CN111686326A - 治疗方法、分离方法及过滤器组装体 - Google Patents

Abstract

本发明涉及治疗方法、分离方法及过滤器组装体。本发明的课题在于提供能够抑制下述情况的治疗方法、分离方法及过滤器组装体，所述情况为：狭窄部扩张时产生的胆固醇晶体等脂溶性化合物在末梢的毛细血管、肾脏的肾小球处发生堵塞，引起所谓的胆固醇栓塞症即BlueToe综合征、急性肾功能不全等。本发明的解决手段为将使用球囊导管时从斑块所产生的胆固醇晶体取出至体外，利用离心分离或过滤器将其除去，并将可使用的活细胞送回至体内以减少输血，减轻胆固醇栓塞症。

Description

治疗方法、分离方法及过滤器组装体

技术领域

本发明涉及将血液中的脂溶性化合物除去至体外的治疗方法、分离方法、和治疗或分离中使用的过滤器组装体。

背景技术

从低比重脂蛋白(LDL)解离而结晶化的作为脂溶性化合物的胆固醇在因动脉硬化而产生的斑块中积蓄。

所谓胆固醇栓塞症(CCE)，是指血管内的斑块因导管治疗等而破裂，如非专利文献1所述，直径为55～200μm的针状胆固醇晶体向体内扩散，从而在末梢等的微细血管处引起闭塞或炎症反应。

具体而言，除了由末梢动脉闭塞引起的蓝趾(BlueToe)综合征、使肾小球闭塞的急性肾功能不全外，还有脑梗塞、肠道坏死等的报道。尤其在脂溶性化合物为胆固醇晶体的情况下，不仅使孔闭塞，而且还发生炎症反应。

此外，如非专利文献2所示，虽然作用机理不明，但报道了将作为抗癌剂的紫杉醇药物涂层球囊导管用于下肢病变部时，3～5年后的死亡率上升。

至少在病变部涂布的药物剥离而流出至血液中时，对病变部的治疗没有效果，因此优选排除至体外。

作为血液成分的分离方法，专利文献1中公开了下述方法：利用连续式离心分离装置根据比重及大小对血小板、白细胞、红细胞及血浆进行分离。

或者，如非专利文献3所示，为了改善闭塞性动脉硬化症(ASO)、改善家族性胆固醇血症的症状，提议或实施了LDL吸附柱法、血浆交换法等。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：美国专利第6334842号说明书

非专利文献

非专利文献1：日本内科学会杂志，第99卷，第5号，P.944

非专利文献2：Journal of the American Heart Association URL：https：//www.crd.york.ac.uk/PROSPERO.Unique identifier：CRD42018099447.(J Am HeartAssoc.2018；7：e011245.DOI：10.1161/JAHA.118.011245.)

非专利文献3：分离术手册(アフエレシスマニユアル)修订第3版(2010)，P259-264

发明内容

发明所要解决的课题

一旦胆固醇晶体等脂溶性化合物从病变部流出至末梢侧并积蓄时，需要经过数月的代谢才能消失。晶体会使末梢的毛细血管闭塞。另外，更微细的晶体从毛细血管通过而自静脉循环至全身时，在例如孔径为0.01～0.02μm左右的肾小球处引起堵塞。胆固醇在肾小球等处引起炎症反应时，发生急性肾炎、急性肾病，有时导致肾功能不全。另外，紫杉醇晶体同样也可能在肾小球等处引起堵塞。

专利文献1中记载的装置可对血细胞进行分离或血浆分离来除去LDL，由此来治疗高胆固醇血症。然而，专利文献1中对于因导管治疗而放出的脂溶性化合物、尤其是胆固醇晶体的分离并没有记载。因此，专利文献1中记载的装置难以对尤其是大小与血细胞为相同程度的脂溶性化合物晶体和血细胞进行分离。

用于解决课题的手段

实现上述目的的是下述本发明。

(1)本发明涉及的治疗方法，其特征在于，包括：

第1配置步骤，将第1导管的前端开口部至少配置于血管内的病变部及/或上述病变部附近，所述第1导管具有上述前端开口部、基端开口部、及将上述前端开口部与上述基端开口部之间连通的腔管，

通过上述配置步骤，将放出至上述血管内的脂溶性化合物从上述第1导管的上述前端开口部摄入，并从上述腔管穿过而自上述基端开口部取出至体外。

(2)可以为如上述(1)所述的治疗方法，其包括下述步骤：

第2配置步骤，将第2导管从上述第1导管的上述腔管穿过而配置于上述病变部，所述第2导管具有治疗部、前端开口部及基端开口部；

治疗步骤，使上述第2导管的上述治疗部工作从而对上述病变部进行治疗；和

将通过上述治疗而放出的上述脂溶性化合物从上述第2导管的前端开口部摄入，并从上述第2导管的上述腔管穿过而自上述第2导管的上述基端开口部取出至体外的步骤。

(3)可以为如上述(1)所述的治疗方法，其中，上述脂溶性化合物为从上述病变部放出的胆固醇晶体。

(4)可以为如上述(1)所述的治疗方法，其中，上述第1导管为引导导管，上述第2导管为药物涂层球囊导管，上述脂溶性化合物包含治疗上述病变部时从上述病变部流出的紫杉醇晶体、依维莫司晶体、比欧莫司晶体、西罗莫司晶体及他克莫司晶体中的至少一种。

(5)本发明涉及的分离方法为具有下述特征的分离方法，所述特征为，包括下述步骤：

准备包含比重及/或大小不同的两种以上的活细胞的第1混合液的步骤；

第1混合步骤，将上述第1混合液、与大小不同的两种以上的脂溶性化合物混合而形成第2混合液；

取出步骤，将上述第2混合液的至少一部分取出；

第1分离步骤，利用上述活细胞与上述脂溶性化合物的比重之差，从上述第2混合液分离成第3混合液和第4混合液，所述第3混合液中的上述脂溶性化合物的浓度大于上述第2混合液，所述第4混合液中的上述脂溶性化合物的浓度小于上述第2混合液；和

