CN111803715A

CN111803715A - 具有核壳结构的可降解人工骨颗粒及其制备方法

Info

Publication number: CN111803715A
Application number: CN202010693756.4A
Authority: CN
Inventors: 杨晓; 杨龙; 朱向东; 张兴栋
Original assignee: Sichuan University
Current assignee: Sichuan University
Priority date: 2020-07-17
Filing date: 2020-07-17
Publication date: 2020-10-23
Anticipated expiration: 2040-07-17
Also published as: CN111803715B

Abstract

本公开描述了一种具有核壳结构的可降解人工骨颗粒，其特征在于，具有核壳结构，核壳结构包括内核层和包覆于内核层的外表面的外壳层，内核层的材料与外壳层的材料不同，并且内核层和外壳层呈陶瓷相，内核层的降解速率小于外壳层的降解速率，外壳层为多孔结构，多孔结构包括具有第一孔径的多个通孔和具有第二孔径的多个微孔，多个通孔的各个孔之间相互贯通，内核层选自羟基磷灰石、β‑磷酸三钙、双相磷酸钙中的至少一种，外壳层选自羟基磷灰石、β‑磷酸三钙、双相磷酸钙中的至少一种。根据本公开，能够获得兼顾陶瓷成骨性、成血管性和降解性能的需求的人工骨颗粒。

Description

具有核壳结构的可降解人工骨颗粒及其制备方法

技术领域

本公开大体涉及临床骨修复领域，具体涉及一种具有核壳结构的可降解人工骨颗粒及其制备方法。

背景技术

骨缺损是临床上常见疾病之一，例如创伤、炎症、骨病、手术等各种因素都会造成骨组织缺损。目前治疗骨缺损的方法有自体骨移植和异体骨移植等多种方法。虽然自体骨移植是临床上用于骨缺损修复的金标准，但其供骨量有限、塑形困难且无法满足大面积特定形状的修复要求。异体骨虽能解决骨源有限的问题，但植入后易发生吸收变形且抗原性较强，影响治疗效果。

为解决上述问题，人工合成骨修复材料应运而生，且在巨大的临床需求驱动下，人工合成骨修复材料的研发和产业化正处于蓬勃发展的新阶段。目前活性人工骨填充修复材料一般由多孔磷酸钙陶瓷组成。该活性人工骨填充修复材料具有良好生物相容性、可降解性和易成型的特性。多孔磷酸钙陶瓷通常被制作成块状、楔形、圆柱形、球形颗粒。其中，临床上大量使用的是多孔磷酸钙陶瓷球形颗粒。

目前，磷酸钙陶瓷通分为如下三种：羟基磷灰石(HA)相组分陶瓷、β-磷酸三钙(β-TCP)相组分陶瓷以及由前两相复合形成的双相磷酸钙(BCP)陶瓷。这三种相组分的生物活性各有不同：HA陶瓷具有良好的骨传导能力，但降解速率较为缓慢；β-TCP具有较高的促血管生成活性，但降解过快；BCP陶瓷降解适中，与新骨生成速度匹配，骨传导能力低于HA，但高于β-TCP，促血管生成能力高于HA，但低于β-TCP。不同宿主骨环境对陶瓷成骨性、成血管性和降解性能的需求各异，目前的磷酸钙陶瓷往往难以兼具多种性能。

发明内容

本公开是有鉴于上述的状况而提出的，其目的在于提供一种根据本公开，能够获得兼顾陶瓷成骨性、成血管性和降解性能的需求的具有核壳结构的可降解人工骨颗粒及其制备方法。

为此，本公开第一方面提供了一种具有核壳结构的可降解人工骨颗粒，其特征在于，具有核壳结构，所述核壳结构包括内核层和包覆于所述内核层的外表面的外壳层，所述内核层的材料与所述外壳层的材料不同，并且所述内核层和所述外壳层呈陶瓷相，所述内核层的降解速率小于所述外壳层的降解速率，所述外壳层为多孔结构，所述多孔结构包括具有第一孔径的多个通孔和具有第二孔径的多个微孔，所述多个通孔的各个孔之间相互贯通，所述内核层选自羟基磷灰石、β-磷酸三钙、双相磷酸钙中的至少一种，所述外壳层选自羟基磷灰石、β-磷酸三钙、双相磷酸钙中的至少一种。在本公开中，具有核壳结构的可降解人工骨颗粒包括内核层和包覆于内核层的外表面的外壳层，内核层与外壳层的材料不同，内核层和外壳层呈陶瓷相，内核层的降解速率小于外壳层的降解速率，外壳层为多孔结构，多孔结构包括具有第一孔径的多个通孔和具有第二孔径的多个微孔，多个通孔的各个孔之间相互贯通，内核层选自羟基磷灰石、β-磷酸三钙、双相磷酸钙中的至少一种，外壳层选自羟基磷灰石、β-磷酸三钙、双相磷酸钙中的至少一种。在这种情况下，能够基于实际需求获得兼顾较好的陶瓷成骨性、成血管性和降解性能的人工骨颗粒。

在本公开第一方面所涉及的可降解人工骨颗粒中，可选地，所述核壳结构还包括设置在所述外壳层的外表面的单层包裹层，所述单层包裹层选自羟基磷灰石、β-磷酸三钙、双相磷酸钙中的一种，所述外壳层的材料与所述单层包裹层的材料不同。在这种情况下，能够获得具有三层结构的可降解人工骨颗粒。

在本公开第一方面所涉及的可降解人工骨颗粒中，可选地，所述核壳结构还包括设置在所述外壳层的外表面的多层包裹层，所述多层包裹层中每层包裹层选自羟基磷灰石、β-磷酸三钙、双相磷酸钙中的一种，所述外壳层的材料与直接设置在所述外壳层的外表面的包裹层的材料不同，所述多层包裹层中相邻的包裹层的材料不同。在这种情况下，能够获得具有多层结构的可降解人工骨颗粒。

在本公开第一方面所涉及的可降解人工骨颗粒中，可选地，所述第一孔径大于所述第二孔径，所述第一孔径为30μm-400μm，所述第二孔径为0.1μm-2μm。在这种情况下，能够有利于成骨细胞在人工骨颗粒上的粘附、铺展、爬行与增殖。

