-N-SEM基团。优选地，所述中间体具有下式(II)所示的结构：

其中，R₁和R₂各自独立地表示氢、C₁-C₂₀烷基、芳基或硝基；X表示卤素原子。

在步骤(1)中，式(I)化合物、强碱和2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(SEMCl)的摩尔投料比为1:1-1.5:1-1.5，进一步优选为1:1-1.3:1-1.3，更优选为1:1.1:1.1。在该投料比下，原料转化率高，且能够较少的生成杂质和副产物，具有使后续处理简化的优点。

本发明步骤(1)中，第一无水溶剂实例包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、甲苯和二甲苯。本发明可使用上述物质中的任一种或多种的组合。优选地，本发明采用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作为第一无水溶剂。在具体实施方案中，式(I)化合物的质量与第一无水溶剂体积比为g：mL＝1:(5-100)，优选为1:(10-80)。

在步骤(1)中，“在适于反应的条件下”是指式(I)化合物与强碱反应时间一般为0.1-6小时，优选为1-5小时，进一步优选为2-4小时。强碱处理后与2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯的反应时间一般为0.5-8小时，优选为0.5-6小时，更优选为0.5-3小时。在该反应时间下，第一反应产物产率最高，且能够较少的生成杂质和副产物。反应温度为0℃-30℃，优选为20℃-30℃，更优选为22℃-28℃，如25℃。

[步骤2]

本发明方法中，步骤(2)是在第二无水溶剂中使所述第一反应产物依次与正丁基锂、N,N-二甲基甲酰胺进行反应，然后经例如淬灭剂淬灭和/或脱除剂脱除保护基后得到第二反应产物。反应顺序对本发明步骤(2)是重要的。优选地，第二无水溶剂为由四氢呋喃，乙醚和1,4-二氧六环所组成的组中的至少一种。更优选为四氢呋喃作为第二无水溶剂。

优选地，在步骤(2)中，第一反应产物、正丁基锂、N,N-二甲基甲酰胺摩尔投料比为1:1-1.5:2-50。还优选地，摩尔投料比为1:1.1-1.4:2-10。更优选地，摩尔投料比为1:1.1:5。在该投料比下，产率最高，且能够较少的生成杂质和副产物，具有使后续处理简化的优点。

优选地，所述步骤(2)中第一反应产物的质量与第二无水溶剂体积比为g：mL＝1:(5-200)，还优选为1:(50-100)。

在步骤(2)中，所述进行反应的条件为步骤(1)得到的第一反应产物与正丁基锂反应时间为0.1-6小时，优选为1-4小时，进一步优选为2-4小时。然后与N,N-二甲基甲酰胺的反应时间为1-12小时，优选为1-5小时，进一步优选为1-4小时。在该反应时间下，所述最终目标产物产率最高，且能够较少的生成杂质和副产物。步骤(1)得到的第一反应产物与正丁基锂反应温度为-78℃至-10℃，优选为-78℃至-20℃，更优选为-78℃至-50℃。然后与N,N-二甲基甲酰胺反应的温度优选为-78℃-50℃，更优选为25℃-30℃。在该反应温度下，具有目标产物产率高，反应时间短且操作简便的优点，且能够较少的生成杂质和副产物。

本发明中，淬灭剂的实例包括但不限于水、稀盐酸和浓盐酸。本发明可使用上述物质中的一种或几种的组合。优选地，本发明使用稀盐酸，其物质的量浓度(有时也称为“浓度”)不特别限定。氨基保护基脱除剂为四丁基氟化铵或稀盐酸，用于脱除第一反应产物-N-SEM中的-SEM保护基团。需要说明的是，当保护基脱除剂为稀盐酸时，其浓度优选为0.01-1M稀盐酸，进一步优选为0.1M稀盐酸。且淬灭和脱除保护基过程可在该条件下合为一步完成，具体如下：将0.1M盐酸加入反应液，步骤(1)得到的第一反应产物与0.1M盐酸摩尔投料比优选为1:0.5-10。进一步优选为1:2-4。回流反应1-8小时，优选回流1-3小时。采用该条件可一步完成淬灭和脱除保护基，简化后处理过程，尤其是所得目标产物粗品可不经柱层析分离，直接进行重结晶纯化。

