CN111689943B - 一种含环状内酰胺吡唑胺肟酯衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents

一种含环状内酰胺吡唑胺肟酯衍生物及其合成方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种含环状内酰胺吡唑胺肟酯衍生物及其溶剂热合成方法，还涉及该类化合物的应用。本发明使用卤代酰卤、芳胺、腈类化合物和酰氯衍生物(磺、氮、磷或硒等)作为主要原料、有机碱或无机碱充当碱性试剂，利用溶剂热合成方法制备了一系列含环状内酰胺吡唑胺肟酯类衍生物新型化合物，并对此类化合物的抑菌、杀虫、除草活性进行了测试，取得了较好的效果。

Description

一种含环状内酰胺吡唑胺肟酯衍生物及其合成方法和应用
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种含环状内酰胺吡唑胺肟酯衍生物及其溶剂热合成方法，还涉及该化合物在杀虫、除草等领域的应用。
背景技术
近年来，由于现代农业和环境保护对农药的要求日益提高，已经由传统的杀死转变成为生物调控。杂环化合物由于其多变的结构和广泛的生物活性使得其在农药的开发中受到广泛的关注，尤其是含氮杂环吡唑类化合物因具有杀菌、除草、抗癌、抗炎等多样性的生物活性而受到广泛关注。日本Nihon Nohyaku公司研制开发的杀螨剂唑螨酯(Fenpyroximate)是一种典型的具有良好生物活性的吡唑衍生物,对于防治多种植食性螨呈现出优异的效果。
磺(磷、硒或氮)酰胺类化合物在药物化学领域具有重要意义，它们具有很强的生物活性，不仅具有抗菌活性，而且能够抑制某些重要的酶从而抑制氨基酸的合成。其中，磺酰胺类化合物因为具有广泛的药理作用而成为一类重要的化学治疗药物。同时苯磺酰胺基团也是一个具有广泛生物活性的药物片段，磺酰胺类药物是一类较早开发的抗菌药，对多种革兰氏阳性菌和阴性菌均具有很高的抑制活性，分子中的磺酰胺基团是其重要的药效团。例如磺菌胺就是一种土壤处理杀菌剂，对芸苔根肿菌，镰孢属、疫霉属、腐霉属、丝核菌属的多种病菌具有很好的防治效果。
目前，磺(磷、硒或氮)酰胺类化合物合成操作步骤较繁杂，选择性比较差，要生成目标产物需要更加苛刻控制反应条件，后处理较为困难，能源和原料都消耗较大，终产物的产率往往比较低，不利于工业化批量生产。特别是胺肟酯类化合物具有广泛的用途，可被用于杀虫、除草、医药和染料等方面，不少品种还具有选择性高、高效、低毒、低残留等特点。
溶剂热合成方法已经被用于制备了纳米棒状的TiO2光催化剂、Fe3O4空心磁性纳米颗粒及金属有机框架多孔材料(MOFs)的研究。但溶剂热合成方法用于酰胺类化合物的合成未见报道，用于含环状内酰胺吡唑胺肟酯衍生物的合成也未见报道。
发明内容
本发明申请人在总结文献的基础上，依据不同活性的原子团或者官能团在同一分子中聚集能明显改善化合物的生物活性的这一药物活性叠加原理，将含环状内酰胺吡唑衍生物的除草活性、胺肟酯类衍生物杀虫活性与酰胺类衍生物超强的抑菌活性结合起来，使用卤代酰卤、芳胺、腈类化合物和酰氯衍生物(磺、氮、磷、硒等)作为主要原料、有机碱或无机碱充当碱性试剂，利用溶剂热合成方法制备了一系类含环状内酰胺吡唑胺肟酯类新型化合物，并对此类化合物的抑菌、杀虫、除草活性进行了测试，取得了一定的防治效果。
基于以上考虑，本发明根据活性结构拼接原理在吡唑环上的3-位引入具有磺(磷、硒或氮)酰胺肟酯结构，5-位上引入氧代环烷基，成功合成了一系列绿色环保的、多功能的、强药效的、结构新颖的药物化合物—含环状内酰胺吡唑胺肟酯衍生物，达到一个分子上连接多个具有药物活性的基团减少农药用量的目的，并提供了具体的合成方法，该合成方法可以根据实际情况，改变不同的反应条件和原料组合合成不同结构的衍生物。
溶剂热合成方法能将原料和有机溶剂置于高温高压密闭容器中反应，不仅可以有效防止有毒物质的挥发，还使反应物的溶解、分散以及化学反应活性大大提高。溶剂合成法产率通常比普通回流法的产率高，这是因为高温加热时，反应釜中的有机溶剂会变成蒸汽，反应釜中的压力变得非常大，此时反应釜中的溶剂与反应物剧烈沸腾。在剧烈地翻转沸腾情况下，反应物分子之间的碰撞程度远高于常压下的机械搅拌，这使得各个化学分子碰撞概率大大增加致使反应物之间能更高效地结合生成高产率的目标产物。溶剂热合成方法克服了反应原料受热不均匀的缺点，缩短反应时间，提高反应效率，有加热速度快，受热均匀，无温度梯度，无滞后效应等优点，是一种非常有效的提高合成效率的有机合成方法。
基于以上考虑，本发明主要有五个目的：
本发明的第一个目的是提供一种含环状内酰胺吡唑胺肟酯衍生物，其结构式如通式(Ⅳ)所示：
Figure BDA0002541186550000031
所述结构通式(Ⅳ)中：R1选自饱和烷基、哒嗪基、喹啉基、取代的苯基、未取代的苯基、取代的萘基、未取代的萘基、取代的吡啶基和未取代的吡啶基中的一种；
所述取代苯基是单取代或多取代苯基，取代的位置是苯环邻位、间位或对位，取代的基团为卤素、烷基、烷氧基、硝基或三氟甲基；
所述取代萘基是单取代萘基，取代的位置是α-位或β-位，取代的基团为卤素、烷基、烷氧基或硝基；
所述取代吡啶基是单取代或多取代吡啶基，取代的位置是吡啶环的2-位、4- 位、5-位或6-位，取代的基团为卤素或烷基；
所述结构通式(Ⅳ)中R2选自环烷基、卤代烷基、取代的苯基、未取代苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、取代噻吩基、吡啶基、喹啉基和吲哚基中的一种，其中所述取代苯基是单取代或多取代苯基，取代的位置是苯环邻位、间位或对位，取代的基团为烷基、烷氧基、羟基、羰基、卤代烷基、卤素或硝基；取代噻吩基为单取代或多取代，取代的位置是噻吩基的2-位、3-位、4-位或5-位，取代的基团为卤素或烷基；
所述结构通式(Ⅳ)中R3选自卤代烷基、饱和烷基、不饱和烷基和脂肪烃中的一种；
所述结构通式(Ⅳ)中R4选自饱和烷基、不饱和烷基和卤代烷基中的一种，且 4≤n≤16；
所述结构通式(Ⅳ)中M选自硫、氮、硒和磷中的一种。
作为优选，所述的R1为：
Figure BDA0002541186550000041
Figure BDA0002541186550000042
其中X为卤素，优选为Cl或Br。
优选的，所述的R2为：
Figure BDA0002541186550000043
Figure BDA0002541186550000044
优选的，所述的R3为：
Figure BDA0002541186550000045
优选的，所述的R4为具有4-12个碳原子的饱和烷基、不饱和烷基和卤代烷基中的一种。
优选的，所述的M为：硫或磷。
本发明的第二个目的在于提供一种合成上述结构式化合物的方法，此方法高效、环保、简便、成本低。
为实现本发明第二个目的，本发明的技术方案为：
一种合成上述结构式的含环状内酰胺吡唑胺肟酯衍生物的方法，其合成路径如下所示：
Figure BDA0002541186550000046
具体操作步骤如下：
(一)在反应容器中加入化合物(Ⅰ)、无水乙醇和三乙胺，然后室温下缓慢向其中加入盐酸羟胺，在65-120℃下回流1.5-6h(优选为在80℃下回流2h)，反应完成后使用乙酸乙酯萃取，收集有机相，蒸干其中的乙酸乙酯得到化合物(Ⅱ)；
(二)称取一定量化合物(Ⅱ)、有机溶剂A加入到连接干燥管的单口烧瓶中，冰浴条件下向其中缓慢加入碱性试剂和酰氯衍生物
Figure BDA0002541186550000051
室温下反应 320min-380min，反应结束后，使用旋转蒸发仪除去有机溶剂A，向其中加入饱和Na2CO3溶液调节pH值至7-8以去除酸性杂质，然后萃取、干燥(优选无水 MgSO4干燥)，最后过滤，滤液使用硅胶粉吸附并干法制样，最后通过柱层析法分离提纯产物，得到产物(Ⅲ)；
(三)在聚四氟乙烯内衬中加入化合物(Ⅲ)、有机溶剂B，冰浴条件下向其中缓慢加入NaH，磁力搅拌至无气泡产生，反应结束后快速将溴代烷烃R3-Br加入上述聚四氟乙烯内衬中，再将聚四氟乙烯内衬放入高压反应釜中，最后反应釜密封放入90-180℃烘箱反应10-18h(优选为90℃烘箱反应12h)待反应结束，温度降到室温后，使用旋转蒸发仪除去有机溶剂B，向其中加入饱和Na2CO3溶液调节 pH值至7-8以去除酸性杂质，然后萃取、干燥(优选无水MgSO4干燥)，最后过滤，滤液使用硅胶粉吸附并干法制样，最后通过柱层析法分离提纯产物，得到产物(Ⅳ)。
