CN1117493A - 氮杂脂族桥接的喹喔啉-2，3-二酮 - Google Patents

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K·齐默尔曼
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Abstract

本发明涉及式I的氮杂脂族桥接的喹喔啉-2，3-二酮及其盐，它们对于兴奋性的氨基酸有拮抗作用，并可用作抗惊厥及抗神经性变的药用活性成分。式I如上。

Description

氮杂脂族桥接的喹喔啉—2，3—二酮
本发明涉及新的式I的氮杂脂族桥接的喹喔啉—2，3—二酮(azaaliphatically blidged quinoxaline—2，3—diones)及其盐，涉及包含该新化合物的药用组合物，并涉及它们作为药用活性成分的用途，式I为：
Figure A9510871800171
式中：A1是低级烷叉(alkylidene)或式＞CH—A4—R4(1a)基团，A2是低级烷叉或式＞CH—A4—R4(1a)或＞C＝O(1b)或＞CH(OH)—A5—R4(1c)基
团A3是＞N—A6—R5(1d)基团，A4是低级烷撑(alkylene)A5和A6彼此独立地为低级烷撑或一个键，n是0或1，R1和R2彼此独立地为氢、未取代的或低级烷基和/或低级链烷酰基取
代的氨基、硝基、低级链烷酰基、游离的或醚化的羟基、游离
的或酯化的羧基、氨基甲酰基、氰基、未取代的或卤代的低级
烷基或卤素，R3是氢或羟基，R4是游离的或酯化的或酰胺化的羧基、游离的或酯化的膦酰基或5—
 四唑基，和R5是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、低级链烷酰基、
游离或酯化或酰胺化的羧基、氰基、5—四唑基、游离或醚化或
酯化的羟基或二羟基—低级烷基。
未取代的或被低级烷基和/或低级链烷酰基取代的氨基是例如氨基、低级烷基氨基、低级链烷酰基氨基、二—低级烷基氨基或N—低级烷基—N—低级链烷酰基氨基。
游离的或醚化的或酯化的羧基是例如：游离羟基或被低级链烷醇醚化的羟基或被低级链烷酸酯化的羟基，尤其是：羟基、低级链烷酰氧基或低级烷氧基、但也可以是低级链烯氧基或低级炔氧基。
未取代的或卤代的低级烷基是例如低级烷基或多卤代低级烷基，尤其是三氟甲基。
游离的或酯化的或酰胺化的羧基是例如羧基、低级烷氧羰基、羧基—低级烷氧羰基、低级烷氧羰基—低级烷氧羰基、低级链烷酰氧基—低级烷氧羰基；未取代的或被低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素和/或被三氟甲基取代的苯基—低级烷氧羰基；氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、羟基—低级烷基氨基甲酰基、二—低级烷基氨基甲酰基、二—低级烷基氨基—低级烷基氨基甲酰基、氨基—低级烷基氨基—低级烷基氨基甲酰基、2—氧代咪唑烷—1—基—低级烷基氨基甲酰基；未取代的或被氨基—低级烷基氨基或被2—氧代咪唑烷—1—基取代的低级亚烷基氨基—低级烷基氨基甲酰基，例如氨基—低级烷基氨基—低级亚烷基氨基甲酰基或2—氧代咪唑烷—1—基—低级亚烷基氨基甲酰基；氧杂低级亚烷基氨基—低级烷基氨基甲酰基，未取代的或羧基或低级烷氧基羰基取代的环烷基氨基甲酰基、环烷基—低级烷基氨基甲酰基；未取代的或被低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素和/或三氟甲基取代的苯基—低级烷基氨基甲酰基；未取代的或被低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、硝基、羧基、低级烷氧羰基、苯基、苯氧基和/或三氟甲基取代的N—苯基或N—低级烷基—N—苯基—氨基甲酰基；或未取代的或被低级烷基、低级烷氧基羟基、卤素和/或三氟甲基取代的游离的或醚化的N—羟基氨基甲酰基，例如N—羟基氨基甲酰基、N—低级烷氧基氨基甲酰基、N—低级链烯氧基氨基甲酰基或N—苯基—低级烷氧基—或N—苯基—低级链烯氧基—氨基甲酰基。
游离的或酯化的膦酰基可被完全或部分酯化，是例如膦酰基、低级烷基膦酰基、二—低级烷基膦酰基或三—低级烷基膦酰基。
在上文和下文中，低级基团和化合物应被理解为，例如含至多7个(包括7个)碳原子，优选至多4个(并包括4个)碳原子的基团和化合物。
氨基—低级烷基氨基—低级烷基氨基甲酰基是例如N—(氨基—C2—C4烷基氨基—C1—C4烷基)氨基甲酰基，例如N—[2—(2—氨基乙基氨基)乙基]氨基甲酰基。
氨基—低级烷基氨基—低级亚烷基氨基甲酰基例如氨基—C2—C4烷基氨基哌啶子基羰基，例如4—(2—氨基乙基氨基)哌啶子基羰基。
羧基—低级烷氧羰基是例如羧基—C1—C4烷氧羰基，例如羧基甲氧基羰基、2—羧基乙氧基羰基、3—羧基丙氧基羰基或4—羧基丁氧基羰基。
环烷基氨基甲酰基是例如N—C3—C6环烷基氨基甲酰基例如环丙基氨基甲酰基、环丁基氨基甲酰基、环戊基氨基甲酰基或环己基氨基甲酰基，但也可以是多环环烷基氨基甲酰基，例如金刚烷基氨基甲酰基。
环烷基—低级烷基氨基甲酰基是例如N—(C3—C6环烷基)—C1—C4烷基氨基甲酰基例如N—(环丙基甲基)氨基甲酰基、N—(环丁基甲基)氨基甲酰基、N—(环戊基甲基)氨基甲酰基或N—(环己基甲基)氨基甲酰基。
二羟基—低级烷基是例如β，γ—二羟基—C3—C4烷基例如2，3—二羟基丙基。
二—低级烷基氨基是例如N，N—二—C1—C7烷基氨基，优选N，N—二—C1—C4烷基氨基，例如尤其是二甲基氨基或其次是二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基或二丁基氨基。
二—低级烷基氨基—低级烷基氨基甲酰基是例如N，N—二—C1—C4烷基氨基—C2—C4烷基氨基甲酰基，例如N—(2—二甲基氨基乙基)氨基甲酰基。
二—低级烷基氨基甲酰基是例如N，N—二—C1—C7—烷基氨基甲酰基，优选N，N—二—C1—C4烷基氨基甲酰基，例如特别是二甲基氨基甲酰基，或其次是二乙基氨基甲酰基、二丙基氨基甲酰基、二异丙基氨基甲酰基或二丁基氨基甲酰基。
二—低级烷基膦酰基是例如二—C1—C7烷基膦酰基，优选二—C1—C4烷基膦酰基，例如特别是二甲基膦酰基或其次是二乙基膦酰基、二丙基膦酰基、二异丙基膦酰基或二丁基膦酰基。
卤素是例如具有至多35，并包括35的原子序数的卤素，例如氯或氟及溴。
羟基—低级烷基氨基甲酰基是例如M—(羟基—C2—C4烷基)氨基甲酰基，例如羟基甲基氨基甲酰基或2—羟基乙基氨基甲酰基。
低级链烷酰基是例如N—C1—C7链烷酰基，特别是N—C1—C4链烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基或异丁酰基，但也可以是C5—C7链烷酰基，例如新戊酰基。
低级链烷酰基氨基是例如N—C1—C7链烷酰基氨基，特别是N—C1—C4链烷酰基氨基，例如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基或异丁酰氨基，但也可以是C5—C7链烷酰基氨基例如新戊酰基氨基。
N—低级链烷酰基—N—低级烷基氨基是例如N—C1—C7链烷酰基—N—C1—C4烷基氨基，特别是N—C1—C4链烷酰基—N—C1—C4烷基氨基，例如N—甲酰基—N—甲基氨基、N—乙酰基—N—甲基氨基、N—乙酰基—N—乙基氨基、N—乙基—N—丙酰基氨基、M—甲基—N—丙酰基氨基、N—丁酰基—N—甲基氨基或N—异丁酰基—N—甲基氨基。
低级链烷酰氧基是例如N—C1—C7链烷酰氧基，特别是N—C1—C4链烷酰氧基，例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基或异丁酰氧基，但也可以是C5—C7链烷酰氧基，例如新戊酰氧基。
低级链烷酰氧基—低级烷氧羰基是例如N—C1—C4链烷酰氧基—C1—C4烷氧羰基，例如乙酰氧基甲氧羰基、丙酰氧基甲氧羰基、丁酰氧基甲氧羰基或新戊酰氧基甲氧羰基。
低级烷氧羰基—低级烷氧羰基是例如C1—C4烷氧羰基—C1—C4烷氧羰基，例如甲氧羰基甲氧羰基、乙氧羰基甲氧羰基或2—甲氧羰基乙氧羰基。
低级链烯基是例如C3—C4链烯基，例如烯丙基或甲代烯丙基。
低级链烯氧基是例如C3—C4链烯氧基，例如烯丙氧基或甲代烯丙氧基。
N—低级链烯氧基氨基甲酰基是例如N—C2—C4链烯氧基氨基甲酰基，例如N—乙烯氧基氨基甲酰基、N—烯丙氧基氨基甲酰基或N—甲代烯丙氧基氨基甲酰基。
低级炔基是例如C3—C4炔基，例如炔丙基。
低级炔氧基是例如C3—C4炔氧基，例如炔丙氧基。
低级烷氧基是例如C1—C7烷氧基，优选C1—C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基，但也可以是异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或C5—C7烷氧基，例如戊氧基、己氧基、或庚氧基。
N—低级烷氧基氨基甲酰基是例如N—C1—C4烷氧基氨基甲酰基，例如甲氧基氨基甲酰基、乙氧基氨基甲酰基、丙氧基氨基甲酰基、异丙氧基氨基甲酰基、丁氧基氨基甲酰基或特别是叔丁氧基氨基甲酰基。
低级烷氧羰基是例如C1—C7烷氧羰基，优选C1—C4烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基或丁氧羰基、但也可以是异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基或戊氧羰基、己氧羰基或庚氧羰基。
低级烷基是例如C1—C7烷基，优选C1—C4烷基，例如特别是甲基或者其次是乙基、丙基、异丙基或丁基，但也可以是异丁基、仲丁基、叔丁基或C5—C7烷基，例如戊基、己基或庚基。
低级烷基氨基是例如N—C1—C7烷基氨基，优选N—C1—C4烷基氨基，例如尤其是甲氨基或其次是乙氨基、丙氨基、异丙氨基或丁氨基，但也可以是异丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基或C5—C7烷基氨基，例如戊氨基、己氨基或庚氨基。
低级烷基氨基甲酰基是例如N—C1—C7—烷基氨基甲酰基，优选N —C1—C4烷基氨基甲酰基，例如特别是甲基氨基甲酰基或者其次是乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基或丁基氨基甲酰基，但也可以是异丁基氨基甲酰基、仲丁基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲酰基或C5—C7烷基氨基甲酰基，例如戊基氨基甲酰基、己基氨基甲酰基或庚基氨基甲酰基。
低级烷撑可以是直链或支链的，并连结于任何期望的位置，是例如直链或支链C1—C7烷撑，优选C1—C4烷撑，例如亚甲基、1，2—亚乙基、1，3—或1，2—亚丙基、1，4、1，3—或2，3—亚丁基或者也可以是1，5—、1，4—或2，5—亚戊基。
低级烷叉可以是直链或支链的，成双链连结于任何期望的位置，例如是直链或支链C1—C7烷叉，优选C1—C4烷叉，例如甲叉、1，1—亚乙基、1，1或2，2—亚丙基、1，1或2，2—亚丁基，或者也可以是1，1或2，2—亚戊基。
N—低级烷基—N—苯基—氨基甲酰基是例如N—C1—C4烷基—N—苯基氨基甲酰基，例如特别是N—甲基—N—苯基—氨基甲酰基或者其次是N—乙基—N—苯基—氨基甲酰基、N—丙基—N—苯基—氨基甲酰基、N—异丙基—N—苯基—氨基甲酰基或N—丁基—N—苯基—氨基甲酰基，但也可以是N—异丁基—N—苯基—氨基甲酰基，N—仲丁基—N—苯基氨基甲酰基或N—叔丁基—N—苯基—氨基甲酰基。
