CN111819190A - 器官纤维化的预防和治疗 - Google Patents
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Abstract
本公开提供了一种治疗器官纤维化的方法，所述方法包括向罹患器官纤维化的患者施用c‑P4H抑制剂以抵抗病理性纤维化。c‑P4H抑制剂可通过各种途径施用，包括使用喷雾器以气雾化状态施用、静脉内注射、腹膜内注射或皮下注射。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年1月9日提交的美国临时申请号62/615,170和2018年7月17日提交的美国临时申请号62/699,424的优先权权益，其全部内容以引用的方式并入本文中。
背景技术
据估计，纤维化在发达国家中造成约45％的死亡。纤维化可定义为细胞外基质，特别是纤维性胶原的异常或过量积累，是包括特发性肺纤维化、肝病和肾病在内的许多炎症和代谢疾病中进行性器官功能障碍的关键驱动因素。这些病况仍得不到较好的治疗。有效疗法极少并且特异性靶向纤维化发生的疗法更少。这就突显出对于深入理解纤维化发生的发病机理并将这一知识转化为新颖治疗的需求。
肺纤维化是肺组织结疤和特发性肺纤维化(IPF)，它属于以累及肺间质为特征的超过两百种肺病中的一大组疾病，定义为在年长成人中发生的起因未知的慢性、进行性、不可逆纤维化间质性肺炎的一种特定形式。在美国，现有100,000人患有特发性肺病，并且每年有超过42,000位65岁及以上的老人被诊断患有IPF。临床过程描述为呼吸困难和肺功能的进行性恶化并且伴随不良预后。治疗选择局限于停止疾病进展和氧补充以改善症状和器官功能。IPF的临床过程包括急性恶化，通常需要住院。
炎症是肺纤维化发展的关键，并且包括肥大细胞在内的炎性细胞在肺纤维化中大量存在。临床上，肺纤维化的严重程度与肥大细胞数量之间的相关性已得到充分证明。先前以肺纤维化鼠类模型进行的研究显示，肥大细胞在病理性胶原沉积中起到重要作用。在肺中，发现肥大细胞与成纤维细胞紧密靠近，而成纤维细胞是引起胶原合成和分泌的细胞。肥大细胞介体可引起纤维化发生，并刺激人肺成纤维细胞中胶原的合成。
胶原组装成其成熟的三螺旋形式需要脯氨酰羟基化，由此将原胶原中的脯氨酸残基转化成羟基脯氨酸。胶原脯氨酰-4-羟化酶(c-P4H)是负责脯氨酰羟基化的酶。c-P4H酶是2-酮戊二酸(2-OG)依赖性双加氧酶超家族的成员，在活性位点处具有Fe(II)原子并且需要氧和2-OG作为共同底物。c-P4H酶的催化活性形式是α-2β-2四聚体，其催化胶原中羟基脯氨酸的翻译后形成。
另一组脯氨酰4-羟化酶是与缺氧诱导因子(HIF)相关的脯氨酰羟化酶结构域(PHD)酶。HIF PHD酶在结构上与c-P4H相关，并且也属于2-OG依赖性双加氧酶超家族。HIFPHD拮抗剂的实例有许多，它们因与2-OG具有结构类似性而充当竞争性抑制剂。这些抑制剂可用作2-OG的竞争性拮抗剂，2-OG作为辅因子，从分子氧接受一个氧而变成琥珀酸酯，此时第二个氧形成反式-4-羟基脯氨酸。
发明概述
在一个方面，本公开提供一种治疗需要此类治疗的患者的器官纤维化的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的胶原脯氨酰-4-羟化酶(c-P4H)抑制剂。在一些实施方案中，所述器官选自下组：肺、肾和肝。
在一些实施方案中，所述c-P4H抑制剂是间歇性施用的。
在一些实施方案中，所述c-P4H抑制剂是每隔一天、每三天、每五天或一周一次施用的。在一些实施方案中，所述c-P4H抑制剂是每小时、每两小时、每三小时、每六小时或每十二小时施用的。
在一些实施方案中，所述c-P4H抑制剂通过静脉内(i.v.)注射、腹膜内(i.p.)注射、皮下(s.c.)注射或气雾化递送来施用。
在一些实施方案中，所述c-P4H抑制剂是小分子抑制剂。在一些实施方案中，c-P4H的所述小分子抑制剂是脯氨酰羟化酶结构域(PHD)抑制剂。在一些实施方案中，所述PHD抑制剂特异性抑制c-P4H的活性。
在一些实施方案中，其中所述PHD抑制剂选自下组：罗沙司他(Roxadustat，RXD)(FG-4592)、伐度司他(Vadadustat)(AKB-6548)、达普司他(Daprodustat)(GSK-1278863)以及莫立司他(Molidustat)(BAY 85-3934)。
在一些实施方案中，所述PHD抑制剂具有以下化学结构
其中：
R1选自下组：羟基、烷氧基、被取代的烷氧基、芳氧基以及被取代的芳氧基；
R2和R3独立地选自下组：氢、烷基、被取代的烷基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂环烷基、被取代的杂环烷基、杂芳基以及被取代的杂芳基；或R2与R3连同其所连接的碳原子一起形成环烷基、被取代的环烷基、杂环烷基或被取代的杂环烷基；
R4选自下组：氢、烷基和被取代的烷基；
R5选自下组：羟基、烷氧基和被取代的烷氧基；
R6选自下组：氢、烷基、被取代的烷基、环烷基、被取代的环烷基、氰基、卤素、羟基、烷氧基、被取代的烷氧基、氨基、被取代的氨基、arylozy、被取代的arylozy、氨基酰基、被取代的氨基酰基、环烷氧基、被取代的环烷氧基、芳基、被取代的芳基、芳氧基、被取代的芳氧基、杂环烷基、被取代的杂环烷基、杂芳氧基、被取代的杂芳氧基、杂芳基以及被取代的杂芳基；并且
R7、R8、R9和R10独立地选自下组：氢、卤素、烷基、被取代的烷基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、烷氧基、被取代的烷氧基、芳氧基以及被取代的芳氧基。
在一些实施方案中，R6是烷基。在另一个实施方案中，R6处的烷基是甲基。
在一些实施方案中，R5是羟基。
在一些实施方案中，R8是芳氧基。
在一些实施方案中，其中R6是甲基并且R5是羟基。
在一个特定实施方案中，所述PHD抑制剂是FG-4592，其中所述FG-4592具有N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-基)羰基]甘氨酸)]的化学名称和以下化学结构：
在一些实施方案中，所述PHD抑制剂以0.2mg/kg与20mg/kg之间的量施用。在一些实施方案中，所述PHD抑制剂以50mg/kg与200mg/kg之间的量施用。
在一些实施方案中，所述PHD抑制剂是2-酮戊二酸类似物。
在一个特定实施方案中，所述2-酮戊二酸类似物是二甲基草酰甘氨酸(DMOG)，其中所述DMOG具有N-(2-甲氧基-2-氧代乙酰基)甘氨酸甲酯)的化学名称和以下化学结构：
在一些实施方案中，所述DMOG以50mg/kg与200mg/kg之间的量施用。
在一些实施方案中，所述c-P4H酶的活性的抑制是通过选自下组的方法实现的：引入核酸抑制剂、CRISPR/Cas系统、Cre/Lox系统、TALEN系统和同源重组。
在一些实施方案中，所述核酸抑制剂选自下组：反义RNA、小干扰RNA、RNAi微RNA、人工微RNA以及核糖核酸酶。
本发明另一方面涉及一种表达载体，所述表达载体包含可操作地连接至在细胞中起作用的调控区的核苷酸序列，所述核苷酸序列被转录成c-P4H基因表达的核酸抑制剂，其中所述核酸选自下组：反义RNA、小干扰RNA、RNAi微RNA、人工微RNA以及核糖核酸酶。
在一些实施方案中，所述调控区包含诱导型启动子、组织特异性启动子或器官特异性启动子。
在一些实施方案中，所述器官特异性启动子选自下组：肺特异性启动子、肾特异性启动子和肝特异性启动子。
附图简述
本专利或申请文件含有至少一幅彩色附图。带有彩色附图的本专利或专利申请公开的复本将在提出请求并支付必要费用之后由专利局提供。