本发明最终得到的第二反应产物1-甲酰基咔唑具有式(III)所示的结构：

其中，R₁和R₂各自独立地表示氢、C₁-C₂₀烷基、芳基或硝基。

本发明制备得到的1-甲酰基咔唑的纯度可达99％以上。更优选地，纯度大于99.95％，还优选低于99.98％，甚至高于99.99％。

本发明制备得到的1-甲酰基咔唑的总收率(本发明有时也称为“产率”)可达80％以上，还优选为85％以上，甚至高于90％。

[其他]

优选地，本发明步骤(1)中，进一步包括将反应得到的有机相加入碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷进行萃取，水洗，干燥后，过硅胶柱纯化，减压回收溶剂的处理。硅胶柱纯化过程不特别限定，可由本领域技术人员根据例如，固定相类型、洗脱相等具体情形而自由选择。

优选地，本发明步骤(2)中，进一步包括产物的纯化处理。将淬灭和脱除保护基后的反应液减压浓缩至原体积四分之一，加水析出，然后粗品以乙醇进行重结晶，即得所述目标产物1-甲酰基咔唑精品。重结晶所需的时间不特别限定，一般为6-12小时，优选8-10小时。重结晶时，所用溶剂用量不特别限定，可由本领域技术人员根据例如，溶剂类型、温度等具体情形而自由选择。

优选地，本发明制备方法进一步包括在惰性气体保护下进行反应。更优选地，所述惰性气体为氮气。

需要注意的是，在上述步骤(1)-(2)前后，或步骤之间还可包含其他步骤或操作，例如进一步优化和/或改善本发明所述的方法。例如在步骤(2)之后进一步用溶剂洗涤得到的1-甲酰基咔唑，并干燥的步骤。

实施例1

本发明的以下实施例或比较例中所使用的原料、溶剂和催化剂均为常规市售产品，除非另有说明。

本实施例提为3,6-二甲基-1-甲酰基咔唑的制备方法，具体地，包括如下步骤：

(1)在250mL干燥的三口瓶中，将3,6-二甲基-1-溴咔唑(5.48g，20.0mmol)溶于无水DMF(80mL)，氮气流保护下分批缓慢加入60％NaH(880mg,22mmol)，结束氮气流保护，继续搅拌0.5h，缓慢滴加溶于无水DMF(50mL)的SEMCl(3.67g,22mmol)，加完继续搅拌反应1.5h，加10％碳酸氢钠水溶液和DCM萃取，有机相水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离(展开剂：DCM:PE＝1:1)后即得中间体N-SEM保护的3,6-二甲基-1-溴咔唑，产率92％。得到的中间体核磁氢谱谱图如图1所示，得到的中间体核磁碳谱谱图如图2所示，¹HNMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.79(s,1H),7.78(dd,J＝1.7,0.9Hz,1H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.29(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),6.09(s,2H),3.57(t,J＝8.1Hz,2H),2.52(s,3H),2.48(s,3H),0.89(t,J＝8.1Hz,2H),-0.09(s,9H).¹³C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ140.58,135.50,132.39,130.61,129.92,128.02,127.04,122.94,120.04,119.53,110.01,103.16,72.44,65.44,21.48,20.87,18.15,-1.31。

(2)在250mL干燥的三口瓶中，将N-SEM保护的3,6-二甲基-1-溴咔唑(4.04g，10mmol)溶于60mL无水THF并充分氮气保护，冷却至-78℃后，通过注射器缓慢滴加n-BuLi(2.5M in THF，4.4mL，11mmol)，加完后继续氮气保护搅拌1h，通过注射器缓慢滴加无水DMF(3.65mL,50mmol)，升至室温继续搅拌2h后点板检测，反应结束加入150mL稀盐酸(0.1M)，氮气保护条件下升温回流反应2h，冷至室温，减压浓缩至原体积四分之一，加入200mL水，将析出的固体减压抽滤，滤饼用冷水洗涤至中性，烘干。将所得滤饼用乙醇重结晶得目标产物3,6-二甲基-1-甲酰基咔唑，产率91％，GC含量为99.1％。得到的目标产物核磁氢谱谱图如图3所示，得到的目标产物核磁碳谱谱图如图4所示，¹H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ10.13(s,1H),9.99(s,1H),8.09(s,1H),7.86(d,J＝1.7Hz,1H),7.61(d,J＝1.5Hz,1H),7.40(d,J＝8.2Hz,1H),7.29(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),2.59(s,3H),2.54(s,3H).¹³C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ193.42,138.50,136.81,131.90,129.62,127.99,127.30,124.82,121.94,120.30,119.20,111.02,21.48,21.14.MS(ESI):calcd for C₁₅H₁₃NO 223.1；found m/z224.3(MH⁺),246.3([M+Na]⁺).

