CN111701079A - 一种生物瓣膜及其处理方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种生物瓣膜及其处理方法，处理方法是先将平坦的心包组织材料展平并将边缘固定，然后将边缘固定好的心包组织材料顺次与脱细胞溶液、清洗溶液、固定溶液、加帽试剂、去负载溶液和清洗溶接触，在溶液接触过程中使心包组织材料两侧形成压力差，各种溶液在压力差的作用下从心包组织材料内部通过，完成对心包组织材料的处理。本发明中的处理方法可以将组织中的磷脂和细胞成分、免疫原性以及钙化位点和有毒试剂残留等有效去除，处理后的组织其抗钙化、抗凝血性能显著增强，而且在压力作用下，可对心包材料进行挤压，使经过处理后的心包材料具有优良的力学性能。

Description

一种生物瓣膜及其处理方法
技术领域
本发明属于生物组织处理技术领域，具体涉及一种生物瓣膜及其处理方法。
背景技术
当人体原生生物瓣膜出现严重的狭窄和反流时，可通过人工瓣膜置换治疗。损坏的瓣膜可以使用生物或机械瓣膜替换，但是机械瓣膜植入后通常需要长期抗凝治疗，因此生物瓣膜成为病人的一个优先选择。除此之外，生物瓣膜目前还可以通过导管输送到心脏部位，从而提高了瓣膜植入的安全性，缩短病人恢复期，具有良好的有效性。
目前的生物瓣膜常使用处理后的异种心包组织缝制在框架上，然后植入体内。作为长期植入物，该心包组织需要具有良好的稳定性和适当的力学性能，因此心包组织在植入前需要经过各种处理，但是目前生物瓣膜存在一些问题。现有技术处理得到的生物瓣膜还存在钙化、降解、炎症反应、有毒物质残留等问题，缩短生物瓣膜寿命。
异种心包组织中含有磷脂和细胞成分，这些成分可能成为潜在的钙化位点和免疫原位点，植入后形成钙化或者引起炎症反应，从而损坏瓣膜性能。因此，使用表面活性剂对异种组织进行脱细胞处理成为一种减少其钙化位点和免疫原位点的有效手段，然而目前的脱细胞技术存在脱细胞试剂的渗透能力弱导致脱细胞不完全，脱细胞试剂难以完全去除的问题，对生物瓣膜的植入有负面影响。
心包组织的力学性能主要由其中胶原蛋白和弹性蛋白的数量和结构决定，但是异种心包组织不经过固定暴露于人体后，由于酶降解的作用，胶原蛋白和弹性蛋白会逐渐降解，从而失去力学性能；其次，异种心包组织中含有多种有免疫原性的蛋白，固定处理可以封闭一些暴露的免疫原位点，从而降低组织的免疫原性。固定生物组织的技术典型地包括将该生物组织暴露于一种或多种化学固定剂，该固定剂通过和胶原分子上的活性基团反应，在胶原分子之间和分子制备形成交联，常用的固定剂包括：甲醛、戊二醛、二醛淀粉、1,6-己二异氰酸酯和某些聚环氧化合物。因此，对异种生物组织进行充分固定可以保证生物瓣膜的长期稳定性和低免疫原性，但是天然生物组织存在不均一性，目前使用的组织固定方法难以保证固定剂均匀的进入组织内部，造成不均匀固定，进而导致瓣膜组织稳定性和力学性能的不均一性以及免疫原性的残留，影响瓣膜使用寿命。
目前生物瓣膜最常用的固定试剂为戊二醛，但是戊二醛处理后导致的醛基残留是引发钙化的潜在因素，因此已经提出减轻戊二醛固定的生物假体的体内钙化或用其它方法改进戊二醛固定方法的各种技术，包括在应用化学还原剂例如氰基硼氢化钠或硼氢化钠之前，对戊二醛处理的组织进行脱水，或者是加入各种氨官能，努力使戊二醛固定组织中的醛基团解毒等。
以上处理方法均使用一种或多种液体处理生物组织，虽然可以采取摇动或者液体反复冲刷以增强液体的渗透能力，但依然存在液体对组织渗透不均匀的问题，从而影响处理效果。
