CN111840291A - 一种在肿瘤治疗中具有增效作用的化合物的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种式(I)所示的化合物与肿瘤靶向小分子或靶向免疫类药物联用以增强抗肿瘤效果中的应用，及其制药用途。含有该化合物的药物可以通过注射或口服给药，能增加靶向小分子药物以及免疫抗体类药物的抗肿瘤作用

Description

一种在肿瘤治疗中具有增效作用的化合物的应用
技术领域
本发明涉及一种新的化合物(公开于中国专利申请：201610890235.1)在制药领域的新用途，尤其涉及在制备与肿瘤靶向小分子或靶向免疫类药物联用以增强抗肿瘤效果的药物中的用途。
背景技术
肿瘤耐药或治疗效果下降是临床上棘手的问题。据统计，90％以上的肿瘤患者的死亡都会受到肿瘤耐药的影响。肿瘤的耐药可分为两类：一、对原药耐药(PDR)，二、对多药耐药(MDR)(引自于文献：海涛，付明娟，中药逆转肿瘤多药耐药性的研究进展，文章编号：1674-7860(2019)27-0071-05)。在分子靶向治疗成为重要的治疗手段以前，以往的针对耐药的研究多集中于化疗药物的研究。化疗药物的耐药发生机制多样，相关针对性的研究较多；随着药物开发的进展，在化疗药物的研究继续进展的同时，靶向治疗逐渐成为了肿瘤临床治疗的又一重要治疗手段，包括小分子靶向药物、单抗类靶向药物以及细胞生物治疗等多种方式。
化疗药物的耐药机制有药物外排作用(如p-糖蛋白、多药耐药相关蛋白等)、药物代谢酶活力增加(如谷胱甘肽转移酶II、环氧合酶2、蛋白激酶C等)、凋亡基因异常(如Bcl-2、核因子kB、HIF等)；细胞因子异常、凋亡通路异常、DNA修复增强等也是化疗耐药的产生因素之一(引自于：孙晓冉等，肿瘤多药耐药机制的研究进展，文章编号：1672-4992-(2017)01-0164-03)。
与化疗药物耐药不同，靶向小分子药物的耐药除了化疗耐药的因素外，治疗靶点蛋白或基因的下调或突变等变化会导致靶向治疗失败。而针对于靶向治疗耐药，多采用开发新一代靶向药物弥补前一代药物的耐药导致的临床治疗失败，或更换为其他的治疗药物或治疗方式，导致临床患者不能继续使用有效治疗方式并且有可能来自替换疗法的毒性危害。如奥希替尼主要用于治疗阿法替尼耐药的肺癌，治疗成本显著提高，现在已经有针对于奥希替尼耐药的第四代药物的开发上市。曲妥珠单抗由于与靶点突变导致结合受阻，从而导致耐药，更换为其他不良作用更强的二线治疗药物，或治疗成本更高的治疗药物(引自于：李伟等，HER2阳性乳腺癌治疗药物曲妥珠单抗耐药机制及新一代靶向药物研究进展，中国临床药理学杂志,2014,(1).)。或采用与帕妥珠单抗等单抗类药物联和使用以增加治疗效果的目的。目前，符合靶向治疗条件的患者，临床上为了相对降低药物引起的不良反应并增加治疗效果，往往采用多个靶向药物联和使用的方式治疗肿瘤，但无法有效避免耐药问题的产生。因此，针对于靶向治疗的增效剂能大幅度降低更换为更高治疗价格药物的概率，将在临床上极大降低患者的用药成本，并能最大程度避免更换为其他二线用药带来的不良反应。能有效推迟耐药的产生也能最大程度避免最后患者由于耐药而无药可用的困境。
除耐药影响靶向肿瘤治疗效果外，肿瘤的靶向治疗药物虽然不良反应的种类与程度远低于化疗药物，但是目前靶向药物的不良反应仍然严重的制约了部分患者的使用，如果能有效的降低药物用量，则能大幅度降低不良反应的发生率，让患者具有更高的生活质量。因此，针对于靶向治疗药物的增效剂将能大幅度提高患者的生活质量，具有显著的临床使用价值。
有研究表明，PI3K/AKT信号通路的异常激活与肿瘤靶向治疗的耐药形成高度相关，因此PI3K/AKT信号通路抑制剂也一度成为逆转肿瘤MDR最有希望的药物，但因毒性大、副反应多其临床应用价值较低。
发明内容
本发明的一个目的，在于提供一种式(I)表示的化合物与肿瘤靶向小分子或靶向免疫类药物联用，增强抗肿瘤效果的用途。
Figure BDA0002584288400000021
其中：
Figure BDA0002584288400000022
n独立表示0～5的整数，条件是n≤5，An表示单取代或多取代的基团，所述基团选自H、C1-C20烷基、C1-C20烃基、C1-C20酰氨基、C1-C20酰氧基、C1-C20烷酰基、C1-C20烷氧羰基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷氨基、C1-C20烷羧氨基、芳酰基、芳烷酰基、羧基、氰基、卤素、羟基、硝基和甲基噻吩基。
该类化合物及其制备方法由中国专利申请201610890235.1公开。
本发明的另一目的是，提供一种式(I)表示的化合物在制备与肿瘤靶向小分子或靶向免疫类药物联用，增强抗肿瘤效果的药物中的应用。