低级烷基膦酰基是例如C1—C7烷基膦酰基，优选C1—C4烷基膦酰基，例如特别是甲基膦酰基或者其次是乙基膦酰基、丙基膦酰基、异丙基膦酰基或丁基膦酰基，但也可以是异丁基膦酰基、仲丁基膦酰基、叔丁基膦酰基或C5—C7烷基膦酰基例如戊基膦酰基、己基膦酰基或庚基膦酰基。
氧杂低级亚烷基氨基—低级烷基氨基甲酰基是例如N—(吗啉代—C2—C4烷基)氨基甲酰基，例如特别是N—(2—吗啉代乙基)乙基氨基甲酰基。
2—氧代咪唑烷—1—基—低级亚烷基氨基甲酰基是例如N—(2—氧代咪唑烷—1—基—C4—C5亚烷基)氨基甲酰基，例如N—[4—(2—氧代咪唑烷—1—基)哌啶子基羰基。
2—氧代咪唑烷—1—基—低级烷基氨基甲酰基是例如N—(2—氧代咪唑烷—1—基—C4—C5烷基)氨基甲酰基，例如N—(2—氧代咪唑烷—1—基)乙基氨基甲酰基。
N—苯基—低级烷氧基氨基甲酰基是例如苯基—C1—C4烷氧基氨基甲酰基，例如未取代的或被C1—C4烷基、C1—C4烷氧基、羟基、卤素和/或三氟甲基取代的苄氧基氨基甲酰基或1—苯基乙氧基氨基甲酰基。
N—苯基—低级链烯氧基氨基甲酰基是例如N—苯基—C2—C4—链烯氧基氨基甲酰基如N—苯基乙烯氧基氨基甲酰基或N—(3—苯基丙—2—烯氧基)氨基甲酰基。
苯基—低级烷氧羰基是例如苯基—C1—C4烷氧羰基，例如未取代的或被C1—C4烷基、C1—C4烷氧基、羟基、卤素和或/三氟甲基取代的苄氧羰基或1—苯基乙氧羰基。
苯基—低级烷基氨基甲酰基是例如苯基—C1—C4烷基氨基甲酰基，例如未取代的或被C1—C4烷基、C1—C4烷氧基、羟基、卤素和/或三氟甲基取代的苄基氨基甲酰基或2—苯基乙基氨基甲酰基。
三—低级烷基膦酰基是例如三—C1—C7烷基膦酰基，优选三—C1—C4烷基膦酰基，例如特别是三甲基膦酰基或者也可以是三乙基膦酰基、三丙基膦酰基、三异丙基膦酰基或三丁基膦酰基。
具有酸性基团的式I化合物，例如至少一个基团R1、R2、R4和R5是或含有羧基、膦酰基或四唑基的那些化合物可与碱形成盐或形成内盐。式I化合物还可形成酸加成盐。
式I化合物与碱形成的盐是例如与药学上可接受的碱形成的盐，例如源自第Ia、Ib、IIa和IIb族的金属的非毒性金属盐、例如碱金属盐、尤其是钠盐或钾盐，碱土金属盐，尤其是钙盐或镁盐，以及与氨或有机胺或季铵碱形成的铵盐，所述有机胺或季铵碱有例如可选地C—羟基化的脂族胺，特别是一、二或三—低级烷基胺，例如甲基—、乙基—或二乙基胺，一、二或三—(羟基—低级烷基)胺，例如乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺、三(羟基甲基)甲胺或2—羟基—叔丁胺或N—(羟基—低级烷基)—N，N—二—低级烷基胺或N—(多羟基—低级烷基)—N，N—二—低级烷基胺，例如2—(二甲氨基)乙醇或D—葡糖胺或胆碱，或脂族季铵氢氧化物，例如氢氧化四丁铵。
式I化合物酸加成盐是例如它们与合适的无机酸例如氢囟酸、硫酸或磷酸形成的药学上可接受的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐或磷酸盐，或它们与合适的脂族或芳族磺酸或N—取代的氨基磺酸形成的盐，例如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或N—环己基氨基磺酸盐。
也包括全盐和部分盐，即每mol式I酸与1、2或3，优选2当量碱形成的盐或每摩尔式I碱与1、2或3当量，优选1当量酸形成盐。
当分离或纯化目的，也可使用药学上不可接受的盐。然而，仅药学上可接受的无毒性才能用于治疗，所以优选这样的盐。
式I中的化合物具有有价值的药理特性。他们对于温血动物的N—甲基—D—天冬氨酸敏感的(NMDA—敏感的)兴奋性的氨基酸受体表现出选择性的非竞争性的拮抗作用。尤其是，他们能结合到NMDA—受体的马钱子硷不敏感的甘氨酸结合位点上。按照本发明制备的化合物及其盐与NMDA受体复合物上的马钱子硷不敏感的甘氨酸结合位点的结合力能在体外测定，例如按照Baron等人，Eur J.Pharmacol，Molec.Pharmacol.Setion206，第149—154页(1991)和Camton等人.J.Pharm.Pharmacel.44第812—816页(1992)所述的实验步骤在鼠大脑皮层膜和鼠海马膜上测定。在这些实验步骤中，决定在多大程度上置换[3H]—5，7—二氯犬尿喹啉酸(3H—DCKA)，也就是测定抑制百分率并可选地通过测定浓度量，测定50％置换所需的浓度IC50。50％置换所需的浓度IC50在10-9摩尔和10-3mol范围内，那就是说近似于从0.01至10umol的浓度范围内。
因为这些特性，式I中的化合物和其在药学上可接受的盐非常适合于对甘氨酸结合位点障碍起反应的病理状况的预防和治疗，例如：象神经变性疾病，例如中风，低血糖，缺氧或脑麻痹的症状等疾病，局部缺血性疾病，例如脑缺血，心外科术或心脏停博所致的脑缺血，产期窒息，癫痫发作，享廷顿舞蹈病，阿尔茨海默病和帕金森氏病，肌萎缩性侧索硬化，脊柱和脑损伤，以及神经中毒和药物滥用所引起的毒性症状；和眼睛的缺血疾病，血管和肌肉痉挛；象偏头痛或局部的或全身的痉挛状态；惊厥，例如癫痫；和焦虑状态和疼病，例如三叉神经痛。
按照本发明的化合物的抗惊厥特性能在体内测定，例如对于它们在由电击或戊四氮引起惊厥的鼠中的明显保护作用，例如可根据Schmutz等人在Naunyn—Schmiedeberg’s Arch Pharmacol 342,61—66(1990)中所述，采用很好的建立的电击鼠模式或戊四氮引起的惊厥的鼠模式。
本发明涉及例如式I的化合物及其盐，涉及包含该新化合物的组合物，并涉及它们作为药用活性成分的用途，式I中：A1是亚甲基或式＞CH—A4—R4(Ia)基团，A2是低级烷叉或式＞C＝O(1b)基团，A3是式＞N—A6—R5(1d)基团，A4是低级烷撑，A6为低级烷撑或一个键，n是0或1，R1和R2彼此独立地为氢、未取代的或低级烷基和/或低级链烷酰基取
代的氨基、游离的或醚化的羟基、未取代的或卤代的低级烷基
或卤素，R3是氢或羟基，R4是游离的或酯化的或酰胺化的羧基，及R5是氢、芳基、低级链烷酰基、游离的或酯化的或酰胺化的羧基，氰
基或游离的或醚化的羟基。
本发明尤其涉及式中取代基为如下定义的式I化合物及其盐：A1是低级烷叉或式＞CH—A4—R4(1a)基团，A2是低级烷叉或式＞CH—A4—R4(1a)或＞C＝O(1b)或＞CH(OH)—A5—R5(1c)基
团A3是＞N—A6—R5(1d)基团，A4是低级烷撑，A5和A6彼此独立地为低级烷撑或一个键，n是0或1，R1和R2彼此独立地为氢、硝基、低级链烷酰基、氨基、低级烷基氨基
、低级链烷酰基氨基、二—低级烷基氨基或N—低级烷基—N—
低级链烷酰基氨基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、氰
基、羟基、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级炔氧基、低级烷
基、多卤代低级烷基或卤素，R3是氢或羟基，R4是羧基、低级烷氧羰基、羧基—低级烷氧羰基、低级烷氧羰基—低
级烷氧羰基、低级链烷酰氧基—低级烷氧羰基；未取代的或被低级
烷基、低级烷氧基、羟基、卤素和/或被三氟甲基取代的苯基—低
级烷氧羰基；氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、羟基—低级烷基
氨基甲酰基、二—低级烷基氨基甲酰基、二—低级烷基氨基—低级
烷基氨基甲酰基、氨基—低级烷基氨基—低级烷基氨基甲酰基、2—
氧代咪唑烷—1—基—低级烷基氨基甲酰基、氨基—低级烷基氨基—
低级亚烷基氨基甲酰基、2—氧代咪唑烷—1—基—低级亚烷基氨基
甲酰基、氧杂低级亚烷基氨基—低级烷基氨基甲酰基，未取代的或
被羧基—或低级烷氧基羰基取代的环烷基氨基甲酰基、环烷基—低
级烷基氨基甲酰基；未取代的或被低级烷基、低级烷氧基、羟基、
卤素和/或三氟甲基取代的苯基—低级烷基氨基甲酰基；未取代的
或被低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、硝基、羧基、低级烷氧
羰基、苯基、苯氧基和/或三氟甲基取代的N—苯基或N—低级烷基
—N—苯基—氨基甲酰基；N—羟基氨甲酰基、N—低级烷氧基氨基甲
酰基、N—低级链烯氧基氨基甲酰基；未取代的或被低级烷基、低
级烷氧基、羟基、卤素和/或三氟甲基取代的N—苯基—低级烷氧
基—或N—苯基—低级链烯氧基—氨基甲酰基；膦酰基、低级烷基
膦酰基、二—低级烷基膦酰基或三—低级烷膦酰基或5—四唑基，R5是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基；未取代的或被低级烷基
、低级烷氧基、羟基、卤素和/或三氟甲基取代的苯基；低级链
烷酰基、羧基、低级烷氧基羰基；未取代的或被低级烷基、低级
烷氧基、羟基、卤素和/或三氟甲基取代的苯基低级烷氧羰基；
氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、二—低级烷基氨基甲酰基；
未取代的或被低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、硝基、羧基
、低级烷氧基羰基、苯基、苯氧基和/三氟甲基取代的N—苯基
—或N—低级烷基—N—苯基—氨基甲酰基；氰基、四唑基、羟基
、低级链烷酰氧基、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级炔氧基或
二羟基低级烷基。
本发明更特别涉及式中取代基为如下定义的的式I化合物及其盐：A1是C1—C4烷叉例如亚甲基或式＞CH—A4—R4(1a)基团，A2是C1—C4烷叉例如亚甲基或式＞CH—A4—R4(1a)或＞C＝O(1b)基团A3是式＞N—A6—R5(1d)基团，A4是C1—C4烷撑，A5和A6彼此独立地为C1—C4烷撑例如亚甲基或一个键，n是0，R1和R2彼此独立地为氢、硝基、C1—C7链烷酰基例如丙酰基、氨基、
C1—C7烷基氨基例如甲基氨基、C1—C7链烷酰基氨基例如乙酰氨
基、二—C1—C4烷基氨基例如二甲基氨基或N—C1—C4烷基—N
—C1—C7链烷酰基氨基例如N—乙酰基—N—甲基氨基、羟基、
羧基、C1—C4烷氧基羰基例如甲氧基或乙氧基—羰基、氨基甲
酰基、氰基、C1—C4烷氧基例如甲氧基、C2—C4链烯氧基例如烯
丙氧基、C2—C4炔氧基例如炔丙氧基、C1—C4烷基例如甲基或
乙基、三氟甲基或卤素例如氟、氯或溴。R3是氢或羟基。R4是羧基、C1—C4烷氧羰基例如甲氧羰基或乙氧羰基、羧基—C1—C4
烷氧羰基例如羧基甲氧基羰基、C1—C4烷氧羰基—C1—C4烷氧羰
基、例如甲氧基—或乙氧基—羰基甲氧基羰基、C1—C4链烷酰氧基
—C1—C4烷氧基羰基例如2—乙酰氧基乙氧羰基；未取代的或被C1
—C4烷基例如甲基、C1—C4烷氧基例如甲氧基、羟基、卤素例如
氯和/或被三氟甲基取代的苯基—C1—C4烷氧羰基；氨基甲酰基
、C1—C7烷基氨基甲酰基例如甲基—或丁基—氨基甲酰基、羟基
—C1—C4烷基氨基甲酰基例如2—羟基乙基氨基甲酰基、二—C1
—C4烷基氨基甲酰基例如二甲基—或二丁基—氨基甲酰基、二—
C1—C4—烷基氨基—C1—C4烷基氨基甲酰基例如2—(2—二甲基
