CN111777711B - 一种光热控制释放硫化氢的聚合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种光热控制释放硫化氢的聚合物及其制备方法和应用，该聚合物是由水溶性的丙烯酰胺类化合物和氮杂氟化硼络合二吡咯甲川类染料(Azo‑BODIPY)、H2S供体茴三硫的衍生物(简称ADTOR)共聚而成。其中，ADTOR在水溶液中释放H2S且在受热时会加速释放，Azo‑BODIPY作为光热试剂能在特定波长的光激发下使体系的温度升高，丙烯酰胺类化合物作为聚合物的主链构成单元赋予该聚合物良好的水溶性。本发明所述的聚合物在水溶液中能持续稳定的释放H2S，在生物体内治疗炎症方面有广泛的应用前景。

Description

一种光热控制释放硫化氢的聚合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于有机光电功能材料技术领域，具体涉及一种可在光热作用下控制H2S释放的聚合物及其制备方法和应用。
背景技术
H2S是一种无色有刺激性气味的气体，是继一氧化碳(CO)、一氧化氮(NO)后被发现的第三类重要的气体信号分子。研究表明，内源性H2S的产生和外源性的H2S给药均可在多种病理过程中发挥作用，包括神经调节、细胞代谢、炎症等，因此引起了生物医学科学家的广泛关注。内源性的H2S主要是由胱硫醚-β-合成酶(CBS)、胱硫醚-γ-裂解酶(CSE)和3-巯基丙酮酸硫转移酶(3-MST)三种酶催化产生的。常用的外源性H2S供体如硫化钠(Na2S)、硫氢化钠(NaHS)等在水中生成H2S速度过快，而目前报道的有机外源性H2S供体，如二烯丙基三硫化物(DATS)，水溶性很差，难以实现在水溶液中有效可控地释放H2S。
聚合物纳米粒子在新型抗菌、细胞成像、光动力治疗等方面都有广泛的应用，这是由于聚合物具有良好的生物相容性、稳定性等特点。聚合物疗法将药物和亲水性的聚合物结合改善了药物的溶解性、减少了药物的副作用、延长了循环时间等问题。因此，开发能实现可控释放H2S的聚合物具有重要的意义。
基于以上分析发现，实现H2S的可控释放仍然存在一定的挑战。目前对于在生物体内实现H2S的可控释放的报道比较少。需要克服H2S供体的水溶性、生物相容性及释放速率等问题。于是我们将溶解性差的H2S供体和水溶性的聚合物结合设计了一种能在水溶液实现有效控制H2S释放的聚合物，有望在生物体内也实现H2S的可控释放。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种光热控制释放硫化氢的聚合物。
本发明的再一目的是，提供一种光热控制释放硫化氢的聚合物的制备方法。
本发明的另一目的是，提供一种光热控制释放硫化氢的聚合物的应用。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：一种光热控制释放硫化氢的聚合物，所述聚合物是通过将水溶性的物质、H2S供体和光热试剂聚合而成的一种能释放H2S的聚合物，具体的，所述水溶性的物质为水溶性的丙烯酰胺类化合物、所述光热试剂为氮杂氟化硼络合二吡咯甲川类染料(Azo-BODIPY)；H2S供体为茴三硫的衍生物(ADTOR)。
ADTOR在水溶液中释放H2S且在受热时会加速释放，Azo-BODIPY作为光热试剂能在特定波长的光激发下使体系的温度升高，丙烯酰胺类化合物作为聚合物的主链构成单元赋予该聚合物良好的水溶性，形成的所述光热控制释放硫化氢的聚合物化学结构如下(以下简称为P1)：
Figure BDA0002607216970000021
其中，a、b、c、d、m均为自然数；其中，R1，R2，R3为具有正整数个碳原子的支链、直链、环状烷基链或环状烷醚链；其中，R4，R5为-H、-CH(CH3)、-C3H7、-C3H6N(CH3)3Cl；a、b、c、n、m的具体指代值可相同也可不同；R1、R2、R3、R4的具体指代物可相同也可不同。
为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：一种光热控制释放H2S的聚合物的合成路线和制备方法如下：