第2分离步骤，利用上述活细胞与上述脂溶性化合物的大小之差，从上述第3混合液分离成第5混合液和第6混合液，所述第5混合液中的上述脂溶性化合物的浓度大于上述第3混合液，所述第6混合液中的上述脂溶性化合物的浓度小于上述第3混合液。

(6)可以为如上述(5)所述的分离方法，其包括第2混合步骤，所述第2混合步骤是在上述第1混合液中，将第4混合液和第6混合液中的至少一者与上述第1混合液混合。

(7)可以为如上述(5)所述的分离方法，其中，上述第1混合液为血液，上述脂溶性化合物包含胆固醇晶体、紫杉醇晶体、依维莫司晶体、比欧莫司晶体、西罗莫司晶体及他克莫司晶体中的至少一种。

(8)本发明涉及的过滤器组装体可以为具有下述特征的过滤器组装体，所述特征为，

具有第1过滤器，所述第1过滤器从大小不同的两种以上的活细胞、与大小不同的两种以上的脂溶性化合物的混合液中除去至少一部分的上述脂溶性化合物，

上述第1过滤器具有多个第1孔，上述第1孔的至少90％以上具有大于上述活细胞中最大的活细胞、并且比上述脂溶性化合物中最大的脂溶性化合物小的孔径。

(9)如上述(8)所述的过滤器组装体，其中，上述过滤器组装体具有第2过滤器，

上述第2过滤器具有多个第2孔，上述第2孔的至少90％以上具有大于上述活细胞的最小变形直径、并且比上述第1孔的孔径小的孔径，并且具有比上述第1孔的最大孔径短的平均直线距离，

上述最小变形直径为细胞以活的状态一边变形一边通过孔时的最小直径，

上述平均直线距离为能够从孔通过的棒状晶体的最大长度。

(10)可以为如上述(8)所述的过滤器组装体，其中，上述过滤器组装体具有第3过滤器，上述第3过滤器具有第3孔，上述第3孔的至少90％以上具有下述孔径，所述孔径大于上述活细胞中最小的细胞，且大于利用上述第2过滤器除去至少一部分的脂溶性化合物后剩余的上述脂溶性化合物的最小外径。

发明的效果

本发明通过将以血液为代表的活细胞和脂溶性化合物(尤其是因斑块的破裂而产生的胆固醇晶体)排出至体外，从而预防胆固醇栓塞症，减轻患者的负担。

附图说明

[图1]图1为本发明的实施方式涉及的治疗方法的流程图。

[图2]图2为用于对本发明的实施方式涉及的治疗方法进行说明的示出血管内的导管的示意图。

[图3A]图3A为将实施方式的球囊导管配置于狭窄部的截面示意图。

[图3B]图3B为示出狭窄部的斑块因球囊的扩张而破裂、胆固醇晶体分散于血管内的状态的截面示意图。

[图3C]图3C为示出血流因球囊的收缩而恢复、胆固醇晶体因血流而流出至血管的末梢侧的状态的截面示意图。

[图4A]图4A为示出利用引导导管对狭窄部的心脏侧的胆固醇晶体抽吸回收的状态的截面示意图。

[图4B]图4B为示出使用外径小的导丝、从快速交换型球囊导管的导丝腔管的前端开口部通过而对狭窄部的末梢侧的胆固醇晶体进行抽吸、同时从引导导管的前端开口部通过而对心脏侧的胆固醇晶体进行抽吸的状态的第1变形例的截面示意图。

[图4C]图4C为示出使用外径小的导丝及前端开口部的内径小的引导导管、从快速交换型球囊导管的导丝腔管的前端开口部通过而对狭窄部的末梢侧的脂溶性化合物晶体进行抽吸的状态的第2变形例的截面示意图。

[图5A]图5A为示出使用外径小的导丝、从整体交换型(over the wire type)药物涂层球囊导管的导丝腔管的前端开口部通过而对狭窄部的末梢侧的过量脂溶性化合物晶体进行抽吸的状态的第3变形例的截面示意图。

