CN111821258A - 一种复方恩诺沙星口服液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种复方恩诺沙星口服液及其制备方法，100mL的所述口服液中包括恩诺沙星5g，硫酸粘杆菌素5g，海藻酸丙二醇酯0.5~2g，荞麦蛋白多糖0.5~1.2g，助溶剂0.3‑3ml，所述口服液的pH为5.0~6.5。其制备方法包含以下步骤：（1）将恩诺沙星加入到注射用水中，搅拌分散均匀后，加入助溶剂，至澄清，然后加入硫酸粘杆菌素，至完全溶解，得恩诺沙星和硫酸粘杆菌素混合溶液；（2）向恩诺沙星和硫酸粘杆菌素混合溶液中缓慢加入海藻酸丙二醇酯和荞麦蛋白多糖混合溶液，高速搅拌1h，调pH后，定容，即得。本发明能够形成稳定的制剂，不易析晶，且适口性较好。
Description
技术领域
本发明属于中兽药领域，具体涉及一种复方恩诺沙星口服液及其制备方法。
背景技术
恩诺沙星为动物专用广谱杀菌药，对支原体有特效。对大肠杆菌、克雷白杆菌、沙门氏菌、变形杆菌、绿脓杆菌、嗜血杆菌、多杀性巴氏杆菌、溶血性巴氏杆菌、金葡菌、链球菌等都有杀菌效用。研究表明恩诺沙星与硫酸粘菌素联合应用具有明显增效的作用，但是硫酸黏菌素的稳定pH范围为3～7.5，在碱性条件下易降解，恩诺沙星在中性易析晶，尤其中性条件下，不仅析晶严重，而且溶解度最低；两者做成的制剂稳定性很难保证，尤其是高含量的复方恩诺沙星，更容易发生析晶现象，其次，口服制剂的喂食过程，通常是将颗粒剂、散剂、口服液等口服剂型采用饮用水稀释后饮用，即便稀释前恩诺沙星做到了不析晶，但是稀释后由于pH的变化，同样会产生析晶现象，从而使有效成分沉入饮食槽槽底，无法喂食入动物口中，使得药物无法达到治疗浓度，影响临床效果；此外，作为口服制剂，恩诺沙星适口性较差，动物不愿采食，进一步导致药物治疗浓度达不到，使临床效果变差。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种复方恩诺沙星口服液及其制备方法。
为了实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：
技术方案一：
一种复方恩诺沙星口服液，100mL的所述口服液中包括恩诺沙星5g，硫酸粘杆菌素5g，海藻酸丙二醇酯0.5～2g，荞麦蛋白多糖0.5～1.2g，助溶剂0.3-3ml，所述口服液的pH为5.0～6.5。
进一步的，所述助溶剂选自乳酸、乙酸中的一种或两种。
更进一步的，所述助溶剂由质量浓度为80％的乳酸和冰乙酸按体积比0.2～1.5：0.1～1.5复配而成。
技术方案二：
一种复方恩诺沙星口服液的制备方法，具体包括以下步骤：
步骤一：称取各原料后，按料液质量比1:4～6，将恩诺沙星加入到注射用水中，搅拌分散均匀后，向其中加入助溶剂，使恩诺沙星溶解至澄清，得恩诺沙星溶液；
步骤二、首先，按料液质量比1:3～5，向海藻酸丙二醇酯和荞麦蛋白多糖中加入注射用水，混合均匀后，得海藻酸丙二醇酯和荞麦蛋白多糖混合溶液；然后向步骤一制得的恩诺沙星溶液中缓慢加入海藻酸丙二醇酯和荞麦蛋白多糖混合溶液，于950r/min的转速下，高速搅拌1h，得恩诺沙星包囊溶液；
步骤三、按料液质量比1:4～6，将硫酸粘杆菌素加入到注射用水中，搅拌至溶解澄清后，得硫酸粘杆菌素水溶液；
步骤四、将步骤二制得的恩诺沙星包囊溶液和步骤三制得的硫酸粘杆菌素水溶液混合，搅拌均匀后，调pH为5.0～6.5，用注射用水定容，即得；
所述缓慢加入的加入速度为：每100mL的口服液量，对应的加入速度为0.5ml/min。
技术方案三：