氨基乙基)乙基氨基甲酰基、氨基—C1—C4烷基氨基—C1—C4烷
基氨基甲酰基例如2—(2—氨基乙基)乙基氨基甲酰基、2—氧
代咪唑烷—1—基—C1—C4烷基氨基甲酰基例如2—(2—氧代咪
唑烷—1—基)乙基氨基甲酰基、氨基—C1—C4烷基氨基—C1—C4
亚烷基氨基甲酰基例如4—(2—氨基乙基)哌啶子基羰基、2—
氧代咪唑烷—1—基—低级亚烷基氨基甲酰基例如4—(2—氧代
咪唑烷—1—基)哌啶子基羰基、氧杂—C1—C4亚烷基氨基—C1
—C4烷基氨基甲酰基，例如2—吗啉代乙基氨基甲酰基，未取代的
或被羧基或C1—C4烷氧羰基取代的环烷基氨基甲酰基，例如环丙
基氨基甲酰基，N—(1—甲氧羰基环丙基)氨基甲酰基、金刚烷
基氨基甲酰基、环烷基—C1—C4烷基氨基甲酰基，例如环丙基甲
基氨基甲酰基；未取代的或被C1—C4烷基例如甲基、C1—C4烷
氧基例如甲氧基、羟基、卤素例如氯、和/或三氟甲基取代的苯
基—C1—C4烷基氨基甲酰基；未取代的或被C1—C4烷基例如甲基
、C1—C4烷氧基例如甲氧基、羟基、卤素例如氯或氟、硝基、羧
基、C1—C4烷氧羰基例如甲氧羰基、苯基、苯氧基和/或三氟甲
基取代的N—苯基—或N—C1—C4烷基—N—苯基—氨基甲酰基例
如N—甲基—N—苯基—氨基甲酰基；N—羟基氨基甲酰基、N—C1
—C4烷氧基氨基甲酰基例如N—叔丁氧基氨基甲酰基；未被取代
的或被C1—C4烷基例如甲基、C1—C4烷氧基例如甲氧基、羟基、
卤素例如氯和/或三氟甲基取代的N—苯基—C1—C4烷氧基氨基甲
酰基例如N—苄氧基氨基甲酰基；膦酰基，C1—C7烷基膦酰基，
优选C1—C4烷基膦酰基例如甲基膦酰基、乙基膦酰基、丙基膦酰
基、异丙基膦酰基或丁基膦酰基、异丁基膦酰基、仲丁基膦酰基
或叔丁基膦酰基，二—C1—C7烷基膦酰基，优选二—C1—C4烷基
膦酰基例如二甲基膦酰基、二乙基膦酰基、二丙基膦酰基、二异
丙基膦酰基或二丁基膦酰基、三—C1—C7烷基膦酰基，优选三—
C1—C4烷基膦酰基例如三甲基膦酰基、三乙基膦酰基、三丙基膦
酰基、三异丙基膦酰基或三丁基膦酰基或5—四唑基；及R5是氢、C1—C4烷基例如甲基、C2—C4链烯基例如烯丙基、C2—C4炔
基例如炔丙基；未取代的或被C1—C4烷基例如甲基、C1—C4烷氧
基例如甲氧基、羟基、卤素例如氯和/或三氟甲基取代的苯基；
C1—C4链烷酰基例如乙酰基、羧基、C1—C4烷氧羰基例如甲氧—
或乙氧—羰基、氨基甲酰基、C1—C4烷基氨基甲酰基例如甲基氨
基甲酰基、二—C1—C4烷基氨基甲酰基例如二甲基氨基甲酰基；
未取代的或被C1—C4烷基例如甲基、C1—C4烷氧基例如甲氧基、
羟基、卤素如氟或氯、硝基、羧基、C1—C4烷氧羰基例如甲氧羰
基、苯基、苯氧基和/或三氟甲基取代的N—苯基—或N—C1—C4
烷基—N—苯基—氨基甲酰基例如N—甲基—N—苯基—氨基甲酰
基；氰基、四唑基或二羟基—C2—C4烷基例如2，3—二羟基丙基。
本发明特别涉及例如式中取代基为如下定义的式I化合物及其盐：A1是式＞CH—A4—R4(Ia)基团，A2是C1—C4烷叉，例如亚甲基，1，1-亚乙基、1，1—或2，2—亚丙基或
1，1—或2，2—亚丁基或羰基，A3是式＞N—A5—R5(Ic)基团，A4是直链或支链C1—C4烷撑，例如亚甲基，1，1—亚乙基、1，1—或2，2
—亚丙基或1，1—或2，2—亚丁基，A5是直链或支链C1—C4烷撑，例如亚甲基、1，2—亚乙基、1，3—或1，2—
亚丙基或1，4—、1，3—或2，3—亚丁基，或一个直链，n是0，R1和R2彼此独立地为氢、C1—C4烷氧基例如甲氧基、C1—C4烷基例如甲
基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、
三氟甲基或具有至多35并包括35的原子序数的卤素例如氯或氟
，以及溴，R3是氢，R4是羧基、C1—C4烷氧羰基例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异
丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基或叔丁氧羰基
；未取代的或被C1—C4烷基例如甲基、C1—C4烷氧基例如甲氧基
、羟基、具有至多35包括35的原子序数的卤素例如氯和/或三
氟甲基取代的苯基—C1—C4烷氧羰基例如苄氧羰基或1—苯基乙氧羰基；氨基甲酰基、N—C1—C7烷基氨基甲酰基，优选N—C1
—C4烷基氨基甲酰基例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙
基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、异丁基氨
基甲酰基、仲丁基氨基甲酰基或叔丁基氨基甲酰基；未取代的或
被C1—C4烷基例如甲基、C1—C4烷氧基例如甲氧基、羟基、具有
至多35并包括35的原子序数的卤素例如氯，和/或三氟甲基取代
的苯基氨基甲酰基；N，N—二—C1—C4烷基氨基甲酰基例如二甲基氨
基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、二丙基氨基甲酰基、二异丙基氨
基甲酰基或二丁基氨基甲酰基，及R5是羟基、羧基、C1—C4烷氧羰基例如甲氧羰基、氨基甲酰基、N—C1
—C4烷基氨基甲酰基例如甲基氨基甲酰基；未取代的或被C1—C4
烷基例如甲基、C1—C4烷氧基例如甲氧基、羟基、具有至多35包
括35的原子序数的卤素例如氯和/或三氟甲基取代的苯基氨基甲
酰基；N，N—二—C1—C4烷基氨基甲酰基例如特别是二甲基氨基
甲酰基、氰基、羟基、C1—C4烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧
基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基、C3
—C4链烯氧基例如烯丙氧基或甲代烯丙氧基或C3—C4炔氧基例如
炔丙氧基。
本发明特别涉及式中取代基为如下定义的式I化合物及其盐：A1是式＞CH—A4—R4(Ia)基团，A2是亚甲基，A3是式＞N—A5—R5(Ic)基团，A4是亚甲基，n是0，A5是一个键，R1和R2中一个是C1—C4烷基，例如甲基、具有至多35包括35的原子序
数的卤素例如氯、氟或溴、或硝基、而另一个是氢或C1—C4烷
基例如甲基，或具有至多35包括35的原子序数的卤素例如氯、
氟或溴，R3是氢，R4是羧基、膦酰基、C1—C4烷氧羰基例如甲氧羰基或乙氧羰基、N—
羟基氨基甲酰基、N—C1—C4烷基氨基甲酰基例如丁基—或叔丁
基—氨基甲酰基、N，N—二—C1—C4烷基氨基甲酰基例如二丁基
氨基甲酰基、N—(羧基—C1—C4烷基)氨基甲酰基例如羧基甲基
氨基甲酰基，N—(C1—C4烷氧羰基—C1—C4烷基)氨基甲酰基例如
N—甲氧基羰基甲基氨基甲酰基或N—乙氧基羰基甲基氨基甲酰基
、N—(羟基—C2—C4烷基)氨基甲酰基例如2—羟基乙基氨基甲酰
基、N—C1—C4—烷氧基氨基甲酰基例如N—叔丁氧基氨基甲酰基
或未取代的或被C1—C4烷基例如甲基、C1—C4烷氧基例如甲氧基、具有至多35包括35的原子序数的卤素例如氯、三氟甲基、硝基、
羧基和/或C1—C4烷氧羰基例如甲氧羰基或乙氧羰基取代的N—苯
基氨基甲酰基、N—(苯基C1—C4烷基)氨基甲酰基例如苄基氨基
甲酰基或2—苯基乙基氨基甲酰基、或N—(苯基—C1—C4烷氧基
)氨基甲酰基例如N—苄氧基氨基甲酰基，及R5是氢，优选式I′化合物及其盐：
Figure A9510871800341
式中R1和R2中一个是C1—C4烷基，例如甲基、具有至多35包括35的原子序
数的卤素例如氯、氟或溴、或硝基，而另一个是氢或C1—C4烷
基例如甲基，或具有至多35包括35的原子序数的卤素例如氯、
氟或溴，R3是氢，及R4是羧基、C1—C4烷氧羰基例如甲氧羰基或乙氧羰基、N—羟基氨基
甲酰基、N—C1—C4烷基氨基甲酰基例如丁基—或叔丁基—氨基
甲酰基、N，N—二—C1—C4烷基氨基甲酰基例如二丁基氨基甲酰
基、N—(羧基—C1—C4烷基)氨基甲酰基例如羧基甲基氨基甲酰
基，N—(C1—C4烷氧羰基—C1—C4烷基)氨基甲酰基例如N—甲氧
基羰基甲基氨基甲酰基或N—乙氧基羰基甲基氨基甲酰基、N—(
羟基—C2—C4烷基)氨基甲酰基例如2—羟基乙基氨基甲酰基、N—
C1—C4—烷氧基氨基甲酰基例如N—叔丁氧基氨基甲酰基或未取代
的或被C1—C4烷基例如甲基、C1—C4烷氧基例如甲氧基、具有至多
35包括35的原子序数的卤素例如氯、三氟甲基、硝基、羧基和/
或C1—C4烷氧羰基例如甲氧羰基或乙氧羰基取代的N—苯基氨基甲
酰基、N—(苯基C1—C4烷基)氨基甲酰基例如苄基氨基甲酰基或
2—苯基乙基氨基甲酰基、或N—(苯基—C1—C4烷氧基)氨基甲
酰基例如N—苄氧基氨基甲酰基。
本发明尤其涉及例如式中取代基为如下定义的式I和I′的化合物及其盐：A1是式＞CH—A4—R4(Ia)基团，A2是亚甲基，A3是式＞N—A6—R5(Ic)基团，A4是亚甲基，n是0，A6是一个键，R1和R2彼此独立地为氢、或具有至多35包括35的原子序数的卤素例如
  氯，R3是氢，R4是羧基，C1—C4烷氧羰基例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异
丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基或叔丁氧羰基；
未取代的或被C1—C4烷基例如甲基、C1—C4烷氧基例如甲氧基、羟
基、具有至多35包括35个原子序数的卤素例如氯和/或三氟甲基
取代的N—苯基氨基甲酰基，及R5是氢。
本发明特别涉及实施例中所提到的式I化合物及其盐，尤其是其药学上可接受的盐。
制备式I新化合物的方法是基于本身已知的方法，并且例如如下进行：式II化合物为：其中：X1是式—A2—(CH2)n—A1—Y1(IIa)或—A2—(CH2)n—CH＝A4—R4(IIb)基团
，其中Y1是离去基团，将式II化合物进行分子内成环，如需要，将得到的化合物转化成式I的不同的化合物，将按照该方法可得到的异构体的混合物分离成各组分，并将优选的异构体分离，和/或将按照该方法可得到的游离化合物转化成盐或或将按照该方法可得到的盐转化成相应的游离的化合物
在这里，离去基团是例如反应活性酯化羟基，例如被无机酸或磺酸特别是卤原子例如氯、溴或碘酯化的羟基，或被脂族或未取代的或取代的芳族磺酸酯化的羟基例如低级烷磺酰氧基例如甲磺酰氧基或未取代的或取代的苯磺酰氧基例如苯磺酰氧基、溴苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。
式II化合物的分子内环化按常规方法，优选在惰性有机溶剂例如四氢呋喃、二氧六环或二甲基甲酰胺中进行，如必要，在碱性缩合剂例如脂族叔胺例如三乙胺或芳族三级氮碱例如吡啶或金属碱例如碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐或碱金属氮化物例如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾或氨化钠或氨化钾存在下进行，加热有利，例如在约25—120℃，优选50—120℃范围内加热。
式II原料优选就地形成，并按照本发明不经分离进行环化，例如通过将式III化合物与式Y2—A2—(CH2)n—A1—Y1(IV)或Y2—A2—(CH2)n＝A4—R4(V)化合物反应，其中Y1和Y2是相同或不同的离去基团，式III为：