所述化合物(Ⅰ)的结构式为
Figure BDA0002541186550000052
其中R1、R2、R3、R4、M如前所述；
所述步骤(一)中所述化合物(Ⅰ)、盐酸羟胺和三乙胺的加入量比例为1mmol： (1-2)mmol：(0.3-0.8)ml，优选为1mmol：1.2mmol：0.5ml，无水乙醇与三乙胺的体积比为(2-6):1，优选为4:1；
步骤(二)中所述化合物(Ⅱ)、有机溶剂A、碱性试剂与酰氯衍生物的加入量的比例为1mmol：(3-6)ml：(0.5-2)mmol：(0.5-2)mmol；
步骤(三)中所述化合物(Ⅲ)、有机溶剂B、NaH、溴代烷烃的加入量的比例为2mmol：(4～6)ml：(1～4)mmol：(1-3)mmol，优选为2mmol：4ml：1.02mmol： 2mmol；
进一步的，所述步骤(二)中的碱性试剂选自NaH、LiOH、NaOH、K2CO3、 Na2CO3、KOH、Cs2CO3、Ca(OH)2与CaCO3中的任意一种；
所述步骤(二)中的有机溶剂A选自甲酰胺、乙腈、DMF、DMSO、乙酸乙酯、二氯甲烷、溴乙烷、四氢呋喃、环己烷与甲基乙基酮中的任意一种；
所述步骤(三)中的有机溶剂B为THF；
优选的，所述酰氯衍生物为亚硝酰氯、对甲基苯磺酰氯、N,N-二甲胺基磺酰氯、O,O-二甲基磷酰氯或2-氯-乙磺酰氯。
优选的，所述溴代烷烃为1-溴戊烷、溴代正丙烷或正溴丁烷。
进一步的，当合成
Figure BDA0002541186550000061
时步骤(二)中所述化合物(Ⅱ)、有机溶剂A、碱性试剂与酰氯衍生物的加入量的比例为1mmol：(3-6)ml：(0.5-2) mmol：(0.5-2)mmol(优选为1mmol：3ml：0.6mmol：0.69mmol)，在室温下反应320min-380min(优选为360min)，所述碱性试剂为Na2CO3、Cs2CO3或者K2CO3，所述有机溶剂A为四氢呋喃或者乙酸乙酯，最优选为乙酸乙酯。
进一步的，当合成
Figure BDA0002541186550000062
时，步骤(二)中所述化合物(Ⅱ)、有机溶剂A、碱性试剂与酰氯衍生物的加入量的比例为1mmol：(3-6)ml：(0.5-2) mmol：(0.5-2mmol(优选为1mmol：3ml：0.6mmol：0.69mmol)，在室温下反应 320min-380min(优选为360min)，所述碱性试剂为NaH或者LiOH，所述有机溶剂A为甲酰胺、乙腈或二氯甲烷，最优选为乙腈。
进一步的，所述步骤(二)和(三)中萃取的萃取液均为：体积比为1:3的乙酸乙酯和水混合物。
进一步的，所述步骤(二)和(三)中干法制样用于吸附样品的硅胶粉质量与原料质量比均为1:1.2。
所述化合物(Ⅰ)为按照参考文献：牛雄雷,杨金琛,张惠淳,董绪国,宋策,王立石,黄均伟,陈连清,晏立衡,陈贵娣.氟虫腈酰胺化衍生物的合成及其对柞蚕饰腹寄蝇病防治效果[J].农药,2014,53(04):245-247+286.的制备方法自行制备，路径如下；
Figure BDA0002541186550000071
本发明的第三个目的在于提供上述含环状内酰胺吡唑胺肟酯衍生物在制备抑菌药物中的应用，为实现本发明的第三个目的，将本发明制备得到的含环状内酰胺吡唑胺肟酯衍生物用于炭疽杆菌的抑菌活性测试，具有良好的防治效果。
本发明的第四个目的在于提供上述含环状内酰胺吡唑胺肟酯衍生物在防治直翅目、缨翅目、同翅目、异翅目、鳞翅目、鞘翅目和双翅目有害昆虫药物中的应用，本发明首选螨类害虫(桔全爪螨)作为其杀虫活性的测试对象，取得了较好的防治效果。
本发明的第五个目的在于提供上述含环状内酰胺吡唑胺肟酯衍生物在防除禾本科杂草和/或阔叶杂草药物中的应用。
为实现本发明的第五个目的，将本发明制备得到的含环状内酰胺吡唑胺肟酯衍生物用于野燕麦、狗尾巴草、看麦娘、稗草、香蓼、草龙以及田菁等的防除，其中首选禾本科狗尾巴草作为除草活性的实验对象，取得了较好的防治效果。
本发明通过活性结构拼接原理设计合成上述结构式的含环状内酰胺吡唑胺肟酯衍生物，希望在抑菌、防治有害昆虫(特别是螨类害虫)、除草方面有实际的应用价值，通过活性测试都取得了良好的抑菌效果、杀虫效果及除草效果。
与现有技术相比，本发明的优点和有益效果如下：
(1)在合成方法上，克服了以前合成方法上的耗能大、后处理繁杂、制备化合物结构单一的问题，本发明用盐酸羟胺、三乙胺作为碱性试剂，首先合成肟酯结构，然后用氢化钠等碱性试剂和THF等有机试剂合成一系列的含环状内酰胺吡唑胺肟酯化合物(Ⅳ)，该路线合成中间产物稳定无毒，后处理方便。
(2)本发明在合成反应过程中使用了溶剂热合成方法将原料和有机溶剂置于高温高压密闭容器中反应，不仅可以有效防止有毒物质的挥发，还使反应物的溶解、分散均匀以及化学物质反应活性大大提高，使得合成此类含环状内酰胺吡唑胺肟酯类衍生物产率有了很大的提高。
(3)本方法合成的含环状内酰胺吡唑胺肟酯类衍生物相比其它吡唑类化合物在3-位引入具有磺(磷、硒或氮)酰胺肟酯结构，5-位上引入氧代环烷基。具有绿色环保、多功能、强药效、结构新颖等特点，在一个分子上连接多个具有药物活性的基团以减少农药用量。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明，但这些具体实施例不以任何方式限制本发明的保护范围。
以下实施例1-5中的化合物(I1-I5)
Figure BDA0002541186550000081
为申请人按照发明内容中描述的参考文献1：牛雄雷,杨金琛,张惠淳,董绪国,宋策,王立石,黄均伟,陈连清, 晏立衡,陈贵娣.氟虫腈酰胺化衍生物的合成及其对柞蚕饰腹寄蝇病防治效果[J]. 农药,2014,53(04):245-247+286.的方法自制得到。
以下实施例中所用聚四氟乙烯内胆的容积均为100mL。
实施例1.含环状内酰胺吡唑胺肟酯衍生物(Ⅳa1-Ⅳb1)的合成
Ⅳa1-Ⅳb1合成路线：
Figure BDA0002541186550000091
具体操作步骤如下：
(1)化合物(Ⅰ1)的制备：
以10mmol 5-氨基-1-苯基-4-((三氟甲基)亚磺酰基)-1H-吡唑-3-腈和10mmol 5-溴戊酰氯为原料，参照上述的参考文献1自制得到5-(2-氧代哌啶-1-基)-1-苯基 -4-((三氟甲基)亚磺酰基)-1H-吡唑-3-甲腈(Ⅰ1)，步骤(1)的收率：85.6％，该化合物的结构式经红外与核磁共振氢谱检测得到确证。
(2)在50mL单口烧瓶中加入10mmol 5-(2-氧代哌啶-1-基)-1-苯基-4-((三氟甲基)亚磺酰基)-1H-吡唑-3-甲腈(Ⅰ1)、20mL无水乙醇和5mL三乙胺，然后室温下缓慢向其中加入12mmol的盐酸羟胺，在80℃下回流加热120min。反应完成后使用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，蒸干其中乙酸乙酯后得到化合物N'- 羟基-5-(2-氧代哌啶-1-基)-1-苯基-4-((三氟甲基)亚磺酰基)-1H-吡唑-3-甲脒(Ⅱ1)粘稠液体，步骤(2)的收率：91.4％。该化合物的结构式经红外与核磁共振氢谱检测得到确证。
(3)(Ⅲa1)的合成：在100mL单口烧瓶中加入10mmol N'-羟基-5-(2-氧代哌啶 -1-基)-1-苯基-4-((三氟甲基)亚磺酰基)-1H-吡唑-3-甲脒(Ⅱ1)、30mL溶剂乙腈，冰浴条件下依次向其中缓慢加入碱性试剂NaH(6mmol)，对甲基苯磺酰氯(6.9mmol)，再将烧瓶口处连接装有干燥剂的干燥管，最后室温下反应360min，待反应结束后，使用旋转蒸发仪除去有机溶剂乙腈，得到棕黄色粘稠油状物体，再向其中加入饱和Na2CO3溶液调节pH值至7-8以去除酸性杂质。然后向其中加入50mL 乙酸乙酯和150mL水进行萃取，共萃取3次，将3次萃取后的有机相合并，再往有机相中加入无水MgSO4干燥，最后过滤。滤液使用10g硅胶粉吸附并干法制样，最后配制体积比1:1的乙酸乙酯与石油醚混合溶剂作为洗脱剂，通过柱层析法分离提纯产物，得到产物5-(2-氧代哌啶-1-基)-1-苯基-N'-(甲苯磺酰氧基)-1H- 吡唑-3-羧肟酰胺(Ⅲa1)，步骤(3)的收率：92.3％。该化合物的结构式经红外与核磁共振氢谱检测得到确证。