步骤一：称取各原料后，按料液质量比1:5～10，将恩诺沙星加入到注射用水中，搅拌分散均匀后，向其中加入助溶剂，使恩诺沙星溶解至澄清，得恩诺沙星溶液；
步骤二、向步骤一制得的恩诺沙星溶液中加入硫酸粘杆菌素，边加边搅拌，至完全溶解，得恩诺沙星和硫酸粘杆菌素混合溶液；
步骤三、首先，按料液质量比1:3～5，向海藻酸丙二醇酯和荞麦蛋白多糖中加入注射用水，混合均匀后，得海藻酸丙二醇酯和荞麦蛋白多糖混合溶液；然后向步骤二所得的恩诺沙星和硫酸粘杆菌素混合溶液中缓慢加入海藻酸丙二醇酯和荞麦蛋白多糖混合溶液于950r/min的转速下，高速搅拌1h，用氢氧化钠调pH至5.0～6.5，然后用注射用水定容，即得；
所述缓慢加入的加入速度为：每100mL的口服液量，对应的加入速度为0.5ml/min。
技术方案四：
步骤一：称取各原料后，按料液质量比1:5～10，将恩诺沙星加入到注射用水中，搅拌分散均匀后，向其中加入助溶剂，使恩诺沙星溶解至澄清，得恩诺沙星溶液；
步骤二、向步骤一制得的恩诺沙星溶液中加入硫酸粘杆菌素，边加边搅拌，至完全溶解后，调pH至6.5，得恩诺沙星和硫酸粘杆菌素混合溶液；
步骤三、首先，按料液质量比1:3～5，向海藻酸丙二醇酯和荞麦蛋白多糖中加入注射用水，混合均匀后，得海藻酸丙二醇酯和荞麦蛋白多糖混合溶液；然后向步骤二所得的恩诺沙星和硫酸粘杆菌素混合溶液中缓慢加入海藻酸丙二醇酯和荞麦蛋白多糖混合溶液后，于950r/min的转速下，高速搅拌1h，然后，用注射用水定容，即得；
所述缓慢加入的加入速度为：每100mL的口服液量，对应的加入速度为0.5ml/min。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明通过加入荞麦蛋白多糖、海藻酸丙二醇酯，两者在溶液中形成囊膜，使恩诺沙星药液包被在两者形成的囊膜内，从而形成稳定的微环境，与外界制剂环境相隔，显著提高两种药物的药液稳定性，即便恩诺沙星发生析晶现象，其也仅仅是析晶于囊模内，受囊膜包裹，无法形成沉淀，从而避免了饮水喂食过程中恩诺沙星沉淀于饮水槽槽底，导致动物无法进食，影响药效的情况发生；其次，由于囊膜外pH影响动物饮食过程中的适口性，以接近7为宜，过高、过低，均会产生刺激性，影响动物采食，而囊模内pH影响恩诺沙星的析晶稳定性，因此，即便囊外pH为6.5～7，仅需改善口服液的制备工艺，将囊内的pH控制为3～5范围内，即可保证恩诺沙星的溶解度(该pH下，恩诺沙星溶解度优于中性条件)，避免或减缓恩诺沙星的析晶现象，提高制剂的温度性；此外，荞麦蛋白多糖、海藻酸丙二醇酯形成的囊膜将恩诺沙星包裹后，还改善恩诺沙星药物的适口性问题，提高整体药效。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明进行进一步详细的叙述。
荞麦蛋白多糖：四川成都天源植物提取物有限公司。
实施例1：
一种复方恩诺沙星口服液，100mL的所述口服液中包括恩诺沙星5g，硫酸粘杆菌素5g，海藻酸丙二醇酯1.25g，荞麦蛋白多糖0.9g，助溶剂质量浓度为80％的乳酸0.9mL，助溶剂冰乙酸0.9mL；所述口服液的pH为6.5。
其制备方法为：
步骤一：称取各原料后，按料液质量比1:5，将恩诺沙星加入到注射用水中，搅拌分散均匀后，向其中加入助溶剂，使恩诺沙星溶解至澄清，得恩诺沙星溶液；所述恩诺沙星溶液的pH为4.1；