图1A-1C.A.人肺成纤维细胞摄取被荧光染料标记的肥大细胞外泌体。成纤维细胞核用荧光DAPI标记。在重叠荧光信号的透射光下以60×倍率观察。B.与成纤维细胞紧密相邻的肥大细胞。电子显微照片显示出肥大细胞(MC)、成纤维细胞(FB)、胶原(col)与血管(bv)之间的关系，7,500×。C.外泌体(EXO)诱导人肺成纤维细胞(HLF)胶原合成和分泌。将HLF细胞与EXO(40μg/ml)共培养，在24、48和72小时之后收集上清液，用于测量新分泌的胶原。使用细胞裂解物定量总蛋白/孔以进行归一化。数据是三个独立实验(n＝3)的平均值±SEM，每个点都是一式三份操作。*P<0.05，**P<0.01，***p<0.001。
图2A-2C.A.在24、48和72小时之后TGF-β1(10ng/ml)±使用TGFβR1抑制剂SB543554(1μM)的组合治疗对人肺成纤维细胞(HLF)胶原分泌的影响。使用细胞裂解物定量总蛋白/孔以进行归一化。数据是三个独立实验(n＝3)的平均值±SEM，每个点都是一式三份操作。*P<0.05。B.TGF-β1(10ng/ml)或外泌体(EXO)(40μg/ml)±TGF-βR1抑制的组合治疗的效果。使用细胞裂解物定量总蛋白/孔以进行归一化。数据是三个独立实验(n＝3)的平均值±SEM，每个点都是一式三份操作。*P<0.05，**P<0.01。C.探测磷酸化和非磷酸化Smad2和Smad3(典型TGF-b信号传导介体)的人肺成纤维细胞(HLF)匀浆的蛋白质印迹。细胞裂解物是在用TGFβ1(10ng/ml)或外泌体(EXO)(40μg/ml)处理24小时后制备得到。GAPDH用作管家基因。
图3A-3E A.作为HIF PHD抑制剂的罗沙司他(RXD)减少人肺成纤维细胞中组成性、TGF-β诱导和外泌体(EXO)诱导的人肺成纤维细胞胶原分泌。将人肺成纤维细胞暴露于TGF-β(10ng/ml)或与EXO(40μg/ml)共培养，并收集上清液用于测量新分泌的胶原。以10μg/ml使用RXD。使用细胞裂解物定量总蛋白/孔以进行归一化。数据是三个独立实验(n＝3)的平均值±SEM，每个点都是一式三份操作。*P<0.05，***P<0.001，***P<0.0001。B.-E.RXD防止了TGF-β观察到的成纤维细胞迁移/积累/病灶。未经处理(Con)(B)、用TGF-β(10ng/ml)处理(C)、或用TGF-β+RXD(10mg/ml)处理(D)和(E)的transwell板中人肺成纤维细胞的低倍放大代表性图像。RXD降低人肺成纤维细胞中平滑肌肌动蛋白(SMA)的丰度。
图4.RXD降低了c-P4H四聚体(即胶原P4H的催化活性形式)的相对表达。在梯度凝胶上，在非变性条件下对人肺成纤维细胞匀浆进行蛋白质印迹，并用抗α亚基单体(60kD)进行探测。四聚体在240kD处以箭头指示。RXD在所有情况下均增加α-亚基单体丰度(60kD谱带)。以10mg/ml使用RXD。
图5A-5C.RXD在体外响应氧补充和随后的室内空气恢复而减少肥大细胞脱粒。A.β-已糖胺酶(β-hex)和B.肥大细胞类胰蛋白酶是在定时控制(室内空气(RA))的72小时时间点于肥大细胞上清液中测量，HOrec定义为在高氧中保持1天之后于室内空气中保持2天的恢复情况，并且HOrec+RXD是在浸泡细胞的培养基中添加PHD抑制剂时的恢复情况。以10mg/ml使用RXD。*P<0.05，***P<0.001，n＝3次实验。C.在实验性博莱霉素(bleomycin，Bleo)小鼠模型中，用RXD减少在体内于肺纤维化中观察到的肥大细胞数量的增加。***P<0.001，生理盐水相对于博莱霉素治疗；*P<0.05，bleo相对于bleo+RXD。NS＝不显著
图6.描绘肥大细胞依赖性成纤维细胞(FB)激活的模式的草图。
图7.胶原合成图。本图描绘了经典配体-受体介导的纤维化发生路径以及本申请中所公开的其他的纤维化发生路径。转化生长因子β(TGF-β)路径对于几乎所有类型的纤维化都很重要。这些路径引起纤维基因的核转录，随后内质网(ER)中前原胶原的翻译后修饰。所述其他纤维化发生路径可绕过核转录并直接靶向ER，该路径包括本申请中展示的肥大细胞外泌体。由c-P4H引起的前原胶原翻译后修饰是产生原胶原，即胶原前体的限速步骤。
图8A-8C.刺激人成纤维细胞增加C-P4H丰度。人成纤维细胞中作为胶原合成中的关键酶的P4H的免疫表达显示于A.未处理、B.+TGF-β和C.+肥大细胞外泌体(EXO)中。核(蓝色)用DAPI进行染色。比例尺＝10μm。
图9.罗沙司他抑制刺激的人成纤维细胞中C-P4H的增加。脯氨酰-4-羟化酶(P4H)的免疫表达。相较于未处理的人成纤维细胞，暴露于TGF-β或肥大细胞外泌体(EXO)的HLF中获得的P4H免疫荧光(绿色)的相对像素强度明显较高。****P<0.001。
图10A-10B.罗沙司他(RXD)对成纤维细胞胶原基因转录物无影响。HiF脯氨酰羟化酶结构域抑制剂，如罗沙司他，在翻译后修饰水平上而非在转录水平上起作用。因此，罗沙司他不会像TGF-β抑制那样改变纤维基因转录物的增加。A.在所述条件下胶原3的相对基因表达。B.在所述条件下胶原1的相对基因表达。
图11A-11B.体内肺纤维化鼠类模型。用罗沙司他治疗使博莱霉素诱发的肺纤维化减少。来自博莱霉素治疗的小鼠的马松三色法(Masson's trichrome)染色的肺在14天时间点的代表性显微照片。罗沙司他减少纤维化。
图12.罗沙司他使博莱霉素诱导的肺顺应性降低变正常。肺功能测试证明，罗沙司他(RXD)治疗减小与博莱霉素(Bleo)相关的肺顺应性降低。Sal＝生理盐水媒介物。
图13A-13B.罗沙司他(RXD)对肺胶原基因转录物无影响。罗沙司他没有改变由肺暴露于博莱霉素引起的纤维基因转录物增加。A.在所述条件下胶原1的相对基因表达。B.在所述条件下胶原3的相对基因表达。
图14.作为胶原合成的成药性靶标的C-P4H的图。使用HIF PHD抑制剂，如罗沙司他，通过防止前原胶原肽中的脯氨酸羟基化来中断ER中前原胶原的翻译后修饰。羟基化不足的链不会形成在体温下稳定的三螺旋结构域并因此经历降解。
图15A-15D.罗沙司他和肾单侧输尿管阻塞(UUO)。所有肾切片都用马松三色法染色。A.在单侧输尿管阻塞的第14天未治疗的肾的染色皮质(RXD-)。B.在单侧输尿管阻塞的第14天未治疗的肾的染色髓质(RXD-)。C.在单侧输尿管阻塞的第14天用罗沙司他治疗的肾的染色的皮质(RXD+)。D.在单侧输尿管阻塞的第14天用罗沙司他治疗的肾的染色髓质(RXD+)。
图16A-16F.用RXD治疗减少UUO中的肾纤维化。用马松三色法染色的对照、UUO和UUO+RXD肾的代表性配对的皮质和髓质切片(来自同一个肾)。胶原染成蓝色。A.对照肾皮质的胶原染色。B.UUO肾皮质的胶原染色。C.用RXD治疗的UUO肾髓质的胶原染色。D.对照肾髓质的胶原染色。E.UUO肾髓质的胶原染色。F.用RXD治疗的UUO肾髓质的胶原染色。相较于对照肾切片(A和D)，UUO肾(皮质和髓质)中胶原染色比较丰富(B和E)。如在UUO肾皮质和髓质中所见，用RXD治疗减轻了纤维化(C和F)。
图17.RXD减少UUO肾中的纤维化。胶原(蓝色)染色是在多个高倍视野中，在马松三色法染色的固定肾切片中逐像素定量的。****P<0.0001，皮质UUO对比皮质UUO+RXD；以及髓质UUO对比髓质UUO+RXD。在RXD存在和不存在下对照皮质与髓质胶原染色之间无显著差异。N＝4只小鼠/组。
图18A-18E.HLF摄取MC-EXO通过不依赖Smad的路径刺激胶原合成。A.HLF摄取MC-EXO，以PKH-67标记(绿色)。核用DAPI标记(蓝色)。用倒置式落射荧光显微镜观察。比例尺＝15μM。B.以下的共聚焦图像：I.标记的MC-EXO(CellVue Claret Far Red)；II.用mNeonGreen-KDEL瞬时转染的HLF，mNeonGreen-KDEL是ER的荧光标记物；III.显示出核的DAPI标记的HLF；IV.显示HLF ER中MC-EXO的摄取的叠加图像(I.II.III)。C.在处理之后72小时收集用EXO(40μg)和TGF-β(10ng/ml)处理的HLF的裂解物，并进行RT qPCR以确定归一化至GAPDH的胶原I和胶原3的相对基因表达。D.用MC-EXO(40μg)或TGF-β(10ng/ml)孵育的HLF的裂解物的羟基脯氨酸含量。E.在来自HLF、HLF+MC-EXO(40μl)、TGF-β(10ng/ml)和HLF+EPI-EXO的上清液中测量分泌的胶原。胶原是通过Sircol测定法测量。所有测定法都一式三份进行。**P<0.01；***P<0.001，相对于HLF。