(Ⅲb1)的合成：在100mL单口烧瓶中加入10mmol N'-羟基-5-(2-氧代哌啶-1- 基)-1-苯基-4-((三氟甲基)亚磺酰基)-1H-吡唑-3-甲脒(Ⅱ1)、30mL溶剂乙酸乙酯，冰浴条件下依次向其中缓慢加入碱性试剂K2CO3(6mmol)，对甲基苯磺酰氯(6.9 mmol)，再将烧瓶口处连接装有干燥剂的干燥管，最后室温下反应360min，待反应结束后，使用旋转蒸发仪除去有机溶剂乙酸乙酯，得到棕黄色粘稠油状物体，再向其中加入饱和Na2CO3溶液调节pH值至7-8以去除酸性杂质。然后向其中加入50mL乙酸乙酯和150mL水进行萃取，共萃取3次，将3次萃取后的有机相合并，再往有机相中加入无水MgSO4干燥，最后过滤。滤液使用10g硅胶粉吸附并干法制样，最后配制体积比1:1的乙酸乙酯与石油醚混合溶剂作为洗脱剂，通过柱层析法分离提纯产物，得到产物5-(2-氧代哌啶-1-基)-1-苯基-N'-(甲苯磺酰氧基)-4-((三氟甲基)亚磺酰基)-1H-吡唑-3-羧肟酰胺(Ⅲb1)，步骤(3)的收率：87.9％。该化合物的结构式经红外与核磁共振氢谱检测得到确证。
(4)(Ⅳa1)的合成：在100mL聚四氟乙烯内衬中加入5-(2-氧代哌啶-1-基)-1- 苯基-N'-(甲苯磺酰过氧)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-羧酰亚胺(Ⅲa1)(20mmol)、40 mL溶剂THF，冰浴条件下向其中缓慢加入10.2mmol NaH固体颗粒，加完后磁力搅拌30min至无任何气泡产生，反应结束后快速将1-溴戊烷(20mmol)加入到上述聚四氟乙烯内衬中，再将聚四氟乙烯内衬放入合适的高压反应釜中，最后反应釜密封放入烘箱中进行反应，温度为90℃，反应时间为720min，待反应结束温度降到室温后倒入旋蒸瓶，使用旋转蒸发仪除去有机溶剂THF，得到棕黄色粘稠油状物体，再向其中加入饱和Na2CO3溶液调节pH值至7-8以去除酸性杂质。然后向其中加入50mL乙酸乙酯和150mL水进行萃取，共萃取3次，将3 次萃取后的有机相合并，再往有机相中加入无水MgSO4干燥，最后过滤。滤液使用10g硅胶粉吸附并干法制样，最后配制体积比1:1的乙酸乙酯与石油醚混合溶剂作为洗脱剂，通过柱层析法分离提纯产物，得到产物5-(2-氧代哌啶-1-基)-N- 戊基-1-苯基-N'-(甲苯磺酰氧基)-4-(亚磺酰基)-1H-吡唑-3-羧酰亚胺(Ⅳa1)。步骤(4) 的收率：98.6％。mp:175.5～176.8℃.1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:10.71(s,1H,N-H), 8.34(s,2H,Ar-H),7.72(s,2H,Ar-H),6.82(m,1H，C＝CH),7.42(s,3H,Ar-H), 4.41-4.27(s,2H，C-H2),1.31(m,3H,C-H3).Anal.calc.forC25H26BrN4O5S:C,49.37；H, 3.15；N,14.24；found C,49.32；H,3.12；N,14.19。
(Ⅳb1)的合成：在100mL聚四氟乙烯内衬中加入5-(2-氧哌啶-1-基)-1-苯基 -N-(过氧甲基)-4-(三氟甲基)磺酰基)-1H-吡唑-3-羧肟酰胺(Ⅲb1)(20mmol)、40mL 溶剂THF，冰浴条件下缓慢加入10.2mmol NaH固体颗粒，加完后磁力搅拌30min 至无任何气泡产生，反应结束后快速将1-溴戊烷(20mmol)加入到上述聚四氟乙烯内衬中，再将聚四氟乙烯内衬放入合适的高压反应釜中，最后反应釜密封放入烘箱中进行反应，温度为90℃，反应时间为720min，待反应结束温度降到室温后倒入旋蒸瓶，使用旋转蒸发仪除去有机溶剂THF，得到棕黄色粘稠油状物体，再向其中加入饱和Na2CO3溶液调节pH值至7-8以去除酸性杂质。然后向其中加入50mL乙酸乙酯和150mL水进行萃取，共萃取3次，将3次萃取后的有机相合并，再往有机相中加入无水MgSO4干燥，最后过滤。滤液使用10g硅胶粉吸附并干法制样，最后配制体积比1:1的乙酸乙酯与石油醚混合溶剂作为洗脱剂，通过柱层析法分离提纯产物，得到产物5-(2-氧代哌啶-1-基)-N-戊基-1-苯基-N'-(甲苯磺酰氧基)-4-((三氟甲基)亚磺酰基)-1H-吡唑-3-羧酰亚胺(Ⅳb1)。步骤(4)的收率： 98.4％。mp:183.6～185.1℃.1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:10.48(s,1H,N-H), 8.30(s,2H,Ar-H),7.73(s,2H,Ar-H),7.47(s,3H,Ar-H),4.41-4.27(s,2H，C-H2),, 1.76-1.68(m,3H,C-H3).Anal.calc.for C26H24FN4O6S2:C,50.52；H,3.48；N,11.44； found C,50.48；H,3.51；N,11.40。
实施例2.含环状内酰胺吡唑胺肟酯类衍生物(Ⅳa2-Ⅳb2)的合成
Ⅳa2-Ⅳb2合成路线：
Figure BDA0002541186550000121
(1)化合物(Ⅰ2)的制备：以10mmol 5-氨基-1-(4-氯苯基)-4-((三氟甲基) 亚磺酰基)-1H-吡唑-3-腈和10mmol 5-溴己酰氯为原料，参照参考文献1自制得到1-(4-氯苯基)-5-(2-氧代吖庚烷-1-基)-4–((三氟甲基)亚磺酰基)-1H-吡唑-3-甲腈 (Ⅰ2)，步骤(1)的收率：89.8％，该化合物的结构式经红外与核磁共振氢谱检测得到确证。
(2)在50mL单口烧瓶中加入10mmol 1-(4-氯苯基)-5-(2-氧代吖庚烷-1-基)-4 –((三氟甲基)亚磺酰基)-1H-吡唑-3-甲腈(Ⅰ2)、20mL无水乙醇和5mL三乙胺，然后室温下缓慢向其中加入12mmol的盐酸羟胺，在80℃下回流加热120min。反应完成后使用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，蒸干其中乙酸乙酯后得到化合物1-(4-氯苯基)-N'-羟基-5-(2-氧代吖庚烷-1-基)-4–((三氟甲基)亚磺酰基)-1H-吡唑-3-甲脒(Ⅱ2)粘稠液体，步骤(2)的收率：92.1％。该化合物的结构式经红外与核磁共振氢谱检测得到确证。
(3)(Ⅲa2)的合成：在100mL单口烧瓶中加入10mmol 1-(4-氯苯基)-N'-羟基 -5-(2-氧代吖庚烷-1-基)-4–((三氟甲基)亚磺酰基)-1H-吡唑-3-甲脒(Ⅱ2)、30mL溶剂乙腈，冰浴条件下缓慢依次向其中加入碱性试剂NaH(6mmol)，2-氯乙基磺酰氯(6.9mmol)，再将烧瓶口处连接装有干燥剂的干燥管，最后室温下反应360min，待反应结束后，使用旋转蒸发仪除去有机溶剂乙腈，得到棕黄色粘稠油状物体，再向其中加入饱和Na2CO3溶液调节pH值至7-8以去除酸性杂质。然后向其中加入50mL乙酸乙酯和150mL水进行萃取，共萃取3次，将3次萃取后的有机相合并，再往有机相中加入无水MgSO4干燥，最后过滤。滤液使用10g硅胶粉吸附并干法制样，最后配制体积比1:1的乙酸乙酯与石油醚混合溶剂作为洗脱剂，通过柱层析法分离提纯产物，得到产物N'–(((2-氯乙基)磺酰基)氧基)-1-(4-氯苯基)-5-(2-氧代吖庚烷-1-基)-1H-吡唑-3-甲脒(Ⅲa2)，步骤(3)的收率：93.4％。该化合物的结构式经红外与核磁共振氢谱检测得到确证。