步骤二、首先，按料液质量比1:4，向海藻酸丙二醇酯和荞麦蛋白多糖中加入注射用水，混合均匀后，得海藻酸丙二醇酯和荞麦蛋白多糖混合溶液；然后向步骤一制得的恩诺沙星溶液中缓慢加入海藻酸丙二醇酯和荞麦蛋白多糖混合溶液，于950r/min的转速下，高速搅拌1h，得恩诺沙星包囊溶液；(缓慢加入的加入速度为：当制备的口服液量为100mL时，对应的加入速度为0.5ml/min，当制备的口服液量为100×N mL时，对应的加入速度为0.5×N ml/min。)
步骤三、按料液质量比1:5，将硫酸粘杆菌素加入到注射用水中，搅拌至溶解澄清后，得硫酸粘杆菌素水溶液；
步骤四、将步骤二制得的恩诺沙星包囊溶液和步骤三制得的硫酸粘杆菌素水溶液混合，搅拌均匀后，调pH为6.5，用注射用水定容，即得。
实施例2
一种复方恩诺沙星口服液，100mL的所述口服液中包括恩诺沙星5g，硫酸粘杆菌素5g，海藻酸丙二醇酯0.7g，荞麦蛋白多糖0.7g，助溶剂质量浓度为80％的乳酸0.5mL，助溶剂冰乙酸0.5mL；所述口服液的pH为6.5。
其制备方法为：同实施例1。
实施例3
一种复方恩诺沙星口服液，100mL的所述口服液中包括恩诺沙星5g，硫酸粘杆菌素5g，海藻酸丙二醇酯2g，荞麦蛋白多糖1.2g，助溶剂质量浓度为80％的乳酸1.5mL，助溶剂冰乙酸1.5mL；所述口服液的pH为6.5。
其制备方法为：同实施例1。
实施例4
一种复方恩诺沙星口服液，100mL的所述口服液中包括恩诺沙星5g，硫酸粘杆菌素5g，海藻酸丙二醇酯1.25g，荞麦蛋白多糖0.9g，助溶剂质量浓度为80％的乳酸0.9mL，助溶剂冰乙酸0.9mL；所述口服液的pH为6.5。
其制备方法为：
步骤一：称取各原料后，按料液质量比1:8，将恩诺沙星加入到注射用水中，搅拌分散均匀后，向其中加入助溶剂，使恩诺沙星溶解至澄清，得恩诺沙星溶液；
步骤二、向步骤一制得的恩诺沙星溶液中加入硫酸粘杆菌素，边加边搅拌，至完全溶解，得恩诺沙星和硫酸粘杆菌素混合溶液；所述恩诺沙星和硫酸粘杆菌素混合溶液的pH为4.1
步骤三、首先，按料液质量比1:4，向海藻酸丙二醇酯和荞麦蛋白多糖中加入注射用水，混合均匀后，得海藻酸丙二醇酯和荞麦蛋白多糖混合溶液；然后向步骤二所得的恩诺沙星和硫酸粘杆菌素混合溶液中缓慢加入海藻酸丙二醇酯和荞麦蛋白多糖混合溶液后，于950r/min的转速下，高速搅拌1h，用氢氧化钠调pH至5.0～6.5，然后用注射用水定容，即得；(缓慢加入的加入速度为：当制备的口服液量为100mL时，对应的加入速度为0.5ml/min，当制备的口服液量为100×N mL时，对应的加入速度为0.5×N ml/min)。
实施例5
一种复方恩诺沙星口服液，100mL的所述口服液中包括恩诺沙星5g，硫酸粘杆菌素5g，海藻酸丙二醇酯1.25g，荞麦蛋白多糖0.9g，助溶剂质量浓度为80％的乳酸0.9mL，助溶剂冰乙酸0.9mL；所述口服液的pH为6.5。
其制备方法为：
步骤一：称取各原料后，按料液质量比1:8，将恩诺沙星加入到注射用水中，搅拌分散均匀后，向其中加入助溶剂，使恩诺沙星溶解至澄清，得恩诺沙星溶液；
步骤二、向步骤一制得的恩诺沙星溶液中加入硫酸粘杆菌素，边加边搅拌，至完全溶解后，调pH至6.5，得恩诺沙星和硫酸粘杆菌素混合溶液；
步骤三、首先，按料液质量比1:4，向海藻酸丙二醇酯和荞麦蛋白多糖中加入注射用水，混合均匀后，得海藻酸丙二醇酯和荞麦蛋白多糖混合溶液；然后向步骤二所得的恩诺沙星和硫酸粘杆菌素混合溶液中缓慢加入海藻酸丙二醇酯和荞麦蛋白多糖混合溶液后，于950r/min的转速下，高速搅拌1h，然后，用注射用水定容，即得；(缓慢加入的加入速度为：当制备的口服液量为100mL时，对应的加入速度为0.5ml/min，当制备的口服液量为100×N mL时，对应的加入速度为0.5×N ml/min)。
对比例1