图19A-19E.在HLF中，RXD抑制脯氨酸羟基化、羟基脯氨酸、C-P4H丰度及分泌的胶原。A.HLF提取蛋白的LC-MC分析显示，RXD防止胶原1和3中的脯氨酸羟基化。B.RXD抑制HLF中TGF-β诱导的羟基脯氨酸的增加。C.在蛋白质印迹中，RXD减少HLF裂解物+MC-EXO和+TGFβ中的C-P4H的丰度。肌动蛋白作为对照进行操作。D.RXD抑制C-P4H荧光强度的增加，所述荧光强度是在HLF+MC-EXO和HLF+TGF-β中测量的。E.用RXD阻止来自未处理以及经+MC-EXO和+TGF-β处理的HLF的HLF裂解物中的分泌胶原(Sircol)。*P<0.05；**P<0.01；***P<0.001，****P<0.0001，相对于HLF。所有测定法都一式三份进行。
图20A-20E.RXD抑制鼠类肺中博莱霉素诱发的纤维化。A.在RXD治疗的博莱霉素小鼠中肺羟基脯氨酸含量明显降低。B.-E.用马松三色法针对胶原沉积染色的肺切片：B＝滴注生理盐水的对照小鼠，C＝RXD治疗的滴注生理盐水的对照小鼠，D＝滴注博莱霉素的小鼠，E＝RXD+滴注博来霉素的小鼠。**P<0.01，Bleo对比Bleo+RXD。NS＝不显著。N＝5只小鼠/组。比例尺＝250μm。
发明详述
本公开的一个方面至少部分地预测出于治疗目的调节胶原脯氨酰-4-羟化酶(c-P4H)路径可预防、改善和/或减轻器官纤维化。本文所用的术语“预防”指延迟或消除纤维化的发作，或减少患者群体中纤维化的发生。本公开是基于以下发现：抑制c-P4H酶是一种有效的抗纤维化方法，该方法防止新合成胶原的产生，同时不影响现有的胶原。
在一些实施方案中，患者罹患肺部的纤维化(肺纤维化)、肾部的纤维化(肾纤维化)或肝部的纤维化(肝纤维化)。
在一些实施方案中，抑制c-P4H是通过c-P4H抑制剂来实现的。
在一个实施方案中，C-P4H抑制剂不是连续地施用给受试者；而是间歇性施用的。在一个特定的实施方案中，C-P4H抑制剂的间歇性施用是每隔一天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次或一周一次进行的。在另一个特定的实施方案中，C-P4H抑制剂的间歇性施用是每小时一次、每两小时一次、每三小时一次、每六小时一次、每十小时一次或每十二小时一次进行的。
在一些实施方案中，C-P4H抑制剂的有效量是约0.2mg/kg至100mg/kg。在其它实施方案中，C-P4H抑制剂的有效量是约0.2mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、150mg/kg、175mg/kg或200mg/kg的C-P4H抑制剂。
在一些实施方案中，C-P4H抑制剂是一种抑制C-P4H羟化酶活性的药剂。抑制C-P4H羟化酶活性的药剂是降低或以其它方式调节C-P4H羟化酶活性的任何药剂。
在一些实施方案中，c-P4H抑制剂是小分子化合物。本文所用的术语“小分子化合物”是指通常具有小于2000道尔顿、1500道尔顿、1000道尔顿、800道尔顿或600道尔顿的分子量的小有机化合物。
在一些实施方案中，c-P4H抑制剂抑制c-P4H的脯氨酰羟化酶结构域(PHD)(PHD抑制剂)。
在一个特定实施方案中，所述PHD抑制剂特异性抑制c-P4H。术语“特异性c-P4H抑制剂”或“选择性c-P4H抑制剂”是指相对于2-酮戊二酸(2-OG)依赖性双加氧酶超家族的其它成员，选择性抑制c-P4H的化合物或化合物的混合物。
在本发明的特定实施方案中，抑制c-P4H羟化酶活性的药剂是2-酮戊二酸的结构模拟物。此类化合物可竞争性抑制目标2-酮戊二酸双加氧酶家族成员。
用于本发明中的HIF羟化酶抑制剂的通用结构是
其中：
R1选自下组：羟基、烷氧基、被取代的烷氧基、芳氧基以及被取代的芳氧基；
R2和R3独立地选自下组：氢、烷基、被取代的烷基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂环烷基、被取代的杂环烷基、杂芳基以及被取代的杂芳基；或R2与R3连同其所连接的碳原子一起形成环烷基、被取代的环烷基、杂环烷基或被取代的杂环烷基；
R4选自下组：氢、烷基和被取代的烷基；
R5选自下组：羟基、烷氧基和被取代的烷氧基；
R6选自下组：氢、烷基、被取代的烷基、环烷基、被取代的环烷基、氰基、卤素、羟基、烷氧基、被取代的烷氧基、氨基、被取代的氨基、芳氧基(arylozy)、被取代的芳氧基(substituted arylozy)、氨基酰基、被取代的氨基酰基、环烷氧基、被取代的环烷氧基、芳基、被取代的芳基、芳氧基、被取代的芳氧基、杂环烷基、被取代的杂环烷基、杂芳氧基、被取代的杂芳氧基、杂芳基以及被取代的杂芳基；并且
R7、R8、R9和R10独立地选自下组：氢、卤素、烷基、被取代的烷基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、烷氧基、被取代的烷氧基、芳氧基以及被取代的芳氧基。
在一些实施方案中，R6是烷基。在另一个实施方案中，R6处的烷基是甲基。
在一些实施方案中，R5是羟基。
在一些实施方案中，R8是芳氧基。
在一些实施方案中，其中R6是甲基并且R5是羟基。
如本文所使用，术语“烷基”是指具有1至10个碳原子，更特别地1至5个碳原子，并且甚至更特别地1至3个碳原子的直链或支链饱和烃基。代表性烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。
术语“被取代的烷基”是指具有1至10个碳原子，更特别地1至5个碳原子，且具有1至5个取代基，优选地1至3个取代基的烷基，所述取代基各自独立地选自下组：烷氧基、被取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、被取代的氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、被取代的芳基、芳氧基、被取代的芳氧基、芳氧基芳基、被取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代、硫酮基、羧基、羧基酯、环烷基、被取代的环烷基、硫代、烷硫基、被取代的烷硫基、芳硫基、被取代的芳硫基、环烷基硫基、被取代的环烷基硫基、杂芳硫基、被取代的杂芳硫基、杂环基硫基、被取代的杂环基硫基、磺酰基、被取代的磺酰基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基、被取代的杂环基、环烷氧基、被取代的环烷氧基、杂芳氧基、被取代的杂芳氧基、杂环基氧基、被取代的杂环基氧基、氧基羰基氨基、氧基硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-被取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-被取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-被取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-被取代的杂环基以及-OSO2-NR11R11、-NR11S(O)2-NR11-烷基、-NR11S(O)2-NR11-被取代的烷基、-NR11S(O)2-NR11-芳基、-NR11S(O)2-NR11-被取代的芳基、-NR11S(O)2-NR11-杂芳基、-NR11S(O)2-NR11-被取代的杂芳基、-NR11S(O)2-NR11-杂环基以及-NR11S(O)2-R11-被取代的杂环基，其中各R11独立地选自氢或烷基。代表性被取代的烷基包括三氟甲基、苯甲基、吡唑-1-基甲基等。