实施例2

本实施例为3,6-二叔丁基-1-甲酰基咔唑的制备方法，具体地，所述方法包括如下步骤：

(1)在250mL干燥的三口瓶中，将3,6-二叔丁基-1-溴咔唑(7.17g，20.0mmol)溶于无水DMF(80mL)，氮气流保护下分批缓慢加入60％NaH(880mg,22mmol)，结束氮气流保护，继续搅拌0.5h，缓慢滴加溶于无水DMF(50mL)的SEMCl(3.67g,22mmol)，加完继续搅拌反应1.5h，加10％碳酸氢钠水溶液和DCM萃取，有机相水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离(展开剂：DCM:PE＝1:1)后即得中间体N-SEM保护的3,6-二叔丁基-1-溴咔唑，产率90％。得到的中间体核磁氢谱谱图如图5所示，得到的中间体核磁碳谱谱图如图6所示，¹H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.03(d,J＝1.9Hz,1H),8.02(d,J＝1.8Hz,1H),7.63(d,J＝1.8Hz,1H),7.55(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,1H),6.10(s,2H),3.62–3.57(m,2H),1.46(s,9H),1.44(s,9H),0.92–0.87(m,2H),-0.09(s,9H).¹³C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ144.44,143.65,140.57,135.50,129.24,127.13,124.65,122.85,116.05,115.67,109.86,103.25,72.44,65.42,34.87,34.74,32.08,31.95,18.15,-1.29。

(2)在250mL干燥的三口瓶中，将N-SEM保护的3,6-二叔丁基-1,8-二溴咔唑(4.89g，10mmol)溶于60mL无水THF并充分氮气保护，冷却至-78℃后，通过注射器缓慢滴加n-BuLi(2.5M in THF，4.4mL，11mmol)，加完后继续氮气保护搅拌1h，通过注射器缓慢滴加无水DMF(3.65mL,50mmol)，升至室温继续搅拌2h后点板检测，反应结束加入150mL稀盐酸(0.1M)，氮气保护条件下升温回流反应2h，冷至室温，减压浓缩至原体积四分之一，加入200mL水，将析出的固体减压抽滤，滤饼用冷水洗涤至中性，烘干。将所得滤饼用乙醇重结晶得目标产物3,6-二叔丁基-1-甲酰基咔唑，产率92％，GC含量为99.2％。得到的目标产物核磁氢谱谱图如图7所示，得到的目标产物核磁碳谱谱图如图8所示，¹H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ10.18(s,1H),10.01(s,1H),8.39(d,J＝1.8Hz,1H),8.13(d,J＝1.8Hz,1H),7.86(d,J＝1.8Hz,1H),7.56(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.46(dd,J＝8.5,0.6Hz,1H),1.51(s,9H),1.47(s,9H).¹³C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ193.71,143.35,141.90,138.48,136.87,128.50,124.91,124.62,123.70,121.84,119.03,116.34,110.87,34.81,34.75,32.00,31.96.MS(ESI):calcd for C₂₁H₂₅NO 307.2；found m/z 308.3(MH⁺)。

实施例3

本实施例为3,6-二苯基-1-甲酰基咔唑的制备方法，具体地，所述方法包括如下步骤：

(1)在250mL干燥的三口瓶中，将3,6-二苯基-1-溴咔唑(7.97g，20.0mmol)溶于无水DMF(80mL)，氮气流保护下分批缓慢加入60％NaH(880mg,22mmol)，结束氮气流保护，继续搅拌0.5h，缓慢滴加溶于无水DMF(50mL)的SEMCl(3.67g,22mmol)，加完继续搅拌反应1.5h，加10％碳酸氢钠水溶液和DCM萃取，有机相水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离(展开剂：DCM:PE＝1:1)后即得中间体N-SEM保护的3,6-二苯基-1-溴咔唑，产率92％。得到的中间体核磁氢谱谱图如图9所示，得到的中间体核磁碳谱谱图如图10所示，¹HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.30(d,J＝1.2Hz,1H),8.28(d,J＝1.7Hz,1H),7.91(d,J＝1.7Hz,1H),7.77(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.75–7.68(m,4H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.49(t,J＝7.8Hz,4H),7.37(dddd,J＝10.2,4.6,2.5,1.3Hz,2H),6.18(s,2H),3.69–3.62(m,2H),0.97–0.91(m,2H),-0.06(s,9H).¹³C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ141.87,141.68,140.32,136.74,134.88,134.41,130.91,129.03,128.96,127.58,127.41,127.32,127.28,126.92,126.53,123.61,118.69,117.89,110.75,103.97,72.52,65.71,18.17,-1.28。