一种复方恩诺沙星口服液，100mL的所述口服液中包括恩诺沙星5g，硫酸粘杆菌素5g，助溶剂质量浓度为80％的乳酸0.9mL，助溶剂冰乙酸0.9mL；所述口服液的pH为6.5。
其制备方法为：
步骤一：称取各原料后，按料液质量比1:8，将恩诺沙星加入到注射用水中，搅拌分散均匀后，向其中加入助溶剂，使恩诺沙星溶解至澄清，得恩诺沙星溶液；
步骤二、向步骤一制得的恩诺沙星溶液中加入硫酸粘杆菌素，边加边搅拌，至完全溶解，得恩诺沙星和硫酸粘杆菌素混合溶液；
步骤三、向步骤二所得的恩诺沙星和硫酸粘杆菌素混合溶液用氢氧化钠调pH至6.5，然后用注射用水定容，即得。
对比例2
一种复方恩诺沙星口服液，100mL的所述口服液中包括恩诺沙星5g，硫酸粘杆菌素5g，海藻酸丙二醇酯1.25g，助溶剂质量浓度为80％的乳酸0.9mL，助溶剂冰乙酸0.9mL；所述口服液的pH为6.5。
其制备方法为：
步骤一：称取各原料后，按料液质量比1:5，将恩诺沙星加入到注射用水中，搅拌分散均匀后，向其中加入助溶剂，使恩诺沙星溶解至澄清，得恩诺沙星溶液；所述恩诺沙星溶液的pH为4.1；
步骤二、首先，按料液质量比1:4，向海藻酸丙二醇酯加入注射用水，混合均匀后，得海藻酸丙二醇酯溶液；向步骤一制得的恩诺沙星溶液中缓慢加入海藻酸丙二醇酯溶液，于950r/min的转速下，高速搅拌1h，得恩诺沙星包囊溶液；(缓慢加入的加入速度为：当制备的口服液量为100mL时，对应的加入速度为0.5ml/min，当制备的口服液量为100×N mL时，对应的加入速度为0.5×N ml/min)；
步骤三、按料液质量比1:5，将硫酸粘杆菌素加入到注射用水中，搅拌至溶解澄清后，得硫酸粘杆菌素水溶液；
步骤四、将步骤二制得的恩诺沙星包囊溶液和步骤三制得的硫酸粘杆菌素水溶液混合，搅拌均匀后，调pH为6.5，用注射用水定容，即得。
对比例3
一种复方恩诺沙星口服液，100mL的所述口服液中包括恩诺沙星5g，硫酸粘杆菌素5g，荞麦蛋白多糖0.9g，助溶剂质量浓度为80％的乳酸0.9mL，助溶剂冰乙酸0.9mL；所述口服液的pH为6.5。
其制备方法为：
步骤一：称取各原料后，按料液质量比1:5，将恩诺沙星加入到注射用水中，搅拌分散均匀后，向其中加入助溶剂，使恩诺沙星溶解至澄清，得恩诺沙星溶液；所述恩诺沙星溶液的pH为4.1；
步骤二、首先，按料液质量比1:4，向荞麦蛋白多糖加入注射用水，混合均匀后，得荞麦蛋白多糖溶液；向步骤一制得的恩诺沙星溶液中缓慢加入海藻酸丙二醇酯溶液，于950r/min的转速下，高速搅拌1h，得恩诺沙星包囊溶液；(缓慢加入的加入速度为：当制备的口服液量为100mL时，对应的加入速度为0.5ml/min，当制备的口服液量为100×N mL时，对应的加入速度为0.5×N ml/min)；
步骤三、按料液质量比1:5，将硫酸粘杆菌素加入到注射用水中，搅拌至溶解澄清后，得硫酸粘杆菌素水溶液；
步骤四、将步骤二制得的恩诺沙星包囊溶液和步骤三制得的硫酸粘杆菌素水溶液混合，搅拌均匀后，调pH为6.5，用注射用水定容，即得。
对比例4
一种复方恩诺沙星口服液，100mL的所述口服液中包括恩诺沙星5g，硫酸粘杆菌素5g，阿拉伯胶1.25g，荞麦蛋白多糖0.9g，助溶剂质量浓度为80％的乳酸0.9mL，助溶剂冰乙酸0.9mL；所述口服液的pH为6.5。
其制备方法为：
步骤一：称取各原料后，按料液质量比1:5，将恩诺沙星加入到注射用水中，搅拌分散均匀后，向其中加入助溶剂，使恩诺沙星溶解至澄清，得恩诺沙星溶液；所述恩诺沙星溶液的pH为4.1；