术语“烷氧基”是指基团“烷基-O-”，其包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基等。
术语“被取代的烷氧基”是指基团“被取代的烷基-O-”。
术语“酰基”是指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、被取代的烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、被取代的烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、被取代的炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、被取代的环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、被取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、被取代的杂芳基-C(O)、杂环基-C(O)-以及被取代的杂环基-C(O)-，条件是，所述杂环基或被取代的杂环基的氮原子不结合至-C(O)-基团，其中烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基以及被取代的杂环基如本文所定义。
术语“氨基酰基”或“酰胺”、或前缀“氨甲酰基”、“甲酰胺”、“被取代的氨甲酰基”或“被取代的甲酰胺”是指基团-C(O)NR12R12，其中各R12独立地选自下组：氢、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、环烷基、被取代的环烷基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基以及被取代的杂环基；或其中各R12与氮原子接合在一起形成杂环基或被取代的杂环基，并且其中烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基以及被取代的杂环基如本文所定义。
术语“酰氧基”是指基团烷基-C(O)O-、被取代的烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、被取代的烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、被取代的炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、被取代的芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、被取代的环烷基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、被取代的杂芳基-C(O)O-、杂环基-C(O)O-以及被取代的杂环基-C(O)O-，其中烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基以及被取代的杂环基如本文所定义。
术语“烯基”是指具有2至6个碳原子且优选地具有2至4个碳原子，并且具有至少1个且优选地具有1至2个烯系(>C═C<)不饱和位点的烯系不饱和单价烃基。代表性烯基包括乙烯基(乙烯-1-基)、烯丙基、丁-3-烯基等。
术语“被取代的烯基”是指具有1至3个取代基且优选地具有1至2个取代基的烯基，所述取代基选自下组：烷氧基、被取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、被取代的氨基、氨基酰基、芳基、被取代的芳基、芳氧基、被取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基酯、环烷基、被取代的环烷基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基以及被取代的杂环基。适当时，这一术语包括E(反式)和Z(顺式)异构体。它还包括E组分和Z组分的混合物。
术语“炔基”是指具有2至6个碳原子且优选地2至3个碳原子，并且具有至少1个且优选地1至2个炔系(-C≡C-)不饱和位点的炔系不饱和单价烃基。代表性炔基包括乙炔-1-基、丙炔-1-基、丙炔-2-基等。
术语“氨基”是指基团-NH2。
术语“被取代的氨基”是指基团-NR13R13，其中各R13独立地选自下组：氢、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基、被取代的杂环基、磺酰基以及被取代的磺酰基，条件是，两个R13基团不都是氢；或R13基团可与氮原子接合在一起形成杂环基或被取代的杂环基环。代表性被取代的氨基包括苯基氨基、甲基苯基氨基等。代表性被取代的氨基包括(乙酸-2-基)氨基等。
术语“酰基氨基”是指基团-NR14C(O)烷基、-NR14C(O)被取代的烷基、-NR14C(O)环烷基、-NR14C(O)被取代的环烷基、-NR14C(O)烯基、-NR14C(O)被取代的烯基、-NR14C(O)炔基、-NR14C(O)被取代的炔基、-NR14C(O)芳基、-NR14C(O)被取代的芳基、-NR14C(O)杂芳基、-NR14C(O)被取代的杂芳基、-NR14C(O)杂环基以及-NR14C(O)被取代的杂环基，其中R14是氢或烷基，并且其中烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基以及被取代的杂环基如本文所定义。
术语“氧基羰基氨基”是指基团-NR15C(O)O-烷基、-NR15C(O)O-被取代的烷基、-NR15C(O)O-烯基、-NR15C(O)O-被取代的烯基、-NR15C(O)O-炔基、-NR15C(O)O-被取代的炔基、-NR15C(O)O-环烷基、-NR15C(O)O-被取代的环烷基、-NR15C(O)O-芳基、-NR15C(O)O-被取代的芳基、-NR15C(O)O-杂芳基、-NR15C(O)O-被取代的杂芳基、-NR15C(O)O-杂环基以及-NR15C(O)O-被取代的杂环基，其中R15是氢或烷基，并且其中烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基以及被取代的杂环基如本文所定义。
术语“氧基硫代羰基氨基”是指基团-NR16C(S)O-烷基、-NR16C(S)O-被取代的烷基、-NR16C(S)O-烯基、-NR16C(S)O-被取代的烯基、-NR16C(S)O-炔基、-NR16C(S)O-被取代的炔基、-NR16C(S)O-环烷基、-NR16C(S)O-被取代的环烷基、-NR16C(S)O-芳基、-NR16C(S)O-被取代的芳基、-NR16C(S)O-杂芳基、-NR16C(S)O-被取代的杂芳基、-NR16C(S)O-杂环基以及-NR16C(S)O-被取代的杂环基，其中R16是氢或烷基，并且其中烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基以及被取代的杂环基如本文所定义。
术语“氨基羰基氧基”或前缀“氨甲酰基氧基”或“被取代的氨甲酰基氧基”是指基团-OC(O)NR17R17，其中各R17独立地选自下组：氢、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基以及被取代的杂环基；或其中各R17与氮原子接合在一起形成杂环基或被取代的杂环基，并且其中烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基以及被取代的杂环基如本文所定义。
术语“氨基羰基氨基”是指基团-NR18C(O)-NR18R18，其中各R18独立地选自下组：氢和烷基。
术语“氨基硫代羰基氨基”是指基团-NR19C(S)-NR19R19，其中各R19独立地选自下组：氢和烷基。
