CN111773210A - 提高二氢杨梅素口服生物利用度的药物组合物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种提高二氢杨梅素口服生物利用度的药物组合物及制备方法，所述药物组合物是将二氢杨梅素与具有p‑糖蛋白抑制活性的表面活性剂按照特定比例进行配比，并经过特定的制备工艺得到的药物组合物能够通过抑制p‑糖蛋白活性，使二氢杨梅素在胃肠道的吸收增加，进而提高二氢杨梅素口服生物利用度，有利于二氢杨梅素显著生物学效应的发挥。其中，所述具有p‑糖蛋白抑制活性的表面活性剂为聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂(HS15)、Soluplus、tween类表面活性剂、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种。本发明所得药物组合物可以制备为多种剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、注射剂或滴丸剂等。
Description
技术领域
本发明涉及药学领域，具体涉及到一种提高二氢杨梅素口服生物利用度的药物组合物及制备方法。
背景技术
二氢杨梅素是葡萄属植物藤茶提取物中的黄酮类化合物，该化合物在解除醇中毒、预防酒精肝、脂肪肝、抑制肝细胞恶化、降低肝癌的发病率、抗高血压、抑制体外血小板聚集和体内血栓的形成、降低血脂和血糖水平，提高SOD活性以及保肝护肝等方面具有特殊功效。其广泛显著的生物学效应使其具有重要的开发价值。然而，二氢杨梅素水溶性差且口服生物利用度极低，因此，二氢杨梅素的临床应用受到极大限制。因此，提高二氢杨梅素的口服生物利用度是影响其临床应用的关键因素。
p-糖蛋白是一个比较常见的保护细胞免受外来有害分子入侵的分子泵，它位于细胞膜上，不停的“搜查”着外来的疏水分子，就如同一个守护细胞的“保安”。p-糖蛋白可以作用于成千上百种大大小小的分子，其处理的分子的大小从几十到几百不等。这些分子大多是一些疏水的，极少在细胞膜上存在的一些物质，包括许多有害物质，而且还包括一些很重要的物质，如环孢菌素和抗癌药物之类。p-糖蛋白是一种分子量170KD的跨膜糖蛋白(P170)，它具有能量依赖性“药泵”功能。p-gP既能与药物结合，又能与ATP结合，ATP供能，使细胞内药物泵出细胞外，减低了细胞内的药物浓度使细胞产生耐药性。
鉴于以上原因，特提出本发明。
发明内容
为了解决现有技术存在的以上问题，本发明提供了一种提高二氢杨梅素口服生物利用度的药物组合物及制备方法。在发明人长期的研究中发现，二氢杨梅素在肠上皮细胞吸收后，被p-糖蛋白再次外排出来，当加入表面活性剂后，p-糖蛋白的活性受到抑制，从而使二氢杨梅素在胃肠道的吸收增加，其口服生物利用度得到提升；且进一步筛选研究，在二氢杨梅制剂中加入具有抑制p-糖蛋白的表面活性剂如HS15、Soluplus时，二氢杨梅素的口服生物利用度的得到显著提高。
本发明所述技术方案如下：
一种提高二氢杨梅素口服生物利用度的药物组合物，原料组分包含二氢杨梅素和具有p-糖蛋白抑制活性的表面活性剂。
进一步的，所述二氢杨梅素和具有p-糖蛋白抑制活性的表面活性剂的质量比为0.5-50:1。
进一步的，所述二氢杨梅素和具有p-糖蛋白抑制活性的表面活性剂的质量比为1.5-20:1。
进一步的，所述具有p-糖蛋白抑制活性的表面活性剂为聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂(HS15)、Soluplus、吐温类表面活性剂和聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种。
进一步的，所述吐温类表面活性剂为tween-20、tween-40、tween-60、tween-80、tween-85中的至少一种；优选地，所述吐温类表面活性剂为tween-80。