按照该方法可得到的化合物可按常规方法转化成式I的其它化合物。
例如，R4和可选的R5是羧基的式I化合物可被酯化成R4和可选的R5是酯化的羧基的相应的式I化合物。类似地，R4和可选的R5是游离的或酯化的羧基的式I化合物可被酰胺化形成R4和可选的R5是酰胺化的羧基的相应的式I化合物。相反，R4和可选的R5是氰基或酯化的或酰胺化的羧基的式I化合物可被水解形成R4和可选的R5是羧基的相应的式I化合物。还可以将氰基R5水解成氨基甲酰基。
R1和/或R2是氢的式I化合物中，氢原子可被非氢的基团R1和/或R2取代。
例如，低级链烷酰基可按常规方法引入，例如通过与反应活性的低级链烷酸衍生物如低级链烷酰氯或低级腈在三氯化铝存在下反应，并且在与低级腈反应的情况，如必要，可在三氯化硼存在下，优选在卤代烃中反应，如必要在沸点温度反应。
并且，可按常规方式引入低级烷基、低级链烯基或低级炔基R5，例如在碱性缩合剂例如在碘化四丁铵存在下在二甲基甲酰胺中反应。
此外，低级链烯基R5是可采用常规方法特别是借助四氢化锇转化成二羟基—低级烷基。
也可以向所得到的R5是氢的式I化合物中采用常规方法引入非氢基团，所述常规方法例如是进行低级烷基化或低级链烷酰化或引入游离或酯化或酰胺化的羧基或羧基低级烷基。
可按本身已知的方法将所得到的盐转化成游离化合物，例如通过用碱例如碱金属氢氧化物、金属碳酸盐或金属碳酸氢盐处理，或用另外的在本文开头提到的成盐碱处理，或用酸例如无机酸例如盐酸或在本文开头提到的另外的成盐酸处理。
可采用本身已知的方法将所得到的盐转变成不同的盐，例如酸加成盐可通过在合适的溶剂中，用不同的酸的合适的金属盐例如钠、钡或银盐处理，其中形成的无机盐不溶，因而能从反应平衡体系中除去，而碱性盐通过释出游离酸并再转化成盐而得到。
式I化合物包括它们的盐也可以以水合物的形式得到，或者可以包括用于结晶的溶剂。
由于游离形式的新化合物与其盐形式的新化合物之间的密切联系，上述和下述任何关于游离化合物及其盐的描述都应理解为也分别包括相应的合适的盐和游离化合物。
可按照已知方法，根据各组分物理化学性质的差异将所得到的非对映异构体混合物及外消旋混合物分离成纯的非对映异构体或外消旋体，例如可采用色谱法和/或分级结晶法。
可采用已知方法将所得到的外消旋体拆分成旋光对映体。例如通过从光活性溶剂中借助于微生物重结晶，或通过将所得到的非对映异构体混合物或外消旋体例如根据式I化合物中存在的酸性、碱性或官能性可变更基团与光活性辅助化合物反应，与光活性酸、碱或光活性醇反应形成非对映异构体盐或官能衍生物例如酯的混合物，将其分离成非对映异构体，从中可以适当的常规方式释出期望的对映体。适于此目的的碱、酸和醇例如是光活性生物碱，例如马钱子碱、辛可宁、番木鳖碱或D—或L—(1—苯基)乙胺、3—甲基哌啶、麻黄碱、苯异丙胺及类似的可人工合成得到的碱，光活性羧酸或磺酸，例如奎尼酸或D—或L—酒石酸、D—或L—二—邻甲苯甲酰基酒石酸、D—或L—苹果酸、D—或L—扁桃酸或D—或L—樟脑磺酸及光活性醇，例如冰片或D—或L—(1—苯基)乙醇。
本发明也涉及这样的方法，按照这个方法，在这个方法的任何阶段可获得的作为中间体的化合物被用作为起始物并进行其余的步骤或者起始物以盐的形式被使用，或者尤其是在反应状态下形成起始物质。
本发明也涉及新的起始物，它们是专为制备本发明的化合物而开发的，特别是涉及形成本文开始所述的优选的式I化合物的那类起始物，涉及其制备方法及其作为中间体的用途。
本发明也涉及含有本发明的化合物或其约学上可接受的盐作为有效成份的药用组合物，并涉及其制备方法。
按照本发明的药用组合物，即含有本发明的化合物或其在药学上可接受的盐的药用组合物，用于温血动物肠内如口腔和直肠，和肠外给药，这些组合物仅包含药物活性成分或还包含药学上可接受的载体。有效成分日剂量取决于年龄和个体状态，取决于给药方式。
例如新的药用组合物含有从大约10—80％，优选20％—60％的活性成份。按照本发明肠内或肠外给药的药学成份例如是单位剂型，像糖衣丸，片剂，胶囊或栓剂和安瓿。他们是以本身已知的方式制作的，例如通过常规的混合，制粒，包糖衣，溶解或冻干过程等方法。例如通过把有效成份与固体载体结合可能获得口服的药用组合物，可选地将所得混和物制粒，和如果需要在加上合适的赋形剂后将混合物或颗粒加工，形成片剂或糖衣片芯。
合适的载体是如下的填充剂，例如糖，如乳糖、蔗糖、甘露糖或山梨糖醇，纤维素制品和/或磷酸钙类如磷酸三钙或磷酸氢钙。合适的载体还有粘合剂，象淀粉糊，使用例如谷物，麦子，稻米或马铃薯淀粉，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素和/或聚乙烯基吡咯烷酮，如果需要，还有崩解剂，象上面所述的淀粉，以及羧甲基淀粉，交联的聚乙烯基吡咯烷酮，琼脂，藻酸及其盐，象藻酸钠。赋形剂尤其是流体剂；流体调节剂，和润滑剂，例如硅酸、滑石、硬脂酸及其盐，像硬脂酸或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。糖衣丸芯包以合适的，可选择的肠外衣，特别是含有阿拉伯树胶，滑石，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化钛的浓缩糖液，或在合适有机溶剂或溶剂混合物中的外衣溶液；或者，为制备肠外衣，可使用合适的纤维素制品溶液，像肽酸乙酰纤维素或磷酸羟丙基甲基纤维素。染料或色素可加在片剂或糖衣丸外衣中，例如为了辨认的目的或指出活性成分的不同的剂量。
其它可口服的药用组合物是硬明胶胶囊和软的密封的含有明胶和成形剂，像甘油或山梨醇的胶囊。硬的明胶胶囊也可含有颗粒形式的活性成份。例如与填充剂如乳糖，粘合剂如淀粉，和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁，和如果需要还可与稳定剂的混合物。在软胶囊中，活性成分最好被溶于或悬浮于合适的液体中，象脂肪油，石蜡油或液体聚乙二醇，同样可加入稳定剂。
适合于可直肠给药的药用组合物是例如含有与栓剂基材结合的活性成份的栓剂。合适的栓剂基材是例如天然的或合成的甘油三酯，石蜡烃，聚乙二醇或高级链烷醇。也可用含与基材结合的活性成份的明胶直肠胶囊。合适的基材是例如甘油三脂液体，聚乙二醇或石蜡烃。
对于肠外给药，尤其有活性成分为水溶形式的水溶液，例如有水溶盐形式，也有活性成份的混悬液，象相应的油性注射混悬液，使用合适的亲脂性的溶剂或载体，象脂肪油，例如芝麻油，或合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯，或含有增粘性物质，例如羧甲基纤维素钠，山梨醇和/或葡聚糖，和可选的稳定剂的水性注射混悬液。
活性成份的剂量取决于温血动物的物种，年龄和个人状况，也取决于给药形式。在正常情况下，给体重约75公斤的病人口服药每日近似量估计是在约10mg到大约500mg。
下面的例子用于说明这个发明：温度定义为摄氏度，压力定义为毫巴。实施例1：将2.0g(4.07mmol)的5—氨基—6，7—二氯—喹喔啉—2，3—二酮和1.98g(6.1mmol)的富马酸单乙酯氯化物悬浮在80ml的无水二氧六环中，悬浮液在氩气下加热回流过夜。将反应温合物放冷到室温并滤除反应产物，用二氧六环和乙醚顺次洗涤。在干燥后，得到2.56g(6.88mmol，收率8 5％)的8.9—二氯—2，4，5—三氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—乙酸乙酯，熔点大于300℃。实施例2：将492mg(2mmol)5—氨基—6，7—二氯—喹喔啉—2，3—二酮和2.07g(10mmol)富马酸—苄酯氯化物溶于20ml无水二氧六环中，并在氩气下加热回流过夜。将反应混合物冷却至室温，加入80ml乙醚，滤出反应产物，并用乙醚洗涤。将粗产物溶于乙酸乙酯中，并再加热回流10分钟。将混合物趁热过滤，接着用乙酸乙酯和乙醚洗涤，并干燥。得到490mg(1.13mmol，收率56％)8，9—二氯—2，4，5—三氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸苄酯，为淡棕色固体，熔点295—298℃(分解)。实施例3：将1.12g(3mmol)8，9—二氯—2，4，5—三氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸苄酯悬浮于30ml 2份四氢呋喃与1份水的混合物中，并加入630mg(15mmol)一水合氢氧化锂。将所得溶液在室温搅拌60小时。减压除去四氢呋喃。形成非常少量的沉淀，将其过滤除去。搅拌加入30ml 1N盐酸，滤出所得的白色沉淀，顺次用水、丙酮和乙醚洗涤并放干，得到970mg(2.82mmol，收率94％)8，9—二氯—2，4，5—三氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸，为白色固体，熔点＞300℃。实施例4：将688mg(2mmol)8，9—二氯—2，4，5—三氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸、279mg(3mmol)苯胺、767mg(4mmol)N—(3—二甲氨基)丙基—N—乙基—碳化二亚胺盐酸盐和541mg(4mmol)N—羟基苯并三唑溶于20ml三甲基甲酰胺中，并在室温氩气下搅拌过夜。然后将反应混合物搅拌入600ml水中。接着将混合物搅拌10分钟，然后过滤，用水洗涤并用五氧化二磷在高真空下干燥，得到770mg(1.84mmol，收率92％)8，9—二氯—2，4，5—三氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—苯基—乙酰胺，为淡棕色固体，熔点＞300℃。实施例5：按照类似于实施例1中所述的方法得到8，9—二甲基—2，4，5—三氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸乙酯，熔点＞300℃。实施例6：按照类似于实施例3中所述的方法，由实施例5的酯得到8，9—二甲基—2，4，5—三氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸，熔点＞300℃。实施例7：按照类似于实施例4中所述的方法由实施例6的酸得到8，9—二甲基—2，4，5—三氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸—N—苯基—乙酰胺，熔点＞300℃。实施例8：搅拌下，将30g(122mmol)5—氨基—6，7—二氯—喹喔啉—2，3—二酮在100℃与32.7g(183mmol)4—溴代巴豆酸甲酯一起在100ml二甲基甲酰胺中加热20小时。将混合物冷却至室温，倾入2升冰水中，搅拌15分钟，接着过滤，用水洗涤并干燥，得到40.61g(118mmol，收率97％)8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸甲酯，熔点264—268℃。实施例9：按照与实施例8中所述类似的方法得到下列化合物：
8，9—二甲基—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸甲酯，mp：303—306℃；
8，9—二氟—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸乙酯，mp＞250℃；
4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸甲酯，mp：244—247℃；