(Ⅲb2)的合成：在100mL单口烧瓶中加入10mmol 1-(4-氯苯基)-N'-羟基-5-(2- 氧代吖庚烷-1-基)-4–((三氟甲基)亚磺酰基)-1H-吡唑-3-甲脒(Ⅱ2)、30mL溶剂乙酸乙酯，冰浴条件下缓慢加入碱性试剂K2CO3(6mmol)，2-氯乙基磺酰氯(6.9 mmol)，再将烧瓶口处连接干燥管，最后室温下反应360min，待反应结束后，使用旋转蒸发仪除去有机溶剂乙酸乙酯，得到棕黄色粘稠油状物体，再向其中加入饱和Na2CO3溶液调节pH值至7-8以去除酸性杂质。然后向其中加入50mL乙酸乙酯和150mL水进行萃取，共萃取3次，将3次萃取后的有机相合并，再往有机相中加入无水MgSO4干燥，最后过滤。滤液使用10g硅胶粉吸附并干法制样，最后配制体积比1:1的乙酸乙酯与石油醚混合溶剂作为洗脱剂，通过柱层析法分离提纯产物，得到产物N'-((((2-氯乙基)磺酰基)氧基)-1-(4-氯苯基)-5-(2-氧代吖庚烷-1-基)-4-((三氟甲基)亚磺酰基)-1H-吡唑-3-羧酰亚胺(Ⅲb2)，步骤(3)的收率： 90.6％。该化合物的结构式经红外与核磁共振氢谱检测得到确证。
(4)(Ⅳa2)的合成：在100mL聚四氟乙烯内衬中加入N'–(((2-氯乙基)磺酰基)氧基)-1-(4-氯苯基)-5-(2-氧代吖庚烷-1-基)-1H-吡唑-3-甲脒(Ⅲa2)(20mmol)、40 mL溶剂THF，冰浴条件下向其中缓慢加入10.2mmol NaH固体颗粒，加完后磁力搅拌30min至无任何气泡产生，反应结束后快速将溴代正丙烷(20mmol)加入到上述聚四氟乙烯内衬中，再将聚四氟乙烯内衬放入合适的高压反应釜中，最后反应釜密封放入烘箱中进行反应，温度为90℃，反应时间为720min，待反应结束温度降到室温后倒入旋蒸瓶，使用旋转蒸发仪除去有机溶剂THF，得到棕黄色粘稠油状物体，再向其中加入饱和Na2CO3溶液调节pH值至7-8以去除酸性杂质。然后向其中加入50mL乙酸乙酯和150mL水进行萃取，共萃取3次，将 3次萃取后的有机相合并，再往有机相中加入无水MgSO4干燥，最后过滤。滤液使用10g硅胶粉吸附并干法制样，最后配制体积比1:1的乙酸乙酯与石油醚混合溶剂作为洗脱剂，通过柱层析法分离提纯产物，得到产物N'-((((2-氯乙基)磺酰基)氧基)-1-(4-氯苯基)-5-(2-氧杂偶氮-1-基)-N-丙基-4-(亚磺酰基)-1H-吡唑-3-羧酰亚胺(Ⅳa2)。步骤(4)的收率：98.6％。mp:175.5～176.8℃.1HNMR(CDCl3, 400MHz)δ:11.41(s,1H,N-H),8.44(s,2H,Ar-H),7.77(s,2H,Ar-H),7.44(s,3H, Ar-H),4.38-4.26(s,2H，C-H2),1.33(m,3H,C-H3),6.83(m,1H,C＝CH).Anal.calc.for C23H26Cl2BrN5O4S:C,49.37；H,3.15；N,14.24；found C,49.32；H,3.12；N,14.19。
(Ⅳb2)的合成：在100mL聚四氟乙烯内衬中加入N'-((((2-氯乙基)磺酰基)氧基)-1-(4-氯苯基)-5-(2-氧代吖庚烷-1-基)-4-((三氟甲基)亚磺酰基)-1H-吡唑-3-羧酰亚胺(Ⅲb2)(20mmol)、40mL溶剂THF，冰浴条件下缓慢加入NaH固体颗粒，加完后磁力搅拌30min至无任何气泡产生，反应结束后快速将溴代正丙烷(20mmol) 加入到上述聚四氟乙烯内衬中，再将聚四氟乙烯内衬放入合适的高压反应釜中，最后反应釜密封放入烘箱中进行反应，温度为90℃，反应时间为720min，待反应结束温度降到室温后倒入旋蒸瓶，使用旋转蒸发仪除去有机溶剂THF，得到棕黄色粘稠油状物体，再向其中加入饱和Na2CO3溶液调节pH值至7-8以去除酸性杂质。然后向其中加入50mL乙酸乙酯和150mL水进行萃取，共萃取3 次，将3次萃取后的有机相合并，再往有机相中加入无水MgSO4干燥，最后过滤。滤液使用10g硅胶粉吸附并干法制样，最后配制体积比1:1的乙酸乙酯与石油醚混合溶剂作为洗脱剂，通过柱层析法分离提纯产物，得到产物N'-((((2-氯乙基)磺酰基)氧基)-1-(4-氯苯基)-5-)2-氧杂偶氮-1-基)-N-丙基-4-((三氟甲基)亚磺酰基)-1H-吡唑-3-羧酰亚胺(Ⅳb2)。步骤(4)的收率：98.4％。mp:183.6～ 185.1℃.1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:11.39(s,1H,N-H),8.42(s,2H,Ar-H),6.77(s,2H, Ar-H),7.41(s,3H,Ar-H),4.32-4.21(s,2H，C-H2),1.31(m,3H,C-H3).Analcalc.for C23H24Cl2FN5O4S:C,50.52；H,3.48；N,11.44；found C,50.48；H,3.51；N,11.40。
实施例3.环状内酰胺吡唑胺肟酯类衍生物(Ⅳa3-Ⅳb3)的合成
Ⅳa3-Ⅳb3合成路线：
Figure BDA0002541186550000151
(1)化合物(Ⅰ3)的制备：以10mmol 5-氨基-1-(4-异丙基苯基)-4-((三氟甲基) 亚磺酰基)-1H-吡唑-3-腈为原料和10mmol 5-溴辛酰氯为原料，参照参考文献1自制得到1-(4-异丙基苯基)-5-(2-恶唑烷-1-基)-4-((三氟甲基)亚磺酰基)-1H-吡唑-3-腈 (Ⅰ3)，步骤(1)的收率：92.5％，该化合物的结构式经红外与核磁共振氢谱检测得到确证。
(2)在50mL单口烧瓶中加入10mmol 1-(4-异丙基苯基)-5-(2-恶唑烷-1- 基)-4-((三氟甲基)亚磺酰基)-1H-吡唑-3-腈(Ⅰ3)、20mL无水乙醇和5mL三乙胺，然后室温下缓慢向其中加入12mmol的盐酸羟胺，在80℃下回流加热120min。反应完成后使用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，蒸干其中乙酸乙酯后得到化合物N'-羟基-1-(4-异丙基苯基)-5-(2-恶唑烷-1-基)-4-((三氟甲基)亚磺酰基)-1H-吡唑 -3-羧酰亚胺(Ⅱ3)粘稠液体，步骤(2)的收率：92.1％。该化合物的结构式经红外与核磁共振氢谱检测得到确证。
(3)(Ⅲa3)的合成：在100mL单口烧瓶中加入10mmol N'-羟基-1-(4-异丙基苯基)-5-(2-恶唑烷-1-基)-4-((三氟甲基)亚磺酰基)-1H-吡唑-3-羧酰亚胺(Ⅱ3)、30mL 溶剂乙腈，冰浴条件下依次向其中缓慢加入碱性试剂NaH(6mmol)，N,N-二甲胺基磺酰氯(6.9mmol)，再将烧瓶口处连接干燥管，最后室温下反应360min，待反应结束后，使用旋转蒸发仪除去有机溶剂乙腈，得到棕黄色粘稠油状物体，再向其中加入饱和Na2CO3溶液调节pH值至7-8以去除酸性杂质。然后向其中加入 50mL乙酸乙酯和150mL水进行萃取，共萃取3次，将3次萃取后的有机相合并，再往有机相中加入无水MgSO4干燥，最后过滤。滤液使用10g硅胶粉吸附并干法制样，最后配制体积比1:1的乙酸乙酯与石油醚混合溶剂作为洗脱剂，通过柱层析法分离提纯产物，得到产物N'-((N，N-二甲基氨基)氧基)-1-(4-异丙基苯基)-5-(2-氧代偶氮-1-基)-4-(亚磺酰基)-1H-吡唑-3-甲脒(Ⅲa3)，步骤(3)的收率： 93.7％。该化合物的结构式经红外与核磁共振氢谱检测得到确证。
(Ⅲb3)的合成：在100mL单口烧瓶中加入10mmol N'-羟基-1-(4-异丙基苯基)-5-(2-恶唑烷-1-基)-4-((三氟甲基)亚磺酰基)-1H-吡唑-3-羧酰亚胺(Ⅱ3)、30mL 溶剂乙酸乙酯，冰浴条件下依次向其中缓慢加入碱性试剂K2CO3(6mmol)，对 N,N-二甲胺基磺酰氯(6.9mmol)，再将烧瓶口处连接干燥管，最后室温下反应 360min，待反应结束后，使用旋转蒸发仪除去有机溶剂乙酸乙酯，得到棕黄色粘稠油状物体，再向其中加入饱和Na2CO3溶液调节pH值至7-8以去除酸性杂质。然后向其中加入50mL乙酸乙酯和150mL水进行萃取，共萃取3次，将3次萃取后的有机相合并，再往有机相中加入无水MgSO4干燥，最后过滤。滤液使用10g硅胶粉吸附并干法制样，最后配制体积比1:1的乙酸乙酯与石油醚混合溶剂作为洗脱剂，通过柱层析法分离提纯产物，得到产物N'-((N，N-二甲基氨基)氧基)-1-(4-异丙基苯基)-5-(2-氧代偶氮-1-基)-4-((三氟甲基)亚磺酰基)-1H-吡唑-3- 甲脒(Ⅲb2)，步骤(3)的收率：94.2％。该化合物的结构式经红外与核磁共振氢谱检测得到确证。