经研究表明，式(I)表示的化合物具有抑制肿瘤细胞PI3K活性的作用，继而提高肿瘤靶向小分子或靶向免疫类药物的抗肿瘤作用，可以在临床中降低靶向药物的用药剂量与用药频率，在达到临床中增加肿瘤靶向治疗物治疗效果的同时进一步降低相关的不良反应与毒性，从而使患者获得更好的治疗效果与生活质量。
在与肿瘤靶向小分子或靶向免疫类药物联用抗肿瘤时，所述化合物的用量，根据动物(小鼠)体内实验的治疗有效量为1mg-75mg/kg体重/次，按照药物美国FDA指导原则(Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials forTherapeutics in Adult Healthy Volunteers,2005,FDA)剂量折算为人体的用量为5mg-375mg/60kg体重/次，更优选的人体用药剂量范围为5mg-300mg/60kg体重/次。
本发明的又一个目的是，提供一种以本发明中的化合物为药效成分，添加药学上可以接受的药用辅料，或添加其他医学上必须的辅助类有效成分(中药、草药、化学药物、生物药等)，并通过本领域的常规方法制备的药物组合物的用途，即该药物组合物在肿瘤靶向治疗中与靶向小分子或靶向抗体类药物联用，增强抗肿瘤效果的用途。
当本发明的药物组合物制备成药物制剂时，药物制剂的剂型是注射给药或口服给药或吸入给药的制剂(包括但不限于：注射用水针、注射用冻干粉、注射用乳剂、注射用混悬剂、脂质体注射剂、微球注射剂、纳米粒注射剂、储库型控释注射剂、凝胶型注射剂等；在注射装置与包装方面，包括单剂量/多剂量无针注射剂、粉末注射器、预装型注射剂、粉末/液体预混型注射器、皮下植入用注射器等；包括但不限于片剂、口服液、散剂、冲剂、丸剂、缓释型口服剂型等；吸入制剂包括但不限于喷雾剂、粉雾剂、雾化治疗剂型、吸入干粉等)。
本发明中用于制备所述药物组合物的药用辅料包括用于制剂的水性溶剂、非水性溶剂、附加剂、增加主药溶解度的附加剂、帮助主药混悬或乳化的附加剂、防止主药氧化的附加剂、调节pH值的附加剂、抑制微生物繁殖的附加剂、减轻疼痛的附加剂等。
在制备药物组合物时，组合物中活性成分化合物的含量为10mg-750mg，优选的含量为20mg-500mg。该含量指单次使用的药物中含有效成分化合物的总量，本领域技术人员可以根据该含量视制剂和使用的需要确定单位剂型(包括但不限于每支、每片、每粒、每瓶、每毫升、每十毫升、每掀等)中的活性成分化合物的含量。
本发明处方简单，安全性高，使用方便，临床实施可行性强，具有很强的社会意义与经济效益。
本发明通过实施例1，主要考察五个式(I)代表的化合物对耐曲妥珠单抗肿瘤细胞的增效作用。结果显示，当曲妥珠单抗与各化合物C7、C10、C12、C15、C17分别联合使用之后，肿瘤细胞的活力显著降低，显示出各个化合物均具有对曲妥珠单抗耐药的增效作用。各个化合物能有效降低肿瘤细胞内的磷酸化Akt的比例，进而反映出各个化合物对PI3K通路活性的抑制能力。
本发明通过实施例2，考察各个代表化合物与曲妥珠单抗联合使用对免疫缺陷小鼠移植肿瘤的治疗作用。将各个代表化合物与曲妥珠单抗联合使用后，肿瘤的增殖被显著抑制，并且肿瘤体积呈现显著的降低趋势，每个联合给药组均出现了不同数量的动物肿瘤体积已经小到肉眼不可见，无法进行体积测量。各个代表化合物的增加曲妥珠单抗抗肿瘤作用的强度依次为C7>C10>C12>C17>C15。
本发明通过实施例3，考察各个代表化合物与Cetuximab(西妥昔单抗)联合使用对免疫缺陷小鼠移植肿瘤的治疗作用。结果显示，在1mg/kg的剂量下，Cetuximab能发挥温和的抗肿瘤作用，其他各代表化合物单独使用的抗肿瘤作用效果不强；当各个化合物与Cetuximab联合使用后，抗肿瘤效果显著增强。
本发明通过实施例4，分别考察化合物C7、C10、C12、C15、C17对阿法替尼耐药细胞的增敏作用。实验结果显示，将各个化合物与阿法替尼联合使用后，肿瘤细胞的增殖显著被抑制，提示各个化合物能有效抑制耐药细胞株的耐药活性，增加对阿法替尼的敏感性，各个化合物能有效降低肿瘤细胞内的PI3K活性。
本发明通过实施例5，分别考察化合物C7、C10、C12、C15、C17与靶向小分子药物阿法替尼对非小细胞肺癌H1975裸鼠移植模型的治疗作用。实验结果显示，将阿法替尼采用10mg/kg剂量分别与各个化合物联合使用后，各联合用药组的肿瘤显著被抑制，但同时动物的体重无明显的影响。提示各个化合物能有效的在不影响动物安全性的前提下显著提高阿法替尼的抗肿瘤效果。
本发明通过实施例6，考察化合物C7、C10、C12、C15、C17对于降低阿法替尼毒性的保护作用。在阿法替尼剂量不变的基础上联合使用不同的化合物(5mg/kg)，各个化合物均能有效降低阿法替尼导致的动物死亡率。