8—溴—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸甲酯和
8—三氟甲基—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸甲酯，mp：150—154℃。实施例10：将14.15g(41.1mmol)8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸甲酯悬浮于200ml甲醇中制成悬浮液；加入100ml氢氧化钠水溶液，将混合物在室温搅拌1小时。减压除去甲醇，用乙醚将水相洗涤两次(每次60ml)，并通过搅拌下缓慢加入2N盐酸而将其酸化至pH＝1。吸滤出固体沉淀，用水洗涤并干燥。得到11.5g(34.8mmol，收率85％)8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸，熔点：268—272℃。实施例11：按照与实施例10所述的类似的方法得到下列化合物。
8，9—二甲基—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸，mp：285—287℃；
8，9—二氟—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸，mp239—245℃；
4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸，mp＞260℃；
8—溴—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸mp＞260℃和
8—三氟甲基—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸，mp：～200℃。实施例12：将300mg(0.91mmol)8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸、0.12ml(1.36mmol)苯胺、384mg(1.82mmol)N—(3—二甲氨基)丙基—N—乙基—碳化二亚胺盐酸盐和246mg(1.82mmol)N—羟基苯并三唑在10ml无水二甲基甲酰胺中于室温搅拌48小时。将反应混合物搅拌入250ml冰水中。将混合物过滤，接着用水洗涤并放干。得到310mg(1.84mmol，收率84％)8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—苯基—乙酰胺，为淡棕色固体，熔点＞300℃。实施例13：按类似于实施例12所述的方法得到下列化合物：
8，9—二甲基—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—N—苯基—乙酰胺，mp＞300℃；
8，9—二氟—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—N—苯基—乙酰胺，mp＞260℃；
4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—N—苯基—乙酰胺，mp：284—290℃；
8—溴—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—苯基—乙酰胺mp＞250℃和
8—三氟甲基—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—苯基—乙酰胺，mp：＞250℃。实施例14：按照类似于实施例12中所述的方法，由8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸还可得到下列酰胺：
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—N—苄基—乙酰胺，mp：255—260℃；
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—N—(2—苯基—乙基)—乙酰胺，mp：170—175℃；
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—(2—羟基—乙基)—乙酰胺，mp：＞250℃；
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—(乙氧基羰基甲基)乙酰胺，mp＞250℃；
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—(羧基甲基)乙酰胺，mp＞250℃
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—(3—三氟甲基苯基)—乙酰胺，mp＞300℃；
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—(4—氯苯基)乙酰胺，mp＞300℃；
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—(4—甲基苯基)乙酰胺，mp＞300℃；
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—N—(4—甲氧基苯基)乙酰胺，mp＞300℃；
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—(4—苯氧基苯基)乙酰胺，mp＞300℃；
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—(3—硝基苯基)乙酰胺，mp＞300℃；
8.9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—(4—乙氧基羰基苯基)乙酰胺，mp＞300℃；
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—(4—三氟甲基苯基)乙酰胺，mp＞300℃；
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—苄氧基乙酰胺，mp：186—189℃；
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—叔丁氧基乙酰胺，mp＞300℃；
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—3—联苯基乙酰胺，mp＞300℃；
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—(3—苯氧基苯基)乙酰胺，mp：262—266℃；
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N，N—二甲基乙酰胺，mp＞300℃；
8.9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氯杂—非那烯—3—基—N—丁基—乙酰胺，
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—叔丁基—乙酰胺，mp＞260℃；
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N，N—二丁基—乙酰胺，
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—(金刚烷—1—基)乙酰胺，mp＞260℃；
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—甲基乙酰胺，mp＞280℃；
7，8—二氯—4—{2—氧代—2—[4—(2—氧代—咪唑烷—1—基)哌啶—1—基]乙基}—5，6—二氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—2，3—二酮，mp＞260℃；
8，9—二氯—4，5-二氧代-2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—甲基—N—苯基乙酰胺，mp＞280℃；
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—[2—(2—氧代咪唑烷—1—基)乙基]乙酰胺，mp＞260℃；和
8.9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—(2—吗啉代乙基)乙酰胺，mp＞280℃；实施例5：在0℃氩气下，将20.5ml三氯化硼在庚烷中的1M溶液加入到2.57g(9.33mmol)4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸甲酯在40ml 1，2—二氯乙烷中的溶液中。10分钟后，先加入2.74mg(20.5mmol)三氯化铝，然后加入2.75g(50mmol)丙腈。将混合物升温至室温，然后加热回流3小时。将混合物升温至室温，加入50ml 2N盐酸，并再将混合物加热回流1小时。冷凝至室温后，加入100ml水，并将混合物用三氯甲烷摇动提取两次(每次100ml)，用饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥。将混合物通过蒸发浓缩至干，并溶于15ml四氢呋喃中；加入30ml 1N氢氧化钠溶液，并将混合物搅拌过夜。然后加入20ml水，并将混合物用乙醚洗涤两次(每次50ml)，用稀盐酸酸化至pH＝2，并用乙醚摇动提取两次(每次100ml)。将合并的提取液用硫酸钠干燥，并蒸发浓缩。将蒸发残余物溶于5ml无水二甲基甲酰胺中，加入211mg(2.27mmol)苯胺、435mg(2.27mmol)N—(3—二甲氨基)丙基—N—乙基—碳化二亚胺盐酸盐和348mg(2.27mmol)N—羟基—苯并三唑，将混合物在室温搅拌48小时，然后倾入400ml水中，吸滤，用水洗涤并干燥，得到9—丙酰基—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—苯基—乙酰胺，mp＞300℃。实施例16：将16.8g(80mmol)三氟乙酸酐在沸腾温度氮气氛下滴加到0.88g(11mmol)硝酸铵、2.75g(10mmol)4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸甲酯和60ml三氯甲烷的混合物中。将混合物再加热回流2小时，然后放冷至室温，倾入冰水中，用乙酸乙酯摇动提取，用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发浓缩。将蒸发残余物以乙酸乙酯为洗脱液，在硅胶上进行色谱纯化。得到1.07g 9—硝基—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸甲酯和0.43g 7—硝基—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸甲酯。