(4)(Ⅳa3)的合成：在100mL聚四氟乙烯内衬中加入N'-((N，N-二甲基氨基)氧基)-1-(4-异丙基苯基)-5-(2-氧代偶氮-1-基)-4-(亚磺酰基)-1H-吡唑-3-甲脒 (Ⅲa3)(20mmol)、40mL溶剂THF，冰浴条件下缓慢加入10.2mmol NaH固体颗粒，加完后磁力搅拌30min至无任何气泡产生，反应结束后快速将正溴丁烷(20 mmol)加入到上述聚四氟乙烯内衬中，再将聚四氟乙烯内衬放入合适的高压反应釜中，最后反应釜密封放入烘箱中进行反应，温度为90℃，反应时间为720min，待反应结束温度降到室温后倒入旋蒸瓶，使用旋转蒸发仪除去有机溶剂THF，得到棕黄色粘稠油状物体，再向其中加入饱和Na2CO3溶液调节pH值至7-8以去除酸性杂质。然后向其中加入50mL乙酸乙酯和150mL水进行萃取，共萃取 3次，将3次萃取后的有机相合并，再往有机相中加入无水MgSO4干燥，最后过滤。滤液使用10g硅胶粉吸附并干法制样，最后配制体积比1:1的乙酸乙酯与石油醚混合溶剂作为洗脱剂，通过柱层析法分离提纯产物，得到产物N'-(((2- 氯乙基)磺酰基)氧基)-1-(4-氯苯基)-5-(2-氧代吖庚烷-1-基)-N-丙基-4-(亚磺酰基)-1H-吡唑-3-羧酰亚胺(Ⅳa3)。步骤(4)的收率：98.6％。mp:175.5～176.8℃. 1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:11.33(s,1H,N-H),8.37(s,2H,Ar-H),7.78(s,2H,Ar-H), 7.56(s,3H,Ar-H),4.35-4.19(s,2H，C-H2),1.46-1.31(m,3H,C-H3),6.75(m,1H, C＝CH).Anal.calc.for C21H33N6O5S:C,49.37；H,3.15；N,14.24；found C,49.32；H, 3.12；N,14.19。
(Ⅳb3)的合成：在100mL聚四氟乙烯内衬中加入N'-((N，N-二甲基氨基)氧基)-1-(4-异丙基苯基)-5-(2-氧代偶氮-1-基)-4-((三氟甲基)亚磺酰基)-1H-吡唑-3- 甲脒(Ⅲb3)(20mmol)、40mL溶剂THF，冰浴条件下缓慢加入10.2mmol NaH固体颗粒，加完后磁力搅拌30min至无任何气泡产生，反应结束后快速将正溴丁烷(20mmol)加入到上述聚四氟乙烯内衬中，再将聚四氟乙烯内衬放入合适的高压反应釜中，最后反应釜密封放入烘箱中进行反应，温度为90℃，反应时间为 720min，待反应结束温度降到室温后倒入旋蒸瓶，使用旋转蒸发仪除去有机溶剂THF，得到棕黄色粘稠油状物体，再向其中加入饱和Na2CO3溶液调节pH值至7-8以去除酸性杂质。然后向其中加入50mL乙酸乙酯和150mL水进行萃取，共萃取3次，将3次萃取后的有机相合并，再往有机相中加入无水MgSO4干燥，最后过滤。滤液使用10g硅胶粉吸附并干法制样，最后配制体积比1:1的乙酸乙酯与石油醚混合溶剂作为洗脱剂，通过柱层析法分离提纯产物，得到产物N'- (((2-氯乙基)磺酰基)氧基)-1-(4-氯苯基)-5-(2-氧代吖庚烷-1-基)-N-丙基-4-((三氟甲基)亚磺酰基)-1H-吡唑-3-羧酰亚胺(Ⅳb3)。步骤(4)的收率：98.4％。mp:183.6～ 185.1℃.1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:11.32(s,1H,N-H),8.41(s,2H,Ar-H),7.73(s,2H, Ar-H),7.44(s,3H,Ar-H),4.38-4.21(s,2H，C-H2),1.33(m,3H,C-H3).Anal calc.for C22H32FN6O6S2:C,50.52；H,3.48；N,11.44；found C,50.48；H,3.51；N,11.40。
实施例4.环状内酰胺吡唑胺肟酯类衍生物(Ⅳa4-Ⅳb4)的合成
Ⅳa4-Ⅳb4合成路线：
Figure BDA0002541186550000181
(1)化合物(Ⅰ4)的制备：以10mmol 5-氨基-1-(4-氯苯基)-4-((三氟甲基) 亚磺酰基)-1H-吡唑-3-腈和10mmol 5-溴辛酰氯为原料，参照参考文献1自制得到1-(4-氯苯基)-5-(2-恶唑烷-1-基)-4-((三氟甲基)亚磺酰基)-1H-吡唑-3-腈(Ⅰ4)，步骤(1)的收率：91.4％，该化合物的结构式经红外与核磁共振氢谱检测得到确证。
(2)在50mL单口烧瓶中加入10mmol 1-(4-氯苯基)-5-(2-恶唑烷-1-基)-4-((三氟甲基)亚磺酰基)-1H-吡唑-3-腈(Ⅰ4)、20mL无水乙醇和5mL三乙胺，然后室温下缓慢向其中加入12mmol的盐酸羟胺，在80℃下回流加热120min。反应完成后使用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，蒸干其中乙酸乙酯后得到化合物1-(4- 氯苯基)-N'-羟基-5-(2-恶唑烷-1-基)-4-((三氟甲基)亚磺酰基)-1H-吡唑-3-羧酰亚胺 (Ⅱ4)粘稠液体，步骤(2)的收率：92.1％。该化合物的结构式经红外与核磁共振氢谱检测得到确证。
(3)(Ⅲa4)的合成：在100mL单口烧瓶中加入10mmol 1-(4-氯苯基)-N'-羟基 -5-(2-恶唑烷-1-基)-4-((三氟甲基)亚磺酰基)-1H-吡唑-3-羧酰亚胺(Ⅱ4)、30mL溶剂乙腈，冰浴条件下依次向其中缓慢加入碱性试剂NaH(6mmol)，O,O-二甲基磷酰氯(6.9mmol)，再将烧瓶口处连接干燥管，最后室温下反应360min，待反应结束后，使用旋转蒸发仪除去有机溶剂乙腈，得到棕黄色粘稠油状物体，再向其中加入饱和Na2CO3溶液调节pH值至7-8以去除酸性杂质。然后向其中加入50mL 乙酸乙酯和150mL水进行萃取，共萃取3次，将3次萃取后的有机相合并，再往有机相中加入无水MgSO4干燥，最后过滤。滤液使用10g硅胶粉吸附并干法制样，最后配制体积比1:1的乙酸乙酯与石油醚混合溶剂作为洗脱剂，通过柱层析法分离提纯产物，得到产物二甲基((氨基(1-(4-氯苯基)-5-(2-恶唑烷-1-基)-1H- 吡唑-3-基)亚甲基)氨基]膦酸二甲酯(Ⅲa4)，步骤(3)的收率：92.3％。该化合物的结构式经红外与核磁共振氢谱检测得到确证。
(Ⅲb4)的合成：在100mL单口烧瓶中加入10mmol N'-羟基-1-(4-异丙基苯基)-5-(2-恶唑烷-1-基)-4-((三氟甲基)亚磺酰基)-1H-吡唑-3-羧酰亚胺(Ⅱ3)、30mL 溶剂乙酸乙酯，冰浴条件下缓慢加入碱性试剂K2CO3(6mmol)，对O,O-二甲基磷酰氯(6.9mmol)，再将烧瓶口处连接干燥管，最后室温下反应360min，待反应结束后，使用旋转蒸发仪除去有机溶剂乙酸乙酯，得到棕黄色粘稠油状物体，再向其中加入饱和Na2CO3溶液调节pH值至7-8以去除酸性杂质。然后向其中加入 50mL乙酸乙酯和150mL水进行萃取，共萃取3次，将3次萃取后的有机相合并，再往有机相中加入无水MgSO4干燥，最后过滤。滤液使用10g硅胶粉吸附并干法制样，最后配制体积比1:1的乙酸乙酯与石油醚混合溶剂作为洗脱剂，通过柱层析法分离提纯产物，得到产物二甲基((氨基(1-(4-氯苯基)-5-(2-恶唑烷-1- 基)-4-((三氟甲基)亚磺酰基)-1H-吡唑-3-基)亚甲基)氨基]膦酸二甲酯(Ⅲb4)，步骤 (3)的收率：93.2％。该化合物的结构式经红外与核磁共振氢谱检测得到确证。