步骤二、首先，按料液质量比1:4，向阿拉伯胶和荞麦蛋白多糖中加入注射用水，混合均匀后，得阿拉伯胶和荞麦蛋白多糖混合溶液；然后向步骤一制得的恩诺沙星溶液中缓慢加入阿拉伯胶和荞麦蛋白多糖混合溶液，于950r/min的转速下，高速搅拌1h，得恩诺沙星复合溶液；(缓慢加入的加入速度为：当制备的口服液量为100mL时，对应的加入速度为0.5ml/min，当制备的口服液量为100×N mL时，对应的加入速度为0.5×N ml/min。)
步骤三、按料液质量比1:5，将硫酸粘杆菌素加入到注射用水中，搅拌至溶解澄清后，得硫酸粘杆菌素水溶液；
步骤四、将步骤二制得的恩诺沙星复合溶液和步骤三制得的硫酸粘杆菌素水溶液混合，搅拌均匀后，调pH为6.5，用注射用水定容，即得。
对比例5
一种复方恩诺沙星口服液，100mL的所述口服液中包括恩诺沙星5g，硫酸粘杆菌素5g，羧甲基纤维素钠1.25g，荞麦蛋白多糖0.9g，助溶剂质量浓度为80％的乳酸0.9mL，助溶剂冰乙酸0.9mL；所述口服液的pH为6.5。
其制备方法为：
步骤一：称取各原料后，按料液质量比1:5，将恩诺沙星加入到注射用水中，搅拌分散均匀后，向其中加入助溶剂，使恩诺沙星溶解至澄清，得恩诺沙星溶液；所述恩诺沙星溶液的pH为4.1；
步骤二、首先，按料液质量比1:4，向羧甲基纤维素钠和荞麦蛋白多糖中加入注射用水，混合均匀后，得羧甲基纤维素钠和荞麦蛋白多糖混合溶液；然后向步骤一制得的恩诺沙星溶液中缓慢加入羧甲基纤维素钠和荞麦蛋白多糖混合溶液，于950r/min的转速下，高速搅拌1h，得恩诺沙星复合溶液；(缓慢加入的加入速度为：当制备的口服液量为100mL时，对应的加入速度为0.5ml/min，当制备的口服液量为100×N mL时，对应的加入速度为0.5×N ml/min。)
步骤三、按料液质量比1:5，将硫酸粘杆菌素加入到注射用水中，搅拌至溶解澄清后，得硫酸粘杆菌素水溶液；
步骤四、将步骤二制得的恩诺沙星复合溶液和步骤三制得的硫酸粘杆菌素水溶液混合，搅拌均匀后，调pH为6.5，用注射用水定容，即得。
对比例6
一种复方恩诺沙星口服液，100mL的所述口服液中包括恩诺沙星5g，硫酸粘杆菌素5g，海藻酸丙二醇酯1.25g，壳聚糖0.9g，助溶剂质量浓度为80％的乳酸0.9mL，助溶剂冰乙酸0.9mL；所述口服液的pH为6.5。
其制备方法为：
步骤一：称取各原料后，按料液质量比1:5，将恩诺沙星加入到注射用水中，搅拌分散均匀后，向其中加入助溶剂，使恩诺沙星溶解至澄清，得恩诺沙星溶液；所述恩诺沙星溶液的pH为4.1；
步骤二、首先，按料液质量比1:4，向海藻酸丙二醇酯和壳聚糖中加入注射用水，混合均匀后，得海藻酸丙二醇酯和壳聚糖混合溶液；然后向步骤一制得的恩诺沙星溶液中缓慢加入海藻酸丙二醇酯和壳聚糖混合溶液，于950r/min的转速下，高速搅拌1h，得恩诺沙星复合溶液；(缓慢加入的加入速度为：当制备的口服液量为100mL时，对应的加入速度为0.5ml/min，当制备的口服液量为100×N mL时，对应的加入速度为0.5×N ml/min。)
步骤三、按料液质量比1:5，将硫酸粘杆菌素加入到注射用水中，搅拌至溶解澄清后，得硫酸粘杆菌素水溶液；
步骤四、将步骤二制得的恩诺沙星复合溶液和步骤三制得的硫酸粘杆菌素水溶液混合，搅拌均匀后，调pH为6.5，用注射用水定容，即得。
效果例1：药物稳定性观察
采用加速试验进行稳定性考察，各取6瓶样品，置恒温箱内，设置温度为40±2℃，RH为75±5％进行6个月试验。在第0、1、2、3、6个月末每组各取1瓶进行析晶情况和含量测定，含量测定时需要注意，出现结晶时需要过滤结晶后再测定相应含量。
一、析晶情况检测：通过眼观进行评价，无结晶-，少许结晶+，结晶++，很多结晶+++；结果见表1。