(2)在250mL干燥的三口瓶中，将N-SEM保护的3,6-二苯基-1-溴咔唑(5.29g，10mmol)溶于60mL无水THF并充分氮气保护，冷却至-78℃后，通过注射器缓慢滴加n-BuLi(2.5M in THF，4.4mL，11mmol)，加完后继续氮气保护搅拌1h，通过注射器缓慢滴加无水DMF(3.65mL,50mmol)，升至室温继续搅拌2h后点板检测，反应结束加入150mL稀盐酸(0.1M)，氮气保护条件下升温回流反应2h，冷至室温，减压浓缩至原体积四分之一，加入200mL水，将析出的固体减压抽滤，滤饼用冷水洗涤至中性，烘干。将所得滤饼用乙醇重结晶得目标产物3,6-二苯基-1-甲酰基咔唑，产率90％，GC含量为99.1％。得到的目标产物核磁氢谱谱图如图11所示，得到的目标产物核磁碳谱谱图如图12所示，¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ12.13(s,1H),10.49(s,1H),9.18(d,J＝1.8Hz,1H),8.86(d,J＝1.3Hz,1H),8.56(d,J＝1.8Hz,1H),8.11–8.04(m,2H),7.97(td,J＝4.0,3.4,1.5Hz,4H),7.73–7.68(m,2H),7.68–7.63(m,2H),7.59–7.54(m,1H),7.54–7.49(m,1H).¹³C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ193.42,141.71,140.70,139.88,137.90,134.17,132.76,130.48,129.09,128.91,127.37,127.23,127.20,126.84,126.52,125.50,125.32,122.69,119.72,119.04,111.83。

比较例1

本比较例为3,6-二甲基-1-甲酰基咔唑的制备方法，与实施例1相比，仅采用MOMCl作为保护试剂代替步骤(1)中SEMCl，其它条件、各原料及其用量均与实施例1相同。

本比较例经两步反应过程制得3,6-二甲基-1-甲酰基咔唑的总产率为42％，GC含量为99.0％。

比较例2

本比较例为3,6-二叔丁基-1-甲酰基咔唑的制备方法，与实施例2相比，仅采用MOMCl作为保护试剂代替步骤(1)中SEMCl，其它条件、各原料及其用量均与实施例2相同。

本比较例经两步反应过程制得3,6-二叔丁基-1-甲酰基咔唑的总产率为40％，GC含量为98.9％。

比较例3

本比较例为3,6-二苯基-1-甲酰基咔唑的制备方法，与实施例3相比，仅采用MOMCl作为保护试剂代替步骤(1)中SEMCl，其它条件、各原料及其用量均与实施例3相同。

本比较例经两步反应过程制得3,6-二苯基-1-甲酰基咔唑的总产率为44％，GC含量为99.3％。

比较例4

本比较例为3,6-二甲基-1-甲酰基咔唑的制备方法，与实施例1相比，仅采用TMSCl作为保护试剂代替步骤(1)中SEMCl，其它反应条件、各原料及其用量均与实施例1相同。

本比较例经两步反应过程制得3,6-二甲基-1-甲酰基咔唑的总产率为10％，GC含量为98.6％。

比较例5

本比较例为3,6-二叔丁基-1-甲酰基咔唑的制备方法，与实施例2相比，仅采用TMSCl作为保护试剂代替步骤(1)中SEMCl，其它反应条件、各原料及其用量均与实施例2相同。