Figure BDA0002607216970000022
其中，a、b、c、d、m均为自然数；其中，R1，R2，R3为具有正整数个碳原子的支链、直链、环状烷基链或环状烷醚链；其中，R4，R5为-H、-CH(CH3)、-C3H7、-C3H6N(CH3)3Cl；a、b、c、n、m的具体指代值可相同也可不同；R1、R2、R3、R4的具体指代物可相同也可不同。
具体是茴三硫先羟基化得到ADTOH，接着ADTOH与4-乙烯基苯甲酸缩合，最后和丙烯酰胺类化合物、Azo-BODIPY通过自由基聚合生成聚合物。
为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：一种光热控制释放硫化氢的聚合物的应用。
该聚合物在水溶液中能通过光热作用控制释放H2S：该聚合物能在水溶液释放H2S，升高体系的温度时该聚合物能加速释放H2S。以丙烯酰胺类化合物作为聚合物的主链，氮杂氟化硼络合二吡咯甲川类染料(Azo-BODIPY)作为光热试剂能在特定波长的光激发下升高体系的温度促进H2S的释放；该聚合物具有良好的光热效果，亦可应用于肿瘤的光热治疗。
该聚合物能在细胞内释放H2S，可用于治疗炎症：该聚合物改善了传统的H2S供体溶解性差、释放速率慢等问题，所述聚合物在特定波长的光激发下能升高体系的温度使得H2S释放速率加快，实现快速有效控制H2S释放，在治疗炎症等疾病方面有广泛的应用前景。
该聚合物能在细胞内释放H2S，与荧光探针(WSP-5)结合后能产生荧光，可应用于生物成像。
有益效果：聚合物P1的合成步骤少并且技术难度小，丙烯酰胺类化合物、茴三硫均属于价格低廉的化学试剂，并且目标产率可观，大大降低了合成P1的成本，所以从经济效益来看获得P1的成本较低，耗时短且易获得。
附图说明
图1为实施例1中配合物ADTOR的核磁共振氢谱图；
图2为实施例1中聚合物P1的GPC色谱图；
图3为实施例2中聚合物P1在37℃条件下释放H2S的变化图；
图4为实施例3中聚合物P1在波长为690nm的光激发下升高溶液温度的变化图；
图5为实施例4中聚合物P1在波长为690nm的光激发下释放H2S的变化图；
图6为实施例5中聚合物P1在HeLa细胞中释放H2S的成像图。
具体实施方式
为了更好地理解本发明专利的内容，下面通过具体的实例来进一步说明本发明的技术方案。但这些实施实例并不限制本发明。
实施例1：聚合物P1的合成
Figure BDA0002607216970000041
1)称取茴三硫1.0g、盐酸吡啶3.4g加入带有搅拌子的筒形型溶剂储存瓶高存瓶真空阀门封管Schlenk管中，在氮气保护下置于230℃搅拌40min，冷却至室温，加入乙酸乙酯、0.5M的盐酸(1:1)溶解，然后加入水和乙酸乙酯萃取三次，保留有机相，柱层析法提纯得到ADTOH。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.52(s,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,2H),7.71(s,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H).
2)称量对乙烯基苯甲酸262mg加入带有搅拌子的250mL茄形瓶中，加入20mL重蒸的二氯甲烷溶解并搅拌10min，加入DCC 402mg、DMAP 6mg,冰浴2h后加入ADTOH 400mg(溶于二氯甲烷后逐滴加入)，在室温下搅拌8h。停止搅拌，除去溶剂，柱层析法提纯，得到ADTOR。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.13(d,J＝8.4Hz,2H),8.04(d,J＝8.8Hz,2H),7.87(s,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),6.92-6.85(m,1H),6.08(d,J＝17.6Hz,1H),5.50(d,J＝11.2Hz,1H).