本公开第二方面提供了一种可降解人工骨颗粒的制备方法，其特征在于，包括：准备第一磷酸钙粉体、海藻酸盐溶液、粘结剂，并进行混合，接着加入发泡剂和水进行搅拌，获得第一浆料，将所述第一浆料进行加热以获得第一发泡浆料，所述第一磷酸钙粉体选自羟基磷灰石、β-磷酸三钙、双相磷酸钙中的至少一种；准备第二磷酸钙粉体、海藻酸盐溶液、粘结剂，并进行混合，接着加入发泡剂和水进行搅拌，获得第二浆料，将所述第二浆料进行加热以获得第二发泡浆料，所述第二磷酸钙粉体选自羟基磷灰石、β-磷酸三钙、双相磷酸钙中的至少一种，并且所述第二磷酸钙粉体与所述第一磷酸钙粉体不同；将所述第一发泡浆料和所述第二发泡浆料进行挤出成型以形成第二发泡浆料包裹第一发泡浆料的混合球状体并进行固化形成陶瓷胚体，其中，在挤出成型的过程中，第一发泡浆料的挤出速率和第二发泡浆料的挤出速率分别以正弦波的形式变化；并且对所述陶瓷胚体进行烧结，以获得人工骨颗粒。

在本公开中，利用第一磷酸钙粉体、海藻酸盐溶液、粘结剂、发泡剂和水获得第一浆料，将第一浆料进行加热以获得第一发泡浆料，利用第二磷酸钙粉体、海藻酸盐溶液、粘结剂、发泡剂和水获得第二浆料，将第二浆料进行加热以获得第二发泡浆料，第一磷酸钙粉体和第二磷酸钙粉体分别选自羟基磷灰石、β-磷酸三钙、双相磷酸钙中的至少一种且第二磷酸钙粉体与第一磷酸钙粉体不同。在这种情况下，通过加热发泡剂分解产生气泡使得第一发泡浆料和第二发泡浆料具有贯通气孔。将第一发泡浆料和第二发泡浆料进行挤出成型以形成第二发泡浆料包裹第一发泡浆料的混合球状体并进行固化形成陶瓷胚体，其中，在挤出成型的过程中，第一发泡浆料的挤出速率和第二发泡浆料的挤出速率分别以正弦波的形式变化；在这种情况下，能够自动化连续获得混合球状体以形成核壳结构的陶瓷胚体。对陶瓷胚体进行烧结，以获得人工骨颗粒。在这种情况下，对陶瓷胚体进行烧结获得人工骨颗粒，在这种情况下，烧结过程中海藻酸盐发生分解脱离使得人工骨颗粒内部留下丰富的微孔。

在本公开第二方面所涉及的制备方法中，可选地，在烧结处理中，以3-5℃/min的升温速率在1100℃下高温烧结2小时，接着自然降温至室温。在这种情况下，通过具体的烧结处理，能够使得海藻酸盐发生分解脱离使得人工骨颗粒内部留下丰富的微孔。

在本公开第二方面所涉及的制备方法中，可选地，在所述挤出成型中，利用同轴双层喷头分别挤出第一发泡浆料和第二发泡材料，第一发泡浆料的挤出速率与第二发泡材料的挤出速率比值为1：3，所述第二发泡浆料的挤出速率的正弦波相位比所述第一发泡浆料的挤出速率的正弦波相位差是45度-90度。在这种情况下，能够使得第一发泡浆料与第二发泡浆料的挤出速率匹配，以自动化连续产生核壳结构的混合球状体。

在本公开第二方面所涉及的制备方法中，可选地，所述人工骨颗粒的尺寸通过对海藻酸盐溶液的浓度和所述同轴双层喷头的直径的调节来获得。在这种情况下，能够基于应用场景获取不同大小的人工骨颗粒。

在本公开第二方面所涉及的制备方法中，可选地，在对混合球状体进行固化的过程中，将混合球状体加入到氯化钙溶液中，使所述氯化钙溶液中的氯化钙与所述混合球状体中的海藻酸盐发生交联形成陶瓷胚体。在这种情况下，能够使得混合球状体固化形成核壳结构的陶瓷胚体。

在本公开第二方面所涉及的制备方法中，可选地，所述海藻酸盐溶液为海藻酸钠溶液，所述粘结剂为甲基纤维素、聚乙烯醇溶液、聚乙二醇溶液、明胶溶液、三乙醇胶溶液中的一种，所述发泡剂为双氧水溶液。在这种情况下，能够利用海藻酸钠获得具有丰富微孔的可降解人工骨颗粒，通过加热使得双氧水分解产生气泡以获得第一发泡浆料或第二发泡浆料。

根据本公开，能够一种根据本公开，能够获得兼顾陶瓷成骨性、成血管性和降解性能的需求的具有核壳结构的可降解人工骨颗粒及人工骨颗粒的制备方法。

附图说明

现在将仅通过参考附图的例子进一步详细地解释本公开，其中：

图1是示出了本公开示例所涉及的可降解人工骨颗粒的场景示意图。

图2a是示出了本公开示例所涉及的可降解人工骨颗粒的球形形貌示意图。

图2b是示出了本公开示例所涉及的可降解人工骨颗粒的表面形貌示意图。

图2c是示出了本公开示例所涉及的可降解人工骨颗粒的通孔的示意图。

图2d是示出了本公开示例所涉及的可降解人工骨颗粒的内部形貌示意图。

图3是示出了本公开示例所涉及的可降解人工骨颗粒的结构示意图。

图4是示出了本公开示例所涉及的可降解人工骨颗粒的制备方法流程图。

图5是示出了本公开示例所涉及的可降解人工骨颗粒的制备方法中不同的挤出速率波形图。

图6是示出了本公开示例所涉及的可降解人工骨颗粒的成骨示意图。

主要附图标号说明：

1…人工骨材，10…人工骨颗粒，D…人工骨颗粒的直径，d1…第一孔径，d2…第二孔径，11…内核层，12…外壳层，R1…内核层的半径，R2…外壳层的外径。

具体实施方式

以下，参考附图，详细地说明本公开的优选实施方式。在下面的说明中，对于相同的部件赋予相同的符号，省略重复的说明。另外，附图只是示意性的图，部件相互之间的尺寸的比例或者部件的形状等可以与实际的不同。

需要说明的是，本公开中的术语“包括”和“具有”以及它们的任何变形，例如所包括或所具有的一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备不必限于清楚地列出的那些步骤或单元，而是可以包括或具有没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。本领域技术人员将理解，一般而言，本公开中使用的术语一般意图为“开放”术语(例如术语“包括”应被解释为“包括但不限于”，术语“具有”应被解释为“至少具有”，术语“包括”应被解释为“包括但不限于”等)。除非另有定义，本公开所使用的技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解相同的含义。

另外，在本公开的下面描述中涉及的小标题等并不是为了限制本公开的内容或范围，其仅仅是作为阅读的提示作用。这样的小标题既不能理解为用于分割文章的内容，也不应将小标题下的内容仅仅限制在小标题的范围内。

本公开涉及一种根据本公开，能够获得兼顾陶瓷成骨性、成血管性和降解性能的需求的具有核壳结构的可降解人工骨颗粒10及其制备方法。可降解人工骨颗粒10可以简称为人工骨颗粒10。