二、含量测定的检测
(1)恩诺沙星检测方法：检测条件，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.025mol/L磷酸溶液(用三乙胺调节pH值至3.0)-乙腈(83∶17)为流动相；检测波长为278nm。理论板数按恩诺沙星峰计算不低于2500。
测定法取本品适量，精密称定，当出现沉淀时，进行过滤后，再精密称定，然后加流动相适量，超声处理使溶解，用流动相稀释制成每1ml中约含50μg恩诺沙星的溶液，摇匀。精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取恩诺沙星对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得；结果见表2。
(2)硫酸粘杆菌素检测方法：精密量取本品适量，置分液漏斗中用氯仿提取4次(30ml、20ml、20ml、20ml)，弃去氯仿层，水层加灭菌水制成1ml中约含2.5μg/ml的溶液，按照抗生素测定法(中国兽药典2015版一部，附录208)测定，30000黏菌素单位相当于1mg黏菌素，结果见表3。
表1析晶情况
| 0月 | 1月 | 2月 | 3月 | 6月 | |
| 实施例1 | - | - | - | - | - |
| 实施例2 | - | - | - | - | + |
| 实施例3 | - | - | - | - | - |
| 实施例4 | - | - | - | - | - |
| 实施例5 | - | - | - | - | - |
| 对比例1 | - | + | + | ++ | +++ |
| 对比例2 | - | - | + | ++ | +++ |
| 对比例3 | - | - | + | ++ | +++ |
| 对比例4 | - | - | + | ++ | +++ |
| 对比例5 | - | - | + | ++ | +++ |
| 对比例6 | - | - | + | + | +++ |
由表中数据可知，实施例1～4效果较好，远远优于对比例1～6，其原因可能是：将恩诺沙星溶解后加入荞麦蛋白多糖、海藻酸丙二醇酯两者能够形成囊膜，将恩诺沙星药液包被在两者形成的囊膜内，使恩诺沙星在囊内形成稳定的微环境(pH3～5)，使其与外界制剂环境相隔，从而显著提高两种药物的药液稳定性。
而实施例5效果也较好，且与实施例1～4差异不显著，其原因可能是：将恩诺沙星溶解后加入荞麦蛋白多糖、海藻酸丙二醇酯两者能够形成囊膜，将恩诺沙星药液包被在两者形成的囊膜内，即便恩诺沙星析晶，其也是析晶在囊膜内，晶体与晶体之间被囊膜隔离，而无法聚集增大形成肉眼可见的沉淀。
而对比例中，将海藻酸丙二醇酯替换成羧甲基纤维素钠和阿拉伯胶后，其效果与不加海藻酸丙二醇酯无显著差异，将荞麦蛋白多糖替换成壳聚糖后与不加荞麦蛋白多糖同样无显著差异，可以得出只有海藻酸丙二醇酯和荞麦蛋白多糖的复合溶液可以形成囊膜解决恩诺沙星的析晶问题，其具有不可替代性；而对比例2～6的效果略优于对比例1可能是海藻酸丙二醇酯或荞麦蛋白多糖或羧甲基纤维素钠和阿拉伯胶或壳聚糖的加入减缓了恩诺沙星分子间的碰撞速度，从而减缓了其析晶速度导致的。
表2恩诺沙星的含量
| 0月 | 1月 | 2月 | 3月 | 6月 | |
| 实施例1 | 98.6％ | 98.6％ | 98.5％ | 98.3％ | 98.0％ |
| 实施例2 | 98.8％ | 98.7％ | 98.5％ | 97.2％ | 96.4％ |