本发明通过实施例7，考察各个化合物与阿法替尼联和使用对人表皮癌细胞A431裸鼠移植模型的治疗作用。阿法替尼在A431移植肿瘤模型中，在联和各个化合物后能显著提高抗肿瘤效果。
本发明通过实施例8，分别考察各个化合物对奥希替尼AZD9291耐药细胞的增敏作用。实验结果显示，各个化合物与奥希替尼联合使用后，肿瘤细胞的增殖显著被抑制，提示各个化合物能有效抑制耐药细胞株的耐药活性，在不增加奥希替尼剂量的基础上增加耐药细胞对奥希替尼的敏感性。
本发明通过实施例9，考察各个化合物与Sorafenib(索拉非尼)联和使用对免疫缺陷小鼠移植肿瘤的治疗作用。结果显示，在10mg/kg的剂量下，Sorafenib能发挥温和的抗肿瘤作用，其他各化合物单独使用的抗肿瘤作用效果不强；当各个化合物与Sorafenib联合使用后，抗肿瘤效果显著增强。
本发明通过实施例10，考察各个化合物与来那替尼联和使用对免疫缺陷小鼠移植肿瘤的治疗作用。结果显示，在20mg/kg的剂量下，来那替尼能发挥温和的抗肿瘤作用，其他各化合物单独使用的抗肿瘤作用效果不强；当各个化合物与来那替尼联合使用后，抗肿瘤效果显著增强。
本发明通过实施例11，考察不同剂量的化合物7与Sorafenib联和使用对免疫缺陷小鼠移植肿瘤的治疗作用。结果显示，在10mg/kg的剂量下，Sorafenib能发挥温和的抗肿瘤作用，当化合物C7与Sorafenib联合使用后，抗肿瘤效果显著增强。并且随着化合物C7剂量的增加，索拉非尼的抗肿瘤效果增加，呈现明显的剂量依赖性。
上述研究表明，公开于中国专利申请201610890235.1的式(I)所示的化合物，尤其是化合物7、化合物10、化合物12、化合物15、化合物17能降低抑制肿瘤细胞的PI3K活性，增加靶向治疗药物如靶向小分子药物以及靶向抗体类生物药物的肿瘤治疗效果，因此，本领域内技术人员能够理解，该类化合物，尤其是化合物7、化合物10、化合物12、化合物15、化合物17在临床化学药治疗中具有较好的临床使用前景，并且在药物的制备中具有有益的应用价值。
以下将结合附图和实施例，对本发明进行较为详细的说明。
附图说明
图1化合物C7、C10、C12、C15、C17对耐曲妥珠单抗肿瘤细胞的增效作用。
图2化合物C7、C10、C12、C15、C17对耐曲妥珠单抗肿瘤细胞PI3K活性影响。
图3化合物C7、C10、C12、C15、C17与西妥昔单抗Cetuximab联合使用对免疫缺陷小鼠移植肿瘤的治疗作用。
图4化合物C7、C10、C12、C15、C17对阿法替尼耐药细胞的增敏作用。
图5化合物C7、C10、C12、C15、C17对阿法替尼耐药细胞PI3K活性抑制作用。
图6化合物C7、C10、C12、C15、C17与阿法替尼联合使用对非小细胞肺癌H1975裸鼠移植模型的治疗作用。
图7化合物C7、C10、C12、C15、C17对缓解阿法替尼导致荷瘤小鼠的体重下降的作用。
图8化合物C7、C10、C12、C15、C17降低阿法替尼毒性的保护作用。
图9化合物C7、C10、C12、C15、C17与阿法替尼联合使用对人表皮癌细胞A431裸鼠移植模型的治疗作用。
图10化合物C7、C10、C12、C15、C17对奥希替尼AZD9291耐药细胞的增敏作用。
图11化合物C7、C10、C12、C15、C17与索拉非尼联合使用对免疫缺陷小鼠移植肿瘤的治疗作用。
图12化合物C7、C10、C12、C15、C17与来那替尼联合使用对免疫缺陷小鼠移植肿瘤的治疗作用。
图13不同剂量化合物C7与索拉非尼联合使用对免疫缺陷小鼠移植肿瘤的治疗作用。
具体实施方式
以下将结合部分实施例进一步地说明本发明的技术方案，下述实施例不应视为对本发明的任何限制。
以下各个实施例中使用的化合物7、10、12、15、17(下文中用C7、C10、C12、C15、C17表示，结构如表1所示)根据中国专利申请(申请号：201610890235.1)公开的合成方法制备。
以下各个实施例中使用的材料、试剂如下：
材料来源：
实验动物：雄性SCID male小鼠、雌性nu/nu小鼠、雌性CD-1nude小鼠、体重18-22克，购买自北京维通利华实验动物技术有限公司。
细胞：人胰腺癌细胞MIA PaCa-2、小鼠成纤维细胞NIH/3T3、人肺癌细胞NCI-H226，人乳腺导管瘤细胞BT-474、人非小细胞肺癌细胞HCC827、非小细胞肺癌H1975、人表皮癌细胞A431、人乳腺癌细胞KPL-4购自ATCC。