术语“芳基”是指具有单个环(例如苯基)或多个稠环(例如萘基或蒽基)的6至14个碳原子的单价芳香族碳环基团，所述稠环可以是或可以不是芳香环(例如2-苯并噁唑啉酮、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等)，条件是，连接点是芳基。优选的芳基包括苯基和萘基。
术语“被取代的芳基”是指被1至4个，特别地1至3个取代基取代的如本文所定义的芳基，所述取代基选自下组：羟基、酰基、酰基氨基、酰氧基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、被取代的烷氧基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、甲脒基(-C(═NH)-氨基或被取代的氨基)、氨基、被取代的氨基、氨基酰基、氨基羰基氧基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、芳基、被取代的芳基、芳氧基、被取代的芳氧基、环烷氧基、被取代的环烷氧基、杂芳氧基、被取代的杂芳氧基、杂环基氧基、被取代的杂环基氧基、羧基、羧基酯、氰基、硫代、烷硫基、被取代的烷硫基、芳硫基、被取代的芳硫基、杂芳硫基、被取代的杂芳硫基、环烷基硫基、被取代的环烷基硫基、杂环基硫基、被取代的杂环基硫基、环烷基、被取代的环烷基、胍基(-NH-C(═NH)-氨基或被取代的氨基)、卤素、硝基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基、被取代的杂环基、氧基羰基氨基、氧基硫代羰基氨基、磺酰基、被取代的磺酰基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-被取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-被取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-被取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-被取代的杂环基以及-OSO2-NR20R20、-NR20S(O)2-NR20-烷基、-NR20S(O)2-NR20-被取代的烷基、-NR20S(O)2-NR20-芳基、-NR20S(O)2-NR20-被取代的芳基、-NR20S(O)2-NR20-杂芳基、-NR20S(O)2-NR20-被取代的杂芳基、-NR20S(O)2-NR20-杂环基、-NR20S(O)2-NR20-被取代的杂环基，其中各R20独立地选自氢或烷基，并且其中所述术语各自如本文所定义。代表性被取代的芳基包括4-氟苯基、3-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氯-6-氟苯基、2,4-二氯苯基、4-甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-苯氧基苯基、4-甲烷磺酰基苯基、联苯-4-基等。
术语“芳氧基”是指基团芳基-O-，所述基团包括例如苯氧基、萘氧基等。
术语“被取代的芳氧基”是指被取代的芳基-O-基团。
术语“芳氧基芳基”是指基团-芳基-O-芳基。
术语“被取代的芳氧基芳基”是指如上文针对被取代的芳基所定义的，在一个或两个芳环上被1至3个取代基取代的芳氧基芳基。
术语“羧基”是指-COOH或其盐。
术语“羧基酯”是指基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-被取代的烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-被取代的烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-被取代的炔基、-C(O)β-环烷基、-C(O)O-被取代的环烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-被取代的芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-被取代的杂芳基、-C(O)O-杂环基以及-C(O)O-被取代的杂环基。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“环烷基”是指具有单个环或多个环的含3至10个、3至8个或3至6个碳原子的饱和或不饱和但非芳香族的环烷基，包括例如金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环辛基、环己烯基等。
术语“被取代的环烷基”是指具有1至5个取代基的环烷基，所述取代基选自下组：氧代(═O)、硫酮基(═S)、烷基、被取代的烷基、烷氧基、被取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、被取代的氨基、氨基酰基、芳基、被取代的芳基、芳氧基、被取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基酯、环烷基、被取代的环烷基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基以及被取代的杂环基。
术语“亚环烷基”和“被取代的亚环烷基”是指呈二价的如上文所定义的环烷基和被取代的环烷基。
术语“环烷氧基”是指-O-环烷基。
术语“被取代的环烷氧基”是指-O-被取代的环烷基。
术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“羟基(hydroxy/hydroxyl)”是指基团-OH。
术语“杂芳基”是指具有1至15个碳原子、优选地1至10个碳原子且在环内具有1至4个杂原子的芳香环，所述杂原子选自下组：氧、氮和硫。此类杂芳基可具有单个环(例如吡啶基、呋喃基或噻吩基)或多个稠环(例如吲哚嗪基或苯并噻吩基)，条件是，连接点是通过含有杂原子的环并且该环是芳香环。氮和/或硫环原子可任选地被氧化以提供N-氧化物或亚砜，和砜衍生物。代表性杂芳基包括吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、吲哚基、硫苯基、噻吩基、呋喃基等。
术语“被取代的杂芳基”是指被1至3个取代基取代的杂芳基，所述取代基选自与针对被取代的芳基所定义的一组相同的取代基。代表性被取代的杂芳基包括5-氟-吡啶-3-基、1-苯甲基-1H-[1,2,3]三唑-4-基、5-溴-呋喃-2-基、三氟甲基-2H-吡唑-3-基等。
术语“杂芳氧基”是指基团-O-杂芳基，并且“被取代的杂芳氧基”是指基团-O-被取代的杂芳基。
术语“杂环基”或“杂环”是指具有单个环或多个稠环的具有1至10个碳原子且在环内具有1至4个选自氮、硫或氧的杂原子的饱和或不饱和(但非芳香族)基团，其中在稠合环系统中，一个或多个环可以是芳基或杂芳基，条件是，连接点是在杂环处。氮和/或硫环原子可任选地被氧化以提供N-氧化物或亚砜，和砜衍生物。
术语“被取代的杂环基”或“被取代的杂环”是指被1至3个与针对被取代的环烷基所定义的相同取代基取代的杂环基团。
杂环和杂芳基的实例包括但不限于：氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚嗪、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、邻苯二甲酰亚胺、1,2,3,4-四氢异喹啉、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫代吗啉基(又称为噻吗啉基)、哌啶基、吡咯烷、四氢呋喃基等。
术语“硝基”是指基团-NO2。
术语“氧代”是指原子(═O)或原子(-O-)。
术语“磺酰基”是指基团-S(O)2H。