实施例17：按照类似于实施例10所述的方法，由9—硝基—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸甲酯和7—硝基—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸甲酯得到9—硝基—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸，mp＞250℃和7—硝基—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸，mp＞250℃。实施例18：按照类似于实施例12所述的方法，由9—硝基—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸，mp＞250℃和7—硝基—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸得到9—硝基—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—苯基—乙酰胺，mp＞250℃和7—硝基—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—苯基—乙酰胺，mp：220—240℃(分解)。实施例19：将2.31g(6.52mmol)8—溴—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸甲酯、13.04mmol烯丙基溴和6.52mmol碘化四丁铵在120℃，在20ml无水二甲基甲酰胺中加热5天。减压除去二甲基甲酰胺，并将残余物用乙酸乙酯为洗脱剂在硅胶上进行色谱纯化。得到1.81g 1—烯丙基—8—溴—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸甲酯。实施例20：按与实施例10中所述的方法类似的方法，由1—烯丙基—8—溴—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸甲酯得到1—烯丙基—8—溴—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸，mp：243—245℃。实施例21：按与实施例12中所述的方法类似的方法，由1—烯丙基—8—溴—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸得到1—烯丙基—8—溴—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—苯基乙酰胺mp：＞250℃。实施例22：将219mg(0.48mmol)1—烯丙基—8—溴—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6.—三氮杂—非那烯—3—基—N—苯基—乙酰胺、75mg(0.55mmol)N—甲基吗啉—N—氧化物和0.4ml 4％的四氧化锇水溶液在7ml水、7ml二氧六环和1ml叔丁醇的混合物中搅拌16小时。除去有机溶剂。向残余物中加入冷水，接着吸滤，用水洗涤并干燥。得到85g 8—溴—1—(2，3—二羟基丙基)—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—苯基乙酰胺，mp＞250℃。实施例23：将2.49g(10.1mmol)5—氨基—6，7—二氯喹喔啉—2，3—二酮和2.70g(12.62mmol)E—1，4—二溴—2—丁烯在60ml无水二甲基甲酰胺中在氩气下于100℃加热48小时。将混合物放冷至室温，倾入700ml冰水，搅拌15分钟，过滤，用水洗涤，干燥，并溶于50ml丙酮中，接着煮沸回流20分钟，冷却至室温，过滤，用丙酮洗涤并干燥。得到1.50g(5.03mmol，收率50％)7，8—二氯—4—乙烯基—5，6—二氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—2，3—二酮，mp＞260℃。实施例24：将570mg(2.32mmol)5—氨基—6，7—二氯喹喔啉—2，3—二酮和523mg(4.63mmol)氯代乙酰氯在25ml二氧六环中，搅拌下加热回流16小时。将混合物放冷至室温，接着过滤，用乙醚洗涤并干燥。将所得到的固体与490mg(3.54mmol)碳酸钾一起制成在40ml无水二甲基甲酰胺中的悬浮液，并在室温下搅拌16小时，然后倾入600ml水和15ml浓盐酸的混合物中，过滤，用水和丙酮洗涤，并制成在50ml乙醇中的悬浮液。将该悬浮液加热回流30分钟，趁热过滤，用乙醇和乙醚洗涤并干燥，得到310mg(1.08mmol，收率47％)7，8—二氯—1H，6H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—2，3，5—三酮。实施例25：2.45g(10mmol)的5—氨基—6，7—二氯—喹喔啉—2，3—二酮和7.7g的3—溴丙—1—烯膦酸二乙酯在40m1的无水二甲基甲酰胺中溶解，并在90℃加热4天。将混合物放冷到室温，然后倾入500ml的冰水中；加入100ml 1N的氢氧化钠溶液并用二氯甲烷洗涤混合物二次(每次500ml)。用稀盐酸酸化到pH1，滤除所得沉淀，将水相用水洗涤并干燥。将所得固体在0℃悬浮在20m1的二氯甲烷中，并加入580mg(5.7mmol)三乙基溴代硅烷。将混合物在室温搅拌过夜并在减压下通过蒸发浓缩。蒸发残余物用10ml的甲醇制成悬浮液并倾入100ml的0.1N盐酸中。将混合物过滤，用水洗涤和干燥后，得到250mg的8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—甲烷膦酸，熔点＞250℃。实施例26：片剂，每片含有50mg的8，9—二氯—2，4，5—三氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H，—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸或其盐，例如钠盐，可按下面方法制备。组成(10000片)活性成份                                500.0g乳糖                                    500.0g马铃薯淀粉明胶                                    8.0g滑                                      60.0g硬脂酸镁                                10.0g二氧化硅(高分散的)                       20.0g乙醇                                    适量
将有效成份与乳糖和292g的马铃薯淀粉混和，将混合物用明胶的乙醇溶液湿化并通过筛子成为颗粒。在干燥后，将剩余的马铃薯淀粉、硬脂酸镁、滑石和二氧化硅混和到里面并将混合物压成片剂，每片重145.0mg并含有50mg的活性成份。如想要，片剂可提供分开切迹供更好选用剂量。实施例27：无菌滤过的水明胶液，含20％的环糊精作增溶剂，含有3mg的8，9—二氯—2，4，5—三氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸或其盐，例如钠盐作为活性成份，在加热无菌条件下，与含苯酚作为防腐剂的无菌明胶溶液混合，得到1ml含有下面的成份的溶液。活性成份                        3mg明胶                            150.0mg苯酚                            4.7mg用20％的环糊精作增溶剂的蒸馏水    1.0ml实施例28：为制备注射用无菌干物质，(含5mg的8，9—二氯—2，4，5—三氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸或其盐，例如其钠盐)，将前面实施例中提到的式I中的一种化合物5mg作为活性成份溶解于1ml的含有20mg的甘露醇和20％的环糊精增溶剂的水溶液中。这种溶液被无菌过滤并在无菌的条件下输入到2ml的安瓿中，凝结并冻干。在使用之前，将冻干剂溶解在1ml的蒸馏水中或1ml的生理盐水中。这种溶液被肌肉或静脉内给药。这种配方也能输入到一次性双腔注射器中。实施例29：10000片薄膜包衣的片剂，每片含有100mg的8，9—二氯—2，4，5—三氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸或盐，例如钠盐的制备方法如下：活性成分                              1000g谷物淀粉                              680g胶体硅酸                              200g硬脂酸镁                              20g硬脂酸                                50g羧甲基淀粉钠                          250g水                                   适量
将在前面实施例中提及的式I中的1种化合物作为活性成份与50g谷物淀粉和胶体硅酸的混合物用含250g的谷物淀粉和2.2kg的软化水的淀粉糊加工成湿团块。这块团块被外力压过3mm网眼大小的一个筛子，并在45℃在流化床干燥器中干燥30分钟。然后将干燥的颗粒压过1mm网眼大小的筛子，与前面筛过的330g谷物淀粉硬脂酸镁、硬脂酸和羧甲基淀粉钠的混合物混合，然后压成略微双凸的片剂。实施例30：以类似于在实施例26到29中所述的方式，也可制备含有按照实施例1到25中不同化合物的药用组合物。

Claims (12)

1.新的式I的氮杂脂族桥接的喹喔啉—2，3—二酮及其盐：
Figure A9510871800021
式中：A1是低级烷叉(alkylidene)或式＞CH-A4-R4(1a)基团，A2是低级烷叉或式＞CH-A4-R4(1a)或＞C＝O(1b)或＞CH(OH)-A5-R4(1c)基
团A3是＞N-A6-R5(1d)基团，A4是低级烷撑(alkylene)A5和A6彼此独立地为低级烷撑或一个键，n是0或1，R1和R2彼此独立地为氢、未取代的或低级烷基和/或低级链烷酰基取
代的氨基、硝基、低级链烷酰基、游离的或醚化的羟基、游离
的或酯化的羧基、氨基甲酰基、氰基、未取代的或卤代的低级
烷基或卤素，R3是氢或羟基，R4是游离的或酯化的或酰胺化的羧基、游离的或酯化的膦酰基或5—
四唑基，和R5是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、低级链烷酰基、
游离或酯化或酰胺化的羧基、氰基、5 —四唑基、游离或醚化或
酯化的羟基或二羟基—低级烷基。
2.如权利要求1所定义的式I的化合物及其盐，其中：A1是低级烷叉或式＞CH-A4-R4(1a)基团，A2是低级烷叉或式＞CH-A4-R4(1a)或＞C＝O(1b)或＞CH(OH)-A5-R5(1c)基
团A3是＞N-A6-R5(1d)基团，A4是低级烷撑，A5和A6彼此独立地为低级烷撑或一个键，n是0或1，R1和R2彼此独立地为氢、硝基、低级链烷酰基、氨基、低级烷基氨基
、低级链烷酰基氨基、二-低级烷基氨基或N-低级烷基-N-
低级链烷酰基氨基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、氰