药物与试剂：0.25％Trypsin-EDTA，GIBCO，批号：1930154；胎牛血清(FBS)，GIBCO，批号：1640958、1966174C；RPMI 1640，GIBCO，批号：8118032；DMEM，GIBCO，批号：8114057、8113368；Pen Strep(双抗)，GIBCO，批号：1582957；Hyclone，批号：J150001；Trypan Blue，Solarbio，批号：1128B054；阿法替尼(Afatinib)，大连美伦生物技术有限公司，批号：20120406；奥希替尼(AZD9291)，皓元医药股份有限公司，批号：15772；曲妥珠单抗(Trastuzumab)，罗氏制药；索拉非尼(Sorafenib)，德国拜耳医药保健有限公司，批号：H20110599；来那替尼(Neratinib)，寿光佳胜化工有限公司，批号：150622；西妥昔单抗(Cetuximab)，德国默克，批号：S20110009。
药物配制方法：单抗类药物采用生理盐水稀释至相应的浓度即可；化学类药物注射途径采用生理盐水或DMSO稀释至相应浓度；化学类药物口服使用途径药物配制采用适量DMSO稀释后，采用5％的CMC-Na溶液充分混匀后给药。
结果统计：多组间数据分析采用单因素方差分析(one-way ANOVA)以及多组间比较进行多组间比较。
表1化合物7、10、12、15和17的化学名称和结构
Figure BDA0002584288400000061
Figure BDA0002584288400000071
实施例1
目的：本实施例考察各个化合物对耐曲妥珠单抗肿瘤细胞的增效作用。
实验方法：
(1)耐曲妥珠单抗细胞的建立：按照文献(A Crawford et al,“Targeting Bcl-2in Herceptin-Resistant Breast Cancer Cell Lines”,Current Pharmacogenomics andPersonalized Medicine，Volume 9,Issue 3,2011)的方法，通过长时间，低浓度的孵育在曲妥珠单抗的环境中，建立培养曲妥珠单抗耐药的BT-474细胞。
(2)各个化合物对耐曲妥珠单抗肿瘤细胞的增效作用：利用培养成功后的耐药肿瘤细胞增殖到一定数量，取适量细胞接种于96孔板。按照文献(A Crawford et al,“Targeting Bcl-2in Herceptin-Resistant Breast Cancer Cell Lines”,CurrentPharmacogenomics and Personalized Medicine，Volume 9,Issue 3,2011)的方法进行药物配制并加入到孔板中。具体分组如下：空白组(不加任何药物，正常培养)、各个化合物组(C7组、C10组、C12组、C15组、C17组；浓度为50nM)、曲妥珠单抗(40μg/mL)组、各个化合物(浓度为50nM)与曲妥珠单抗(40μg/mL)合用组，共12组。加入药物后，培养72小时，MTT法测量活细胞数量。每相同干预方式采用3孔重复，并重复接种2块96孔板，试验重复两次。将所有组别细胞活力与空白组比较，计算肿瘤细胞存活比例。
(3)各个化合物对PI3K活性的影响：按照(2)中的方法，收集空白组与各个化合物组细胞，按照文献(金丝桃苷预处理减轻大鼠心肌缺血再灌注损伤作用与PI3K/Akt信号通路的关系)2.6节的方法，进行Western Blot，测量各化合物干预耐药细胞后，通过磷酸化Akt(p-Akt)与总Akt(T-Akt)的比例检测各个化合物对PI3K活性的影响。
实验结果：
体外细胞试验显示，各个化合物单独使用对于耐曲妥珠单抗的肿瘤细胞具有一定的抑制活性，未显示出显著的抑制作用；而曲妥珠单抗在40μg/mL浓度下对耐药细胞抑制能力较差。
当曲妥珠单抗与各个化合物联和使用之后，肿瘤细胞的活力显著降低，显示出各个化合物对曲妥珠单抗耐药的增效作用(图1所示)。
通过蛋白电泳印迹结果显示(见图2)，各个化合物能有效降低肿瘤细胞内的磷酸化Akt的比例，进而反映出各个化合物对PI3K通路活性的抑制能力。结合目前已有的曲妥珠单抗耐药机制的研究显示，各个化合物有可能通过PI3K通路降低曲妥珠单抗的耐药性，增加其肿瘤抑制作用。
实施例2
目的：考察各个化合物与曲妥珠单抗联和使用对免疫缺陷小鼠移植肿瘤的治疗作用。
实验方法：
根据文献(Strongly Enhanced Antitumor Activity of Trastuzumab andPertuzumab Combination Treatment on HER2-Positive Human Xenograft TumorModels)的方法，并进行轻微调整：培养KPL-4细胞后，将计数约为4×106的细胞悬液接种至SCID小鼠左侧腋下，后正常饲养各接种后的动物，待接种肿瘤体积达到100mm3后，按照肿瘤体积随机分组后给药。