进一步的，所述聚氧乙烯蓖麻油为聚氧乙烯蓖麻油-20、聚氧乙烯蓖麻油-30、聚氧乙烯蓖麻油-35、聚氧乙烯蓖麻油-40、聚氧乙烯蓖麻油-80、聚氧乙烯蓖麻油-90、聚氧乙烯蓖麻油-100中的一种或几种；优选地，所述聚氧乙烯蓖麻油为聚氧乙烯蓖麻油-35或/和聚氧乙烯蓖麻油-40。
进一步的，所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、注射剂或滴丸剂中的任意一种。
将所述药物组合物制备为混悬剂，包括以下步骤：
取二氢杨梅素和具有p-糖蛋白抑制活性的表面活性剂混合后加入有机溶剂，搅拌至完全溶解；加入蒸馏水进行震摇，之后减压蒸馏去除有机溶剂，补加蒸馏水进行定容，得到所述混悬剂。
进一步的，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或几种，所述加入蒸馏水进行震摇中蒸馏水的加入量与所述有机溶剂的加入量的比值为0.5-5:1，所述减压蒸馏的温度为40-65℃，所述定容后的二氢杨梅素浓度为1-20mg/mL。
将所述药物组合物制备为滴丸剂，包括以下步骤：
取具有p-糖蛋白抑制活性的表面活性剂在120-140℃油浴熔融，加入二氢杨梅素混合均匀，得到混悬熔融液；将所述混悬熔融液置于滴丸剂贮液筒中，以20滴/分钟的速度将其滴入液体石蜡冷却液中，收集成型的丸，并用滤纸搽去丸上液体石蜡，放置自然干燥即得所述滴丸剂。
所述药物组合物在制备治疗醇中毒、酒精肝、脂肪肝或肝癌药物中的应用。
所述药物组合物在制备治疗高血压、高血脂或血栓药物中的应用。
本发明所述技术方案的有益效果如下：
本发明将二氢杨梅素与具有p-糖蛋白抑制活性的表面活性剂按照特定比例进行配比，并经过特定的制备工艺得到所述提高二氢杨梅素口服生物利用度的药物组合物，该组合物能够通过抑制p-糖蛋白活性，使二氢杨梅素在胃肠道的吸收增加，进而提高二氢杨梅素口服生物利用度，有利于二氢杨梅素显著生物学效应的发挥。其中，所述具有p-糖蛋白抑制活性的表面活性剂为聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂(HS15)、Soluplus、tween类表面活性剂、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种。本发明所得药物组合物可以制备为多种剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、注射剂或滴丸剂等。
二氢杨梅素在肠上皮细胞吸收后，被p-糖蛋白再次外排出来，当加入本发明所述表面活性剂后，p-糖蛋白的活性受到抑制，从而使二氢杨梅素在胃肠道的吸收增加，其口服生物利用度得到提升；本发明所述药物组合物能够有效解除醇中毒、预防酒精肝、脂肪肝、抑制肝细胞恶化、降低肝癌的发病率、抗高血压、抑制体外血小板聚集和体内血栓的形成、降低血脂和血糖水平，提高SOD活性以及保肝护肝。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是实施例1-2和对比例1的药物组合物经灌胃后，二氢杨梅素在大鼠血液中药物浓度随时间的变化曲线；
图2是p-糖蛋白抑制剂对二氢杨梅素肠吸收速率常数的影响图；
图3是p-糖蛋白抑制剂对二氢杨梅素肠有效渗透系数的影响图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本发明所保护的范围。
实施例1
取二氢杨梅素100mg，HS15 200mg，加入甲醇2ml，使之完全溶解，然后加入蒸馏水10ml，用力振摇，然后在50℃下减压蒸发掉甲醇，将其转移到10ml容量瓶，并用蒸馏水定容，得二氢杨梅素的HS15混悬液。
实施例2
取二氢杨梅素100mg，Soluplus 400mg，加入乙醇4ml，使之完全溶解，然后加入蒸馏水10ml，用力振摇，然后在50℃下减压蒸发掉乙醇，将其转移到10ml容量瓶，并用蒸馏水定容，得二氢杨梅素的Soluplus混悬液。