茴三硫的衍生物ADTOR核磁共振氢谱如图1所示。
3)称量丙烯酰胺9.6mg、N-异丙基丙烯酰胺137.8mg、ADTOR 4.8mg、氮杂氟化硼络合二吡咯甲川类染料11.9mg、偶氮二异丁腈1.0mg加入带有磁子的筒形型溶剂储存瓶高真空阀门封管Schlenk管，冷冻-抽气-解冻，循环三次，在80℃条件下搅拌12h，冷却至室温，加入10mL去离子水透析，得到聚合物P1。Azo-BODIPY、ADTOR几乎不溶于水，丙烯酰胺和N-异丙基丙烯酰胺作为聚合物主链使得P1在水溶液中的溶解性良好。(Mn＝82700，Mw＝93700，PD＝1.13)聚合物P1的GPC色谱图如图2所示。
实施例2：聚合物P1在37℃条件下释放H2S
将聚合物配制成1.0×10-4mol/L的PBS溶液，取1.0mL上述溶液加入含有100μL乙酸锌(1％w/v)溶液和12.5μL氢氧化钠(1.5M)溶液的离心管中，转速为11000rpm离心20min，除去上清液得到硫化锌颗粒，加入200μL N,N-二甲基-1,4-苯二胺硫酸盐(20mM，7.2M HCl)溶液和200μL三氯化铁(30mM，1.2M HCl)溶液，反应15min，测量670nm处的吸收值(0.5h取一次样)。丙烯酰胺类化合物作为聚合物P1的主链使得P1在水溶液中有良好的溶解性，能够在水溶液中持续释放H2S。
聚合物在37℃条件下释放H2S的效果如图3所示。
实施例3：聚合物P1的光热效果测试
将聚合物P1分布配制成800、600、400μg/mL的PBS溶液，取0.5mL上述浓度的溶液分别加入1.5mL离心管，采用波长为690nm的激光器调节功率密度为200mW/cm2持续照射上述溶液6min，并用光热成像仪记录溶液的温度变化。从图中可看出聚合物浓度为800μg/mL、功率密度为200mW/cm2时能在6min内升高约20℃，从而可判断出Azo-BODIPY具有良好的光热效果，以促进聚合物加速释放H2S；此外聚合物还可应用于光热成像。
聚合物P1的光热效果如图4所示。
实施例4：聚合物在波长为690nm的光激发下释放H2S
将聚合物配制成1.0×10-4mol/L的PBS溶液，用690nm、功率密度为200mW/cm2的激光器持续照射80min(光照10min取一次样),取1.0mL上述溶液加入含有100μL乙酸锌(1％w/v)溶液和12.5μL氢氧化钠(1.5M)溶液的离心管中，转速为11000rpm离心20min，除去上清液得到硫化锌颗粒，加入200μL N,N-二甲基-1,4-苯二胺硫酸盐(20mM，7.2M HCl)溶液和200μL三氯化铁(30mM，1.2M HCl)溶液，反应15min，测量670nm处的吸收值。从图中可看出在光照时，聚合物能持续稳定的释放H2S，有望实现在生物体内实现H2S的可控释放，进而达到消除炎症的作用。
聚合物在光照条件下释放H2S的效果如图5所示。
实施例5：聚合物在HeLa细胞中释放H2S
用聚合P1或者P2(50μg/mL)的DMEM培养液培养人体宫颈癌细胞(HeLa)，P2是一种结构与P1类似，且不含ADTOR的聚合物结构，在37℃条件下含有5％CO2的空气中孵育6h后，再加入10μM WSP-5(检测H2S的荧光探针)，继续培养10min，PBS缓冲溶液洗涤后用于成像实验，实验分为两组(P1和P2)。从图中可以看出，只有P1能在HeLa细胞中释放H2S，进而推测P1也能在其他细胞或组织中释放H2S。P1具有良好的光热效果，能够在水溶液中持续稳定释放H2S，并且在光照升温时能加速释放，因此P1既可以用于光热治疗亦可用于消除炎症等疾病，重要的是P1还能在用于光热治疗时消除自身带来的炎症。
聚合物P1在HeLa细胞中释放H2S的效果如图6所示。

Claims (3)

1.一种光热控制释放硫化氢的聚合物，其特征在于，所述聚合物是通过将水溶性的物质、H2S供体和光热试剂聚合而成的一种能释放H2S的聚合物；
所述水溶性的物质为水溶性的丙烯酰胺类化合物、所述光热试剂为氮杂氟化硼络合二吡咯甲川类染料Azo-BODIPY，H2S供体为茴三硫的衍生物ADTOR；
所述光热控制释放硫化氢的聚合物化学结构如下，以下简称为P1：
Figure FDA0003346299340000011
其中，a、b、c、d、m均为自然数；R1，R2，R3为具有正整数个碳原子的支链、直链、环状烷基链或环状烷醚链；R4，R5为-H、-C3H7、-C3H6N(CH3)3Cl。
2.根据权利要求1所述的一种光热控制释放硫化氢的聚合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法如下：具体是茴三硫先羟基化得到ADTOH，接着ADTOH与4-乙烯基苯甲酸缩合，最后和丙烯酰胺类化合物、Azo-BODIPY通过自由基聚合生成聚合物；合成路线如下：
Figure FDA0003346299340000012
3.如权利要求1所述的一种光热控制释放硫化氢的聚合物的应用，其特征在于，该聚合物在水溶液中能通过光热作用控制释放H2S。
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