图1是示出了本公开示例所涉及的可降解人工骨颗粒10的场景示意图。图2a是示出了本公开示例所涉及的可降解人工骨颗粒10的球形形貌示意图。图2b是示出了本公开示例所涉及的可降解人工骨颗粒10的表面形貌示意图。图2c是示出了本公开示例所涉及的可降解人工骨颗粒10的通孔的示意图。图2d是示出了本公开示例所涉及的可降解人工骨颗粒10的内部形貌示意图。图3是示出了本公开示例所涉及的可降解人工骨颗粒10的结构示意图。

在本公开中，多个可降解人工骨颗粒10在宿主骨2的骨缺损处彼此堆积以形成人工骨材1(参见图1)。本公开的由人工骨颗粒10形成的人工骨材1可以用于良性骨肿瘤切除后骨缺损的修复填充、椎体融合等，还可以用于开口小、内腔大的骨缺损修复或微创手术，如在整形外科和口腔科植骨填充等，还可以用于脊柱椎间植骨融合、骨结核病灶刮除后所致骨缺损修复、股骨头坏死塌陷修复、良性骨肿瘤切除后骨缺损修复，或微创手术中，如牙槽嵴扩展、牙周及种植体周围骨缺损的填充修复等。

在一些示例中，由人工骨颗粒10堆积成形的人工骨材1可以为三维多孔结构。人工骨材1的孔隙率可以为65％至80％，在这种情况下，人工骨材1模仿天然骨组织，有利于成骨细胞在人工骨材1的人工骨颗粒10表面黏附、生长和爬行，并和满足骨组织再生修复的条件。同时孔隙之间相互贯通(即三维贯通)的结能够保证营养物质和代谢废物的传输。在一些示例中，孔隙率可以为65％、70％、75％或80％。

在一些示例中，在人工骨材1中，孔隙中的大孔直径可以为100-800μm。例如，大孔直径可以为100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm或800μm。在这种情况下，人工骨材1的大孔直径分布满足骨组织再生修复的条件且利于成骨细胞的粘附与铺展。

在一些示例中，可降解人工骨颗粒10的形状可以为球状(参见图2a和2b)。例如，形状可以为规则球状。在这种情况下，具有规则球状的可降解人工骨颗粒10具有较好的流动性，能够填充任意三维形状的骨缺损部位。

在一些示例中，球状的可降解人工骨颗粒10的直径可以用D表示(参见图2b)。直径D可以为0.5mm-30mm。由此，能够根据不同的应用场景选择不同直径的可降解人工骨颗粒10。在一些示例中，可降解人工骨颗粒10的直径D可以为0.5mm-2mm。例如，可降解人工骨颗粒10的直径D可以为0.5mm、0.8mm、1mm、1.2mm、1.5mm、1.8mm或2mm。直径D为0.5mm-2mm的可降解人工骨颗粒10可以适用于口腔及颌面骨缺损修复。在一些示例中，可降解人工骨颗粒10的直径D可以为2mm-30mm。例如，可降解人工骨颗粒10的直径D可以为2mm、5mm、8mm、10mm、12mm、15mm、18mm、20mm、22mm、25mm、28mm或30mm。直径D为2mm-30mm的可降解人工骨颗粒10可以适用于脊柱及躯干骨修复。

在一些示例中，可降解人工骨颗粒10可以为磷酸钙基生物活性陶瓷。可降解人工骨颗粒10可以具有核壳结构。也即具有核壳结构的可降解人工骨颗粒10可以为磷酸钙基生物活性陶瓷。在这种情况下，可降解人工骨颗粒10在植入宿主骨2的骨缺损处后，能够在骨缺损处进行生物降解并被新生骨组织逐步取代。

在一些示例中，核壳结构可以包括内核层11。内核层11可以呈陶瓷相。换言之，内核层11可以由磷酸钙基生物活性陶瓷形成。具体而言，内核层11可以选自羟基磷灰石(HA)、β-磷酸三钙(β-TCP)、双相磷酸钙(BCP)中的至少一种。由此，内核层11可生物降解。

在一些示例中，核壳结构可以包括外壳层。外壳层可以包覆于内核层11的外表面。

在一些示例中，外壳层12可以呈陶瓷相。换言之，外壳层12可以由磷酸钙基生物活性陶瓷形成。具体而言，外壳层12可以选自羟基磷灰石(HA)、β-磷酸三钙(β-TCP)、双相磷酸钙(BCP)中的至少一种。由此，外壳层12可生物降解。

在一些示例中，内核层11的材料可以与外壳层12的材料不同。在这种情况下，能够获得具有不同的陶瓷成骨性、成血管性和降解性能的内核层11和外壳层12。

在一些示例中，内核层11的降解速率可以小于外壳层12的降解速率。在这种情况下，基于需求获得具有相应降解速率的具有核壳结构的可降解人工骨颗粒10。

在一些示例中，内核层11可以是HA，外壳层12可以是β-TCP。β-TCP为外壳层、HA为内核层的可降解人工骨颗粒的外壳层具有较强的血管生成能力，内核层缓慢降解、提供力学支撑。适应于股骨头坏死填充等需要重塑血运部位的修复。

在一些示例中，内核层11可以是HA，外壳层12可以是BCP。HA为内核层、BCP为外壳层的可降解人工骨颗粒的外壳层具有适宜的降解成骨能力，内核层缓慢降解、提供力学支撑。新骨生长方向为从外壳层到内核层。适应于骨小梁丰富的非承重部位骨修复。

在一些示例中，内核层11可以是BCP，外壳层12可以是β-TCP。BCP为内核层、β-TCP为外壳层的可降解人工骨颗粒的外壳层具有较高的促血管生成活性。内核层的降解速率小于外壳层的降解速率，内核层的降解速率与新骨速度生成匹配。内核层的骨传导能力优于外壳层的骨传导能力。

在一些示例中，内核层11的半径R1(参见图3)与外壳层12的外径R2之比可以是1：2至1:3。例如，R1：R2＝1：2.5。外壳层12的内径等于内核层11的半径R1。

在一些示例中，内核层11和外壳层12可以为多孔结构。

在一些示例中，多孔结构可以包括具有第一孔径的多个通孔。第一孔径可以用d1表示(参见图2c)。

在一些示例中，多个通孔的各个孔之间可以相互贯通。

在一些示例中，第一孔径d1可以为30μm-400μm。在这种情况下，成骨细胞能够通过通孔进入人工骨颗粒10中，且有利于成骨细胞在人工骨颗粒10上的粘附、铺展、爬行与增殖。在一些示例中，例如第一孔径d1可以为30μm、50μm、80μm、100μm、120μm、150μm、180μm、200μm、220μm、250μm、280μm、300μm、320μm、350μm、380μm或400μm。