本比较例经两步反应过程制得3,6-二叔丁基-1-甲酰基咔唑的总产率为8％，GC含量为98.9％。

比较例6

本比较例为3,6-二苯基-1-甲酰基咔唑的制备方法，与实施例3相比，仅采用TMSCl作为保护试剂代替步骤(1)中SEMCl，其它反应条件、各原料及其用量均与实施例3相同。

本比较例经两步反应过程制得3,6-二苯基-1-甲酰基咔唑的总产率为16％，GC含量为99.2％。

比较例7

本比较例为3,6-二甲基-1-甲酰基咔唑的制备方法，与实施例1相比，仅采用Boc₂O作为保护试剂代替步骤(1)中SEMCl，其它反应条件、各原料及其用量均与实施例1相同。

本比较例经所述方法没有得到目标产物3,6-二甲基-1-甲酰基咔唑。

比较例8

本比较例为3,6-二叔丁基-1-甲酰基咔唑的制备方法，与实施例2相比，仅采用Boc₂O作为保护试剂代替步骤(1)中SEMCl，其它反应条件、各原料及其用量均与实施例2相同。

本比较例经所述方法没有得到目标产物3,6-二叔丁基-1-甲酰基咔唑。

比较例9

本比较例为3,6-二苯基-1-甲酰基咔唑的制备方法，与实施例3相比，仅采用Boc₂O作为保护试剂代替步骤(1)中SEMCl，其它反应条件、各原料及其用量均与实施例3相同。

本比较例经所述方法没有得到目标产物3,6-二苯基-1-甲酰基咔唑。

尽管本发明已经参考示例性实施方案进行了描述，但应理解本发明不限于公开的示例性实施方案。在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的示例性实施方案做多种调整或变化。权利要求的范围应基于最宽的解释以涵盖所有修改和等同结构与功能。

Claims (10)

1.一种1-甲酰基咔唑的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：

(1)在第一无水溶剂中使式(I)化合物与强碱混合，然后与2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯在适于反应的条件下进行反应后生成第一反应产物；

其中，R₁和R₂各自独立地表示氢、直链型或支链型C₁-C₂₀烷基、芳基或硝基；X表示卤素原子；和

(2)在第二无水溶剂中使所述第一反应产物依次与正丁基锂、N,N-二甲基甲酰胺进行反应，然后淬灭，并用脱除剂脱除保护基后得到第二反应产物。

2.根据权利要求1所述的1-甲酰基咔唑的制备方法，其特征在于，所述强碱为由氢化钠、正丁基锂和三苯甲基钠所组成的组中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的1-甲酰基咔唑的制备方法，其特征在于，所述第一无水溶剂为由N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、甲苯和二甲苯所组成的组中的至少一种；所述第二无水溶剂为由四氢呋喃、乙醚和1,4-二氧六环所组成的组中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的1-甲酰基咔唑的制备方法，其特征在于，所述第一反应产物具有下式(II)所示的结构：

其中，R₁和R₂各自独立地表示氢、直链型或支链型C₁-C₂₀烷基、芳基或硝基；X表示卤素原子。

5.根据权利要求1所述的1-甲酰基咔唑的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，式(I)化合物、强碱和2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯的摩尔比为1:1-1.5:1-1.5；所述步骤(2)中，第一反应产物、正丁基锂与N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1:1-1.5:2-50。

6.根据权利要求1所述的1-甲酰基咔唑的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中式(I)化合物的质量与第一无水溶剂体积比为g:mL＝1:(5-100)；所述步骤(2)中第一反应产物的质量与第二无水溶剂体积比为g:mL＝1:(5-200)。

7.根据权利要求1所述的1-甲酰基咔唑的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，使用淬灭剂进行淬灭，其为由水、稀盐酸和浓盐酸所组成的组中一种或几种；所述脱除剂为四丁基氟化铵和/或稀盐酸。

8.根据权利要求1所述的1-甲酰基咔唑的制备方法，其特征在于，所述第二反应产物具有下式(III)所示的结构：

其中，R₁和R₂各自独立地表示氢、直链型或支链型C₁-C₂₀烷基、芳基或硝基。

9.根据权利要求1所述的1-甲酰基咔唑的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)和(2)在惰性气体保护下进行。

10.根据权利要求1所述的1-甲酰基咔唑的制备方法，其特征在于，步骤(2)中第一反应产物与正丁基锂反应的温度为-78℃至-10℃；与N,N-二甲基甲酰胺反应的温度为-78℃至50℃。

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