现有技术还报道了通过重复施加脉动流对猪瓣膜的进行动态固定，但其只能控制流体的整体进行压力控制，因此难以在瓣膜两侧可控的形成压力差，液体和瓣膜接触效果有限。同时还有文献报道了一种对交联生物组织预先施加弯曲应力，然后施加钙化缓和试剂的方法，这种方法只能使组织弯曲部位进行更多暴露，除弯曲部位的其他部位无处理效果。
虽然这些已知技术中的一些已证明是稍微有效的，但是对进一步改进现有生物假体组织特别是心瓣膜的长期植入后的性能仍存在需要。现有技术没有解决生物组织植入后性能发生变化的问题。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供一种生物瓣膜及其处理方法，以解决生物瓣膜处理困难以及处理效果差的问题。
为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案是：提供一种生物瓣膜处理方法，包括以下步骤：
S1：取平坦的心包组织材料，展平并将边缘固定；
S2：将边缘固定好的心包组织材料顺次在脱细胞溶液、清洗溶液、固定溶液、加帽试剂、去负载溶液和清洗溶液中浸泡后，完成心包组织的处理；在浸泡过程中交替对心包组织材料两侧的溶液施加不同的压力，压力交替周期为0.1ms～2h，心包组织材料在每种溶液中的浸泡时间为20～25h；或者是，将边缘固定好的心包组织材料一侧顺次与脱细胞溶液、清洗溶液、固定溶液、加帽试剂、去负载溶液和清洗溶液接触，另一侧接触空气可透过的固体板，并在固体板对侧施加真空，使心包组织材料两侧形成不超过0.5MPa的压力差，每种溶液接触时间为20～25h，完成心包组织的处理。
在本发明中对心包组织进行处理时，使心包组织材料两侧与具有不同压力的处理液进行接触，处理液在压差作用下可以从组织的一侧渗透到另一侧，处理液在渗透的过程中，可对心包组织进行处理，磷脂和细胞成分去除更加充分，钙化位点和毒试剂残留清除更加彻底，并且能显著增强心包组织的抗钙化抗凝血性能；而且采用本发明中的方法，在处理过程中，心包材料始终处于展开状态，处理液可以均匀的向组织各个部位渗透，使材料处理更加均匀，处理后的材料不容易卷曲。经过本发明中的方法处理后的心包材料不易卷曲，抗钙化性能良好，植入体内后不会引发炎症，提高了瓣膜植入的安全性。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，心包组织材料为猪心包或牛心包。
进一步，固定溶液为浓度为0.1～5wt％的戊二醛水溶液。
本发明以戊二醛水溶液为固定试剂，相比于直接将组织材料浸泡入戊二醛中，本发明中的心包组织在压力作用下内部结构和基团进一步暴露，并且戊二醛在压差作用下可以更充分的进入组织中，从而使组织充分固定，避免体内发生降解，并且在应力作用下进行固定，其厚度会进一步减小，而不会带来表面粗糙度上升。
进一步，脱细胞溶液为浓度为0.1～5wt％的聚乙二醇辛基苯基醚溶液。
本发明以聚乙二醇辛基苯基醚为脱细胞试剂，该试剂对磷脂、细胞以及免疫原等物质具有良好的去除作用；在交替的压力作用下脱细胞试剂可反复进入心包组织内部，能够将组织表面和内部的磷脂、细胞以及免疫原等物质有效去除，处理后的组织植入体内后不会引发炎症反应。
进一步，加帽试剂为胺、氨基酸、氨基磺酸盐、N,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯碳二亚胺、2-氯-1-甲基碘代吡啶、抗生素、抗炎剂、抗增殖剂、免疫抑制剂、短链糖类或还原剂。