动物分组与给药方式如下：每组动物15只，分别分为空白组、曲妥珠单抗组(首次给药30mg/kg，后续以15mg/kg剂量给药)、各个化合物单独给药组(化合物C7、C10、C12、C15、C17；各剂量为5mg/kg)、各个化合物与曲妥珠单抗联和使用组(曲妥珠单抗组首次给药30mg/kg，后续以15mg/kg剂量给药；化合物采用5mg/kg剂量给药)。
各个药物每周给药一次，采用腹腔注射方式给药，连续给药8周。并测量肿瘤体积(游标卡尺测量肿瘤长短径，肿瘤体积＝0.5×长径×短径×短径)，并计算相对肿瘤增殖抑制率(TGI(％)＝(1-[(T-T0)/(C-C0)])×100)；T：给药组组末次给药后肿瘤体积，T0：给药组首次给药前肿瘤体积，C：试验末次给药后空白组肿瘤体积，C0：试验首次给药前空白组肿瘤体积)。
实验结果：
试验结果显示，在KPL-4细胞移植肿瘤模型中，单独使用曲妥珠单抗的抑制肿瘤活性较差，结果与文献报道类似。各个代表化合物的肿瘤治疗效果不显著，与单独使用曲妥珠单抗类似，未表现出明显的肿瘤抑制效果。
将各个代表化合物与曲妥珠单抗联合使用后，肿瘤的增殖被显著抑制，并且肿瘤体积呈现显著的降低趋势，每个联合给药组均出现了不同数量的动物肿瘤体积已经小到肉眼不可见，无法进行体积测量。各个代表化合物的增加曲妥珠单抗抗肿瘤作用的强度依次为C7>C10>C12>C17>C15。
表2各个化合物与曲妥珠单抗联合使用对免疫缺陷小鼠移植肿瘤的治疗作用
Figure BDA0002584288400000091
实施例3
目的：考察各个代表化合物与西妥昔单抗Cetuximab联合使用对免疫缺陷小鼠移植肿瘤的治疗作用。
实验方法：
根据美国FDA公开的Cetuximab资料中的pharmacology review(STN/BLA 125084)第15页中(Study Title：IMC-C225 activity in human tumor cell lines with variouslevels of EGFr expression)的方法，对雌性nu/nu免疫缺陷小鼠接种NCI-H226肿瘤细胞。当肿瘤增值到约150mgs对动物分组进行相关修改，将动物分组设为空白对照组(Vehicle组)、靶向抗体药物西妥昔单抗(Cetuximab 1mg/kg)组、各个化合物单独使用组(化合物C7、化合物C10、化合物C12、化合物C15、化合物C17)、各个化合物与靶向抗体药物联用组(化合物+Cetuximab(1mg/kg))。联用各组(除Cetuximab外，各化合物均按照5mg/kg剂量给药)在给予Cetuximab之后约0.5-4小时后给予各个联用化合物，连续给药10周，于最后给药完毕后测量肿瘤大小。
实验结果：
结果显示，在1mg/kg的剂量下，Cetuximab能发挥温和的抗肿瘤作用，其他各化合物单独使用的抗肿瘤作用效果不强；当各个化合物与Cetuximab联合使用后，抗肿瘤效果显著增强(见图3)。
实施例4
目的：本研究考察各个化合物对阿法替尼耐药细胞的增敏作用。
实验方法：
采用长期低浓度孵育的方法，以低浓度阿法替尼连续作用致使肿瘤细胞耐药的方法建立耐阿法替尼细胞株。具体操作步骤参照文献(刘颖慧，EGFR-TKIs耐药NSCLC细胞株的建立及耐药机制的初步探讨，北京市结核病胸部肿瘤研究所，2016)。具体方法如下：取处于对数生长期的HCC827细胞，使用含有阿法替尼的培养基培养细胞，逐渐递增阿法替尼的浓度，每日更换新鲜含药培养基。诱导从0.5nM的阿法替尼开始，待细胞恢复到90％汇合、1:3传代条件下，固定3天传代一次之后，增加阿法替尼的维持浓度，阿法替尼的维持浓度逐步增加至2nM、6nM、10nM、16nM，在16nM浓度维持一个月后，不再增加维持浓度，用于实验。
采用文献(刘颖慧，EGFR-TKIs耐药NSCLC细胞株的建立及耐药机制的初步探讨)中第2.3部分的方法，通过MTS方法测量细胞活力：分别与阿法替尼(10nM)、各个化合物(100nM)、以及阿法替尼(10nM)与各个化合物(100nM)联和使用后分别与建立的耐药细胞株孵育，测量各个组的细胞增殖情况，并同步将每组细胞收集后进行相应的蛋白质电泳后，测量PI3K的活性。
实验结果：
通过长期低浓度的接触，肿瘤细胞株HCC827对阿法替尼产生了显著的耐药，与上述刘颖慧的文献报道一致。在10nM浓度的阿法替尼的环境中，可以稳定增殖，增殖速度略慢于不加阿法替尼孵育的细胞株。
分别用不用的孵育条件对耐药的肿瘤细胞进行干预，结果显示，加入阿法替尼的耐药细胞株可以稳定增殖，单独使用各个代表化合物的肿瘤细胞株稳定增殖，但是均慢于不加入任何药物的细胞株的增殖速度；将各个化合物与阿法替尼联合使用后，肿瘤细胞的增殖显著被抑制，提示各个化合物能有效抑制耐药细胞株的耐药活性，增加其对阿法替尼的敏感性(见图4)。