[图5B]图5B为示出血流因球囊的收缩而恢复、利用配置于血管的末梢侧的第3引导导管对因血流而流出的胆固醇晶体进行抽吸、回收的状态的截面示意图。

[图6]图6为本发明的一个方式涉及的分离方法中使用的离心分离装置的局部截面示意图。

[图7]图7为本发明的一个方式涉及的过滤器组装体的截面示意图。

附图标记说明

1 左髂总动脉、

2 左髂外动脉、

3 左股总动脉、

4 左股浅动脉、

5 大动脉髂动脉分支部、

6 大动脉、

7 左桡动脉、

8 右桡动脉、

10 药物涂层球囊导管、

10a 药物涂层球囊、

10b 药物涂层球囊导管毂部、

10c 药物涂层球囊导管前端开口部、

10d 药物涂层球囊导管基端开口部、

10e 药物涂层球囊导管内管、

10f 药物涂层球囊导管导丝腔管、

10g 药物涂层球囊导管扩张腔管、

10h 药物涂层球囊导管基部轴、

10i 药物涂层球囊导管基部开口端、

10’ 整体交换型药物涂层球囊导管、

10a’ 整体交换型药物涂层球囊、

10c’ 整体交换型药物涂层球囊导管前端开口部、

10e’ 整体交换型药物涂层球囊导管内管、

10f’ 整体交换型药物涂层球囊导管导丝腔管、

10g’ 整体交换型药物涂层球囊导管扩张腔管、

11 引导导管、

11a 引导导管前端开口部、

11b 引导导管毂部、

11c 引导导管腔管、

11’ 前端内径小的引导导管、

11” 第3引导导管、

12 导丝、

13 插管器用鞘、

14 注射器、

15 Y连接器

20 血细胞分离系统、

21 离心型血液成分分离装置、

22 旋转部、

23 流入管、

24 分离容器、

24a 分离容器入口侧、

24b 分离容器出口侧、

25 流体腔室、

25a 流体腔室流入部、

25b 流体腔室流出部、

25c 流体腔室阶差部、

26 高比重层、

26a 高比重层流出管、

26b 高比重层容器、

27 低比重层、

27a 低比重层流出管、

27b 低比重层容器、

28 中比重层、

28a 中比重层流出管、

28b 中比重层贮存容器、

30 过滤器组装体、

31 第1过滤器、

32 第2过滤器、

33 第3过滤器、

34 第4过滤器、

35 第5过滤器、

Cr 胆固醇晶体、

BL 血液、

BV 血管、

BF 血流、

Pla 血浆、

PLT 血小板、

WBC 白细胞、

RBC 红细胞、

Ag 血栓(细胞凝集体)、

X 狭窄部。

具体实施方式

以下，举出本发明的优选实施方式，参照附图，详细地进行说明。需要说明的是，就附图的尺寸比率而言，为方便说明，有时进行夸张而与实际的比率不同。另外，以下的说明中，将导管的近前侧称为“基端”，将插入生物体内的一侧称为“前端”。

本发明的实施方式涉及的治疗方法为导管治疗中所使用的方法，利用图1所示的步骤来实施，利用图2～7进行说明。

将第1导管配置于病变部附近的步骤S1是指：从例如左桡动脉7等臂动脉插入引导导管11，从大动脉6穿过，并从大动脉髂动脉分支部5、左髂总动脉1、左髂外动脉2、左股总动脉3穿过，在较狭窄部或闭塞部(它们作为在左股浅动脉4的血管壁产生的病变部)的基端而言更靠心脏侧，以不对球囊导管等的进出、扩张时造成阻碍的方式使引导导管前端部11a推进至尽可能接近病变部的位置。

可以预先插入导丝12，并使导丝12从病变部通过。病变部的位置可以为左右下肢动脉、更末梢的动脉或侧支循环，也可以为冠状动脉、头部的动脉或、肠系膜上动脉、腹腔动脉或肾动脉等腹部的动脉。

此处，病变部是指因钙化或斑块积蓄而产生的狭窄部、闭塞部。配置于病变部是指：将球囊导管这样的治疗用导管的近前部推入而将球囊部插入狭窄部的真腔，推进至能够扩张狭窄部而恢复血流的位置。配置的位置为能够治疗的位置即可，不限于真腔，也可以为假腔。

病变部为闭塞部时，配置于病变部是指：将导丝、贯通血管的导管推进至能够恢复血流的位置。使用旋切导管的情况下，配置于病变部是指，推进至能够利用旋切导管除去闭塞部的位置。另外，配置于病变部时，为了在利用旋切导管除去闭塞部后进行扩张和药物涂布，可以将药物涂层球囊导管推进至病变部。另外，配置于病变部时，可以根据血管与病变部的位置关系(病变部位于血管分支部等)，暂时推进导管，然后拉回而重新配置于适当的位置。

如图2所示，手术实施者沿着导丝12将作为第1导管的引导导管11插入到狭窄部X的近前，将引导导管前端开口部11a配置于左股浅动脉4的狭窄部X的近前，作为第1配置步骤。

在该配置中斑块破裂而使胆固醇晶体Cr飞散于血液中的情况下，在引导导管11的毂部11b处安装Y连接器15和注射器14。然后，通过对Y连接器15的基端部的紧固部进行操作，从而用硅胶圈将导丝12与药物涂层球囊导管基部轴10h紧固，对Y连接器基端开口部进行封闭。

手术实施者操作注射器14而使引导导管腔管11c为负压。胆固醇晶体Cr从引导导管前端开口部11a摄入，并从引导导管腔管11c、和引导导管毂部11b的引导导管基端开口部11d通过而取出至体外。手术实施者可以将胆固醇晶体Cr与血液一同从Y连接器15的侧端口抽吸至注射器14内，取出至体外。

接着，关于将第2导管配置于狭窄部的步骤S2，将Y连接器15连接于引导导管11的近前毂部11b，使作为治疗用导管的药物涂层球囊(DCB)导管10从Y连接器15穿过而插入引导导管11中，使DCB部10a配置于狭窄部X，作为第2配置步骤。

图2记载的DCB导管10为快速交换型，在较DCB部10a更靠前端侧的最前端部具有DCB前端开口部10c，在较DCB部10a更靠基端侧具有DCB基端开口部10d。在DCB前端开口部10c与DCB基端开口部10d之间，设置有利用DCB内管10e连通的DCB导丝腔管10f。连通于DCB部10a的DCB扩张腔管10g与DCB基部轴10h连通，并连通至DCB原毂部10b的DCB基端开口部10i。

手术实施者将已配置的导丝12的基端部插入DCB前端开口部10c，并使DCB导管10沿着导丝12从Y连接器15穿过而插入引导导管基端开口部11d。然后，使DCB部10a从引导导管腔管11c穿过并从引导导管前端开口部11a突出、并进一步前进时，能够将DCB部10a配置于狭窄部X。

就第2导管而言，只要为能够通过狭窄部X的治疗而使作为脂溶性化合物的胆固醇晶体Cr放出的导管即可，除球囊导管、支架传输导管、旋切导管等治疗导管外，还可以为引导导管、引导鞘、血管造影导管、导丝支承导管、微导管，整体交换型或快速交换型均可。

或者，也可以是为了防止再狭窄而在表面担载有药物(其是作为可放出的物质的抗癌剂、免疫抑制剂等)的药物涂层球囊导管、在高分子内含有药物并使其担载于支架表面的药物涂布支架传输导管。作为药物，可以使用作为脂溶性化合物的紫杉醇等抗癌剂、依维莫司、比欧莫司、西罗莫司、他克莫司等免疫抑制剂等。例如紫杉醇可以以晶体状态担载于球囊表面。