本发明采用上述试剂作为加帽试剂，它们可以与心包组织中残留的羧基或者醛基等基团进行反应，从而使组织的官能团消耗，降低钙化的风险。
进一步，去负载溶液为浓度为0.1～5wt％的甲醛、乙醇或吐温-80溶液。
本发明以含有羟基的物质为去负载试剂，去负载试剂在心包组织内部来回流动，可将组织内部残留的有害试剂或者溶剂彻底清除或者替代，降低处理后材料毒性，植入体内更加安全。
进一步，清洗溶液为生理盐水、乙醇、异丙醇、甘油或甘油水溶液。
进一步，S2中交替施加于心包组织材料两侧的压力分别为200KPa和100KPa。
进一步，S2中压力交替周期为10min，处理时间为24h。
本发明的有益效果是：在本发明中，将心包材料依次浸入脱细胞溶液、清洗溶液、固定溶液、加帽试剂、去负载溶液和清洗溶液中，在提升瓣膜交联程度的同时，可以将组织中的磷脂和细胞成分、免疫原性以及钙化位点和有毒试剂残留等有效去除，处理后的组织其抗钙化、抗凝血性能显著增强。在浸泡接触过程中，心包材料两侧具有不同的压力，心包材料两侧形成压差，溶液可在组织内部流动，不仅可以提升溶液利用率，而且在压力作用下，可对心包材料进行挤压，使经过处理后的心包材料具有优良的力学性能。
附图说明
图1为心包材料处理示意图；
其中，1、容器；2、空腔一；3、空腔二；4、心包组织；P1和P2为交替施加于两侧液体上的压力。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
实施例1
一种生物瓣膜，其经过以下步骤处理后得到：
S1：将新鲜猪心包组织展平边缘并物理固定，然后将心包组织4垂直插入如图1所示容器1的中间部位，心包组织从而将容器1分隔成空腔一2和空腔二3两个空间；
S2：分别在两个空间中加入浓度为0.1wt％的聚乙二醇辛基苯基醚(Triton-100)溶液，随后在两侧液体交替施加200KPa和100KPa的压力，压力交替周期为10min，24h后完成脱细胞处理；
S3：放出Triton-100溶液，再分别在两个空间中加入生理盐水，随后在两侧液体交替施加200KPa和100KPa的压力，压力交替周期为10min，24h后完成清洗处理；
S4：放出生理盐水，再分别在两个空间中加入浓度为0.625wt％的戊二醛固定液，随后在两侧液体交替施加200KPa(P1)和100KPa(P2)的压力，压力交替周期为10min，24h后完成固定处理；
S5：放出戊二醛固定液，再分别在两个空间中加入浓度为0.1wt％的赖氨酸溶液，随后在两侧液体交替施加200KPa和100KPa的压力，压力交替周期为10min，24h后完成加帽处理；
S6：放出赖氨酸溶液，再分别在两个空间中加入浓度为0.1wt％的甲醛溶液，随后在两侧液体交替施加200KPa和100KPa的压力，压力交替周期为10min，24h后完成去负载处理；
S7：放出甲醛溶液，再分别在两个空间中加入生理盐水，随后在两侧液体交替施加200KPa和100KPa的压力，压力交替周期为10min，24h后完成清洗处理，得处理后的心包材料。
实施例2
一种生物瓣膜，其经过以下步骤处理后得到：
S1：将新鲜牛心包组织展平边缘并物理固定，然后将心包组织垂直插入如图1所示容器的中间部位，心包组织从而将容器分隔成两个空间；
S2：分别在两个空间中加入浓度为1wt％的聚乙二醇辛基苯基醚(Triton-100)溶液，随后在两侧液体交替施加200KPa和100KPa的压力，压力交替周期为1min，20h后完成脱细胞处理；
S3：放出Triton-100溶液，再分别在两个空间中加入乙醇，随后在两侧液体交替施加200KPa和100KPa的压力，压力交替周期为10min，24h后完成清洗处理；