| 实施例3 | 98.6％ | 98.6％ | 98.5％ | 98.4％ | 98.2％ |
| 实施例4 | 98.9％ | 98.5％ | 97.6％ | 96.7％ | 95.1％ |
| 实施例5 | 98.6％ | 98.4％ | 98.3％ | 97.8％ | 97.4％ |
| 对比例1 | 98.3％ | 96.2％ | 92.8％ | 85.0％ | 75.1％ |
| 对比例2 | 98.5％ | 98.3％ | 96.2％ | 93.1％ | 83.0％ |
| 对比例3 | 98.4％ | 98.1％ | 95.5％ | 92.2％ | 81.2％ |
| 对比例4 | 98.5％ | 98.2％ | 95.3％ | 93.1％ | 82.1％ |
| 对比例5 | 98.6％ | 98.0％ | 95.2％ | 91.0％ | 83.6％ |
| 对比例6 | 98.5％ | 98.2％ | 94.9％ | 89.2％ | 82.0％ |
由表2中数据可知，实施例1～4效果较好，远远优于对比例1～6，其原因可能是：荞麦蛋白多糖、海藻酸丙二醇酯的加入，两者能够形成囊膜，将恩诺沙星药液包被在两者形成的囊膜内，形成稳定的微环境，使其与外界制剂环境相隔，从而显著提高两种药物的药液稳定性。而实施例5效果也较好，且与实施例1～4差异不显著，将恩诺沙星溶解后加入荞麦蛋白多糖、海藻酸丙二醇酯两者能够形成囊膜，将恩诺沙星药液包被在两者形成的囊膜内，即便恩诺沙星析晶，其也是析晶在囊膜内，晶体与晶体间被囊膜隔离，无法聚集增大形成肉眼可见的沉淀，同样也无法通过过滤与液体进行分离；而当过滤后的采用超声促溶过程中，析晶于囊膜内的晶体有再次溶解，从而使其含量的测定结果与实施例1～5相当。
而对比例中，将海藻酸丙二醇酯替换成羧甲基纤维素钠和阿拉伯胶后，其效果与不加海藻酸丙二醇酯无显著差异，将荞麦蛋白多糖替换成壳聚糖后与不加荞麦蛋白多糖同样无显著差异，因此，可以得出只有海藻酸丙二醇酯和荞麦蛋白多糖的复合溶液可以形成囊膜解决恩诺沙星的析晶问题，其具有不可替代性，且海藻酸丙二醇酯和荞麦蛋白多糖的加入对硫酸粘菌素的含量没有显著影响。
表3硫酸粘菌素的含量
由表3数据可知：各实施例和对比例中，硫酸粘菌素的含量差异不显著，因此，可以得出：本发明方法对硫酸粘菌素的含量无显著影响。
效果例2适口性试验
1：苦味试验：将各实施例和对比例制得的口服液，选取10个试验人员进行品尝，然后对每组进行投票，决定其苦味情况评判结果；不苦-，微苦+，特苦++；结果见表4。
2、饮水采食情况：
将选定的110头健康猪为实验对象，随机分为11组，每组10头，体重大约在50kg左右，正常饲喂。采用自由饮水的方式进行试验。每组定量给水50L，早晨6:30开始给水，第二天给水前计量剩余水量，每组进行记录。给药量：每100ml兑水200L，按照上述方法进行操作；观察各组饮水量，结果见表4。
表4
由表中数据可知，实施例1～5效果最好，远远优于对比例1～6，其原因可能是荞麦蛋白多糖、海藻酸丙二醇酯的加入，两者能够形成囊膜，将恩诺沙星药液包被在两者形成的囊膜内，从而改善了恩诺沙星的适口性，解决了动物不愿饮食的问题。
以上所述实施方式仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域一般技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。
Claims (6)
1.一种复方恩诺沙星口服液，其特征在于，100mL的所述口服液中包括恩诺沙星5g，硫酸粘杆菌素5g，海藻酸丙二醇酯0.5~2g，荞麦蛋白多糖0.5~1.2g，助溶剂0.3-3ml，所述口服液的pH为5.0~6.5。