在一些示例中，多孔结构可以包括具有第二孔径的多个微孔。第二孔径可以用d2表示(参见图2d)。

在一些示例中，第二孔径d2可以为0.1μm-2μm。在这种情况下，能够有利于成骨细胞在人工骨颗粒10上的粘附、铺展、爬行与增殖。在一些示例中，例如第二孔径d2可以为0.1μm、0.3μm、0.5μm、0.8μm、1μm、1.2μm、1.5μm、1.8μm或2μm。

在一些示例中，第一孔径d1可以大于第二孔径d2。

在本公开中，具有核壳结构的可降解人工骨颗粒10可以包括内核层11和包覆于内核层11的外表面的外壳层12。内核层11可以与外壳层12的材料不同。内核层11和外壳层12可以呈陶瓷相。内核层11的降解速率可以小于外壳层12的降解速率。外壳层12可以为多孔结构。多孔结构可以包括具有第一孔径d1的多个通孔和具有第二孔径d2的多个微孔。多个通孔的各个孔之间可以相互贯通。内核层11可以选自羟基磷灰石、β-磷酸三钙、双相磷酸钙中的至少一种。外壳层12可以选自羟基磷灰石、β-磷酸三钙、双相磷酸钙中的至少一种。在这种情况下，能够基于实际需求获得兼顾较好的陶瓷成骨性、成血管性和降解性能的人工骨颗粒10。

本公开涉及的可降解人工骨颗粒不限于此，在一些示例中，核壳结构还可以包括单层包裹层(未图示)。单层包裹层可以设置在外壳层的外表面。在这种情况下，能够获得具有三层结构的可降解人工骨颗粒。具有三层结构的可降解人工骨颗粒兼顾较好的陶瓷成骨性、成血管性和降解性能。

在一些示例中，单层包裹层可以呈陶瓷相。换言之，单层包裹层可以由磷酸钙基生物活性陶瓷形成。具体而言，单层包裹层可以选自羟基磷灰石(HA)、β-磷酸三钙(β-TCP)、双相磷酸钙(BCP)中的至少一种。由此，单层包裹层可生物降解。

在一些示例中，外壳层的材料可以与单层包裹层的材料不同。在这种情况下，外壳层的降解速率与单层包裹层的降解速率不同。

在一些示例中，单层包裹层可以为多孔结构。多孔结构的描述可以类比内核层11或外壳层12的多孔结构的描述。

在另一些示例中，核壳结构还可以包括多层包裹层(未图示)。多层包裹层可以设置在外壳层12的外表面。也即多层包裹层沿径向方向依次包裹设置在外壳层12的外表面。在这种情况下，能够获得具有多层结构的可降解人工骨颗粒。具有多层结构的可降解人工骨颗粒兼顾较好的陶瓷成骨性、成血管性和降解性能。

在一些示例中，多层包裹层中每层包裹层可以呈陶瓷相。换言之，每层包裹层可以由磷酸钙基生物活性陶瓷形成。具体而言，每层包裹层可以选自羟基磷灰石(HA)、β-磷酸三钙(β-TCP)、双相磷酸钙(BCP)中的至少一种。由此，单层包裹层可生物降解。

在一些示例中，外壳层12的材料与直接设置在外壳层12的外表面的包裹层的材料不同。在这种情况下，外壳层的降解速率与直接设置在外壳层的外表面的包裹层的降解速率不同。

在一些示例中，多层包裹层中相邻的包裹层之间的材料不同。在这种情况下，多层包裹层中相邻的包裹层之间的降解速率不同。

本公开还涉及一种可降解人工骨颗粒10的制备方法。利用下述的可降解人工骨颗粒的制备方法能够获得上述的可降解人工骨颗粒10。本公开涉及的人工骨颗粒的制备方法能够获得兼顾陶瓷成骨性、成血管性和降解性能的需求的可降解人工骨颗粒10。下面结合附图进行具体说明。

图4是示出了本公开示例所涉及的可降解人工骨颗粒的制备方法流程图。图5是示出了本公开示例所涉及的可降解人工骨颗粒的制备方法中不同的挤出速率波形图。

在一些示例中，如图4所示，可降解人工骨颗粒的制备方法可以包括获得第一发泡浆料和第二发泡浆料(步骤S100)、基于第一发泡浆料和第二发泡浆料获得陶瓷胚体(步骤S200)和基于陶瓷胚体获得人工骨颗粒10(步骤S300)。

在一些示例中，在步骤S100中，获得第一发泡浆料可以包括准备第一磷酸钙粉体、海藻酸盐溶液、粘结剂。

在一些示例中，步骤S100中的第一磷酸钙粉体可以具有生物活性。第一磷酸钙粉体可以选自羟基磷灰石(HA)、β-磷酸三钙(β-TCP)、双相磷酸钙(BCP)中的至少一种。

在步骤S100中，可以对第一磷酸钙粉体进行预处理。预处理可以包括混合、搅拌、清洗和离心处理。

具体而言，预处理可以包括将第一磷酸钙粉体与去离子水混合，并经搅拌器进行充分搅拌。搅拌器可以但不限于为玻璃棒。

预处理可以包括将搅拌后的第一磷酸钙粉体和去离子水混合物移至清洗器内进行震荡，接着转移至离心机内以3000r/min-3200r/min的转速下进行离心。离心后去除上清液得到经预处理的第一磷酸钙粉体。在这种情况下，通过混合、搅拌、清洗和离心处理能够去除第一磷酸钙粉体的杂质，获得纯净的第一磷酸钙粉体。

在一些示例中，震荡时间可以为5-10min。例如震荡时间可以为5min、6min、7min、8min、9min或10min。在一些示例中，可以利用超声波清洗器内进行超声震荡。在一些示例中，离心机的转速可以为3000r/min、3100r/min或3200r/min。在一些示例中，离心时间可以为3-5min。例如震荡时间可以为3min、4min或5min。

在步骤S100中，获得第一发泡浆料可以包括将第一磷酸钙粉体、海藻酸盐溶液、粘结剂进行混合。例如，第一磷酸钙粉体可以为预处理后的第一磷酸钙粉体。海藻酸盐溶液可以为海藻酸钠溶液。粘结剂可以为甲基纤维素。在一些示例中，例如，可以将第一磷酸钙粉体、海藻酸钠溶液和甲基纤维素进行混合。在一些示例中，在进行混合时第一磷酸钙粉体、海藻酸钠溶液和粘结剂可以是均匀混合。均匀混合可以通过乳化均质器实现。

