CN111803652A - 治疗痤疮的化合物在制备治疗痤疮的药物组合物或化妆品组合物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及治疗痤疮的化合物在制备治疗痤疮的药物组合物或化妆品组合物中的用途，该化合物与维A酸的组合能够有效的用于治疗痤疮，并且无毒副作用，具有较好的应用前景。

Description

治疗痤疮的化合物在制备治疗痤疮的药物组合物或化妆品组 合物中的用途
技术领域
本发明涉及药物领域，具体的，涉及一种用于治疗痤疮的化合物在制备治疗痤疮的药物组合物或化妆品组合物中的用途。
背景技术
痤疮俗称“青春痘”，多见于青年男女，是一种累及毛囊皮脂腺的慢性炎症性皮肤病，好发于皮脂溢出部位，临床表现为粉刺、丘疹、脓疱、结节、囊肿及瘢痕等皮损。痤疮发病原因比较复杂，主要与雄激素、皮脂分泌增多、毛囊皮脂腺导管角化异常、痤疮丙酸杆菌感染及继发性炎症等原因相关、部分患者发生还与遗传、免疫、内分泌障碍、情绪及饮食等因素有关。传统治疗方法主要通过口服药物或局部用药来达到减少P.acnes和抑制皮脂分泌的目的。还有常用的物理治疗主要有红蓝光疗法、强脉冲光、激光、光动力疗法、射频技术等进行治疗。
P.acnes能合成和储存大量卟啉，卟啉能选择性吸收波长峰值为415nm的蓝光而被激活，成为高能量不稳定卟啉，后者产生单态氧，损伤细菌的细胞膜，大量的单态氧作用于P.acnes使其破坏并被清除，从而起到减轻或消除痤疮炎症皮损的作用。由于蓝光穿透能力较浅，主要用于治疗轻中度具有炎性皮损的痤疮患者。目前蓝光一般为每周治疗2次，连续治疗8次为一个疗程，如果不坚持连续治疗则有很高的复发率。近年发展起来的高能窄谱蓝光在轻到中度痤疮患者中的治疗也引起重视。
联合红光的抗炎作用和蓝光的抗菌作用来治疗痤疮疗效更佳。已有研究利用LED光源，对24例轻到重度对称性面部痤疮患者交替予以415nm蓝光和633nm的红光进行治疗。每周治疗2次(每次间隔3d)，共进行8次治疗，每次治疗前均对皮肤进行轻度打磨，在接受治疗后第2、4、8、12周进行评估。最后分析结果表明，在随访的第4周，皮损计数平均减少了46％，在随访的第12周皮损平均减少81％。同时结果还表明该治疗对重度痤疮患者效果较好。但是由于物理治疗一般需要特殊的设备，并不适宜人群居家自助治疗。
因此，针对能够随身携带的随时使用的药物或者化妆品用来治疗痤疮是目前研究的热点方向。
首先抗生素类治疗药物用于治疗痤疮。抗生素目前用于治疗痤疮的口服抗生素包括四环素类、大环内酯类、林可霉素类、硝咪唑类、磺胺类等。其中四环素类及大环内酯类是治疗中重度痤疮的最常用的。抗生素因耐药问题已被质疑，尤其是低剂量的长期治疗中，因此不应单独使用，皮损改善后应停药或使用2～3个月后无效应换用另一种抗生索。①四环素类：具有抗炎活性，并抑制PG的合成和NO合成酶的表达，是目前推荐用于治疗痤疮的首选口服抗生素。第一代四环素族如四环素，由于食物影响其吸收，吸收率低，需空腹服用，一定程度上受限。第二代四环素包括米诺环素、多西环素和美他环素等，具有价格低廉、胃肠吸收率高、水溶性和组织渗透性好、血红蛋白结合率高、半衰期长的特点，国际上座疮治疗共识推荐第二代四环素作为座疮抗菌治疗的首选药物_2。其副作用是胃肠道症状如恶心、头晕、眩晕、耳鸣、牙齿染色四环素牙等症状，四环素类药物不宜用于16岁以下的儿童和孕妇。②大环内酯类：用于治疗痤疮的主要有红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等。适用于不能服用四环素类抗生素的患者，对痤疮的各种皮损疗效都好。有报道维胺酯胶囊联合克拉霉素应用治疗寻常痤疮尤其是中、重度痤疮比单一服用维胺酯效果明显增强，疗效显著，患者依从性好，值得在临床中推广应用。主要不良反应是胃肠道反应腹痛、腹胀等，少量患者可出现肝损害、耳毒性等。
其次是糖皮质类激素糖皮质激素具有抑制肾上腺皮质功能亢进引起的雄激素分泌、抗炎及免疫抑制作用。适用于严重的结节囊肿性痤疮、聚合性痤疮的炎症期和爆发性痤疮，通常用小剂量泼尼松口服，待炎症减轻后逐渐减量停药。结节囊肿性痤疮可用糖皮质激素皮损内注射。也有用曲安奈德针局部注射治疗囊肿性痤疮取得了良好的效果。但是这类激素对于P.acnes菌本身的抑制作用有限，属于治标不治本。