实施例3
二氢杨梅素200mg，TWEEN-80 500mg，加入乙腈2ml，使之完全溶解，然后加入蒸馏水10ml，用力振摇，然后在50℃下减压蒸发掉乙腈，将其转移到10ml容量瓶，并用蒸馏水定容，得二氢杨梅素的TWEEN-80混悬液。
实施例4
取二氢杨梅素100mg，聚氧乙烯蓖麻油RH40 200mg，加入丙酮4ml，使之完全溶解，然后加入蒸馏水10ml，用力振摇，然后在50℃下减压蒸发掉丙酮，将其转移到10ml容量瓶，并用蒸馏水定容，得二氢杨梅素的聚氧乙烯蓖麻油混悬液。
实施例5
取二氢杨梅素100mg，HS15 50mg，Soluplus 100mg，加入二氯甲烷4ml，使之完全溶解，然后加入蒸馏水10ml，用力振摇，然后在50℃下减压蒸发掉二氯甲烷，将其转移到10ml容量瓶，并用蒸馏水定容，得二氢杨梅素的HS15/Soluplus混悬液。
实施例6
取Soluplus 10g，在130℃油浴中使之熔融，然后加入二氢杨梅素1g，通过搅拌使之溶于Soluplus中，然后将将溶有二氢杨梅素的Soluplus熔融液置于滴丸剂贮液筒中，以20滴/分钟的速度将其滴入液体石蜡冷却液中，收集成型的丸，并用滤纸搽去丸上液体石蜡，放置自然干燥即得二氢杨梅素Soluplus滴丸。
对比例1
PEG400(聚乙二醇400)是一种保湿剂和增溶剂，被应用于液体制剂，如口服液、滴眼液等。
取二氢杨梅素100mg，PEG400 500mg，加入甲醇2ml，使之完全溶解，然后加入蒸馏水10ml，用力振摇，然后在50℃下减压蒸发掉甲醇，将其转移到10ml容量瓶，并用蒸馏水定容，得二氢杨梅素的PEG400混悬液。
实验例
1、实施例1、实施例2以及对比例1所得药物组合物的药物动力学试验
取15只Wistar雄性大鼠(体重220±20g)，随机平均分为3组，每组5只大鼠。通过灌胃的方式，分别给予实施例1、实施例2以及对比例1的二氢杨梅素混悬液，给药剂量为50mg/kg；分别于给药后5min、10min、20min、40min，60min、90min、120min、240min、480min、720min、1440min通过大鼠眼静脉取血；全血置于肝素化的EP管中，离心(5000rpm，5min)，取上清液，即得血浆；通过LC-MS/MS测定大鼠血液中二氢杨梅素的浓度，血液浓度随时间的变化曲线如图1所示。由图1可以看出实施例1和实施例2组小鼠的血液浓度在前125min时明显高于对比例1组小鼠，随着时间的延长，实施例1和实施例2组的小鼠血液浓度仍然高于对比例1组小鼠浓度，因此可以得到本发明实施例1和实施例2组所得药物组合物能够有效提高二氢杨梅素口服生物利用度，有利于二氢杨梅素显著生物学效应的发挥。
2、p-糖蛋白抑制试验
取6只Wistar雄性大鼠(体重220±20g)，随机平均分为2组，禁食12小时(自由饮水)后，腹腔注射45mg/kg戊巴比妥钠，待大鼠全身麻醉后，取仰卧位于红外灯照下固定，沿腹中线打开腹腔，结扎胆管(消除胆汁的影响)，于十二指肠上端切口插管，下端切口，用37℃生理盐水(10ml)冲洗肠道，空气排空，下端插管并连接装置，用37℃空白Krebs-Ringer缓冲液以0.2ml/min的速度平衡20min(实验过程中用37℃生理盐水润湿的纱布覆盖肠段，给暴露肠段保湿)，排空后以0.2ml/min的速度泵药液：一组泵的为二氢杨梅素(40μg/mlDMY)，另一组泵的为二氢杨梅素(40μg/ml DMY)和维拉帕米(p-糖蛋白抑制剂，100μg/mlVER)的混合物，灌流2小时(以管道中液体进入肠道瞬间计时)，结束后用空气排出药液(需计算未进入肠道的药液体积V0＝V起始-V剩余)，并用37℃空白Krebs-Ringer缓冲液冲洗肠道数次，合并冲洗液后用甲醇定容至25ml，容量瓶中药物浓度作为终浓度。取定容后的液体1ml，用甲醇定容至5ml，12000rpm离心5min，10μl进样。实验结束后用坐标纸测量肠段的长度与内径。试验结束后按照下列公式计算吸收速率常数(Ka)和肠有效渗透系数(Papp)：