S4：放出乙醇，再分别在两个空间中加入浓度为1wt％的戊二醛固定液，随后在两侧液体交替施加200KPa和100KPa的压力，压力交替周期为1h，24h后完成固定处理；
S5：放出戊二醛固定液，再分别在两个空间中加入浓度为0.1wt％的碳二亚胺溶液，随后在两侧液体交替施加200KPa和100KPa的压力，压力交替周期为1h，25h后完成加帽处理；
S6：放出碳二亚胺溶液，再分别在两个空间中加入乙醇，随后在两侧液体交替施加200KPa和100KPa的压力，压力交替周期为1h，24h后完成去负载处理；
S7：放出乙醇，再分别在两个空间中加入生理盐水，随后在两侧液体交替施加200KPa和100KPa的压力，压力交替周期为10min，24h后完成清洗处理，得处理后的心包材料。
实施例3
一种生物瓣膜，其经过以下步骤处理后得到：
S1：将新鲜猪心包组织展平边缘并物理固定，然后将心包组织4垂直插入如图1所示容器1的中间部位，心包组织从而将容器1分隔成空腔一2和空腔二3两个空间，并在空腔二3中安装空气可透过的固体板，使心包组织4紧贴空气可透过的固体板；
S2：在空腔一2中加入浓度为5wt％的聚乙二醇辛基苯基醚溶液，随后将空腔二3抽真空，在心包组织4两侧形成0.5MPa的压力差，10h后完成脱细胞处理；
S3：放出聚乙二醇辛基苯基醚溶液，向空腔一2中加入甘油水溶液，随后将空腔二3抽真空，在心包组织4两侧形成0.5MPa的压力差，5h后完成清洗处理；
S4：放出甘油水溶液，向空腔一2中加入浓度为5wt％的戊二醛固定液，随后将空腔二3抽真空，在心包组织4两侧形成0.5MPa的压力差，10h后完成固定处理；
S5：放出戊二醛固定液，向空腔一2中加入浓度为5wt％的聚乙二醇辛基苯基醚溶液，随后将空腔二3抽真空，在心包组织4两侧形成0.5MPa的压力差，10h后完成脱细胞处理；
S6：放出聚乙二醇辛基苯基醚溶液，向空腔一2中加入浓度为0.1wt％的乙二胺溶液，随后将空腔二3抽真空，在心包组织4两侧形成0.5MPa的压力差，5h后完成加帽处理；
S5：放出乙二胺溶液，向空腔一2中加入浓度为1wt％的吐温-80溶液，随后将空腔二3抽真空，在心包组织4两侧形成0.5MPa的压力差，10h后完成去负载处理；
S6：放出吐温-80溶液，向空腔一2中加入异丙醇，随后将空腔二3抽真空，在心包组织4两侧形成0.5MPa的压力差，5h后完成清洗处理，得处理后的心包材料。
对比例1
一种生物瓣膜，其经过以下步骤处理后得到：
S1：将新鲜猪心包组织展平边缘并物理固定，然后将心包组织浸入浓度为0.625wt％的戊二醛固定液中，浸泡24h后完成固定处理；
S2：取出固定后的心包组织，将其浸入浓度为0.1wt％的聚乙二醇辛基苯基醚(Triton-100)溶液中，浸泡24h后完成脱细胞处理；
S3：取出脱细胞后的心包组织，将其浸入浓度为0.1wt％的赖氨酸溶液中，浸泡24h后完成加帽处理；
S4：取出加帽后的心包组织，将其浸入乙醇中，浸泡24h后完成去负载处理；
S5：取出去负载后的心包组织，将其浸入生理盐水中，浸泡24h后完成清洗处理，得处理后的心包材料。
对比例2
一种生物瓣膜，其经过以下步骤处理后得到：
S1：将新鲜猪心包组织展平边缘并物理固定，然后将心包组织垂直插入如图1所示容器的中间部位，心包组织从而将容器分隔成两个空间；
S2：分别在两个空间中加入浓度为0.625wt％的戊二醛固定液，随后在两侧液体交替施加200KPa和100KPa的压力，压力交替周期为10min，24h后完成固定处理，得心包组织。