再次，中医中药治疗痤疮。中医中药中医将痤疮分为肺经风热证、胃经实火证、气血瘀滞证、肝经湿热证等，治疗上多以清泄肺胃血热为主，根据不同的证型，选用不同的方药。目前常用的中成药口服药有一清胶囊、丹参酮等。“一清胶囊”处方出于《金匮要略》的“泻心汤”，主要由大黄、黄芩、黄连组成，具有抗菌消炎及安神泻火的功能，从而对痤疮治疗有效“。丹参酮是中药丹参的乙醚提取物，临床证明具有抗菌、抗炎、抗雄激素作用和较弱的雌激素活性，对多种感染性疾病有效。孔晓红认为丹参酮治疗痤疮是安全有效的。但是由于中药讲究因人施策，需要精心熬制，并不适宜大规模的推广和便利化使用。
CN105853404A公开了一种用于治疗痤疮的化合物及其应用。使用本发明的化合物不仅对痤疮表现出了显著的效果，而且与维甲酸合用能够显著减轻维甲酸的副作用。其对于P.acnes菌的抑制作用还不太显著，有待进一步的改善。
因此，开发一种简单、方便能够高效治疗痤疮的药物或者化妆品是迫在眉睫的需求。
发明内容
本发明根据现有技术的需求，提供了一种能够特异性治疗痤疮的化合物。
申请人惊奇的发现现有技术中(参见CN201580007800.9)的一个肠肽酶抑制剂具有抑制P.acnes菌的作用，在此基础上，申请人对其结构进行进一步改造，偶联上一种特异性透膜肽，最终获得了抑制P.acnes菌效果更好的本申请的化合物。
本发明提供一种改进的化合物，该化合物对于P.acnes菌的抑制作用具有显著的提高。具体结果如式(I)所示。
Figure BDA0002617984280000031
其中化合物偶联的TGERRSSAERERGPSGQ肽是申请人在前期研究发明的多肽，可以穿过细胞膜，能够与膜融合进而促进药物进入细胞。
进一步的，还提供包含该化合物的组合物。
具体的，本发明提供一种药物组合物，其特征在于由结构式如式(I)所示的化合物以及维A酸组成。
如权利要求1所述的组合物，其特征在于还包含药学上可接受的载体。
权利要求2所述的组合物，其特征在于其中所述药学上可接受的载体包括乳液。
权利要求3所述的组合物，其特征在于其中所述乳液是水包油乳液或油包水乳液。
如权利要求1所述的的组合物，其特征在于所述组合物为霜、露、悬浮液或水性溶液的形式。
权利要求1所述的药物组合物在制备用于抑制痤疮丙酸杆菌的化妆品中的用途。
权利要求6所述的用途，其特征在于其中所述化妆品是水包油乳液或油包水乳液。
权利要求6所述的用途，其特征在于所述化妆品为霜、露、悬浮液或水性溶液的形式。
在实施方案中，该组合物或组合包括药学上可接受的载体。在实施方案中，药学上可接受的载体包括乳液。在实施方案中，乳液是水包油乳液或油包水乳液。在实施方案中，组合或组合包括霜(cream)、露(lotion)、悬浮液或水性溶液或以霜、露、悬浮液或水性溶液的形式存在。
在实施方案中，提供了包括所述化合物的组合物。在实施方案中，将组合物配制成用于局部施用于皮肤(即，该组合物是局部的(topical)组合物)。在实施方案中，该组合物是药物组合物。
在实施方案中，将药物组合物配制成用于局部施用于皮肤。在实施方案中，药学上可接受的载体包括乳液。在实施方案中，乳液是水包油乳液或油包水乳液。在实施方案中，药物组合物为霜、露、悬浮液或水性溶液的形式。
有益效果
本发明中式(I)所示的化合物能够有效的用于治疗痤疮，并且无毒副作用，具有较好的应用前景，进一步的通过制备式(I)所示的化合物与维A酸组合使用具有较好的协同效果，具有较好的应用前景。
附图说明
图1为各种物质对P.acnes细胞的生长抑制曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施例介绍本发明的技术方案。下述实施例中未特别强调的实验材料均为常规实验材料，无特别要求，都是本领域技术人员容易获得的常规材料。
实施例1P.acnes抑制化合物(式I所示)的合成
A)2-(6-羟基-4-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
将10％钯碳(40mg)添加至2-(6-羟基-4-甲基苯并呋喃-3-基)乙酸(200mg)在甲醇(3mL)中的溶液中，并在氢气氛下将混合物在室温搅拌24小时。滤出不可溶的物质，然后将得到的滤液减压浓缩，得到标题化合物A。
B)(2S)-2-(2-(6-羟基-4-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酰胺)琥珀酸二叔丁酯