Ka＝(X0-Xt)/Ct0V
Papp＝Q·(Xin/Xout)/2πrl
其中，X0是药物在体肠灌流液的初始总量；Xt是2h后在体肠灌流液中药物的剩余总量；C0是初始药物浓度；t是灌流时间,V是灌流肠段的体积；Q是灌流速度，Xin和Xout分别是流入肠段和流出肠段药物的量；r和l是灌流肠段的直径和长度。
实验结果中p-糖蛋白抑制剂对二氢杨梅素肠吸收速率常数的影响如图2所示，实验结果中p-糖蛋白抑制剂对二氢杨梅素肠有效渗透系数的影响如图3所示。由图2和图3可以得到p-糖蛋白抑制剂维拉帕米可以明显提高二氢杨梅素的吸收速率常数和有效渗透系数，进而证明二氢杨梅素是p-糖蛋白的底物，因此可以通过加入特定的p-糖蛋白抑制活性的表面活性剂来提高二氢杨梅素口服生物利用度。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。
Claims (10)
1.一种提高二氢杨梅素口服生物利用度的药物组合物，其特征在于，原料组分包含二氢杨梅素和具有p-糖蛋白抑制活性的表面活性剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述二氢杨梅素和具有p-糖蛋白抑制活性的表面活性剂的质量比为0.5-50:1。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，二氢杨梅素和具有p-糖蛋白抑制活性的表面活性剂的质量比为1.5-20:1。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述具有p-糖蛋白抑制活性的表面活性剂为聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂、Soluplus、吐温类表面活性剂和聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述吐温类表面活性剂为tween-20、tween-40、tween-60、tween-80、tween-85中的至少一种；优选地，所述吐温类表面活性剂为tween-80。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述聚氧乙烯蓖麻油为聚氧乙烯蓖麻油-20、聚氧乙烯蓖麻油-30、聚氧乙烯蓖麻油-35、聚氧乙烯蓖麻油-40、聚氧乙烯蓖麻油-80、聚氧乙烯蓖麻油-90、聚氧乙烯蓖麻油-100中的一种或几种；优选地，所述聚氧乙烯蓖麻油为聚氧乙烯蓖麻油-35或/和聚氧乙烯蓖麻油-40。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、注射剂或滴丸剂中的任意一种。
8.一种权利要求7所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，制备混悬剂包括以下步骤：
取二氢杨梅素和具有p-糖蛋白抑制活性的表面活性剂混合后加入有机溶剂，搅拌至完全溶解；加入蒸馏水进行震摇，之后减压蒸馏去除有机溶剂，补加蒸馏水进行定容，得到所述混悬剂。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或几种；所述加入蒸馏水进行震摇中，蒸馏水的加入量与所述有机溶剂的加入量的比值为0.5-5:1，所述减压蒸馏的温度为40-65℃，所述定容后的二氢杨梅素浓度为1-20mg/mL。
10.权利要求1-9任一项所述药物组合物在制备治疗醇中毒、酒精肝、脂肪肝、肝癌、高血压、高血脂或血栓药物中的应用。
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