在一些示例中，甲基纤维素可以用其他粘接剂替换。其他粘结剂可以是聚乙烯醇溶液、聚乙二醇溶液、明胶溶液、三乙醇胶溶液中的一种。

在步骤S100中，获得第一发泡浆料可以包括向混合后的第一磷酸钙粉体、海藻酸盐溶液和粘结剂中加入发泡剂和水进行搅拌，获得第一浆料。在一些示例中，加入的水可以是去离子水。

在步骤S100中，获得第一发泡浆料可以包括将第一浆料进行加热以获得第一发泡浆料。在一些示例中，加热处理可以利用微波炉实现。微波炉的功率可以为500－900W。

在一些示例中，对第一浆料的加热处理可以通过多次加热方式完成。加热次数可以是3-6次。例如加热次数可以是4次。每次加热时长可以为6-15s。例如每次加热时长可以为8s、10s或12s。

在一些示例中，步骤S100中的获得第二发泡浆料可以包括准备第二磷酸钙粉体、海藻酸盐溶液、粘结剂。

在一些示例中，步骤S100中的第二磷酸钙粉体可以具有生物活性。第二磷酸钙粉体可以选自羟基磷灰石(HA)、β-磷酸三钙(β-TCP)、双相磷酸钙(BCP)中的至少一种。

在一些示例中，可以对第二磷酸钙粉体进行预处理。第二磷酸钙粉体的预处理可以参照上述第一磷酸钙粉体的预处理。在这种情况下，能够去除第二磷酸钙粉体的杂质，获得纯净的第二磷酸钙粉体。

在一些示例中，步骤S100中的第二磷酸钙粉体与第一磷酸钙粉体不同。在一些示例中，第一磷酸钙粉体的降解速率可以小于第二磷酸钙粉体的降解速率。在一些示例中，例如，第一磷酸钙粉体是HA，第二磷酸钙粉体是β-TCP。在一些示例中，第一磷酸钙粉体是HA，第二磷酸钙粉体是BCP。在一些示例中，例如，第一磷酸钙粉体是BCP，第二磷酸钙粉体是β-TCP。但本公开的示例不限于此，在一些示例中，第一磷酸钙粉体的降解速率可以大于第二磷酸钙粉体的降解速率。

在步骤S100中，获得第二发泡浆料可以包括将第二磷酸钙粉体、海藻酸盐溶液、粘结剂进行混合。例如，可以将第二磷酸钙粉体、海藻酸钠溶液和甲基纤维素进行混合。具体可以参照上述获得第一发泡浆料的混合处理的相关描述。

在步骤S100中，获得第二发泡浆料可以包括向混合后的第二磷酸钙粉体、海藻酸盐溶液和粘结剂中加入发泡剂和水进行搅拌，获得第二浆料。具体可以参照上述获得第一浆料的搅拌处理的相关描述。

在步骤S100中，获得第二发泡浆料可以包括将第二浆料进行加热以获得第二发泡浆料。在一些示例中，加热处理可以利用微波炉实现。具体可以参照上述获得第一浆料的加热处理的相关描述。

在一些示例中，步骤S100中的海藻酸盐溶液可以为海藻酸钠溶液。在这种情况下，能够利用海藻酸钠获得具有丰富微孔的可降解人工骨颗粒。

在一些示例中，步骤S100中的海藻酸盐溶液的浓度可调节。在这种情况下，通过对海藻酸盐溶液的浓度的调节，能够基于应用场景便于后续获取不同直径大小的人工骨颗粒。

在一些示例中，步骤S100中的粘结剂可以将第一磷酸钙粉体或第二磷酸钙粉体进行粘接。在一些示例中，粘结剂可以为甲基纤维素。在这种情况下，能够利用甲基纤维素将第一磷酸钙粉体或第二磷酸钙粉体进行粘接。

在一些示例中，步骤S100中的发泡剂可以是双氧水溶液。在这种情况下，通过加热使得双氧水(即过氧化氢水溶液)分解产生气泡以获得第一发泡浆料或第二发泡浆料。由此，双氧水分解产生气泡使得第一发泡浆料和第二发泡浆料具有贯通气孔。

在一些示例中，由于双氧水中过氧化氢(H₂O₂)在第一浆料或第二浆料中分散均匀，在对第一浆料或第二浆料进行加热时，H₂O₂产生气泡，产生的气泡将形成贯通气孔，使得形成的第一发泡浆料或第二发泡浆料具有多个贯通气孔。在这种情况下，贯通气孔在后续处理中能够形成为可降解人工骨颗粒的具有第一孔径的通孔。

在一些示例中，发泡剂的体积分数可以为20％-50％。例如，发泡剂的体积分数可以为20％、30％、40％、50％。

在一些示例中，磷酸钙粉体(第一磷酸钙粉体或第二磷酸钙粉体)与去离子水的比例可以是1:5至1:20。例如第一磷酸钙粉体与去离子水的比例可以是1:5、1:7、1:10、1:12.5、1:15、1:17、1:20。

在一些示例中，磷酸钙粉体(第一磷酸钙粉体或第二磷酸钙粉体)与海藻酸盐粉末的质量比可以为6∶1至10∶1。例如磷酸钙粉体与海藻酸盐粉末的质量比可以为6∶1、7∶1、8∶1、9∶1或10∶1。

在一些示例中，海藻酸盐溶液与粘结剂的体积比可以为5∶1至10∶1。例如海藻酸盐溶液与粘结剂的体积比可以为5∶1、6∶1、7∶1、8∶1、9∶1或10∶1。

在一些示例中，海藻酸盐溶液的质量分数可以为4wt％-6wt％。例如，海藻酸盐溶液的质量分数可以为4wt％、5wt％或6wt％。

在一些示例中，粘结剂的质量分数可以为2wt％-3wt％。例如，粘结剂的质量分数可以为2wt％、2.5wt％或3wt％。

在一些示例中，制备第一浆料或第二浆料时加入的去离子水与发泡剂的体积比可以为10∶1至20∶1。例如，去离子水与发泡剂的体积比可以为10∶1、12∶1、14∶1、16∶1、18∶1或20∶1。在一些示例中，可以利用高速搅拌器进行搅拌直至发泡剂分散均匀。

在一些示例中，在利用微波炉进行加热过程中，去离子水会蒸发，为保证去离子水与发泡剂的体积比，可以在加热过程中继续加入去离子水。

在一些示例中，发泡剂与磷酸钙粉体(第一磷酸钙粉体或第二磷酸钙粉体)的质量比可以为1∶2至1∶2.5。

在一些示例中，步骤S200中基于第一发泡浆料和第二发泡浆料获得陶瓷胚体可以包括将第一发泡浆料和第二发泡浆料进行挤出成型以形成第二发泡浆料包裹第一发泡浆料的混合球状体。由此，能够获得液态的核壳结构的混合球状体。换言之，混合球状体为核壳结构液滴。