在室温将(S)-2-氨基琥珀酸二叔丁酯盐酸盐(357mg)、WSC盐酸盐(279mg)、HOBt·H2O(223mg)和二异丙基乙胺(0.508mL)添加至2-(6-羟基-4-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(202mg)和DMF(3mL)的混合物中，并将得到的混合物在与上面相同的温度搅拌过夜。将反应混合物用水蒸馏，随后用乙酸乙酯萃取。将萃取物用1M盐酸和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏溶剂。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物B。
C)(2S)-2-(2-(6-((4-胍基苯甲酰基)氧基)-4-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酰胺)琥珀酸二-叔丁酯三氟乙酸盐
在50℃条件下将4-胍基苯甲酰氯盐酸盐(129mg)分两部分添加至(2S)-2-(2-(6-羟基-4-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酰胺)琥珀酸二-叔丁酯(120mg)、吡啶(0.15mL)和NMP(0.15mL)的混合物，并将得到的混合物在与上面相同的温度搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，并将残余物通过HPLC(C18，流动相：水/乙腈(含有0.1％TFA的系统))纯化。从期望的馏分减压蒸馏出溶剂，得到标题化合物C。
D)N-((6-((4-甲脒氨基苯甲酰基)氧基)-4-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酰基)-L-天冬氨酸
将(2S)-2-(2-(6-((4-胍基苯甲酰基)氧基)-4-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酰胺)琥珀酸二-叔丁酯三氟乙酸盐(87mg)和TFA(0.5mL)的混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，并将残余物通过HPLC(C18，流动相：水/乙腈(含有0.1％TFA的系统))纯化。从期望的馏分减压蒸馏出溶剂。将乙酸铵(18.9mg)的水溶液(2mL)滴加至残余物，并将混合物在室温搅拌1小时。将得到的沉淀物通过过滤收集，得到最终化合物D 25.3mg。
E)在50m反应瓶中加入1mmol化合物D，3mmol O-苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脈四氟硼酸醋(TBTU)，7mlDMF，氮气保护，滴加0.75mmol N，N-二异丙基己胺值(DIEA)，30℃揽拌2h后，加入10mmol细胞膜裂肽(TGERRSSAERERGPSGQ)，36℃揽拌3.5h后，终止反应。使用MS-IT-TOF确定分子量正确后，使用HPLC纯化粗产物，得到纯度达到98.77％的纯化产物。通过结构分析得到偶联后的偶联物结构式如式(I)所示：
Figure BDA0002617984280000061
实施例2式(I)化合物的活性检测
1、菌悬液的制备
将购买的P.acnes标准菌株ATCC11827接种于平板培养基上进行增菌培养(用厌氧袋封装，37℃下恒温培养72h)后用无菌生理盐水冲洗，将菌悬液用无菌生理盐水稀释后，调整为1×108CFU/mL，备用。
2、药物溶液制备
取实施例1制备得到的式(I)化合物，用DMSO溶解，配置成100、50、10μg/mL 3种浓度的溶液，备用；多肽(TGERRSSAERERGPSGQ)以及甲硝唑和化合物D，用DMSO溶解，浓度为10μg/mL备用。
3、生长抑制试验