此处，脂溶性化合物是指基本不溶解于水、而在醇、丙酮等有机溶剂中可溶的化合物，具体而言，是指就于室温、在每100g溶剂中的溶解量(g)而言，在乙醇中的溶解量比在水中的溶解量更大的化合物，更具体而言，是指在体内生成或向体内施予的化合物，尤其是指晶体，或者是指在血液中或细胞附近、器官内长时间以固体状态存在的化合物。

或者，就第2导管而言，只要是血管内过滤器、血栓除去器械或导丝等通过血管内的配置或操作而使脂溶性化合物流出至血管内即可，没有特别限定。

第2导管为整体交换型药物涂层球囊导管时，其近前部具有分支的毂部。毂部具有：连通于前端导丝腔管、沿着长轴的基端开口部即导丝端口；和设置于毂部侧面而从扩张腔管起连通的扩张端口。

就利用第2导管对狭窄部进行治疗的步骤S3而言，如图3A所示，使导丝12从包含胆固醇晶体Cr的狭窄部X通过而进行配置，沿着导丝12，在狭窄部X处配置快速交换型DCB部10a。通过安装于近前毂部10b的充气装置(未图示)使DCB10a扩张从而使狭窄部扩张时，如图3B所示，斑块破裂，胆固醇晶体Cr放出至血管内。通常，操作充气装置进行减压，如图3C所示，使药物涂布后的DCB部10a收缩时，血流BF恢复，同时地，胆固醇晶体Cr等斑块内容物向末梢侧流出。或者，也存在下述情况：DCB10a的表面所涂布的、未转移至血管壁而残留的紫杉醇晶体(未图示)、血管壁所涂布的未完全渗透至血管壁内的药物向末梢侧流出。

接着，进行将血液和产生的脂溶性化合物取出至体外的步骤S4。步骤S4中，通过治疗步骤而放出至血管内的脂溶性化合物从第2导管的前端开口部摄入，从第2导管的腔管通过，并从第2导管的基端开口部通过，而从血管内取出至体外。

就本实施方式而言，图2中，在毂部11b的基端开口部安装Y连接器15，在侧端口安装抽吸器。作为抽吸器，例如可以为注射器14。通过对Y连接器15的基端部的紧固部进行操作，从而用硅胶圈将导丝12与DCB导管基部轴10h紧固，对Y连接器基端开口部进行封闭。操作注射器14而使引导导管腔管11c为负压。

通过负压，如图4A所示，产生抽吸力AsF。由此，至少在被经扩张的DCB10a封闭的从DCB10a的基端侧至引导导管前端开口部11a之间，换言之从DCB10a起的狭窄部X的心脏侧(上游)所存在的胆固醇晶体Cr被抽吸。被抽吸的胆固醇晶体Cr自引导导管前端开口部11a从引导导管腔管11c和毂部11b通过而贮存于注射器14内。通过这些操作，能够将胆固醇晶体Cr等脂溶性化合物取出至体外。

作为变形例1，如图4B所示，导丝12’更细，例如导丝腔管10f具有0.018英寸(0.46mm)适用的内径的DCB导管10的情况下，预先将外径更小的0.014英寸(0.36mm)的导丝12’配置于狭窄部。然后，沿着细的导丝12’而配置DCB导管10，能够通过导丝12’与导丝腔管10f的空隙而对狭窄部X的末梢侧(下游)的胆固醇晶体Cr或、狭窄部的碎片、流出的剩余药物等进行抽吸。

作为变形例2，如图4C所示，以扩张前的药物涂层球囊10a能够通过的程度使用前端开口部的内径小的引导导管11’时，来自引导导管前端开口部11a’的抽吸量减少。因此，能够高效地对狭窄部X的末梢侧的胆固醇晶体Cr或、狭窄部的碎片、流出的剩余药物进行抽吸。

前端开口部的内径小的引导导管11’可以与引导导管11交换，或者也可以插入引导导管11的内腔而从引导导管前端开口部11a突出，或者也可以使用快速交换型引导导管。扩张后即狭窄部X上涂布药物后的DCB部10a无法从引导导管11’的腔管通过时，可以将结束治疗的扩张后的DCB导管10和引导导管11’同时拔出至体外。

作为变形例3，如图5A所示，第2导管可以使用整体交换型DCB导管10’。若为整体交换型DCB导管10’，则在例如导丝腔管10f’为0.035英寸(0.9mm)的导丝适用的情况下，容易与0.018或0.014英寸的导丝交换。因此，在连通于导丝腔管10f’的毂部安装Y连接器15’和注射器14’，能够对狭窄部X的末梢侧的胆固醇晶体Cr进行抽吸。此时，可以通过安装于流路不同的引导导管11上的注射器14而对狭窄部X的心脏侧的胆固醇晶体Cr等进行抽吸。

作为变形例4，如图5B所示，可以在狭窄部X的末梢侧插入第3引导导管11”，利用第3引导导管11”，对因药物涂层球囊10a收缩后恢复的血流BF而流出至末梢侧的胆固醇晶体Cr等进行抽吸。

或者，也可以从狭窄部X的末梢侧进行穿刺而配置导丝12、引导导管11、药物涂层球囊导管10，使用配置于末梢侧的引导导管11或药物涂层球囊导管10，对通过治疗而流出的胆固醇晶体Cr等进行抽吸。需要说明的是，就引导导管11”的穿刺位置而言，可以为与狭窄部X相同侧的下肢动脉的同侧穿刺或在相对侧的下肢动脉进行穿刺的对侧穿刺。或者，也可以使用作为进行抽吸的一侧从以桡动脉为代表的臂血管导入的引导导管作为第3引导导管11”。

接着，进行对是否分离血液与脂溶性化合物进行判断的步骤S5。

就作为抽吸的脂溶性化合物的胆固醇晶体Cr等而言，也含有一同抽吸的血液、石灰片、血栓等血细胞凝集体Ag等，但若抽吸量少，则考虑到分离所消耗的成本、患者负担小等，也可以直接与血液中的血细胞成分(即红细胞RBC、白细胞WBC及血小板PLT)、血浆Pla一同废弃。