在步骤S200中，在挤出成型的过程中，第一发泡浆料的挤出速率和第二发泡浆料的挤出速率分别以正弦波的形式变化。在这种情况下，能够自动化连续获得混合球状体。

在一些示例中，在挤出成型中，可以利用同轴双层喷头分别挤出第一发泡浆料和第二发泡材料。具体地，同轴双层喷头可以包括核层通道和壳层通道。其中，核层通道可以用于挤出第一发泡浆料。壳层通道可以用于挤出第二发泡材料。在挤出成型中，通过核层通道的第一发泡浆料和通过壳层通道的第二发泡材料同时输出。其中，同轴双层喷头可以是同轴双喷头微流控系统的简称。

在一些示例中，同轴双层喷头可以是同轴双层针头。但本公开的示例不限于此。

在一些示例中，第一发泡浆料的挤出速率与第二发泡材料的挤出速率比值为1∶3至1∶4。在这种情况下，能够使得第一发泡浆料与第二发泡浆料的挤出速率匹配，以自动化连续产生核壳结构的混合球状体。在一些示例中，第一发泡浆料的挤出速率或第二发泡材料的挤出速率可以由软件控制实现。在一些示例中，第一发泡浆料的流速与第二发泡材料的流速可以分别为2-20mL/min。

在一些示例中，第二发泡浆料的挤出速率的正弦波相位与第一发泡浆料的挤出速率的正弦波相位的相位差可以是45度-90度。在这种情况下，能够使得第一发泡浆料与第二发泡浆料的挤出速率匹配，以自动化连续产生核壳结构的混合球状体。例如，第二发泡浆料的挤出速率的正弦波相位可以比第一发泡浆料的挤出速率的正弦波相位延迟45度-90度。例如，可以是45度、60度、90度。

在一些示例中，第一发泡浆料的挤出速率可以称为第一发泡浆料的流速。第二发泡浆料的挤出速率可以称为第二发泡浆料的流速。例如，如图5所示，曲线A表示第一发泡浆料的流速。曲线B表示第二发泡浆料的流速。第一发泡浆料的流速与第二发泡材料的流速比值可以为1：3。第二发泡浆料的挤出速率的正弦波相位可以比第一发泡浆料的挤出速率的正弦波相位延迟45度。

在一些示例中，同轴双层喷头的直径是可调节的。在这种情况下，能够对同轴双层喷头的直径进行调节，便于后续基于应用场景获取不同直径大小的人工骨颗粒。

在一些示例中，步骤S200中基于第一发泡浆料和第二发泡浆料获得陶瓷胚体可以包括对混合球状体进行固化形成陶瓷胚体。

在一些示例中，可以将混合球状体加入到氯化钙溶液中，使氯化钙溶液中的氯化钙与混合球状体中的海藻酸盐发生交联形成陶瓷胚体。在这种情况下，能够使得混合球状体固化形成核壳结构的陶瓷胚体。但本公开的示例不限于此，氯化钙溶液可以用其他可溶性钙盐替换，例如硝酸钙溶液。

在一些示例中，将混合球状体加入到氯化钙溶液中可以通过重力作用实现。换言之，在重力的作用下，混合球状体滴入氯化钙溶液。在一些示例中，氯化钙溶液的质量分数可以为5wt％-6wt％。例如，氯化钙溶液的质量分数可以为5wt％、5.5wt％或6wt％。

在一些示例中，如上所述，第一发泡浆料和第二发泡浆料可以具有贯通气孔，由此，基于第一发泡浆料和第二发泡浆料获得陶瓷胚体可以为多孔凝胶微球。

在一些示例中，可以在烧制前对陶瓷胚体进行洗涤烘干。具体而言，将氯化钙溶液中的陶瓷胚体取出，然后进行洗涤烘干。由此，便于后续的烧制处理。在一些示例中，将陶瓷胚体在氯化钙溶液浸泡10-12h后取出，用去离子水洗涤陶瓷胚体3-5次，然后置于温度条件为50-70℃的鼓风干燥箱中烘干。例如，鼓风干燥箱的温度条件可以为60℃。

在一些示例中，步骤S300中基于陶瓷胚体获得人工骨颗粒10可以包括对陶瓷胚体进行烧结，以获得人工骨颗粒10。其中，烧结处理可以利用马弗炉实现。

在一些示例中，在烧结处理中，以3℃/min-5℃/min的升温速率升温至1100℃，在1100℃的温度下高温烧结2小时，接着自然降温至室温。在这种情况下，通过具体的烧结处理，能够使得海藻酸盐发生分解脱离使得人工骨颗粒内部留下丰富的微孔。其中，室温可以为25-30℃，例如可以为25℃、26℃、27℃、28℃、29℃或30℃。升温速率例如可以为3℃/min、4℃/min或5℃/min。

在一些示例中，人工骨颗粒10可以为球状。人工骨颗粒10的尺寸可以通过人工骨颗粒10的直径表示。如上所述，可以通过对海藻酸盐溶液的浓度和同轴双层喷头的直径的调节来获得不同尺寸的人工骨颗粒10。在这种情况下，能够基于应用场景获取不同直径大小的人工骨颗粒10。

在本公开中，利用第一磷酸钙粉体、海藻酸盐溶液、粘结剂、发泡剂和水获得第一浆料，将第一浆料进行加热以获得第一发泡浆料，利用第二磷酸钙粉体、海藻酸盐溶液、粘结剂、发泡剂和水获得第二浆料，将第二浆料进行加热以获得第二发泡浆料，第一磷酸钙粉体和第二磷酸钙粉体分别选自羟基磷灰石、β-磷酸三钙、双相磷酸钙中的至少一种且第二磷酸钙粉体与第一磷酸钙粉体不同。在这种情况下，通过加热发泡剂分解产生气泡使得第一发泡浆料和第二发泡浆料具有贯通气孔。将第一发泡浆料和第二发泡浆料进行挤出成型以形成第二发泡浆料包裹第一发泡浆料的混合球状体并进行固化形成陶瓷胚体，其中，在挤出成型的过程中，第一发泡浆料的挤出速率和第二发泡浆料的挤出速率分别以正弦波的形式变化；在这种情况下，能够自动化连续获得混合球状体以形成核壳结构的陶瓷胚体。对陶瓷胚体进行烧结，以获得人工骨颗粒。在这种情况下，对陶瓷胚体进行烧结获得人工骨颗粒，在这种情况下，烧结过程中海藻酸盐发生分解脱离使得人工骨颗粒内部留下丰富的微孔。另外，本公开的制备方法操作简单、加工快捷、成本低廉。