术语“被取代的磺酰基”是指基团-SO2-烷基、-SO2-被取代的烷基、-SO2-烯基、-SO2-被取代的烯基、-SO2-炔基、-SO2-被取代的炔基、-SO2-环烷基、-SO2-被取代的环烷基、-SO2-环烯基、-SO2-被取代的环烯基、-SO2-芳基、-SO2-被取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-被取代的杂芳基、-SO2-杂环基、-SO2-被取代的杂环基，其中烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、环烯基、被取代的环烯基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基以及被取代的杂环基如本文所定义。代表性磺酰基包括甲基-SO2-、苯基-SO2-、4-甲基苯基-SO2-等。
术语“杂环基氧基”是指基团-O-杂环基，并且“被取代的杂环基氧基”是指基团-O-被取代的杂环基。
术语“硫代”是指基团-SH。
术语“烷基硫烷基”、“烷硫基”或“硫醚”是指基团-S-烷基，其中烷基如上文所定义。
术语“被取代的烷硫基”、“被取代的烷基硫烷基”或“被取代的烷硫基”是指基团-S-被取代的烷基，其中被取代的烷基如上文所定义。
术语“环烷基硫基”或“环烷基硫烷基”是指基团-S-环烷基，其中环烷基如上文所定义。
术语“被取代的环烷基硫基”是指基团-S-被取代的环烷基，其中被取代的环烷基如上文所定义。
术语“芳硫基”或“芳基硫烷基”是指基团-S-芳基，并且“被取代的芳硫基”是指基团-S-被取代的芳基，其中芳基和被取代的芳基如上文所定义。
术语“杂芳硫基”或“杂芳基硫烷基”是指基团-S-杂芳基，并且“被取代的杂芳硫基”是指基团-S-被取代的杂芳基，其中杂芳基和被取代的杂芳基如上文所定义。
术语“杂环基硫基”或“杂环基硫烷基”是指基团-S-杂环基，并且“被取代的杂环基硫基”是指基团-S-被取代的杂环基，其中杂环基和被取代的杂环基如上文所定义。
术语“酯”是指基团-C(O)OR21，其中R21是烷基、被取代的烷基、芳基或被取代的芳基。
在一个实施方案中，在式(I)中，R1和R5是羟基；R2、R3、R4、R7、R9及R10是氢；R6是甲基；以及R8是苯氧基，并且所述化合物具有以下式(II)中所示的结构。该分子又称为FG-4592(也称为罗沙司他)，它是具有化学名称N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-基)羰基]甘氨酸)]的异喹啉酮。
FG-4592(罗沙司他)正处于第3期临床试验中，用于治疗慢性肾病中的贫血，且尚无不良反应的报道。
在一个特定的实施方案中，FG-4592(罗沙司他)以0.2mg/kg与20mg/kg之间的量施用。在另一个实施方案中，FG-4592(罗沙司他)的剂量是0.2mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、18mg/kg或20mg/kg。
在一些实施方案中，使用FG-4592(罗沙司他)类似物。FG-4592类似物描述于美国专利号9,701,647、9,439,888、7,863,292；以及美国专利申请号13/186351和11/549571中，其都以全文引用的方式并入。
在另一个特定的实施方案中，C-P4H抑制剂是二甲基草酰甘氨酸(DMOG，侧接甲基的氨基二羧酸；化学名称N-(2-甲氧基-2-氧代乙酰基)甘氨酸甲酯)。DMOG具有以下化学结构：
在一个特定的实施方案中，DMOG以50mg/kg与200mg/kg之间的量施用。在另一个实施方案中，DMOG的剂量是50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、65mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、80mg/kg、85mg/kg、90mg/kg、95mg/kg、100mg/kg、105mg/kg、110mg/kg、115mg/kg、120mg/kg、125mg/kg、130mg/kg、135mg/kg、140mg/kg、145mg/kg、150mg/kg、155mg/kg、160mg/kg、165mg/kg、170mg/kg、175mg/kg、180mg/kg、185mg/kg、190mg/kg、195mg/kg或200mg/kg。
在一个实施方案中，C-P4H抑制剂在施用之前可与药学上可接受的运载体组合。出于本公开的目的，“药学上可接受的运载体”意思指任何标准药物运载体。适合运载体的实例是本领域中众所周知的，并且可包括但不限于任何标准药物运载体，如磷酸盐缓冲生理盐水溶液和各种润湿剂。其它运载体可包括片剂、颗粒剂和胶囊等中使用的添加剂。典型地，此类运载体含有赋形剂，如淀粉、乳汁、糖、某些类型的粘土、明胶、硬脂酸或其盐、硬脂酸镁或硬脂酸钙、滑石粉、植物油脂或油、树胶、二醇或其它已知的赋形剂。此类运载体还可包括调味和色素添加剂或其它成分。包含此类运载体的组合物可通过众所周知的常规方法配制。
C-P4H抑制剂可与药学上可接受的运载体混合以制备呈任何常规形式的药物制剂，所述常规形式尤其包括固体形式，如片剂、胶囊(例如硬质或软质明胶胶囊)、丸剂、扁囊剂、散剂、颗粒剂等；液体形式，如溶液、混悬液；或呈微粉化散剂、喷雾剂、气雾剂等形式。
在一些实施方案中，本公开的组合物可通过不同的施用途径，如通过口服、口鼻或肠胃外途径施用。
“口服”或“经口”施用是指通过或借助于口腔将一种物质引入受试者的体内并且涉及吞咽或通过口腔黏膜(例如舌下或颊吸收)输送或两者均涉及。
“口鼻”施用是指通过或借助于鼻和口腔将一种物质引入受试者的体内，例如通过将一个或多个液滴放入鼻中进行。口鼻施用涉及与口服和鼻内施用相关的输送过程。
“肠胃外施用”是指通过或借助于不包括消化道的途径将一种物质引入受试者的体内。肠胃外施用包括皮下施用、肌肉内施用、经皮施用、皮内施用、腹膜内施用、眼内施用以及静脉内施用。
在一些实施方案中，包含C-P4H抑制剂的组合物可通过气雾剂施用。例如，这可通过制备含有组合物的水性气雾剂、脂质体制剂或固体粒子实现，所述组合物包含C-P4H抑制剂制剂。可使用非水性(例如碳氟化合物推进剂)悬浮液。也可以使用超声雾化器。水性气雾剂是通过配制药剂与常规药学上可接受的运载体和稳定剂的水溶液或悬浮液来制备。运载体和稳定剂随特定化合物的要求而变化。
在本公开的另一个方面，C-P4H抑制剂被用于预防早产新生儿的CLD的方法中。在一个特定实施方案中，取决于使用的C-P4H抑制剂和选择的施用途径，施用给早产儿的C-P4H抑制剂的剂量在0.2mg/kg与200mg/kg之间。在其它实施方案中，C-P4H抑制剂的施用剂量是约0.2mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、65mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、80mg/kg、85mg/kg、90mg/kg、95mg/kg、100mg/kg、105mg/kg、110mg/kg、115mg/kg、120mg/kg、125mg/kg、130mg/kg、135mg/kg、140mg/kg、145mg/kg、150mg/kg、155mg/kg、160mg/kg、165mg/kg、170mg/kg、175mg/kg、180mg/kg、185mg/kg、190mg/kg、195mg/kg或200mg/kg的C-P4H抑制剂。
在又一个实施方案中，将C-P4H抑制剂每天施用给有需要的患者。在另一个实施方案中，C-P4H抑制剂是每两天或每三天间歇性施用的。在又一个实施方案中，C-P4H抑制剂是在氧补充疗程期间施用，并且在新生儿不再补充氧后，就立即停止施用C-P4H抑制剂。在一个特定实施方案中，C-P4H抑制剂是一周一次施用的。可持续施用C-P4H抑制剂，直至新生儿可自主呼吸室内空气。
在一些实施方案中，所述PHD抑制剂选自下组：罗沙司他(RXD)(FG-4592)、伐度司他(AKB-6548)、达普司他(GSK-1278863)以及莫立司他(BAY 85-3934)。