另一方面，在为了抽吸胆固醇晶体Cr而注入了生理盐水的情况、腹部大动脉中有大量的斑块的情况、或因血栓溶解剂的使用等而使得胆固醇晶体Cr为容易游离的状态的情况下，也可以将血液与胆固醇晶体Cr等分离，使可使用的血细胞成分、血浆Pla返回至体内。

或者，在导管治疗中发生无法抽吸胆固醇晶体Cr等的状况的情况、导管治疗后胆固醇栓塞症发作的情况、或一边进行导管治疗一边将胆固醇晶体Cr进行分离的情况等、要分离的血液量多的情况下，优选将血液的可使用的成分与胆固醇晶体Cr等进行分离。这是为了防止出血量多时由异体输血带来的GVHD并发症等。

在判断为不对血液与脂溶性化合物分离的情况下，转移至将血液与脂溶性化合物一同废弃的步骤S11，结束导管治疗。

在判断为对活细胞与脂溶性化合物分离的情况、即判断为对血液与胆固醇晶体Cr分离的情况下，从步骤S5转移至除去步骤。

通常认为，血浆Pla的比重为1.02～1.03，血小板PLT的比重为约1.04、直径为1～2μm，白细胞WBC的比重为1.05～1.09、直径为10～20μm，红细胞RBC的比重为1.08～1.10、直径为7～10μm。

与此相对，就胆固醇晶体Cr而言，大于LDL时，直径为0.01～300μm、长度为0.05～1000μm、比重为1.05左右，将1个晶体中的最大长度与最大直径之比作为长径比的情况下，长径比为1以上且小于10。

就该分离方法而言，将包含血小板PLT、白细胞WBC、红细胞RBC及血浆Pla作为比重及/或大小不同的两种以上的活细胞的、导管治疗前的血液设为第1混合液，作为混合步骤，得到混合了通过导管治疗而放出的大小不同的两种以上的脂溶性化合物(例如大小不同的胆固醇晶体Cr)而成的血液作为第2混合液。将第2混合液的全部量或至少一部分取出，但优选与导管治疗同时或在导管治疗结束后24小时以内取出第2混合液。

接着，作为第1分离步骤，对第2混合液进行离心分离，利用比重之差，分离成胆固醇晶体Cr的浓度大于第2混合液的第3混合液、和胆固醇晶体Cr的浓度小于第2混合液的第4混合液。

本实施方式的情况下，利用离心分离装置，作为第2混合液的胆固醇晶体Cr与血液的混合液根据比重之差而能够分离成低比重层、高比重层及中比重层。分离成作为低比重层的包含大量血浆Pla的成分、作为高比重层的包含大量红细胞RBC的成分、和作为中比重层的包含大量胆固醇晶体Cr、比重之差小的血小板PLT、和白细胞WBC的成分。

第1分离步骤中，低比重层及高比重层作为胆固醇晶体浓度比第2混合液小的第4混合液而被回收，中比重层作为胆固醇晶体浓度比第2混合液大的第3混合液而被分离。

接着，作为第2分离步骤，对第3混合液中包含的血细胞和胆固醇晶体Cr根据其大小之差进行分离。

就第3混合液而言，在设置有利用血细胞或胆固醇晶体Cr的大小之差而使流速不同的阶差部的腔室内被分离。最小的血小板PLT的流速大，因此血小板PLT先从腔室中流出。接着，白细胞WBC流出，大于白细胞WBC的、流速小的胆固醇晶体Cr最后从腔室中流出。由此，能够将第3混合液分离成胆固醇浓度大于第3混合液的第5混合液、和胆固醇浓度小于第3混合液的第6混合液。第5混合液包含大量胆固醇Cr，第6混合液相当于包含大量血小板PLT的混合液、或者包含大量白细胞WBC的混合液。

本实施方式中，通过图6所示的连续式离心分离系统20，将血细胞、血浆Pla及胆固醇晶体Cr等分离。血液量少时，可以使用分批式离心分离装置。图6为TERUMOBCT公司制离心型血液成分分离装置SPECTRAOPTIA(注册商标)的离心分离部分的示意图。装置21中设置有旋转部22、流入管23、分离容器24、流体腔室25。

作为第1分离步骤，就从流入管23流入分离容器24内的相当于第2混合液的包含胆固醇晶体Cr的血液而言，利用离心力，形成相当于胆固醇浓度小于第2混合液的第4混合液的高比重层26及低比重层27、和朝向流体腔室25的中比重层28(其相当于胆固醇浓度大于第2混合液的第3混合液)。

流体腔室25中，设置有流体腔室流入部25a和流体腔室流出部25b，并设置有利用大小进行分离的阶差部25c。连续式离心分离系统20中，设置有各分离后的血液成分得以流入的高比重层流出管26a和高比重层容器26b、低比重层流出管27a和低比重层贮存容器27b、中比重层流出管28a和中比重层贮存容器28b。中比重层流出管28a与流体腔室流入部25a连接，中比重层贮存容器28b与流体腔室流出部25b连接。

就从中心部的流入管23流入的包含各血细胞成分的血液BL与胆固醇晶体Cr的混合液而言，由于被设置于分离容器24内，因此，可通过利用电动机(未图示)等使旋转部22旋转而施加离心力。在从分离容器入口侧24a朝向分离容器出口侧24b流动期间，混合液中的各血细胞成分、胆固醇晶体Cr及血浆Pla根据各自的比重之差而被分离。

分离条件可根据血液的量、流量、离心分离机的大小而适当设定，本装置的情况下，通过在流量大于0且为142ml/min以下、转速为0至3000rpm的范围内施加0～1200G，从而能够分离。

可根据比重之差对血细胞与胆固醇晶体Cr进行分离，也可以预先利用具有大于血细胞的孔径的预滤器等将血栓、血细胞凝集体Ag、大型胆固醇晶体Cr除去，减少血液量，从而提高离心分离时的效率。