基、羟基、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级炔氧基、低级烷
基、多卤代低级烷基或卤素，R3是氢或羟基，R4是羧基、低级烷氧羰基、羧基-低级烷氧羰基、低级烷氧羰基-低级烷氧羰基、低级链烷酰氧基-低级烷氧羰基；未取代的或被低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素和/或被三氟甲基取代的苯基-低级烷氧羰基；氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、羟基-低级烷基氨基甲酰基、二-低级烷基氨基甲酰基、二-低级烷基氨基-低级烷基氨基甲酰基、氨基-低级烷基氨基-低级烷基氨基甲酰基、2-氧代咪唑烷-1-基-低级烷基氨基甲酰基、氨基-低级烷基氨基-低级亚烷基氨基甲酰基、2-氧代咪唑烷-1-基-低级亚烷基氨基甲酰基、氧杂低级亚烷基氨基-低级烷基氨基甲酰基，未取代的或被羧基-或低级烷氧基羰基取代的环烷基氨基甲酰基、环烷基-低级烷基氨基甲酰基；未取代的或被低级烷基、低级烷氧基、羟基、  卤素和/或三氟甲基取代的苯基-低级烷基氨基甲酰基；未取代的或被低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、硝基、羧基、低级烷氧羰基、苯基、苯氧基和/或三氟甲基取代的N-苯基或N-低级烷基-N-苯基-氨基甲酰基；N-羟基氨甲酰基、N-低级烷氧基氨基甲酰基、N-低级链烯氧基氨基甲酰基；未取代的或被低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素和/或三氟甲基取代的N-苯基-低级烷氧基-或N-苯基-低级链烯氧基-氨基甲酰基；膦酰基、低级烷基膦酰基、二-低级烷基膦酰基或三-低级烷膦酰基或5-四唑基，R5是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基；未取代的或被低级烷基
、低级烷氧基、羟基、卤素和/或三氟甲基取代的苯基；低级链
烷酰基、羧基、低级烷氧基羰基；未取代的或被低级烷基、低级
烷氧基、羟基、卤素和/或三氟甲基取代的苯基低级烷氧羰基；
氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、二-低级烷基氨基甲酰基；
未取代的或被低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、硝基、羧基
、低级烷氧基羰基、苯基、苯氧基和/三氟甲基取代的N-苯基
-或N-低级烷基-N-苯基-氨基甲酰基；氰基、四唑基、羟基
、低级链烷酰氧基、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级炔氧基或
二羟基低级烷基。
3.如权利要求1所定义的式I化合物及其盐，其中：A1是C1-C4烷叉例如亚甲基或式＞CH-A4-R4(1a)基团，A2是C1-C4烷叉例如亚甲基或式＞CH-A4-R4(1a)或＞C＝O(1b)基团A3是式＞N-A6-R5(1d)基团，A4是C1-C4烷撑，A5和A6彼此独立地为C1-C4烷撑或一个键，n是0，R1和R2彼此独立地为氢、硝基、C1—C7链烷酰基、氨基、C1—C7烷基
氨基、C1—C7链烷酰基氨基、二C1—C4烷基氨基、N-C1-C4
烷基-N-C1—C7链烷酰基氨基、羟基、羧基、C1—C4烷氧基羰
基、氨基甲酰基、氰基、C1—C4烷氧基、C2—C4链烯氧基、C2-
C4炔氧基、C1—C4烷基、三氟甲基或卤素。R3是氢或羟基。R4是羧基、C1—C4烷氧羰基、羧基—C1—C4烷氧羰基、C1—C4烷氧羰
基—C1—C4烷氧羰基、C1—C4链烷酰氧基—C1—C4烷氧羰基；
未取代的或被C1—C4烷基、C1—C4烷氧基、羟基、囟素和/或
被三氟甲基取代的苯基—C1—C4烷氧羰基；氨基甲酰基、C1—
C7烷基氨基甲酰基、羟基—C1—C4烷基氨基甲酰基、二—C1—C4
烷基氨基甲酰基、二—C1—C4—烷基氨基—C1—C4烷基氨基甲
酰基、氨基—C1—C4烷基氨基—C1—C4烷基氨基甲酰基、2-氧
代咪唑烷—1—基—C1—C4烷基氨基甲酰基、氨基—C1—C4烷
基氨基—C1—C4亚烷基氨基甲酰基、2—氧代咪唑烷—1—基—
低级亚烷基氨基甲酰基、氧杂—C1—C4亚烷基氨基—C1—C4烷
基甲酰基，未取代的或被羧基或C1—C4烷氧羰基取代的环烷
基氨基甲酰基，金刚烷基氨基甲酰基，环烷基—C1—C4烷基氨基
甲酰基；未取代的或被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、
卤素、和/或三氟甲基取代的苯基—C1—C4烷基氨基甲酰基；
未取代的或被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、卤素、硝基、
羧基、C1—C4烷氧羰基、苯基、苯氧基和/或三氟基取代的N-
苯基-或N-C1-C4基-N-苯基-氨基甲酰基；N-羟基氨基
甲酰基、N-C1-C4烷氧基氨基甲酰基；未被取代的或被C1-C4
烷基、C1-C4烷氧基、羟基、卤素和/或三氟甲基取代的N-苯
基—C1—C4烷氧基氨基甲酰基；膦酰基，C1-C7烷基膦酰基，
二—C1—C7烷基膦酰基、三—C1—C7烷基膦酰基或5-四唑基；
及R5是氢、C1—C4烷基例如甲基、C2—C4链烯基例如烯丙基、C2-C4炔
基例如炔丙基；未取代的或被C1—C4烷基例如甲基、C1—C4烷氧
基例如甲氧基、羟基、卤素例如氯和/或三氟甲基取代的苯基；
C1—C4链烷酰基例如乙酰基、羧基、C1—C4烷氧羰基例如甲氧-
或乙氧-羰基、氨基甲酰基、C1—C4烷基氨基甲酰基例如甲基氨
基甲酰基、二—C1—C4烷基氨基甲酰基例如二甲基氨基甲酰基；
未取代的或被C1—C4烷基例如甲基、C1-C4烷氧基例如甲氧基、
羟基、卤素如氟或氯、硝基、羧基、C1—C4烷氧羰基例如甲氧羰
基、苯基、苯氧基和/或三氟甲基取代的N-苯基-或N—C1—C4
烷基-N-苯基-氨基甲酰基例如N-甲基-N-苯基-氨基甲酰
基；氰基、四唑基或二羟基-C2-C4烷基例如2，3-二羟基丙基。
4.如权利要求1所定义的式I化合物及其盐，其中：A1是式＞CH—A4—R4(Ia)基团，A2是亚甲基，A3是式＞N—A5—R5(Ic)基团，A4是亚甲基，n是0，A5是一个键，R1和R2中一个是C1-C4烷基，例如甲基、具有至多35包括35的原子序
数的卤素例如氯、氟或溴、或硝基、而另一个是氢或C1-C4烷
基例如甲基，或具有至多35包括35的原子序数的卤素例如氯、
氟或溴，R3是氢，R4是羧基、膦酰基、C1—C4烷氧羰基例如甲氧羰基或乙氧羰基、N—
羟基氨基甲酰基、N—C1—C4烷基氨基甲酰基例如丁基—或叔丁
基—氨基甲酰基、N，N—二—C1—C4烷基氨基甲酰基例如二丁基
氨基甲酰基、N—(羧基—C1—C4烷基)氨基甲酰基例如羧基甲基
氨基甲酰基，N—(C1—C4烷氧羰基—C1—C4烷基)氨基甲酰基例如
N—甲氧基羰基甲基氨基甲酰基或N—乙氧基羰基甲基氨基甲酰基
、N—(羟基—C2—C4烷基)氨基甲酰基例如2—羟基乙基氨基甲酰
基、N—C1—C4—烷氧基氨基甲酰基例如N—叔丁氧基氨基甲酰基
或未取代的或被C1—C4烷基例如甲基、C1—C4烷氧基例如甲氧基、
具有至多35包括35的原子序数的卤素例如氯、三氟甲基、硝基、
羧基和/或C1—C4烷氧羰基例如甲氧羰基或乙氧羰基取代的N—苯
基氨基甲酰基、N—(苯基C1—C4烷基)氨基甲酰基例如苄基氨基
甲酰基或2—苯基乙基氨基甲酰基、或N—(苯基—C1—C4烷氧基
)氨基甲酰基例如N—苄氧基氨基甲酰基，及
5.如权利要求1所定义的式I｀化合物及其盐，
Figure A9510871800071
式中，R1和R2中一个是C1—C4烷基，例如甲基、具有至多35包括35的原子序
数的囟素例如氯、氟或溴、或硝基，而另一个是氢或C1—C4烷
基例如甲基，或具有至多35包括35的原子序数的卤素例如氯、
氟或溴，R3是氢，及R4是羧基、C1—C4烷氧羰基例如甲氧羰基或乙氧羰基、N—羟基氨基
甲酰基、N—C1—C4烷基氨基甲酰基例如丁基—或叔丁基—氨基
甲酰基、N，N—二—C1—C4烷基氨基甲酰基例如二丁基氨基甲酰
基、N—(羧基—C1—C4烷基)氨基甲酰基例如羧基甲基氨基甲酰
基，N—(C1—C4烷氧羰基—C1—C4烷基)氨基甲酰基例如N—甲氧
基羰基甲基氨基甲酰基或N—乙氧基羰基甲基氨基甲酰基、N—(
羟基—C2—C4烷基)氨基甲酰基例如2—羟基乙基氨基甲酰基、N—
C1—C4—烷氧基氨基甲酰基例如N—叔丁氧基氨基甲酰基或未取代
的或被C1—C4烷基例如甲基、C1—C4烷氧基例如甲氧基、具有至多
35包括35的原子序数的卤素例如氯、三氟甲基、硝基、羧基和/
或C1—C4烷氧羰基例如甲氧羰基或乙氧羰基取代的N—苯基氨基甲
酰基、N—(苯基C1—C4烷基)氨基甲酰基例如苄基氨基甲酰基或
2—苯基乙基氨基甲酰基、或N—(苯基—C1—C4烷氧基)氨基甲
酰基例如N—苄氧基氨基甲酰基。
6.如权利要求1所定义的式I化合物及其盐，其中A1是式＞CH—A4—R4(Ia)基团，A2是亚甲基，A3是式＞N—A6—R5(Ic)基团，A4是亚甲基，n是0，A6是一个键，R1和R2彼此独立地为氢、或具有至多35包括35的原子序数的卤素例如
  氯，R3是氢，R4是羧基，C1—C4烷氧羰基例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异
丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基或叔丁氧羰基；
未取代的或被C1—C4烷基例如甲基、C1—C4烷氧基例如甲氧基、羟
基、具有至多35包括35个原子序数的卤素例如氯和/或三氟甲基
取代的N—苯基氨基甲酰基，及R5是氢。
7、8，9—二氯—2，4，5—三氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸乙酯；
8，9—二氯—2，4，5—三氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸苄酯；
8，9—二氯—2，4，5—三氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸或
8，9—二氯—2，4，5—三氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—苯基乙酰胺及以上各化合物的盐。
8、8，9—二甲基—2，4，5—三氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸乙酯；
8，9—二甲基—2，4，5—三氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸；
8，9—二甲基—2，4，5—三氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—苯基乙酰胺；
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸甲酯；
8，9—二甲基—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸甲酯；
8，9—二氟—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸甲酯：