在一些实施方案中，c-P4H抑制剂是选自下组的抑制剂：引入核酸抑制剂、CRISPR/Cas系统、Cre/Lox系统、TALEN系统以及同源重组。
在一些实施方案中，c-P4H的核酸抑制剂抑制c0P4H基因的表达。在一个特定实施方案中，c-P4H的核酸抑制剂选自下组：反义RNA、小干扰RNA、RNAi微RNA、人工微RNA以及核糖核酸酶。
本公开另一方面是针对一种表达载体，所述表达载体包含可操作地连接至在细胞中起作用的调控区的核苷酸序列，所述核苷酸序列被转录成c-P4H基因表达的核酸抑制剂，其中所述核酸选自下组：反义RNA、小干扰RNA、RNAi微RNA、人工微RNA以及核糖核酸酶。
在一些实施方案中，所述调控区包含诱导型启动子、组织特异性启动子或器官特异性启动子。在一个特定的实施方案中，所述器官特异性启动子选自下组：肺特异性启动子、肾特异性启动子和肝特异性启动子。
除非另外定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。尽管可以在本发明的实践或测试中使用与本文所描述的方法和材料类似或等效的方法和材料，但现描述优选的方法和材料。本文中提到的所有公开都以引用的方式并入本文中，用于公开和描述与所引用的公开相关的方法和/或材料。
下文列出的具体实施例仅为示例性的，并不作为限制。
实施例
实施例1：肺成纤维细胞摄取肥大细胞外泌体会刺激胶原合成和分泌：激活成纤维细胞的新方式
已发现，成纤维细胞和肥大细胞在组织中极为接近(图1B)。肥大细胞脱落粒子，即外泌体，其尺寸为20-100nm并且含有RNA和蛋白质。利用质谱分光光度法分析肥大细胞外泌体蛋白含量显示，肥大细胞外泌体含有涉及纤维化发生的蛋白质，如膜联蛋白2和c-P4H的β亚基。如图1A中所示，与肥大细胞外泌体一起孵育的成纤维细胞使外泌体内化。重叠透射光和荧光图像的代表性显微照片(图1A)显示，肥大细胞外泌体(绿色点)被成纤维细胞内化(透射光)。内化后，外泌体激活成纤维细胞，分泌出新形成的胶原(图1C)。激活早在24小时的时候就发生(P<0.01)，并且在48小时(P<0.05)直至72小时(P<0.001)的时候继续激活以刺激人肺成纤维细胞胶原的产生和分泌(图1C)。
实施例2：肥大细胞外泌体和TGF-β作为添加剂通过不同路径激活肺成纤维细胞。
将人肺成纤维细胞的外泌体激活作用与经典的TGF-β1对人肺成纤维细胞的刺激作用相比较。TGF-β1刺激的人肺成纤维细胞胶原分泌与外泌体诱导的胶原分泌遵循不同的时程，具有48小时的时间滞后。外源添加TGF-β1使人肺成纤维细胞在72小时的时间点大量分泌胶原(P<0.05)(图2A相对于图1B)。
将人肺成纤维细胞与外泌体一起孵育并将TGF-β1作为添加剂，其中分别与TGF-β1单独(P<0.05)或外泌体单独(P<0.01)相比较，暴露于外泌体和TGF-β1二者的人肺成纤维细胞中胶原的分泌明显较多(图2B)。
为了确定TGF-β1和外泌体是否利用相同的信号传导路径刺激人肺成纤维细胞胶原分泌，对人肺成纤维细胞匀浆进行蛋白质印迹。正如预期，将人肺成纤维细胞暴露于TGF-β1引起SMAD的磷酸化。这在暴露于外泌体的人肺成纤维细胞中未观察到(图2C)。这些结果显示，如TGF-β1那样，外泌体也可刺激人肺成纤维细胞中分泌新合成的胶原，但具有不同时间进程。这表明在人肺成纤维细胞中激活胶原合成涉及不同的细胞内机制，这一点得到了SMAD结果的证实。
图1和图2中的结果指出一种新的纤维化发生路径，肥大细胞和成纤维细胞通过该路径在肺中连通，这代表了另一种阻断肺纤维化的治疗靶点。
实施例3：HIF PHD酶抑制剂阻断人肺成纤维细胞活性：胶原合成和分泌、增殖和迁移。
由于HIF PHD与c-P4H酶在结构上类似并且都属于2-酮戊二酸(2-OG)依赖性双加氧酶超家族，故推断充当2-OG类似物的HIF PHD拮抗剂也可阻断c-P4H酶活性，2-OG是从分子氧接受一个氧变成琥珀酸酯，此时第二个氧形成反式-4-羟基脯氨酸的辅因子。C-P4H是新形成的胶原的组装所必需的。
RXD及胶原分泌：利用人肺成纤维细胞进行的体外实验显示，RXD抑制未经处理的成纤维细胞、与肥大细胞外泌体共培养的成纤维细胞以及暴露于外源TGF-β1(胶原合成的经典诱导剂)的成纤维细胞中胶原的分泌(图3A)。呈现的值都针对总蛋白质归一化。
RXD及成纤维细胞增殖：图3B-3D中的数据显示，RXD也阻断TGF-β成纤维细胞增殖，如通过成纤维细胞的细胞裂解物的总蛋白质含量所确定：对照-0.800μg/ml/孔(图3B)对比+TGF-β1.138μg/ml/孔(图3C)对比+RXD+TGF-β0.828μg/ml/孔(图3D)。
RXD和成纤维细胞迁移/积累/病灶形成以及通过平滑肌肌动蛋白(SMA)进行的成 纤维细胞激活：定性数据也显示，RXD处理防止成纤维细胞迁移、积累和病灶形成(比较图3B-图3D)。蛋白质印迹显示，RXD还使得肺成纤维细胞中SMA的丰度减小(图3E)。
实施例4：HLF摄取MC-EXO通过不依赖Smad的路径刺激胶原合成
使用从正常废弃组织样本新鲜分离的HLF和从人肥大细胞瘤细胞(HMC-1)上清液收集的MC-EXO进行体外实验显示，如用倒置式落射荧光显微镜观察得到的，用染料PHK-67(荧光素-绿色)标记的MC-EXO被HLF摄取(图18A)。这一摄取是用共聚焦成像(图18B)确定，并且其显示标记的MC-EXO(CellVue Claret Far Red)局限于HLF中的内质网(ER)中，所述HLF使用Lipofectamine2000和作为ER的荧光标记物的mNeonGreen-KDEL瞬时转染(图18B-II)。在瞬时转染24小时之后，使细胞暴露于标记的MC-EXO 60分钟，接着在Zeiss ObservedSD转盘式共聚焦显微镜上成像。与代表性图像中相同，在HLF中(图18B-I、IV)和成功转染的HLF中MC-EXO摄取(红色)较强，出现在ER中。HLF的核用DAPI染色(图18B-III)。
不同于用TGF-β所观察到的结果，HLF摄取MC-EXO不会导致Smad磷酸化(图2C)或胶原1或胶原3基因表达的刺激(图18C)。然而，MC-EXO以及TGF-β使HLF产生的羟基脯氨酸含量(图18D)和胶原分泌增加(图18E)(72小时的时间点)。在平行实验中，将HLF与肺上皮细胞(EPI)EXO一起孵育不会增加胶原分泌(图1E红色柱-72小时的时间点)，表明HLF中EXO的摄取和胶原合成的刺激不是普遍现象。这些发现表明，HLF中MC-EXO的摄取以及肥大细胞外泌体内容物的释放影响胶原合成，同时绕过TGF-β-Smad-转录轴。
由于先前关于IPF药物疗法的大规模临床研究主要集中在TGF-β及其在成纤维细胞增殖和激活中的相关信号传导路径，故到目前为止，多数的临床试验证据表明，IPF药物疗法只是部分有益的。关于这些疗法的确切作用机制尚无足够的信息。本文所公开的结果显示，存在其它路径(如MC-EXO内容物跨细胞交换至HLF)，所述路径绕过纤维基因的转录而引起ER中胶原的合成(图18C)。在ER内胶原合成的细胞内事件由新合成的胶原多肽链中脯氨酸残基的翻译后修饰组成。这一必不可少的脯氨酸羟基化反应由限速酶胶原脯氨酰4-羟化酶(C-P4H)催化。
实施例5：RXD降低了c-P4H四聚体的相对表达，c-P4H四聚体是胶原P4H的催化活性形式，一种在新形成的胶原的合成中负责脯氨酰羟基化的酶。
据猜测，RXD抑制胶原形成的一种可能方式是减小催化活性c-P4H四聚体的丰度。本发明人通过用蛋白质印迹法探测c-P4Hα亚基，估算出单独的人肺成纤维细胞、与肥大细胞外泌体共培养的人肺成纤维细胞或与添加的外源TGF-β±RXD共培养的人肺成纤维细胞中c-P4H的相对丰度(图4)。
据观察，RXD使c-P4H四聚体(在240kD处的箭头)的相对表达减少约5％(Con对比RXD)；约55％(+外泌体(EXO)对比EXO+RXD)；约75％(+TGF-β对比TGF-β+RXD)。这些结果表明，RXD作用的一个方面是干扰c-P4H四聚体形成，由此中断原胶原的脯氨酸羟基化并防止新胶原形成。
实施例6：RXD充当肥大细胞稳定剂.