(4)(Ⅳa4)的合成：在100mL聚四氟乙烯内衬中加入二甲基((氨基(1-(4-氯苯基)-5-(2-恶唑烷-1-基)-1H-吡唑-3-基)亚甲基)氨基]膦酸二甲酯(Ⅲa4)(20mmol)、 40mL溶剂THF，冰浴条件下缓慢加入10.2mmolNaH固体颗粒，加完后磁力搅拌30min至无任何气泡产生，反应结束后快速将正溴丁烷(20mmol)加入到上述聚四氟乙烯内衬中，再将聚四氟乙烯内衬放入合适的高压反应釜中，最后反应釜密封放入烘箱中进行反应，温度为90℃，反应时间为720min，待反应结束温度降到室温后倒入旋蒸瓶，使用旋转蒸发仪除去有机溶剂THF，得到棕黄色粘稠油状物体，再向其中加入饱和Na2CO3溶液调节pH值至7-8以去除酸性杂质。然后向其中加入50mL乙酸乙酯和150mL水进行萃取，共萃取3次，将3次萃取后的有机相合并，再往有机相中加入无水MgSO4干燥，最后过滤。滤液使用 10g硅胶粉吸附并干法制样，最后配制体积比1:1的乙酸乙酯与石油醚混合溶剂作为洗脱剂，通过柱层析法分离提纯产物，得到产物二甲基(((丁基氨基)(1-(4-氯苯基)-5-(2-恶唑烷-1-基)-1H-吡唑-3-基)亚甲基)氨基)膦酸二甲酯(Ⅳa4)。步骤(4)的收率：98.6％。mp:175.5～176.8℃.1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:11.18(s,1H,N-H), 8.41(s,2H,Ar-H),6.98(s,2H,Ar-H),7.52(s,3H,Ar-H),4.33-4.17(s,2H，C-H2),1.31(m, 3H,C-H3),6.84(m,1H,C＝CH),3.87(m,1H,O-CH3).Anal.calc.for C21H33N4O3:C, 49.37；H,3.15；N,14.24；found C,49.32；H,3.12；N,14.19。
(Ⅳb4)的合成：在100mL聚四氟乙烯内衬中加入二甲基((氨基(1-(4-氯苯基)-5-(2-恶唑烷-1-基)-4-((三氟甲基)亚磺酰基)-1H-吡唑-3-基)亚甲基)氨基]膦酸二甲酯(Ⅲb4)(20mmol)、40mL溶剂THF，冰浴条件下缓慢加入10.2mmol NaH 固体颗粒，加完后磁力搅拌30min至无任何气泡产生，反应结束后快速将正溴丁烷(20mmol)加入到上述聚四氟乙烯内衬中，再将聚四氟乙烯内衬放入合适的高压反应釜中，最后反应釜密封放入烘箱中进行反应，温度为90℃，反应时间为720min，待反应结束温度降到室温后倒入旋蒸瓶，使用旋转蒸发仪除去有机溶剂THF，得到棕黄色粘稠油状物体，再向其中加入饱和Na2CO3溶液调节pH 值至7-8以去除酸性杂质。然后向其中加入50mL乙酸乙酯和150mL水进行萃取，共萃取3次，将3次萃取后的有机相合并，再往有机相中加入无水MgSO4干燥，最后过滤。滤液使用10g硅胶粉吸附并干法制样，最后配制体积比1:1 的乙酸乙酯与石油醚混合溶剂作为洗脱剂，通过柱层析法分离提纯产物，得到产物二甲基(((丁基氨基)(1-(4-氯苯基)-5-(2-恶唑烷-1-基)-4-((三氟甲基)亚磺酰基)-1H-吡唑-3-基)亚甲基)氨基)膦酸二甲酯(Ⅳb4)。步骤(4)的收率：95.4％。 mp:183.6～185.1℃.1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:11.18(s,1H,N-H),8.41(s,2H,Ar-H), 6.98(s,2H,Ar-H),7.52(s,3H,Ar-H),4.33-4.17(s,2H，C-H2),1.31(m,3H,C-H3), 3.85(m,1H,O-CH3).Anal calc.for C24H32ClFN3O6SP:C,50.52；H,3.48；N,11.44；found C,50.48；H,3.51；N,11.40。
实施例5.环状内酰胺吡唑胺肟酯类衍生物(Ⅳa5-Ⅳb5)的合成
Ⅳa5-Ⅳb5合成路线：
Figure BDA0002541186550000211
(1)化合物(Ⅰ5)的制备：以10mmol 5-氨基-1-苯基-4-((三氟甲基)亚磺酰基)-1H-吡唑-3-腈和10mmol 5-溴戊酰氯为原料，参照参考文献1自制得到5-(2- 氧代哌啶-1-基)-1-苯基-4-((三氟甲基)亚磺酰基)-1H-吡唑-3-甲腈(Ⅰ5)，步骤(1) 的收率：95.4％，该化合物的结构式经红外与核磁共振氢谱检测得到确证。
(2)在50mL单口烧瓶中加入10mmol 5-(2-氧代哌啶-1-基)-1-苯基-4-((三氟甲基)亚磺酰基)-1H-吡唑-3-甲腈(Ⅰ5)、20mL无水乙醇和5mL三乙胺，然后室温下缓慢向其中加入12mmol的盐酸羟胺，在80℃下回流加热120min。反应完成后使用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，蒸干其中乙酸乙酯后得到化合物N'-羟基-5-(2-氧代哌啶-1-基)-1-苯基-4-((三氟甲基)亚磺酰基)-1H-吡唑-3-甲脒(Ⅱ5)粘稠液体，步骤(2)的收率：92.1％。该化合物的结构式经红外与核磁共振氢谱检测得到确证。
(3)(Ⅲa5)的合成：在100mL单口烧瓶中加入10mmol N'-羟基-5-(2-氧代哌啶 -1-基)-1-苯基-4-((三氟甲基)亚磺酰基)-1H-吡唑-3-甲脒(Ⅱ5)、30mL溶剂乙腈，冰浴条件下依次向其中缓慢加入碱性试剂NaH(6mmol)，亚硝酰氯(6.9mmol)，再将烧瓶口处连接干燥管，最后室温下反应360min，待反应结束后，使用旋转蒸发仪除去有机溶剂乙腈，得到棕黄色粘稠油状物体，再向其中加入饱和Na2CO3溶液调节pH值至7-8以去除酸性杂质。然后向其中加入50mL乙酸乙酯和150 mL水进行萃取，共萃取3次，将3次萃取后的有机相合并，再往有机相中加入无水MgSO4干燥，最后过滤。滤液使用10g硅胶粉吸附并干法制样，最后配制体积比1:1的乙酸乙酯与石油醚混合溶剂作为洗脱剂，通过柱层析法分离提纯产物，得到产物N'-(亚硝基氧基)-5-(2-氧代哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酰亚胺 (Ⅲa5)，步骤(3)的收率：94.7％。该化合物的结构式经红外与核磁共振氢谱检测得到确证。
(Ⅲb5)的合成：在100mL单口烧瓶中加入10mmol N'-羟基-5-(2-氧代哌啶-1- 基)-1-苯基-4-((三氟甲基)亚磺酰基)-1H-吡唑-3-甲脒(Ⅱ5)、30mL溶剂乙酸乙酯，冰浴条件下缓慢加入碱性试剂K2CO3(6mmol)，亚硝酰氯(6.9mmol)，再将烧瓶口处连接干燥管，最后室温下反应360min，待反应结束后，使用旋转蒸发仪除去有机溶剂乙酸乙酯，得到棕黄色粘稠油状物体，再向其中加入饱和Na2CO3溶液调节pH值至7-8以去除酸性杂质。然后向其中加入50mL乙酸乙酯和150mL 水进行萃取，共萃取3次，将3次萃取后的有机相合并，再往有机相中加入无水 MgSO4干燥，最后过滤。滤液使用10g硅胶粉吸附并干法制样，最后配制体积比1:1的乙酸乙酯与石油醚混合溶剂作为洗脱剂，通过柱层析法分离提纯产物，得到产物N'-(亚硝基氧基)-5-(2-氧代哌啶-1-基)-1-苯基-4-((三氟甲基)亚磺酰基)-1H-吡唑-3-羧酰亚胺(Ⅲb5)，步骤(3)的收率：93.7％。该化合物的结构式经红外与核磁共振氢谱检测得到确证。
(4)(Ⅳa5)的合成：在100mL聚四氟乙烯内衬中加入N'-(亚硝基氧基)-5-(2- 氧代哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酰亚胺(Ⅲa5)(20mmol)、40mL溶剂THF，冰浴条件下缓慢加入10.2mmol NaH固体颗粒，加完后磁力搅拌30min至无任何气泡产生，反应结束后快速将正溴丁烷(20mmol)加入到上述聚四氟乙烯内衬中，再将聚四氟乙烯内衬放入合适的高压反应釜中，最后反应釜密封放入烘箱中进行反应，温度为90℃，反应时间为720min，待反应结束温度降到室温后倒入旋蒸瓶，使用旋转蒸发仪除去有机溶剂THF，得到棕黄色粘稠油状物体，再向其中加入饱和Na2CO3溶液调节pH值至7-8以去除酸性杂质。然后向其中加入50mL 乙酸乙酯和150mL水进行萃取，共萃取3次，将3次萃取后的有机相合并，再往有机相中加入无水MgSO4干燥，最后过滤。滤液使用10g硅胶粉吸附并干法制样，最后配制体积比1:1的乙酸乙酯与石油醚混合溶剂作为洗脱剂，通过柱层析法分离提纯产物，得到产物N-丁基-N'-(亚硝基氧基)-5-(2-氧代哌啶-1-基)-1-苯基--1H-吡唑-3-羧酰亚胺(Ⅳa5)。步骤(4)的收率：98.6％。mp:175.5～176.8℃. 1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:11.28(s,1H,N-H),8.39(s,2H,Ar-H),6.98(s,2H,Ar-H), 7.52(s,3H,Ar-H),4.31-4.18(s,2H，C-H2),1.35(m,3H,C-H3),6.84(m,1H,C＝CH). Anal.calc.for C21H33BrN6O5S:C,49.37；H,3.15；N,14.24；found C,49.32；H,3.12； N,14.19。