本公开的制备方法不限于此，在一些示例中，可以利用本公开的制备方法制备三层及以上的核壳结构的人工骨颗粒。例如上述的包括单层包裹层的三层结构的人工骨颗粒(简称三层人工骨颗粒)或包括多层包裹层的多层结构的人工骨颗粒(简称多层人工骨颗粒)。

在一些示例中，制备三层人工骨颗粒的制备方法可以参考上述双层结构的人工骨颗粒的步骤。其区别在于制备三层人工骨颗粒时还需要获得第三发泡浆料。第三发泡浆料的获得具体可以参照第一发泡浆料的获得方法。在一些示例中，第三发泡浆料的第三磷酸钙粉体与第二发泡浆料的第二磷酸钙粉体不同。在一些示例中，利用第一发泡浆料、第二发泡浆料和第三发泡浆料获得陶瓷胚体。其中，同轴多层喷头包括核层通道、壳层通道和包裹层三层。包裹层的直径可以大于壳层通道。包裹层可以用于输出第三发泡浆料。

在一些示例中，制备多层人工骨颗粒的制备方法可以参考上述双层结构的人工骨颗粒的步骤。其区别在于制备多层人工骨颗粒时，制备方法中还需要获得除第一发泡浆料和第二发泡浆料外的多份发泡浆料。多份发泡浆料中的每份发泡浆料的获得具体可以参照第一发泡浆料的获得方法。在一些示例中，利用第一发泡浆料、第二发泡浆料和多份发泡浆料获得陶瓷胚体。其中，同轴多层喷头包括核层通道、壳层通道和多层包裹层通道。多层包裹层通道中的每层包裹层通道的直径可以大于壳层通道。多层包裹层通道中的每层包裹层通道沿径向方向排布在壳层通道外围。每层包裹层通道可以用于输出相应的发泡浆料。在一些示例中，与壳层通道相邻的包裹层通道输出的发泡浆料的磷酸钙粉体与第二发泡浆料的第二磷酸钙粉体不同。

【实施例1】

在实施例1中，制备具有BCP外壳层和HA内核层的可降解人工骨颗粒。

在实施例1中，称取4gBCP粉体、4gHA粉体分别倒入两个250mL玻璃烧杯中，加入50mL去离子水，使用玻璃棒充分搅拌。将搅拌均匀的浆料移至数控超声波清洗器内超声震荡10min，随后将浆料转移到50mL离心管中，放入低速离心机内3000r/min转速下离心3min。

在实施例1中，将离心管内的上清液去除，取陶瓷沉淀放入250mL烧杯中，依次加入体积为10mL的质量分数为6wt％的海藻酸钠(Na Alg)、体积为2mL的质量分数为2wt％的甲基纤维素(MC)，用乳化均质器混合均匀。再加入体积为1.5mL的体积分数为30％的H₂O₂和20mL的去离子水，使用高速搅拌器充分搅拌直至H₂O₂分散均匀，得到分别含有HA、BCP组分的两种磷酸钙浆料。

在实施例1中，采用微波辅助双氧水发泡技术，将混合均匀的磷酸钙浆料置于微波炉中加热4次，每次加热10s。使磷酸钙浆料中的H₂O₂分解产生气泡。当H₂O₂分解完全后，使用高速搅拌器搅拌浆料至气泡大小适中，分布均匀，获得BCP、HA两种发泡浆料。

在实施例1中，将BCP发泡浆料从同轴双层针头的壳层通道挤出。将HA发泡浆料从同轴双层针头的核层通道挤出。经MICROLAB软件控制，核层通道中发泡浆料挤出速率为5mL/min，壳层通道中发泡浆料挤出速率为15mL/min。壳层通道中发泡浆料挤出速率波相位比核层通道中发泡浆料挤出速率相位后移90度。在针头形成核壳结构的液滴。随后在重力的作用下，液滴滴入质量分数为6wt％的氯化钙溶液(CaCl₂)中，通过海藻酸钠和钙离子的交联作用，逐渐硬化形成核壳结构的凝胶微球。

在实施例1中，在氯化钙溶液浸泡12h后取出凝胶微球，去离子水洗涤5次，置于鼓风干燥箱中在60℃烘干，得到陶瓷胚体。然后在马弗炉中以5℃/min的升温速率在1100℃下高温烧结2h，最后自然降温至室温25℃，制备出具有核壳结构的可降解人工骨颗粒。

在实施例1中，HA为内核层、BCP为外壳层的可降解人工骨颗粒的外壳层具有适宜的降解成骨能力，内核层缓慢降解、提供力学支撑。新骨生长方向为从外壳层到内核层。适应于骨小梁丰富的非承重部位骨修复。实施例1中获得可降解人工骨颗粒的宏观形貌均呈球形，且球形度好。

【实施例2】

在实施例2中，制备具有β-TCP外壳层和HA内核层的可降解人工骨颗粒。制备方法参照实施例1。实施例2中的制备方法与实施例1中的制备方法的区别在于：在实施例2中选择的粉体是4gHA粉体、4gβ-TCP粉体。另外，在加入H₂O₂和去离子水使用高速搅拌器充分搅拌时，去离子水为15mL。将β-TCP发泡浆料从同轴双层针头的壳层通道挤出。将HA发泡浆料从同轴双层针头的核层通道挤出。

在实施例2中，β-TCP为外壳层、HA为内核层的可降解人工骨颗粒的外壳层具有较强的血管生成能力，内核层缓慢降解、提供力学支撑。适应于股骨头坏死填充等需要重塑血运部位的修复。

【实施例3】

在实施例3中，制备具有HA外壳层和BCP内核层的可降解人工骨颗粒。制备方法参照实施例1。实施例3中的制备方法与实施例1中的制备方法的区别在于：将HA发泡浆料从同轴双层针头的壳层通道挤出。将BCP发泡浆料从同轴双层针头的核层通道挤出。

在实施例3中，HA为外壳层、BCP为内核层的可降解人工骨颗粒的外壳层提供外壳力学支撑，骨细胞通过通孔进入内核层成骨。新骨生长方向为从内核层到外壳层。适应于承重部位骨修复。

图6是示出了本公开示例所涉及的可降解人工骨颗粒的成骨示意图。其中，图6a是HA为内核层、BCP为外壳层的可降解人工骨颗粒的成骨示意图。图6b是HA为外壳层、BCP为内核层的可降解人工骨颗粒的成骨示意图。接着，对实施例1至实施例3所获得的人工骨颗粒和由人工骨颗粒形成的人工骨材进行表征，具体表征方式如下：

(1)宏观形貌结构：直接观察制备可降解人工骨颗粒的宏观形貌。实施例1的宏观形貌如图2a所示。实施例2和实施例3的宏观形貌与实施例1的宏观形貌大致相同。

(2)微观形貌结构：在制备可降解人工骨颗粒时在的浆料中掺杂钛金属元素，在X光射线下进行观察核壳结构。实施例1的核壳结构如图3所示。钛金属元素分布于壳层中，外壳层亮度高而内核层亮度较低。实施例2和实施例3的核壳结构与实施例1的核壳结构大致相同。