本实施方式中，示出下述条件：血浆Pla聚集在低比重层27中，作为活细胞，红细胞RBC聚集在高比重层26中，血小板PLT、白细胞WBC及胆固醇晶体Cr聚集在中比重层28中。作为该情况下的条件，虽然也取决于血液成分的组成、血液的量，但混合液量为400ml的情况下，例如流速为10～130ml/min、转速为100～2500rpm是优选的。

就低比重层27而言，从利用管等连接的流路B穿过，使用泵等，直接流出至低比重层贮存槽27b而被保存。就高比重层26而言，从利用管等连接的流路C穿过，直接流出至高比重层贮存槽26b而被保存。或者，也可以改变离心分离条件，对血小板PLT、白细胞WBC及胆固醇晶体Cr利用各自的比重之差进行分离。

接着，作为第2分离步骤，进行利用大小之差对脂溶性化合物与血液进行分离的步骤S7。

本实施方式中，胆固醇晶体浓度大于第2混合液的第3混合液即主要包含大量血小板PLT、胆固醇晶体Cr及白细胞WBC的中比重层28从流体腔室流入部25a穿过而流入流体腔室25中。

流入的中比重层28在阶差部25c根据大小而分离，最小的血小板PLT首先流出，并从流路D穿过而流出至中比重层贮存槽28b，被保存。此外，大于白细胞WBC的胆固醇晶体Cr停留于阶差部25c的外缘侧流体腔室25的流入口25a侧，白细胞WBC在流出口25b侧聚集，因此能够对白细胞WBC与胆固醇晶体Cr进行分离。

就血细胞中最大的白细胞WBC和胆固醇晶体Cr而言，与其他血细胞相比，比重之差及大小之差较小，因此可以在回收血小板PLT后用生理盐水等清洗分离容器24等，在不分离的情况下进行回收。胆固醇晶体Cr、与血细胞成分、血浆Pla的分离不充分时，也可以进一步进行离心分离。

此处，进行对血细胞和脂溶性化合物分离的判断步骤S8，换言之，进行是否将可使用的血细胞成分返回至体内的判断。

也可以进行判断，是否将通过作为第1分离步骤的步骤S6而使得不含胆固醇晶体Cr或胆固醇晶体Cr的含量在容许范围内的、利用比重及/或大小而分离的、相当于第4混合液的血浆Pla及红细胞RBC返回至体内。

另外，关于通过第2分离步骤S7而从中比重层28分离回收的作为第6混合液的血小板PLT、白细胞WBC等中的未活化、不含胆固醇晶体Cr的物质，由于为自身血，因此可以返回体内，或者也可以进行与第1混合液混合的第2混合步骤。就第2混合步骤而言，具体地，可以使至少第4混合液和第6混合液中的任一种以上返回至作为第1混合液的体内血管内的血液中。

胆固醇晶体Cr大量残留的情况下，可以废弃，但如施予使白细胞WBC减少的药物的情况等，为了维持患者的免疫力，根据需要可进行用过滤器对血液成分和脂溶性化合物进行分离的步骤S9。或者，为了对微量的胆固醇晶体Cr进行进一步分离，可以使用图7所示的过滤器组装体，从胆固醇晶体浓度小的作为第4混合液的在第1分离步骤中分离得到的血浆Pla、红细胞RBC、或者作为第6混合液的在第2分离步骤中分离得到的血小板PLT、白细胞WBC中，进一步除去在比重或大小方面没有差异的胆固醇晶体Cr。

图7中示出过滤器组装体30的概略图。过滤器组装体30至少具有第1过滤器31，根据需要可以具有孔径或孔径分布不同的第2过滤器32、第3过滤器33、第4过滤器34、第5过滤器35。过滤器可以为平板、或中空纤维或立体地设置有折痕的褶皱结构，优选为平板形态。或者，可以使用多片具有相同的孔径或孔径分布的过滤器。或者，为了使更大型的晶体、作为细胞凝集体的血栓等高效地除去而防止堵塞，也可以使用孔径更大的过滤器作为预滤器。

过滤器可以为使用了高分子树脂的无纺布或利用相转化法由高分子溶液形成的多孔质膜或、由熔融成型利用拉伸法进行成型的微多孔质膜。作为材料，可以使用聚酯树脂、聚氨酯树脂、聚酰胺树脂、聚乙烯树脂、聚丙烯树脂等聚烯烃树脂、或有机硅树脂、聚四氟乙烯树脂等氟树脂、或它们的弹性体、聚合物合金或嵌段共聚物等。

或者，过滤器可以为用激光等在金属板中形成圆形的孔而得到过滤器，孔的入口可以为椭圆形、长圆形、纺锤形，或者也可以只是狭缝。就非圆形的孔而言，使得变形容易的活细胞易于通过，并阻止硬且长径比大的细长的胆固醇晶体Cr的通过，因此优选。

另外，过滤器的厚度方向上，孔径可以恒定，但为了使血细胞容易通过并阻止长径比大的胆固醇晶体Cr，优选平均直线距离短。平均直线距离相当于能够从孔通过的棒状晶体的最大长度。例如，在用激光进行穿孔的情况下，过滤器可以为改变了孔的深度或改变了角度等的过滤器。过滤器的材料为金属时，可以使用医疗用途中所用的已有材料，例如作为不锈钢合金，可以使用SUS304、SUS316、或镍钛合金、钴铬合金等，还可以将树脂与金属组合。

过滤器可以进一步设置外壳及具有血液的流入口和流出口的部分。脂溶性化合物为能够被吸附材料分离的物质时，过滤器可以与具有活性炭、离子交换树脂等吸附材料的柱并用。

通过导管治疗而产生的脂溶性化合物与血细胞的混合物、或血栓等细胞凝集体的混合物中，至少一部分的脂溶性化合物被第1过滤器31除去。

第1过滤器31具有第1孔，第1孔的至少90％以上具有大于活细胞中最大的白细胞WBC等、小于作为细胞的最小凝集体的血栓等、并且比胆固醇晶体Cr等脂溶性化合物中最大的脂溶性化合物小的孔径。