2.根据权利要求1所述的一种复方恩诺沙星口服液，其特征在于，所述助溶剂选自乳酸、乙酸中的一种或两种。
3.根据权利要求2所述的一种复方恩诺沙星口服液，其特征在于，所述助溶剂由质量浓度为80%的乳酸和冰乙酸按体积比0.2~1.5：0.1~1.5复配而成。
4.一种如权利要求1~3任一项所述的复方恩诺沙星口服液的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
步骤一：称取各原料后，按料液质量比1:4~6，将恩诺沙星加入到注射用水中，搅拌分散均匀后，向其中加入助溶剂，使恩诺沙星溶解至澄清，得恩诺沙星溶液；
步骤二、首先，按料液质量比1:3~5，向海藻酸丙二醇酯和荞麦蛋白多糖中加入注射用水，混合均匀后，得海藻酸丙二醇酯和荞麦蛋白多糖混合溶液；然后向步骤一制得的恩诺沙星溶液中缓慢加入海藻酸丙二醇酯和荞麦蛋白多糖混合溶液，于950r/min的转速下，高速搅拌1h，得恩诺沙星包囊溶液；
步骤三、按料液质量比1:4~6，将硫酸粘杆菌素加入到注射用水中，搅拌至溶解澄清后，得硫酸粘杆菌素水溶液；
步骤四、将步骤二制得的恩诺沙星包囊溶液和步骤三制得的硫酸粘杆菌素水溶液混合，搅拌均匀后，调pH为5.0~6.5，用注射用水定容，即得；
所述缓慢加入的加入速度为：每100mL的口服液量，对应的加入速度为0.5ml/min。
5.一种如权利要求1~3任一项所述的复方恩诺沙星口服液的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
步骤一：称取各原料后，按料液质量比1:5~10，将恩诺沙星加入到注射用水中，搅拌分散均匀后，向其中加入助溶剂，使恩诺沙星溶解至澄清，得恩诺沙星溶液；
步骤二、向步骤一制得的恩诺沙星溶液中加入硫酸粘杆菌素，边加边搅拌，至完全溶解，得恩诺沙星和硫酸粘杆菌素混合溶液；
步骤三、首先，按料液质量比1:3~5，向海藻酸丙二醇酯和荞麦蛋白多糖中加入注射用水，混合均匀后，得海藻酸丙二醇酯和荞麦蛋白多糖混合溶液；然后向步骤二所得的恩诺沙星和硫酸粘杆菌素混合溶液中缓慢加入海藻酸丙二醇酯和荞麦蛋白多糖混合溶液于950r/min的转速下，高速搅拌1h，用氢氧化钠调pH至5.0~6.5，然后用注射用水定容，即得；
所述缓慢加入的加入速度为：每100mL的口服液量，对应的加入速度为0.5ml/min。
6.一种如权利要求1~3任一项所述的复方恩诺沙星口服液的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
步骤一：称取各原料后，按料液质量比1: 5~10，将恩诺沙星加入到注射用水中，搅拌分散均匀后，向其中加入助溶剂，使恩诺沙星溶解至澄清，得恩诺沙星溶液；
步骤二、向步骤一制得的恩诺沙星溶液中加入硫酸粘杆菌素，边加边搅拌，至完全溶解后，调pH至6.5，得恩诺沙星和硫酸粘杆菌素混合溶液；
步骤三、首先，按料液质量比1: 3~5，向海藻酸丙二醇酯和荞麦蛋白多糖中加入注射用水，混合均匀后，得海藻酸丙二醇酯和荞麦蛋白多糖混合溶液；然后向步骤二所得的恩诺沙星和硫酸粘杆菌素混合溶液中缓慢加入海藻酸丙二醇酯和荞麦蛋白多糖混合溶液后，于950r/min的转速下，高速搅拌1h，然后，用注射用水定容，即得；
所述缓慢加入的加入速度为：每100mL的口服液量，对应的加入速度为0.5ml/min。
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