结果分析
分别将上述各实验例得到的生物瓣膜材料植入大鼠皮下，90天后取出，测试其中钙含量。结果列于表1。
表1大鼠皮下植入90天后组织中钙含量
Figure BDA0002555800070000091
Figure BDA0002555800070000101
从表1中可以看出，采用本发明中的方法处理后的心包组织，植入体内后不易钙化，相比常规处理的钙含量显著下降，体现出较好的抗钙化性能。
对比例1与实施例1相比，只是单纯的进行了浸泡，在浸泡过程中，未施加交替变化的压力，各种溶液中的溶质较难进入组织内部，内部钙化点不容易去除，材料植入体内后会吸附沉积较多的钙，导致材料钙化。
对比例2与实施例1相比，只是单纯的进行了固化处理，组织内部还存在较多的磷脂/细胞成分、免疫原性以及钙化位点和有毒试剂残留等，植入体内后容易引起钙化和炎症。
虽然结合实施例对本发明的具体实施方式进行了详细地描述，但不应理解为对本专利的保护范围的限定。在权利要求书所描述的范围内，本领域技术人员不经创造性劳动即可作出的各种修改和变形仍属本专利的保护范围。

Claims (10)

1.一种生物瓣膜处理方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：取平坦的心包组织材料，展平并将边缘固定；
S2：将边缘固定好的心包组织材料顺次在脱细胞溶液、清洗溶液、固定溶液、加帽试剂、去负载溶液和清洗溶液中浸泡后，完成心包组织的处理；在浸泡过程中交替对心包组织材料两侧的溶液施加不同的压力，压力交替周期为0.1ms～2h，心包组织材料在每种溶液中的浸泡时间为20～25h；或者是，将边缘固定好的心包组织材料一侧顺次与脱细胞溶液、清洗溶液、固定溶液、加帽试剂、去负载溶液和清洗溶液接触，另一侧接触空气可透过的固体板，并在固体板对侧施加真空，使心包组织材料两侧形成不超过0.5MPa的压力差，每种溶液接触时间为5～10h，完成心包组织的处理。
2.根据权利要求1所述的生物瓣膜处理方法，其特征在于：所述心包组织材料为猪心包或牛心包。
3.根据权利要求1所述的生物瓣膜处理方法，其特征在于：所述固定溶液为浓度为0.1～5wt％的戊二醛水溶液。
4.根据权利要求1所述的生物瓣膜处理方法，其特征在于：所述脱细胞溶液为浓度为0.1～5wt％的聚乙二醇辛基苯基醚溶液。
5.根据权利要求1所述的生物瓣膜处理方法，其特征在于：所述加帽试剂为胺、氨基酸、氨基磺酸盐、N,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯碳二亚胺、2-氯-1-甲基碘代吡啶、抗生素、抗炎剂、抗增殖剂、免疫抑制剂、短链糖类或还原剂。
6.根据权利要求1所述的生物瓣膜处理方法，其特征在于：所述去负载溶液为浓度为0.1～5wt％的甲醛、乙醇或吐温-80溶液。
7.根据权利要求1所述的生物瓣膜处理方法，其特征在于：所述清洗溶液为生理盐水、乙醇、异丙醇、甘油或甘油水溶液。
8.根据权利要求1所述的生物瓣膜处理方法，其特征在于：S2中交替施加于心包组织材料两侧的压力分别为200KPa和100KPa。
9.根据权利要求1所述的生物瓣膜处理方法，其特征在于：S2中压力交替周期为10min，心包组织材料在每种溶液中的浸泡时间均为24h。
10.采用权利要求1～9任一项所述的处理方法处理后的生物瓣膜。
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