此处，过滤器的孔径可利用任意的方法测定，可以使用按照JIS K3832、用多孔计测得的孔径、最大孔径、平均孔径、孔径分布的值。过滤器的孔径可以使用例如由PMI公司制多孔计1500A测得的值。

第1过滤器31的第1孔的最大孔径优选为30μm以下，最小孔径为1μm以上。第1过滤器31的材料尤其优选为聚对苯二甲酸乙二醇酯树脂的无纺布。利用第1过滤器31，至少能够将可能使内径为0.1～0.2mm左右的细动脉闭塞的胆固醇晶体Cr的大部分除去。

或者，就对已通过步骤S6及S7使血小板PLT和红细胞RBC分离了的、大部分为白细胞WBC和胆固醇晶体Cr的混合物进行分离的过滤器而言，可以为孔径分布不同的过滤器的组合、例如孔径为5～30μm的过滤器与孔径为10～20μm的过滤器的组合。由此，能够将与白细胞WBC相比略大的胆固醇晶体Cr和略小的胆固醇晶体Cr高效地除去。

过滤器组装体30的在第1过滤器31的下游侧设置的第2过滤器32具有第2孔，第2孔的至少90％以上大于活细胞、例如红细胞RBC的最小变形直径。第2孔的至少90％以上具有比利用第1过滤器31除去至少一部分的大长度或大直径的脂溶性化合物晶体Cr后剩余的脂溶性化合物晶体的最大外径大的孔径，并且具有比最大长度短的平均直线距离。

此处所谓的最小变形直径，是指细胞以活的状态一边变形一边通过孔时的最小直径，例如红细胞RBC的情况下，为4～6μm。另外，平均直线距离是指能够通过孔的棒状晶体的最大长度，除去胆固醇晶体Cr时，平均直线距离为1～1000μm，优选为10～100μm。

具体而言，第2过滤器32的第2孔的最大孔径为20μm以下，最小孔径为0.1μm以上。进一步优选平均直线距离为9μm以上且小于200μm，更优选上述平均直线距离与上述平均孔径之比(平均直线距离/平均孔径)为1以上且小于10。

或者，可以使第2孔的至少90％以上大于红细胞RBC的最小变形直径。图7中，第2过滤器32的第2孔在过滤器内具有弯曲行进(非直线)的流路。因此，就第2孔而言，长径比大、不易变形的胆固醇晶体Cr变得难以通过。另一方面，由于孔径大于胆固醇晶体Cr的最大直径，因此，能够防止胆固醇晶体Cr将孔闭塞而堵塞导致血液滞留。

此外，由于活细胞能够变形，因此，即使第2孔不是圆形、而为椭圆形、长圆形、纺锤形或只是狭缝，活细胞也能够一边变形一边通过。另外，即使流路弯曲行进，血细胞也一边变形一边流动。因此，就大小、形状与血细胞相同的的胆固醇晶体Cr而言，在第2过滤器32中的通过时间比血细胞长。因此，能够用第2过滤器32来对胆固醇晶体Cr进行捕获，从而进一步减少血液中的胆固醇晶体Cr的含量。

过滤器组装体30的在上述第2过滤器32的下游侧设置的第3过滤器33具有第3孔，上述第3孔的至少90％以上具有下述孔径，所述孔径大于活细胞中最小的细胞，且大于利用上述第2过滤器32除去至少一部分的脂溶性化合物后剩余的上述脂溶性化合物的最小外径。更优选第3过滤器33的第3孔的孔径的90％为0.5～2μm。

具体而言，就第3过滤器33而言，能够使白细胞WBC和红细胞RBC基本不通过，但是使血小板PLT通过。

由于小于血细胞的胆固醇晶体Cr从第3过滤器33通过，因此能够从图中的血液成分E回收的白细胞WBC及红细胞RBC中基本不含胆固醇晶体Cr。

此外，过滤器组装体30可以设置孔径比血小板PLT的最小变形直径小的第4过滤器34。由此，能够将小于血小板PLT的胆固醇晶体Cr除去。通过将小于血小板PLT的胆固醇晶体Cr除去，从而能够从自血液成分回收的血小板PLT中除去最大长度为1μm以下的胆固醇晶体Cr。由此，从内径为7μm左右的下肢毛细血管通过、经过全身后流入肾脏时附着于肾小球而引起堵塞、可能引起炎症反应的胆固醇晶体Cr得以被减少。

此外，过滤器组装体30可以设置至少90％以上具有大于低比重脂蛋白、且小于血小板PLT的孔径的第5过滤器35。由此，可以从作为血液成分G被回收的血浆Pla中除去胆固醇晶体Cr，能够使用包含凝固因子等的血浆Pla而不废弃。

作为血液成分E被回收的血细胞根据需要也可以利用白细胞除去过滤器来除去白细胞WBC。由此，血液成分E可以以不含白细胞WBC的血细胞成分的形式回收并包含红细胞RBC。

在使血细胞·血浆Pla返回至体内的步骤10中，根据需要使减少了胆固醇晶体Cr的血细胞、血浆P1a返回至体内。步骤S11中，将脂溶性化合物废弃而结束导管的治疗。

如上所述，作为脂溶性化合物，以胆固醇晶体Cr为例进行了说明，但脂溶性化合物也可以为在药物涂层球囊导管、涂布了药物的支架上所涂布的抗癌剂或免疫抑制剂、或者抗癌剂或免疫抑制剂晶体或包含它们中的一种以上的混合物。

具体而言，脂溶性化合物可以为紫杉醇、胆固醇晶体、抗癌剂或免疫抑制剂的晶体或包含它们中的一种以上的混合物，若不包含胆固醇晶体，例如，脂溶性化合物可以为紫杉醇、依维莫司、比欧莫司、西罗莫司、他克莫司中的至少一种或者其晶体的混合物。