Western Blot结果显示(见图5)，耐药细胞株的PI3K活性高于敏感细胞株，各个化合物能有效降低肿瘤细胞内的PI3K活性。
实施例5
目的：研究各个化合物与阿法替尼联合使用对非小细胞肺癌H1975裸鼠移植模型的治疗作用。
实验方法：
培养H1975细胞至对数期足量，将收集好的细胞悬液接种于裸鼠右侧腋下，接种量需达到106个/点的数量级。连续观察肿瘤生长情况，取肿瘤生长良好的荷瘤裸鼠脱颈处死，常规消毒后剥离肿瘤，选取透亮肉色部分切成约2mm×2mm×2mm小块，右侧腋皮下接种，待肿瘤长至300mm3左右时，至少体内传代1次后用于正式试验。正式试验时，待肿瘤长至100mm3左右，依肿瘤体积大小按随机区组法将动物分为对照组、阿法替尼(10mg/kg、30mg/kg)组，阿法替尼(10mg/kg)合用各化合物组(5mg/kg)。灌胃给药(对照组给予同体积去离子水)，每天一次，连续给药14天。于给药期间测量肿瘤的长径、短径及体重，2次/周。末次给药24h后称量体重、测量瘤径，处死动物剖取肿瘤组织，称量重量。
实验结果：
根据图6和7所示的数据，由于H1975肿瘤细胞株是T790M突变的耐阿法替尼的肿瘤细胞株，仅阿法替尼在大剂量下方可产生较好的抗肿瘤效果，因此在低剂量下阿法替尼对H1975的抑制作用不明显。当阿法替尼的剂量为10mg/kg时，动物不出现显著的体重降低，但阿法替尼的抗肿瘤效果显著降低。
为产生预期的治疗效果，将阿法替尼剂量提高至30mg/kg时能有效抑制H1975非小细胞肺癌肿瘤的增殖，但对动物的体重影响明显，显著降低动物的体重，提示在30mg/kg剂量下阿法替尼虽然具有较好的肿瘤抑制效果，但是同样具有比较大的系统毒性。
而将阿法替尼采用10mg/kg剂量分别与各个代表化合物联合使用后，各联和用药组的肿瘤显著被抑制，但同时动物的体重无明显的影响。提示各个代表化合物能有效的在不影响动物安全性的前提下能显著提高阿法替尼的抗肿瘤效果。
实施例6
目的：本实施例考察了各个化合物降低阿法替尼毒性的保护作用。
实验方法：
试验用SD大鼠(SPF级，雌雄各半，体重180-220g)，按照体重随机分为7个组别(每组20只)。第1组动物灌胃给予葡萄糖注射液作为阴性对照，第2组给予阿法替尼30mg/kg，第3-7组给予30mg/kg的阿法替尼并分别联合使用5mg/kg的化合物7/10/12/15/17作为联合剂量组。动物灌胃给药，每天给药1次，连续给药4周，并于给药期间观察动物状态与记录动物存活率。
实验结果：
在该剂量与给药计划下，在30mg/kg剂量下，阿法替尼单独使用具有明显的系统毒性，能导致大鼠大量死亡(死亡率95％)。
在阿法替尼剂量不变的基础上联合使用不同的化合物(5mg/kg)，各个代表化合物均能有效降低阿法替尼导致的动物死亡率(见图8)。
实施例7
目的：考察各个化合物与阿法替尼联合使用对人表皮癌细胞A431裸鼠移植模型的治疗作用。
实验方法：
培养A431细胞至对数期足量，将收集好的细胞悬液右侧腋下接种于裸鼠，接种量需达到106个/点的数量级。连续观察肿瘤生长情况，取肿瘤生长良好的荷瘤裸鼠脱颈处死，常规消毒后剥离肿瘤，选取透亮肉色部分切成约2mm×2mm×2mm小块，右侧腋皮下接种，待肿瘤长至300mm3左右时，至少体内传代1次后用于正式试验。正式试验时，待肿瘤长至100mm3左右，依肿瘤体积大小按随机区组法将动物分为对照组、阿法替尼(3mg/kg、30mg/kg)组，阿法替尼(3mg/kg)合用各化合物(5mg/kg)组。灌胃给药(对照组给予同体积去离子水)，每天一次，连续给药14天。于给药期间测量肿瘤的长径、短径及体重，2次/周。末次给药24h后称量体重、测量瘤径，处死动物剖取肿瘤组织，称量重量。
实验结果：
在30mg/kg剂量下，阿法替尼抑制A431抑制肿瘤的效果明显，可以显著降低肿瘤的增长速度；但将剂量降低为3mg/kg时，阿法替尼的肿瘤抑制效果显著降低；单独使用各个代表化合物同样无法显示出明显的肿瘤抑制效果。虽然30mg/kg剂量下，阿法替尼具有较好的抗肿瘤效果，但同样会导致动物体重下降，表现出较明显的系统毒性；将剂量降低为3mg/kg后，动物的体重降低显著改善，但抗肿瘤活性明显降低。
将各个代表化合物与阿法替尼联合使用后，能显著降低肿瘤抑制活性，且阿法替尼的使用剂量为3mg/kg，有效剂量显著下降。且联合用药组的动物体重无显著影响。
综上，如图9所示，阿法替尼在A431移植肿瘤模型中，在联合各个代表化合物使用后能显著提高抗肿瘤效果。
实施例8
目的：本研究考察各个代表化合物对奥希替尼AZD9291耐药细胞的增敏作用。
实验方法：