另外，通过不同放大倍数扫描电子显微镜观察可降解人工骨颗粒的表面和截面。图2b、图2c和图2d对应的放大倍数分别为40倍、50倍和10000倍。实施例1的表面如图2b和图2c所示，实施例1的截面如图2d所示。实施例2和实施例3的表面和截面与实施例1的表面和截面大致相同。人工骨颗粒的表面结构和核壳层间轮廓均是完整的，且可降解人工骨颗粒具有大量贯通的微孔结构。

(3)成骨效果测试：SD大鼠股骨髁外侧使用环钻造直径3mm，高4mm大小的圆柱体的缺损部位，并采用镊子取出洞内残留的碎骨片，将可降解人工骨颗粒逐个填入缺损部位内直部至填充密实。术后8周取材，样品经脱钙、包埋等步骤后进行软组织切片，采用H&E染色结果如图6a和图6b所示。如图6a所示实施例1中HA为内核层、BCP为外壳层的可降解人工骨颗粒植入后，骨组织从材料周边向内部长入。而如图6b所示实施例3中HA为外壳层、BCP为内核层的可降解人工骨颗粒植入后，在内部逐渐生长聚集形成大片骨组织。随着两种人工骨颗粒的降解，新骨组织逐渐取代材料(即人工骨颗粒)。另外，实施例2的成骨方式与实施例1大致相同。

在一些示例中，用于描述和要求保护本公开的某些示例的表示成分的量，性质比如浓度、反应条件等的数字应被理解为在一些场合下被术语“约”修饰。因此，在一些示例中，书面描述和所附权利要求书中阐述的数字参数是近似值，其可以根据特定示例试图获得的期望性质而变化。在一些示例中，数字参数应该根据所报告的有效数字的数量并通过应用普通凑整技术来解释。尽管阐述本公开的一些示例的宽泛范围的数值范围和参数是近似值，但是在具体示例中阐述的数值是尽可能精确地报告的。在本公开的一些示例中呈现的数值可能包含必然由其相应测试测量中发现的标准偏差导致的某些误差。

虽然以上结合附图和示例对本公开进行了具体说明，但是可以理解，上述说明不以任何形式限制本公开。本领域技术人员将认识到可以用于本公开的实践中的与本公开所描述的那些相似或等同的许多方法和材料。本领域技术人员在不偏离本公开的实质精神和范围的情况下可以根据需要对本公开进行变形和变化，这些变形和变化均落入本公开的范围内。

Claims

1.一种具有核壳结构的可降解人工骨颗粒，其特征在于，具有核壳结构，所述核壳结构包括内核层和包覆于所述内核层的外表面的外壳层，所述内核层的材料与所述外壳层的材料不同，并且所述内核层和所述外壳层呈陶瓷相，所述内核层的降解速率小于所述外壳层的降解速率，所述内核层和所述外壳层为多孔结构，所述多孔结构包括具有第一孔径的多个通孔和具有第二孔径的多个微孔，所述多个通孔的各个孔之间相互贯通，所述内核层选自羟基磷灰石、β-磷酸三钙、双相磷酸钙中的至少一种，所述外壳层选自羟基磷灰石、β-磷酸三钙、双相磷酸钙中的至少一种。

2.根据权利要求1所述的可降解人工骨颗粒，其特征在于：

所述核壳结构还包括设置在所述外壳层的外表面的单层包裹层，所述单层包裹层选自羟基磷灰石、β-磷酸三钙、双相磷酸钙中的至少一种，所述外壳层的材料与所述单层包裹层的材料不同。

3.根据权利要求1所述的可降解人工骨颗粒，其特征在于：

所述核壳结构还包括设置在所述外壳层的外表面的多层包裹层，所述多层包裹层中每层包裹层选自羟基磷灰石、β-磷酸三钙、双相磷酸钙中的一种，所述外壳层的材料与直接设置在所述外壳层的外表面的包裹层的材料不同，所述多层包裹层中相邻的包裹层的材料不同。

4.根据权利要求1或2所述的可降解人工骨颗粒，其特征在于：

所述第一孔径大于所述第二孔径，所述第一孔径为30μm-400μm，所述第二孔径为0.1μm-2μm。

5.一种可降解人工骨颗粒的制备方法，其特征在于，包括：准备第一磷酸钙粉体、海藻酸盐溶液、粘结剂，并进行混合，接着加入发泡剂和水进行搅拌，获得第一浆料，将所述第一浆料进行加热以获得第一发泡浆料，所述第一磷酸钙粉体选自羟基磷灰石、β-磷酸三钙、双相磷酸钙中的至少一种；准备第二磷酸钙粉体、海藻酸盐溶液、粘结剂，并进行混合，接着加入发泡剂和水进行搅拌，获得第二浆料，将所述第二浆料进行加热以获得第二发泡浆料，所述第二磷酸钙粉体选自羟基磷灰石、β-磷酸三钙、双相磷酸钙中的至少一种，并且所述第二磷酸钙粉体与所述第一磷酸钙粉体不同；将所述第一发泡浆料和所述第二发泡浆料进行挤出成型以形成第二发泡浆料包裹第一发泡浆料的混合球状体并进行固化形成陶瓷胚体，其中，在挤出成型的过程中，第一发泡浆料的挤出速率和第二发泡浆料的挤出速率分别以正弦波的形式变化；并且对所述陶瓷胚体进行烧结，以获得人工骨颗粒。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：

在烧结处理中，以3-5℃/min的升温速率在1100℃下高温烧结2小时，接着自然降温至室温。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：

在所述挤出成型中，利用同轴双层喷头分别挤出第一发泡浆料和第二发泡材料，第一发泡浆料的挤出速率与第二发泡材料的挤出速率比值为1：3，所述第二发泡浆料的挤出速率的正弦波相位比所述第一发泡浆料的挤出速率的正弦波相位差是45度-90度。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：

所述人工骨颗粒的尺寸通过对海藻酸盐溶液的浓度和所述同轴双层喷头的直径的调节来获得。

9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：

在对混合球状体进行固化的过程中，将混合球状体加入到氯化钙溶液中，使所述氯化钙溶液中的氯化钙与所述混合球状体中的海藻酸盐发生交联形成陶瓷胚体。

10.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：

所述海藻酸盐溶液为海藻酸钠溶液，所述粘结剂为甲基纤维素、聚乙烯醇溶液、聚乙二醇溶液、明胶溶液、三乙醇胶溶液中的一种，所述发泡剂为双氧水溶液。