制备固体培养基，待预热培养基温度降至45℃时，于每个平板加入20mL，在无菌操作条件下，吸取上述菌悬液(为1×108CFU/mL)100μL，用涂布棒均匀涂抹在冷却凝固的培养基上。再用无菌镊将牛津杯轻放在培养基表面，轻压牛津杯使接触良好。分别取3个不同浓度的药物溶液200μL加入牛津杯中，于37℃恒温培养箱中厌氧培养72h后取出，用游标卡尺准确测量各培养皿中供试液有效抑菌圈的直径(mm)，计算平均值。各浓度重复4次，另外配置对照组：空白对照组(培养基)，观察对细菌生长的影响。抑菌效果判断标准：抑菌圈直径＜6mm为耐药；抑菌圈直径在6～10mm为轻度敏感；抑菌圈直径在10～14mm为中度敏感；抑菌圈直径在15～20mm为高度敏感；抑菌圈直径＞20mm为极度敏感。结果如下表1所示。
表1化合物对P.acnes体外抑菌实验结果
药物 抑菌圈直径(mm)
式(I)化合物100μg/mL 28.54±1.38**
式(I)化合物10μg/mL 25.43±1.02**
式(I)化合物10μg/mL 22.21±0.98**
甲硝唑10μg/mL 10.43±0.72*
化合物D10μg/mL 13.25±0.13*
多肽(TGERRSSAERERGPSGQ)10μg/mL 3.11±0.09
空白组 0
与空白组比较*P<0.05,**P<0.01
生长抑制实验牛津杯结果提示，式(I)化合物和阳性对照药甲硝唑对P.acnes均有抗菌活性，且抑菌圈直径都大于l0 mm，敏感性较强，其中式(I)化合物在10μg/mL的抑菌圈的直径大于20mm，为极度敏感，阳性对照药甲硝唑的抑菌圈直径在10～14mm，为中度敏感。阳性对照组与空白对照组比较有统计学意义(P＜0.05)，而3种浓度的化合物与空白对照组比较，差异显著(P＜0.01)。由抑菌圈的直径比较可知，式(I)化合物对P.acnes的抑菌作用较强，具有较好的应用前景。而从结果来看，多肽本身的抑菌圈直径并不大，基于多肽的功能分析初步认为该多肽通过结合细胞膜，形成透膜通道，导致细胞质外泄从而达到抑菌的目标，当化合物D与多肽偶联后，能够使得化合物D更好的进入细胞膜内对细胞进行杀伤，具体的化合物抑制何种蛋白的活性还需后续进行研究。
4、最小抑菌浓度(MIC)测定———药基琼脂稀释法
用无菌移液枪吸取化合物，分别注入到10mL无菌试管中，再依次加入不同体积的无菌培养基(温度<45℃)，最终药液浓度分别为100、10、1、0.1、0.01μg/mL充分混匀后冷却制成含药液固体斜面，吸取菌悬液(1×108CFU/ml)0.1mL由上而下流满斜面，并以培养基作阴性对照。于37℃恒温厌氧培养72h后，观察P.acnes的生长情况。以上步骤重复3次，从各管中找出完全没有菌生长的最低稀释液浓度的实验管，作为MIC。结果如表2所示。
表2化合物对P.acnes的MIC(μg/mL)结果
Figure BDA0002617984280000081
从表2中可看出P.acnes只在阴性和0.01μg/mL加药试管中长出菌落,其余试管中都未长有P.acnes菌落，可知其MIC为0.01μg/mL。
实施例3家兔兔耳痤疮模型试验
1、家兔兔耳痤疮模型的构建
将新西兰兔在耳内侧耳管开口处2cm×2cm范围，每天1次涂0.5mL煤焦油，连续1周。随后在兔耳选取5点，每点下注射10μl浓度为1×108CFU/ml的P.acnes菌悬液，继续相同的耳内侧耳管开口处2cm×2cm范围，每天1次涂0.5mL煤焦油，连续1周，通过镜检成功的构建家兔兔耳痤疮模型。
2、药物涂覆试验
将造模成功的家兔随机分为模型组、实验组、甲硝唑组，正常对照组。实验组每日于右耳角化处分别涂0.1μg/mL浓度的式(I)化合物0.1mL，甲硝唑组(10μg/mL)0.1mL，模型组和正常对照组菌采用空白对照进行涂抹无药。以上各组均每天涂药2次，连续3周。于末次给药后24h，以打孔器制作涂药处耳片标本(皮肤全层)，以10％甲醛溶液固定后常规制作标本，苏木精-伊红染色，光学显微镜下观察组织病理学改变，并进行显微照相。实验性痤疮组织学判定标准:无痤疮，记为(－)；毛囊轻度角化、皮脂腺轻度增生或无明显增生，记为(+)；毛囊面积轻度扩大、漏斗部可见中等量的角化物质、皮脂腺轻度增生，记为(++)；毛囊面积明显扩大、内有大量的角化物质、皮脂腺直径明显增大，记为(+++)。具体的用药结果如下表3所示。
表3化合物对兔耳痤疮模型的组织病理学改变结果
Figure BDA0002617984280000091
*表示与模型组相比，P<0.05。
从表3的结果可以看出，实验组能够大幅度的改变痤疮模型的组织病理学改变状况，能够大幅度的提高治愈率，甲硝唑组也能够改善组织病理学特性，但是与实验组相比，还有一定的差距。这说明，本发明的化合物具有较好的治疗效果。