另外，过滤器的组合不限定于本实施方式，就组装体而言，可以为各过滤器的层叠体、按照各过滤器而具有独立的外壳，也可以为仅离心分离或单个过滤器组装体，也可以变更顺序。

血液与脂溶性化合物的离心分离中，可以以流入流体腔室25的物质成为高比重层27或低比重层26的方式进行适当调节。

血液与脂溶性化合物的分离优选与导管治疗同时进行或在导管治疗后立即进行，但可以至少在导管治疗结束后24小时以内进行。

在难以回收血液的情况下，可以在导管治疗之前、至少一个月以内自患者取出一部分血液并保存。该情况下，通过在将包含大量因导管治疗而产生的脂溶性化合物的血液取出后，将经保存的血液送回至患者，从而能够防止贫血、输血并发症、或削减施予药物的成本、防止施予药物的副作用。

SPECTRAOPTIA(注册商标)离心型血液成分分离装置能够使血液一边离心分离一边返回至体内，因此，例如可以一边在右桡动脉进行导管治疗、一边使血液从左臂的静脉返回体内。若取出的血液量少并且在治疗期间能够除去胆固醇晶体Cr，则也可以将血液注入至取出了血液的导管11中，使血液直接返回至血液被取出而为缺血状态的下肢动脉中，从而减少穿刺部位。

或者，本治疗方法可以用生理盐水来清洗血细胞，从而进一步除去附着的胆固醇晶体Cr。

上述中，针对本发明举出优选的实施方式进行了说明，但引导导管11及治疗用导管也可以从股动脉导入，或者也可以从臂的桡动脉导入。

本发明并不限定于上述实施方式，不言而喻，可以在不超出本发明的主旨的范围内进行各种变更。

Claims (10)

1.治疗方法，其特征在于，包括：

第1配置步骤，将第1导管的前端开口部至少配置于血管内的病变部及/或所述病变部附近，所述第1导管具有所述前端开口部、基端开口部、及将所述前端开口部与所述基端开口部之间连通的腔管，

通过所述配置步骤，将放出至所述血管内的脂溶性化合物从所述第1导管的所述前端开口部摄入，并从所述腔管穿过而自所述基端开口部取出至体外。

2.如权利要求1所述的治疗方法，其包括下述步骤：

第2配置步骤，将第2导管从所述第1导管的所述腔管穿过而配置于所述病变部，所述第2导管具有治疗部、前端开口部及基端开口部；

治疗步骤，使所述第2导管的所述治疗部工作从而对所述病变部进行治疗；和

将通过所述治疗而放出的所述脂溶性化合物从所述第2导管的前端开口部摄入，并从所述第2导管的所述腔管穿过而自所述第2导管的所述基端开口部取出至体外的步骤。

3.如权利要求1或2所述的治疗方法，其中，所述脂溶性化合物为从所述病变部放出的胆固醇晶体。

4.如权利要求2或3所述的治疗方法，其中，所述第1导管为引导导管，所述第2导管为药物涂层球囊导管，所述脂溶性化合物包含治疗所述病变部时从所述病变部流出的紫杉醇晶体、依维莫司晶体、比欧莫司晶体、西罗莫司晶体及他克莫司晶体中的至少一种。

5.分离方法，其特征在于，包括下述步骤：

准备包含比重及/或大小不同的两种以上的活细胞的第1混合液的步骤；

第1混合步骤，将所述第1混合液、与大小不同的两种以上的脂溶性化合物混合而形成第2混合液；

取出步骤，将所述第2混合液的至少一部分取出；

第1分离步骤，利用所述活细胞与所述脂溶性化合物的比重之差，从所述第2混合液分离成第3混合液和第4混合液，所述第3混合液中的所述脂溶性化合物的浓度大于所述第2混合液，所述第4混合液中的所述脂溶性化合物的浓度小于所述第2混合液；和

第2分离步骤，利用所述活细胞与所述脂溶性化合物的大小之差，从所述第3混合液分离成第5混合液和第6混合液，所述第5混合液中的所述脂溶性化合物的浓度大于所述第3混合液，所述第6混合液中的所述脂溶性化合物的浓度小于所述第3混合液。

6.如权利要求5所述的分离方法，其包括第2混合步骤，所述第2混合步骤是在所述第1混合液中，将第4混合液和第6混合液中的至少一者与所述第1混合液混合。

7.如权利要求5或6所述的分离方法，其中，所述第1混合液为血液，所述脂溶性化合物包含胆固醇晶体、紫杉醇晶体、依维莫司晶体、比欧莫司晶体、西罗莫司晶体及他克莫司晶体中的至少一种。

8.过滤器组装体，其特征在于，具有第1过滤器，所述第1过滤器从大小不同的两种以上的活细胞、与大小不同的两种以上的脂溶性化合物的混合液中除去至少一部分的所述脂溶性化合物，

所述第1过滤器具有多个第1孔，所述第1孔的至少90％以上具有大于所述活细胞中最大的活细胞、并且比所述脂溶性化合物中最大的脂溶性化合物小的孔径。

9.如权利要求8所述的过滤器组装体，其中，

所述过滤器组装体具有第2过滤器，

所述第2过滤器具有多个第2孔，所述第2孔的至少90％以上具有大于所述活细胞的最小变形直径、且比所述第1孔的孔径小的孔径，并且具有比所述第1孔的最大孔径短的平均直线距离，

所述最小变形直径为细胞以活的状态一边变形一边通过孔时的最小直径，

所述平均直线距离为能够从孔通过的棒状晶体的最大长度。

10.如权利要求8或9所述的组装体，其中，所述过滤器组装体具有第3过滤器，所述第3过滤器具有第3孔，所述第3孔的至少90％以上具有下述孔径，所述孔径大于所述活细胞中最小的活细胞，且大于利用所述第2过滤器除去至少一部分的脂溶性化合物后剩余的所述脂溶性化合物的最小外径。

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