采用间歇高浓度冲击，逐渐增加维持浓度法诱导对奥希替尼耐药的HCC827细胞。具体操作步骤参照文献(刘颖慧，EGFR-TKIs耐药NSCLC细胞株的建立及耐药机制的初步探讨)3.3节。根据测定的增殖抑制率，选择奥希替尼80nM为第一轮冲击浓度，奥希替尼10nM为维持浓度，选取细胞处于对数生长期的HCC827细胞，用80nM的奥希替尼作用24小时后，弃去含药培基，换入含奥希替尼10nM的新鲜培养基，继续培养；待其90％汇合，1：3传代，3天传代一次后，开始第二轮冲击，根据测定的增殖抑制率，选择奥希替尼150nM为冲击浓度，20nM为维持浓度，奥希替尼150nM作用24小时，再更换为含奥希替尼20nM的新鲜培养基维持培养；待其恢复正常生长、正常消化传代以后，开始第三轮冲击，根据测定的增殖抑制率，选择奥希替尼200nM为冲击浓度，40nM为维持浓度，奥希替尼200nM作用24小时，更换为含奥希替尼40nM的新鲜培养基维持培养；待其恢复正常生长、正常消化传代以后，将维持浓度提高到奥希替尼160nM，待细胞恢复到，1：3传代，3天传代一次，传代15代以后，用于实验，共诱导6个月时间。
参考文献(刘颖慧，EGFR-TKIs耐药NSCLC细胞株的建立及耐药机制的初步探讨)中第2.3部分的内容，通过MTS方法测量细胞活力：分别与奥希替尼(100nM)、各个化合物(50nM)、以及奥希替尼(100nM)与各个化合物(50nM)联和使用后分别与建立的耐药细胞株孵育，测量各个组的细胞增殖情况；根据已有研究显示，各个化合物单独使用对于肿瘤的抑制作用不显著，因此将各个时间点的单独使用化合物组的化合物结果合并统计为化合物X组。
实验结果：
通过长期药物冲击，肿瘤细胞株HCC827对奥希替尼产生了显著的耐药，与文献(刘颖慧，EGFR-TKIs耐药NSCLC细胞株的建立及耐药机制的初步探讨)报道一致。在100nM浓度的奥希替尼的环境中，可以稳定增殖。单独使用各个化合物以及单独使用奥希替尼(100nM)的肿瘤增殖趋势与空白不加药物孵育的组别相同，显示不具有显著的肿瘤抑制作用。
将各个代表化合物与奥希替尼联合使用后，肿瘤细胞的增殖显著被抑制，提示各个代表化合物能有效抑制耐药细胞株的耐药活性，在不增加奥希替尼剂量的基础上增加耐药细胞对奥希替尼的敏感性(见图10)。
实施例9
目的：考察各个代表化合物与索拉非尼Sorafenib联合使用对免疫缺陷小鼠移植肿瘤的治疗作用。
实验方法：
根据美国FDA公开的Sorafenib资料中的pharmacology review(NDA 21-923)第15页中(Study Title：In Vivo Activity of the Rat Kinase Inhibitor BAY 43-9006 inHuman Tumor Xenograft Models)的方法，对雌性CD-1nude免疫缺陷小鼠接种MIA PaCa-2肿瘤细胞。当肿瘤增值到约150mm3对动物分组进行相关修改，将动物分组设为空白对照组(Vehicle组)、索拉非尼(Sorafenib 10mg/kg)组、各个化合物单独使用组(化合物C7、化合物C10、化合物C12、化合物C15、化合物C17)、各个化合物与索拉非尼联用组(化合物+Sorafenib(10mg/kg))。联用各组(除Sorafenib外，各化合物均按照5mg/kg剂量给药)在给予Sorafenib之后约2-4小时后给予各个联用化合物，各个组每天给药一次，连续给药两周，于最后给药完毕后测量肿瘤大小(重量)。
实验结果：
如图11结果所示，在10mg/kg的剂量下，Sorafenib能发挥温和的抗肿瘤作用，其他各代表化合物单独使用的抗肿瘤作用效果不强；当各个化合物与Sorafenib联合使用后，抗肿瘤效果显著增强。
实施例10
目的：考察各个代表化合物与来那替尼联合使用对免疫缺陷小鼠移植肿瘤的治疗作用。
实验方法：
根据美国FDA公开的来那替尼资料中的pharmacology review(NDA 208051，Reference ID:412509)第31页中(Effect of Neratinib(HKI-272)on the growth of3T3/neu in nude mice)的方法，对雌性nu/nu免疫缺陷小鼠接种NIH/3T3小鼠成纤维细胞，肿瘤细胞接种完毕后即开始给药，并将动物分组设为空白对照组(Vehicle组)、来那替尼(20mg/kg)组、各个化合物单独使用组(化合物C7、化合物C10、化合物C12、化合物C15、化合物C17)、各个化合物与来那替尼联用组(化合物+来那替尼(20mg/kg))。联用各组(除来那替尼外，各化合物均按照5mg/kg剂量给药)在给予来那替尼之后约2-4小时后给予各个联用化合物，各个组每天给药一次，连续给药两周，于最后给药完毕后测量肿瘤大小。
实验结果：