实施例4毒性试验
采用7d喂养法，设3个剂量组，100mg/kg(高剂量组)、10mg/kg(中剂量组)、1mg/kg(低剂量组)，另设空白对照组(等体积的去离子水)。将小鼠按体质量、雌雄各半随机分为4组，每组10只。禁食(不禁水)12h后给药，给药容量为10mL/kg，1次/d，连续灌胃给药7d，观察给药后至实验末期有无出现明显异常症状。第8d对所有小鼠通过摘眼球法采取外周血，剖检心、肝、肺、肾器官并称重，计算脏器系数(mg/g)，结果显示，与空白组相比，高中低剂量组肝脏系数差异都不显著，其它各脏器系数在空白组和剂量组之间不存在显著性差异(P>0.05)，各个脏器正常无明显器质性病变，说明本发明的化合物具有较好的安全性。
实施例5化合物的联合抑制效果验证
1、菌悬液的制备
将购买的P.acnes标准菌株ATCC11827接种于平板培养基上进行增菌培养(用厌氧袋封装，37℃下恒温培养72h后离心，备用。
2、药物溶液制备
取实施例1制备得到的式(I)化合物，用DMSO溶解，配置成10μg/mL浓度的溶液，备用；过氧化苯甲酰和维A酸，分别用DMSO溶解，同样制备成为浓度为10μg/mL备用。
3、细胞抑制检验
将步骤1值得到的菌悬液调整初始OD570nm均为0.5，分别加入步骤2中的各组分，以空白培养基进行浓度调整，最终得到以下浓度的各实验组：
A组:含有10μmol/L的式(I)化合物的菌悬液；
B组：含有10μmol/L的过氧化苯甲酰的菌悬液；
C组：含有10μmol/L的维A酸的菌悬液；
D组：含有10μmol/L的维A酸和10μmol/L的式(I)化合物的菌悬液；
E组：含有10μmol/L的过氧化苯甲酰和10μmol/L的式(I)化合物的菌悬液；
F组：无药菌悬液。
将细胞悬液接种于96孔板中进行培养,设置5个复孔,分别培养24小时、48小时、72小时,之后每孔加入浓度为5mg/ml MTT溶液,继续培养3-5小时。清除培养液,每孔加入150ul DMSO,放置于摇床上慢速振荡10分钟,使结晶物进行充分的溶解。测量各孔于570nm的吸光值。之后根据吸光值计算细胞抑制率并绘制生长抑制曲线。根据MTT实验数据计算生长抑制率，由此制得图1，实验结果表明,不同药物组作用于P.acnes细胞后，P.acnes细胞的生长均受到不同程度的抑制，细胞抑制率沿时序变化，时间越长，作用效果越明显。其中从图中可以明显看出，式(I)化合物与维A酸的组合能够显著的协同促进P.acnes细胞的抑制作用，比二者单独使用的效果之和还要显著，这说明这种组合具有不可预料的先进性。
应当理解的是，本发明在其应用上并不一定局限于在以下说明中所描述和/或在附图中所说明的组件的构造和布置的细节。本发明能够具有除所述和以不同方式实践或进行的那些实施方案之外的实施方案。而且，应理解本文所采用的短语和术语以及摘要出于描述目的并且不应视为限制性的。
这样，本领域技术人员将了解在基于本公开时的概念可容易用作设计用于执行本发明的若干目的的其他结构、方法和系统的基础。因此，重要的是权利要求书应被认为是包括此类等效结构至它们不背离本发明的精神和范围的程度。

Claims (9)

1.一种药物组合物，其特征在于由结构式如式(I)所示的化合物以及维A酸组成；
Figure FDA0002617984270000011
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于还包含药学上可接受的载体。
3.权利要求2所述的组合物，其特征在于其中所述药学上可接受的载体包括乳液。
4.权利要求3所述的组合物，其特征在于其中所述乳液是水包油乳液或油包水乳液。
5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述组合物为霜、露、悬浮液或其它水性溶液的形式。
6.权利要求1所述的药物组合物在制备用于抑制痤疮丙酸杆菌的化妆品中的用途。
7.权利要求6所述的用途，其特征在于其中所述化妆品是水包油乳液或油包水乳液。
8.权利要求6所述的用途，其特征在于所述化妆品为霜、露、悬浮液或水性溶液的形式。
9.权利要求1所述的药物组合物作为抑制痤疮丙酸杆菌的药物中的用途。
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