在浸泡肥大细胞(人肥大细胞瘤细胞)的上清液暴露于高氧24小时(80％)以及随后在室内空气中恢复2天(高氧恢复(HOrec)和高氧恢复+RXD(HOrec+RXD))之后，向其中添加RXD。通过测量β-已糖胺酶(β-hex)(图5A)和类胰蛋白酶(图5B)的释放来评估肥大细胞脱粒，β-已糖胺酶是肥大细胞脱粒的经典指示剂。RXD使肥大细胞稳定，由此可防止可能有害的肥大细胞产物的释放，这些肥大细胞产物(如纤维化类胰蛋白酶)可能引起肺损伤。本方案被设计成模拟向因急性恶化而住院的IPF患者提供高氧，随后回到室内空气的临床方案。
实施例7：肥大细胞依赖性成纤维细胞(FB)激活的模式。
图6显示肥大细胞在成纤维细胞胶原合成和分泌中的作用。该图的左侧分支显示促纤维化发生肥大细胞介体，如组胺、类胰蛋白酶、肾素/ANG II、TGF-β如何例如通过受体激活和SMAD信号传导路径来激活FB。受体介导的FB激活引起其增殖、迁移以及胶原合成和分泌的激活。另一分支代表本申请中所公开的新路径，并且显示含有促纤维化发生蛋白质的肥大细胞外泌体被相邻FB摄取，并且能够通过非SMAD路径刺激胶原合成和分泌。HIF PHD抑制剂，如RXD(红色柱)，阻断FB激活中的受体介导的路径和外泌体路径。
实施例8：RXD在肺纤维化博莱霉素实验模型中的作用。
使用8周龄的小鼠(C57BL/6J)以了解RXD是否抑制博莱霉素诱发的肺纤维化的发展。单次口咽施用博莱霉素，随后在第7天、第9天、第11天、第13天、第15天、第17天以及第19天(即表示纤维化增殖并确定纤维化的时间段)治疗性递送RXD(10mg/kg)。在第21天处死小鼠。博莱霉素使肺中羟基脯氨酸含量增加，但该含量在RXD存在下明显减少(图20A)。针对马松三色法染色的肺的组织学评估显示，RXD减轻由博莱霉素引起的纤维化的严重程度(比较图20E与图20D)。
实施例9：用RXD治疗在体内单侧输尿管阻塞(UUO)模型中减少了UUO中的肾纤维化。
所有动物治疗和实验都获得威尔康奈尔医学院(Weill Cornell MedicalCollege)实验动物管理和使用委员会的批准。通过腹膜内施用氯胺酮(ketamine)(90mg/kg)与甲苯噻嗪(xylazine)(4mg/kg)的混合液来麻醉小鼠。在无菌条件下，通过腹部中线切口，用4-0丝质缝合线结扎小鼠(C57BL/6J)的右侧的单侧输尿管。假手术对照(CON)动物经历相同的手术，但仅处理右侧输尿管。在第0天、第2天、第4天、第6天、第8天IP施用罗沙司他(10mg/kg)。在第14天处死小鼠。
收集肾并将其固定于10％中性缓冲福尔马林(formalin)中，随后包埋于石蜡中。收集切片(5μm)并使用试剂盒(Richard-Allen Scientific)进行马松三色法染色，以检测胶原(染成蓝色)。将石蜡化组织切片的载玻片脱蜡，再水化并在蒸馏水中洗涤。随后，使用三色染色法试剂盒中的组件，并根据制造商的方案对切片进行染色。在二甲苯中脱水并清洗之后，在Vectamount(Vector Laboratories)将这些切片封固于盖玻片中。用介接SPOTInsight 2百万像素彩色相机(Diagnostic Instruments)的倒置式落射荧光显微镜(NikonEclipse TE 2000-U)检查组织切片。
结果
用RXD治疗减少UUO中的肾纤维化。相较于对照肾切片(图16A和16D)，UUO肾(皮质和髓质)中胶原染色(蓝色)较为丰富(图15A、15B、16B和16E)。如在UUO肾皮质和髓质中所见，用RXD治疗减轻纤维化(图15C、15D、16C和16F)。
此外，还在多个高倍视野中，逐像素定量马松三色法染色的固定肾切片中的胶原(蓝色)染色。****P<0.0001，皮质UUO对比皮质UUO+RXD；以及髓质UUO对比髓质UUO+RXD。在RXD存在和不存在下对照皮质与髓质胶原染色之间无显著差异。N＝4只小鼠/组。参看图17。
Claims (27)
1.一种治疗需要此类治疗的患者的器官纤维化的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的胶原脯氨酰-4-羟化酶(c-P4H)抑制剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述器官选自下组：肺、肾和肝。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述c-P4H抑制剂是间歇性施用的。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述c-P4H抑制剂是每隔一天、每三天、每五天或一周一次施用的。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述c-P4H抑制剂是每小时、每两小时、每三小时、每六小时或每十二小时施用的。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述c-P4H抑制剂通过静脉内(i.v.)注射、腹膜内(i.p.)注射、皮下(s.c.)注射或气雾化递送来施用。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述c-P4H抑制剂是小分子抑制剂。
8.根据权利要求7所述的方法，其中c-P4H的所述小分子抑制剂是脯氨酰羟化酶结构域(PHD)抑制剂。
9.根据权利要求8所述的方法，所述PHD抑制剂特异性抑制c-P4H的活性。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述PHD抑制剂选自下组：罗沙司他(RXD)(FG-4592)、伐度司他(AKB-6548)、达普司他(GSK-1278863)以及莫立司他(BAY85-3934)。
11.根据权利要求8所述的方法，其中所述PHD抑制剂具有以下化学结构
其中：
R1选自下组：羟基、烷氧基、被取代的烷氧基、芳氧基以及被取代的芳氧基；
R2和R3独立地选自下组：氢、烷基、被取代的烷基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂环烷基、被取代的杂环烷基、杂芳基以及被取代的杂芳基；或R2与R3连同其所连接的碳原子一起形成环烷基、被取代的环烷基、杂环烷基或被取代的杂环烷基；
R4选自下组：氢、烷基和被取代的烷基；
R5选自下组：羟基、烷氧基和被取代的烷氧基；
R6选自下组：氢、烷基、被取代的烷基、环烷基、被取代的环烷基、氰基、卤素、羟基、烷氧基、被取代的烷氧基、氨基、被取代的氨基、arylozy、被取代的arylozy、氨基酰基、被取代的氨基酰基、环烷氧基、被取代的环烷氧基、芳基、被取代的芳基、芳氧基、被取代的芳氧基、杂环烷基、被取代的杂环烷基、杂芳氧基、被取代的杂芳氧基、杂芳基以及被取代的杂芳基；并且
R7、R8、R9和R10独立地选自下组：氢、卤素、烷基、被取代的烷基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、烷氧基、被取代的烷氧基、芳氧基以及被取代的芳氧基。
12.根据权利要求11所述的方法，其中R6是烷基。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述烷基是甲基。
14.根据权利要求11所述的方法，其中R5是羟基。
15.根据权利要求11所述的方法，其中R8是芳氧基。
16.根据权利要求11所述的方法，其中R6是甲基并且R5是羟基。
17.根据权利要求11所述的方法，其中所述PHD抑制剂是FG-4592，其中所述FG-4592具有N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-基)羰基]甘氨酸)]的化学名称和以下化学结构：
罗沙司他(FG-4592)。
18.根据权利要求11所述的方法，其中所述PHD抑制剂以0.2mg/kg与20mg/kg之间的量施用。
19.根据权利要求11所述的方法，其中所述PHD抑制剂以50mg/kg与200mg/kg之间的量施用。
20.根据权利要求8所述的方法，其中所述PHD抑制剂是2-酮戊二酸类似物。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述2-酮戊二酸类似物是二甲基草酰甘氨酸(DMOG)，其中所述DMOG具有N-(2-甲氧基-2-氧代乙酰基)甘氨酸甲酯)的化学名称和以下化学结构：
二甲基草酰甘氨酸(DMOG)。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述DMOG以50mg/kg与200mg/kg之间的量施用。
23.根据权利要求1所述的方法，其中所述c-P4H酶的活性的抑制是通过选自下组的方法实现的：引入核酸抑制剂、CRISPR/Cas系统、Cre/Lox系统、TALEN系统和同源重组。
24.根据权利要求18所述的方法，其中所述核酸抑制剂选自下组：反义RNA、小干扰RNA、RNAi微RNA、人工微RNA以及核糖核酸酶。
25.一种表达载体，所述表达载体包含可操作地连接至在细胞中起作用的调控区的核苷酸序列，所述核苷酸序列被转录成c-P4H基因表达的核酸抑制剂，其中所述核酸选自下组：反义RNA、小干扰RNA、RNAi微RNA、人工微RNA以及核糖核酸酶。
26.根据权利要求25所述的表达载体，其中所述调控区包含诱导型启动子、组织特异性启动子或器官特异性启动子。
27.根据权利要求26所述的表达载体，其中所述器官特异性启动子选自下组：肺特异性启动子、肾特异性启动子和肝特异性启动子。
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