如图12结果显示，在20mg/kg的剂量下，来那替尼能发挥温和的抗肿瘤作用，其他各化合物单独使用的抗肿瘤作用效果不强；当各个化合物与来那替尼联合使用后，抗肿瘤效果显著增强。
实施例11
目的：考察不同剂量化合物C7与索拉非尼Sorafenib联和使用对免疫缺陷小鼠移植肿瘤的治疗作用。
实验方法：
根据美国FDA公开的Sorafenib资料中的pharmacology review(NDA 21-923)第15页中(Study Title：In Vivo Activity of the Rat Kinase Inhibitor BAY 43-9006 inHuman Tumor Xenograft Models)的方法，对雌性CD-1nude免疫缺陷小鼠接种MIA PaCa-2肿瘤细胞。当肿瘤增值到约150mm3对动物分组进行相关修改，将动物分组设为空白对照组(Vehicle组)、索拉非尼(Sorafenib 10mg/kg)+化合物C7(1mg/kg)组、索拉非尼(Sorafenib10mg/kg)+化合物C7(5mg/kg)组、索拉非尼(Sorafenib 10mg/kg)+化合物C7(75mg/kg)组，索拉非尼(Sorafenib 10mg/kg)组，各组每天给药一次，连续给药14天，于最后给药完毕后，取出肿瘤并按照测量肿瘤大小(重量)。
实验结果：
结果显示，在10mg/kg的剂量下，Sorafenib能发挥温和的抗肿瘤作用，当化合物C7与Sorafenib联合使用后，抗肿瘤效果显著增强。并且随着化合物C7剂量的增加，索拉非尼的抗肿瘤效果增加，呈现明显的剂量依赖性(见图13)。

Claims (11)

1.一种如式(I)表示的化合物在制备治疗肿瘤药物中的用途，
Figure FDA0002584288390000011
其中：
Figure FDA0002584288390000012
n独立表示0～5的整数，条件是n≤5，An表示单取代或多取代的基团，所述基团选自H、C1-C20烷基、C1-C20烃基、C1-C20酰氨基、C1-C20酰氧基、C1-C20烷酰基、C1-C20烷氧羰基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷氨基、C1-C20烷羧氨基、芳酰基、芳烷酰基、羧基、氰基、卤素、羟基、硝基和甲基噻吩基；
其特征在于将所述化合物与靶向药物联用。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述靶向药物为肿瘤靶向小分子药物或靶向免疫类药物。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述肿瘤靶向小分子药物为选自受体酪氨酸激酶抑制剂、非受体酪氨酸激酶抑制剂、Ras-Raf-MEK-MAPK信号通路阻滞剂、法尼酰基转移酶抑制剂、mTOR激酶抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、泛素-蛋白酶体抑制剂和血管生成抑制剂的激酶抑制剂。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述肿瘤靶向小分子药物选自阿法替尼、奥希替尼、索拉非尼和来那替尼。
5.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述靶向免疫类药物为选自单克隆抗体和多克隆抗体的抗体类药物。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述抗体类药物为曲妥珠单抗或西妥昔单抗。
7.根据权利要求1至6所述的用途，其特征在于，所述式(I)表示的化合物选自下述化合物：
Figure FDA0002584288390000021
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，与肿瘤靶向小分子或靶向免疫类药物联用增强抗肿瘤效果时，所述式(I)表示的化合物的用量，在小鼠体内实验的治疗有效量为1mg-75mg/kg体重/次；折算为人体的用量为5mg-375mg/60kg体重/次。
9.根据权利要求6所述的用途，其中将所述式(I)化合物与曲妥珠单抗联用，治疗耐曲妥珠单抗的肿瘤。
10.根据权利要求4所述的用途，其中将所述式(I)化合物与阿法替尼或奥希替尼联用，治疗耐阿法替尼或奥希替尼的肿瘤。
11.根据权利要求1所述的用途，其中所述式(I)化合物与靶向药物联用用于：
(1)增强所述靶向药物的药效；
(2)降低肿瘤细胞对所述靶向药物的耐药性；和/或
(3)减少所述靶向药物的治疗用量。
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