4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸甲酯，
8—溴—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸甲酯；
8—三氟甲基—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸甲酯；
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸；
8，9—二甲基—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸，
8，9—二氟—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸乙酯，
4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸；
8—溴—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸；
8—三氟甲基—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸甲酯；
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—苯基乙酰胺；
8，9—二甲基—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—N—苯基—乙酰胺；
8，9—二氟—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—N—苯基—乙酰胺；
4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—N—苯基—乙酰胺；
8—溴—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—苯基—乙酰胺；
8—三氟甲基—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—苯基—乙酰胺；
8，9—二甲基—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—苄基—乙酰胺；
8，9—二氯—2，4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—(2—苯基—乙基)—乙酰胺；
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—N—基—(2—羟基—乙基)—乙酰胺；
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—(乙氧基羰基甲基)乙酰胺；
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—(羧基甲基)乙酰胺；
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—(3—三氟甲基苯基)乙烯胺；
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—(4—氯苯基)乙酰胺；
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—(4—甲基苯基)乙酰胺；
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—(4—甲氧基苯基)乙酰胺；
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—(4—苯氧基苯基)乙酰胺；
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—(3—硝基苯基)乙酰胺；
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—(4—乙氧基羰基苯基)乙酰胺；
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—(4—三氟甲基苯基)乙酰胺；
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—苄氧基乙酰胺；
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—叔丁氧基乙酰胺；
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—3—联苯基乙酰胺；
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—(3—苯氧基苯基)乙酰胺；
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N，N—二甲基乙酰胺；
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—丁基—乙酰胺，
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—叔丁基—乙酰胺；
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N，N—二丁基—乙酰胺；
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—(金刚烷—1—基)乙酰胺；
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—甲基乙酰胺；
7，8—二氯—4—{2—氧代—2—[4—(2—氧代—咪唑烷—1—基)哌啶—1—基]乙基}—5，6—二氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—2，3—二酮；
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—甲基—N—苯基乙酰胺；
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—[2—(2—氧代咪唑烷—1—基]乙基乙酰胺；
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—(2—吗啉代乙基)乙酰胺；
9—丙酰基—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—苯基乙酰胺；
9—硝基—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸甲酯；
7—硝基—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸甲酯；
9—硝基—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸；
7—硝基—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸；
9—硝基—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3 a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—苯基乙酰胺；
7—硝基—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—苯基乙酰胺；
1—烯丙基—8—溴—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸；
1—烯丙基—8—溴—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基乙酸甲酯；
1—烯丙基—8—溴—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—苯基乙酰胺；
8—溴—1—(2，3—二羟基丙基)—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基—N—苯基乙酰胺；
7，8—二氯—4—乙烯基—5，6—二氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—2，3—二酮；
7，8—二氯—1H，6H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—2，3，5—三酮或
8，9—二氯—4，5—二氧代—2，3，5，6—四氢—1H，4H—1，3a，6—三氮杂—非那烯—3—基甲烷膦酸及以上各化合物的盐。
9.药用组合物，包含按照权利要求1—8之任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，以及常规药用赋形剂及载体。
10.新的式I的氮杂脂族桥接的喹喔啉—2，3—二酮及其盐的制备方法，式I如下：
Figure A9510871800141
式中：A1是低级烷叉(alkylidene)或式＞CH—A4—R4(1a)基团，A2是低级烷叉或式＞CH—A4—R4(1a)或＞C＝O(1b)或＞CH(OH)—A5—R4(1c)基
团A3是＞N—A6—R5(1d)基团，A4是低级烷撑(alkylene)A5和A6彼此独立地为低级烷撑或一个键，n是0或1，R1和R2彼此独立地为氢、未取代的或低级烷基和/或低级链烷酰基取
代的氨基、硝基、低级链烷酰基、游离的或醚化的羟基、游离
的或酯化的羧基、氨基甲酰基、氰基、未取代的或卤代的低级
烷基或卤素，R3是氢或羟基，R4是游离的或酯化的或酰胺化的羧基、游离的或酯化的膦酰基或5—
四唑基，和R5是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、低级链烷酰基、
游离或酯化或酰胺化的羧基、氰基、5—四唑基、游离或醚化或
酯化的羟基或二羟基—低级烷基；在所述方法中，将式II化合物进行分子内环化，并且，如期望，将得到的化合物转化成式I的不同的化合物，将按照该方法可得到的异构体的混合物分离成各组分，并将优选的异构体分离，和/或将按照该方法可得到的游离化合物转化盐或将按照该方法可得到的盐转化成相应的游离的化合物，式II化合物为：
Figure A9510871800151
其中：X1是式—A2—(CH2)n—A1—Y1(IIa)或—A2—(CH2)n—CH＝A4—R4(IIb)基团
，其中Y1是离去基团，
11.按照权利要求1—8之任一项的化合物在治疗对NMDA敏感受体的甘氨酸拮抗障碍起反应的病理状况中的应用。
12.按照权利要求11的用途，表现在治疗由中风，低血糖，缺氧或脑麻痹的症状等疾病，脑铁血，心外科手术或心脏停博所致的脑缺血，产期窒息，癫病发作，享廷顿舞蹈病，阿尔茨海默病和帕金森氏病，肌萎缩性侧索硬化，脊柱和脑损伤，以及神经中毒和药物滥用所引起的毒性症状；和眼睛的缺血疾病，血管和肌肉痉挛；象偏头痛或局部的或全身的痉挛状态；惊厥，例如癫病；和焦虑状态和疼痛，以及三叉神经痛方面。
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