(Ⅳb5)的合成：在100mL聚四氟乙烯内衬中加入N'-(亚硝基氧基)-5-(2-氧代哌啶-1-基)-1-苯基-4-((三氟甲基)亚磺酰基)-1H-吡唑-3-羧酰亚胺(Ⅲb5)(20mmol)、 40mL溶剂THF，冰浴条件下缓慢加入10.2mmol NaH固体颗粒，加完后磁力搅拌30min至无任何气泡产生，反应结束后快速将正溴丁烷(20mmol)加入到上述聚四氟乙烯内衬中，再将聚四氟乙烯内衬放入合适的高压反应釜中，最后反应釜密封放入烘箱中进行反应，温度为90℃，反应时间为720min，待反应结束温度降到室温后倒入旋蒸瓶，使用旋转蒸发仪除去有机溶剂THF，得到棕黄色粘稠油状物体，再向其中加入饱和Na2CO3溶液调节pH值至7-8以去除酸性杂质。然后向其中加入50mL乙酸乙酯和150mL水进行萃取，共萃取3次，将3次萃取后的有机相合并，再往有机相中加入无水MgSO4干燥，最后过滤。滤液使用 10g硅胶粉吸附并干法制样，最后配制体积比1:1的乙酸乙酯与石油醚混合溶剂作为洗脱剂，通过柱层析法分离提纯产物，得到产物N-丁基-N'-(亚硝基氧基)-5-(2-氧代哌啶-1-基)-1-苯基-4-((三氟甲基)亚磺酰基)-1H-吡唑-3-羧酰亚胺 (Ⅳb5)。步骤(4)的收率：94.9％。mp:183.6～185.1℃.1HNMR(CDCl3,400MHz)δ: 11.18(s,1H,N-H),8.41(s,2H,Ar-H),6.98(s,2H,Ar-H),7.52(s,3H,Ar-H), 4.32-4.16(s,2H，C-H2),1.31(m,3H,C-H3).Anal.for C22H32FN4O3S:C,50.52；H,3.48； N,11.44；found C,50.48；H,3.51；N,11.40。
对比实施例6含环状内酰胺吡唑胺肟酯类衍生物(Ⅱ1-Ⅲa1)合成条件的探究
探究一
实施例1中步骤(3)合成5-(2-氧代哌啶-1-基)-1-苯基-N'-(甲苯磺酰氧基)-1H-吡唑-3-羧肟酰胺(Ⅲa1)在室温下反应360min，分别改变有机溶剂和碱性试剂，其他操作与实施例1相同，考察不同反应条件对反应的影响。
(1)碱性试剂对合成(Ⅲa1)反应的影响
以乙腈为有机溶剂、室温下反应、反应时间为360min分别考察等摩尔量碱性试剂吡啶、三乙胺、NaH、Na2CO3对产物产率的影响。
表1不同碱性试剂对产物(Ⅲa1)产率的影响
Figure BDA0002541186550000231
Figure BDA0002541186550000241
表1中产物Ⅲa1产率为步骤(3)的产率。
从表1中看出有机碱吡啶和三乙胺很难使磺酰胺化反应进行，而无机碱能够促进反应的进行，并且相同条件下使用NaH的产率高于Na2CO3。
(2)碱性试剂对合成(Ⅲb1)反应的影响
以乙酸乙酯为有机溶剂、室温下反应、反应时间为360min分别考察等摩尔量碱性试剂吡啶、三乙胺、NaH、K2CO3对产物产率的影响。
表2不同碱性试剂对产物(Ⅲb1)产率的影响
Figure BDA0002541186550000242
表2中产物Ⅲb1产率为步骤(3)的产率。
从表2中看出有机碱吡啶和三乙胺很难使磺酰胺化反应进行，而无机碱能够促进反应的进行，并且相同条件下使用K2CO3的产率高于NaH。
(3)有机溶剂对合成(Ⅲa1)反应的影响
以NaH为碱性试剂、反应温度为室温、反应时间为360min，分别考察等体积有机溶剂乙腈、吡啶、四氢呋喃和无水乙醇对产物产率的影响。
表3不同有机溶剂对产物(Ⅲa1)产率的影响
Figure BDA0002541186550000243
表3中产物Ⅲa1产率为步骤(3)的产率。
从表3中看出使用乙腈能有效得到产物，有机碱吡啶和四氢呋喃很难使磺酰胺化反应进行，反应物在无水乙醇中会和磺酰氯反应生成相应的磺酰酯，所以产率较低。
通过探究实验得到步骤(3)合成终产物(Ⅲa1)的最优条件为：NaH为碱性试剂、反应温度为室温、反应时间为360min、有机溶剂为乙腈。
(4)有机溶剂对合成(Ⅲb1)反应的影响
以K2CO3为碱性试剂、反应温度为室温、反应时间为360min，分别考察等体积有机溶剂乙酸乙酯、乙腈、吡啶和无水乙醇对产物产率的影响。
表4不同有机溶剂对产物(Ⅲb1)产率的影响
Figure BDA0002541186550000251
表4中产物Ⅲb1产率为步骤(3)的产率。
从表4中看出使用乙酸乙酯能有效得到产物，有机碱吡啶很难使磺酰胺化反应进行，反应物在无水乙醇中会和磺酰氯反应生成相应的磺酰酯，乙腈主要生成另一种产物所以产率较低。
通过探究实验得到步骤(3)合成终产物(Ⅲb1)的最优条件为：K2CO3为碱性试剂、反应温度为室温、反应时间为360min、有机溶剂为乙酸乙酯。
探究二、考察实施例1中步骤(4)合成终产物(Ⅳa1和Ⅳb1)的进料比(步骤(3)产物(Ⅲ)与1-溴戊烷的摩尔比)对(Ⅳa1和Ⅳb1)合成产率的影响，其他条件不变。
(1)进料比对产物(Ⅳa1)产率的影响
以THF为有机溶剂，反应温度为90℃，反应时间为720min，NaH为碱性试剂，步骤(3)产物(Ⅲa1)加入量20mmol，分别考察步骤(3)产物(Ⅲa1)与1-溴戊烷的摩尔比为1mol:1mol、1mol:1.1mol、1mol:1.2mol和1mol:0.9mol对产物(Ⅳa1) 产率的影响。
表5不同进料比对产物(Ⅳa1)产率的影响
Figure BDA0002541186550000252
Figure BDA0002541186550000261
表中产物Ⅳa1产率为步骤(4)的产率。
从表5中看出当进料比为1mol:2.1mol后，产物(Ⅳa1)的产率已经不再提高，故选择1mol:1mol作为最优进料比。
(2)进料比对产物(Ⅳb1)产率的影响
以THF为有机溶剂，NaH为碱性试剂，反应温度为90℃，反应时间为720min，步骤(3)产物(Ⅲb1)加入量20mmol，考察步骤(3)产物(Ⅲb1)与1-溴戊烷的摩尔比为 1mol:1mol、1mol:1.1mol、1mol:1.2mol和1mol:0.9mol对产物(Ⅳb1)产率的影响。
表6不同进料比对产物(Ⅳb1)产率的影响
Figure BDA0002541186550000262
表中产物Ⅳb1产率为步骤(4)的产率。
从表6中看出当进料比为1mol:1mol后，产物(Ⅳb1)的产率已经不再提高，故选择1mol:1mol作为合成(Ⅳb1)的最优进料比。
通过探究得到合成步骤(4)合成终产物(Ⅳa1)的最优条件为：以NaH为碱性试剂、反应温度为90℃、反应时间为720min、有机溶剂为THF、参与反应的5-(2- 氧代哌啶-1-基)-1-苯基-N'-(甲苯磺酰氧基)-1H-吡唑-3-羧肟酰胺与1-溴戊烷的摩尔比为1:1。
合成步骤(4)终产物(Ⅳb1)的最优条件为：以NaH为碱性试剂、反应温度为 90℃、反应时间为720min、有机溶剂为THF、参与反应的5-(2-氧代哌啶-1-基)-1- 苯基-N'-(甲苯磺酰氧基)-4-((三氟甲基)亚磺酰基)-1H-吡唑-3-羧肟酰胺与1-溴戊烷的摩尔比为1:1。
实施例7含环状内酰胺吡唑胺肟酯类衍生物(IVa1-IVb5)对桔全爪螨的杀虫活性研究
本实施例所制备的农药剂型为悬浮剂，以下所称“总质量”指“所制备的悬浮剂的总质量”。
先将占总质量5％的表面活性剂萘磺酸钠甲醛缩合物稀释于占总质量5％的防冻剂乙二醇中，并分别向该溶液中缓缓加入占总质量25％的水，在快速搅拌下向溶液中加入占总质量25％的实施例制备的环状内酰胺吡唑胺肟酯类类衍生物及占总质量5％的助剂(助剂的组成为35wt％的防腐剂苯甲酸、25wt％消泡剂有机硅和40wt％增稠剂黄原胶)，加完后对其进行研磨，最后加入占总质量35％的水。实施例1-5的化合物(IVa1-IVb5)均进行以上操作得到相应悬浮剂，将制备得到的悬浮剂再加水稀释分别制备出化合物(IVa1-IVb5)浓度为100mg/L的稀释悬浮剂。
分别使用制备好的10组化合物的100mg/L浓度的稀释悬浮剂进行玻片浸渍试验。在玻片双面胶带上放置供试桔全爪螨，然后在温度25±1℃的室内环境下放置2h，剔除死亡和不活泼的个体，记载活螨数。将带螨的一端分别浸入事先配好的各化合物的100mg/L浓度的稀释悬浮剂中，5s后取出，迅速用吸水纸吸干螨体及其周围多余的药液。然后将玻片在温度25±1℃，光照(L∶D＝16h∶8h)下培养4d，每24h检查1次并记录结果。用毛笔轻触其身体，以螨足不动者为死亡。每种化合物的稀释悬浮剂试验重复3次，结果取平均值。活性相对空白对照以百分比计，分为A、B、C、D四级，死亡率100％～90％为A级，死亡率90％～70％为B级，死亡率70％～50％为C级，死亡率0％～50％为D级。测试结果见表7。
表7化合物IVa1-IVb3处理并培养4d后对桔全爪螨的活性
化合物 IV<sub>a1</sub> IV<sub>b1</sub> IV<sub>a2</sub> IV<sub>b2</sub> IV<sub>a3</sub> IV<sub>b3</sub> IV<sub>a4</sub> IV<sub>b4</sub> IV<sub>a5</sub> IV<sub>b5</sub>
活性级别 B A A A A B B B B B
从表7结果可知化合物IVa1-IVb5对桔全爪螨有较强的杀虫功效。
实施例8.含环状内酰胺吡唑胺肟酯类衍生物(IVa1-IVb5)对狗尾巴草的除草活性研究
分别在10个培养罐中装满湿土1kg，保持土壤水分，每罐播种狗尾巴草种子30粒，深度5mm，在室温下生长若干天，生长到2叶期时，每罐分别滴加 10～15滴实施例6制备的化合物IVa1-IVb5的100mg/L浓度的稀释悬浮剂，经过两天后观察狗尾巴草的死亡率，实验重复3次，结果取平均值。相关结果见表8。
表8化合物Ⅳa1-Ⅳb5对狗尾巴草的活性测试
化合物 Ⅳ<sub>a1</sub> Ⅳ<sub>b1</sub> Ⅳ<sub>a2</sub> Ⅳ<sub>b2</sub> Ⅳ<sub>a3</sub> Ⅳ<sub>b3</sub> Ⅳ<sub>a4</sub> Ⅳ<sub>b4</sub> Ⅳ<sub>a5</sub> Ⅳ<sub>b5</sub>
死亡率(％) 90.1 90.0 85.5 87.3 93.3 86.3 85.6 87.7 82.1 83.3
从表8结果可知化合物Ⅳa1-Ⅳb5对狗尾巴草具有较好的除草功效。
实施例9.含环状内酰胺吡唑胺肟酯类衍生物(Ⅳa1-Ⅳb5)对炭疽杆菌的抑菌活性研究
将实施例1-5所制的化合物Ⅳa1-Ⅳb5分别溶于DMSO中，预配成0.1％(m/v) (m/v＝g/mL，下同，不赘述)的浓度，然后用1％(m/v)醋酸蒸馏水溶液将每种化合物分别稀释到0.85、0.65、0.45、0.25、0.1mg/L 5种浓度作为供试样品，阳性对照药为利奈唑酮，直接用1％(m/v)醋酸蒸馏水配制成0.85、0.65、0.45、0. 25、0.1mg/L 5种浓度，阴性对照组为1％(m/v)醋酸溶液。用镊子将直径6mm 的圆形灭菌滤纸片分别放入所配制的不同浓度供试样品溶液中，阴性对照组和阳性对照组同样操作。将这些纸片贴到涂有炭疽杆菌的琼脂固体培养基上。然后将培养基置于恒温培养箱中，30℃下培养36h，取出后用游标卡尺准确测量所有抑菌圈直径，评价供试化合物的抑菌活性高低，++表示高活性，+表示中等活性， -表示活性较弱。试验结果见表9。可以看到，浓度为0.85mg/L时抑菌效果最佳的有Ⅳa1、Ⅳb2、Ⅳb3、Ⅳa4、Ⅳb4，浓度为0.65mg/L时抑菌效果最佳的有Ⅳa2、Ⅳb2、Ⅳa3、Ⅳb3、Ⅳa4、Ⅳb4，浓度为0.45mg/L时的抑菌效果好的只有Ⅳb2和Ⅳa3，浓度低于0.25mg/L时化合物溶液的抑菌效果没有高浓度的好。
表9化合物Ⅳa1-Ⅳb5对炭疽杆菌的抑菌活性
Figure BDA0002541186550000281
Figure BDA0002541186550000291

Claims (5)

1.一种含环状内酰胺吡唑胺肟酯衍生物的制备方法，所述含环状内酰胺吡唑胺肟酯衍生物的结构式如通式(Ⅳ)所示：
Figure FDA0003154554590000011
所述结构通式(Ⅳ)中：R1为：
Figure FDA0003154554590000012
其中X为卤素；
所述结构通式(Ⅳ)中R2为：
Figure FDA0003154554590000013
所述结构通式(Ⅳ)中R3为：-CH2CH2CH2CH3；
所述结构通式(Ⅳ)中R4为具有4-12个碳原子的饱和烷基，且4≤n≤16；
所述结构通式(Ⅳ)中M为硫；
所述制备方法的具体操作步骤如下：
(一)在反应容器中加入化合物(Ⅰ)、无水乙醇和三乙胺，然后室温下缓慢向其中加入盐酸羟胺，在65-120℃下回流1.5-6h，反应完成后使用乙酸乙酯萃取，收集有机相，蒸干其中的乙酸乙酯得到化合物(Ⅱ)；
(二)称取一定量化合物(Ⅱ)、有机溶剂A加入到连接干燥管的单口烧瓶中，冰浴条件下向其中缓慢加入碱性试剂和酰氯衍生物
Figure FDA0003154554590000014
室温下反应320min-380min，反应结束后，使用旋转蒸发仪除去有机溶剂A，向其中加入饱和Na2CO3溶液调节pH值至7-8以去除酸性杂质，然后萃取、干燥，最后过滤，滤液使用硅胶粉吸附并干法制样，最后通过柱层析法分离提纯产物，得到产物(Ⅲ)；
(三)在聚四氟乙烯内衬中加入化合物(Ⅲ)、有机溶剂B，冰浴条件下向其中缓慢加入NaH，磁力搅拌至无气泡产生，反应结束后快速将溴代烷烃R3-Br加入上述聚四氟乙烯内衬中，再将聚四氟乙烯内衬放入高压反应釜中，最后反应釜密封放入90-180℃下反应10-18h，待反应结束，温度降到室温后，使用旋转蒸发仪除去有机溶剂B，再向其中加入饱和Na2CO3溶液调节pH值至7-8以去除酸性杂质，然后萃取、干燥，最后过滤，滤液使用硅胶粉吸附并干法制样，最后通过柱层析法分离提纯产物，得到产物(Ⅳ)；
所述化合物(Ⅰ)的结构式为
Figure FDA0003154554590000021
化合物(Ⅱ)的结构式为
Figure FDA0003154554590000022
化合物(Ⅲ)的结构式为
Figure FDA0003154554590000023
当合成
Figure FDA0003154554590000024
时，步骤(二)中所述化合物(Ⅱ)、有机溶剂、碱性试剂与酰氯衍生物的加入量的比例为1mmol：(3-6)ml：(0.5-2)mmol：(0.5-2)mmol，在室温下反应320min-380min，所述碱性试剂为Na2CO3、Cs2CO3或者K2CO3，所述有机溶剂A为四氢呋喃或者乙酸乙酯；
当合成
Figure FDA0003154554590000025
时，步骤(二)中所述化合物(Ⅱ)、有机溶剂、碱性试剂与酰氯衍生物的加入量的比例为1mmol：(3-6)ml：(0.5-2)mmol：(0.5-2) mmol，在室温下反应320min-380min，所述碱性试剂为NaH或者LiOH，所述有机溶剂A为甲酰胺、乙腈或二氯甲烷；
其中R1、R2、R3、R4、M如前所述；
所述步骤(一)中所述化合物(Ⅰ)、盐酸羟胺和三乙胺的加入量比例为1mmol：(1-2)mmol：(0.3-0.8)ml；
步骤(三)中所述化合物(Ⅲ)、有机溶剂B、NaH、溴代烷烃的加入量的比例为2mmol：(4～6)ml：(1～4)mmol：(1～3)mmol。
2.根据权利要求1所述的含环状内酰胺吡唑胺肟酯衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(三)中的有机溶剂B为THF；
所述酰氯衍生物为亚硝酰氯、对甲基苯磺酰氯、N,N-二甲胺基磺酰氯、O,O-二甲基磷酰氯或2-氯-乙磺酰氯；
所述溴代烷烃为1-溴戊烷、溴代正丙烷或正溴丁烷。
3.一种权利要求1或2所述的制备方法得到的含环状内酰胺吡唑胺肟酯衍生物在制备抑菌药物中的应用。
4.一种权利要求1或2所述的制备方法得到的含环状内酰胺吡唑胺肟酯衍生物在防治直翅目、缨翅目、同翅目、异翅目、鳞翅目、鞘翅目和双翅目有害昆虫药物中的应用。
5.一种权利要求1或2所述的制备方法得到的含环状内酰胺吡唑胺肟酯衍生物在防除禾本科杂草和/或阔叶杂草药物中的应用。
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