CN111686168A - 一种用于治疗白癜风的外用药物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种用于治疗白癜风的外用药物，由以下质量份的药材为原料制备而成：黑芝麻5‑10份、白鲜皮4‑15份、大青叶1‑10份、桑葚3‑12份、补骨脂4‑12份、红花1‑6份、熟地黄30份。本发明所提供的用于治疗白癜风的外用药物疗程短、见效快、效果显著。

Description

一种用于治疗白癜风的外用药物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物领域，特别涉及一种用于治疗白癜风的外用药物及其制备方法。
背景技术
白癜风是临床比较多见的皮肤或黏膜局部色素减少或脱失所致的皮肤疾病，各机体皮肤部位均可发病，但摩擦频率高、日光直接照射部位皮肤为多发区。表现为皮肤或黏膜的色素减退或脱失斑，可局限于某一部位，也可泛发全身；可对称分布，也有一部分单侧沿皮节分布；皮损可逐渐变大、增多，也可长期维持不变；皮损处毛发可变白，部分白斑周围有色素增加带。
目前西医针对该疾病的治疗以药物方案为主，常用药包括卤米松、甲氧沙林等对该疾病具有良好的治疗效果，但是复发风险较高。中医中药针对白癜风的治疗研究较多，积累了大量临床经验。白癜风属于中医理论“白驳风”的范畴，其病因为肝肾不足、肝气郁结、气血虚亏以及血瘀阻络引发肌肤失养、气血失调产生白斑，故该病的治疗重点在于舒肝散郁、通络驱风、补肾养肝、调和气血及活血化瘀。
乳膏剂是外用制剂中的常见剂型，相比传统散剂等使用方便，刺激性小，毒副作用少，直接将药物以乳膏剂的形式进行经皮给药之后，便于涂布用药，并且有利于提高用药顺应性。乳膏制备成本低，制备工艺简单，质量易控，可实现大规模生产，具有较大的经济效益。
发明内容
本发明的目的在于提供一种疗程短、见效快、效果显著的用于治疗白癜风的外用药物——消白灵乳膏。
本发明所提供的用于治疗白癜风的外用药物，由以下质量份的药材为原料制备而成：黑芝麻5-10份、白鲜皮4-15份、大青叶1-10份、桑葚3-12份、补骨脂4-12份、红花1-6份、熟地黄30份；
具体地，所述用于治疗白癜风的外用药物，由以下质量份的药材为原料制备而成：黑芝麻6份；白鲜皮5份；大青叶3份；桑葚6份；补骨脂6份：红花2份；熟地黄30份。
上述用于治疗白癜风的外用乳膏通过包括如下步骤的方法制备得到：
1)将黑芝麻、白鲜皮、大青叶、桑葚、补骨脂、红花和熟地黄分别粉碎、过筛后混匀，用质量浓度60-75％的乙醇加热回流提取得到醇提液，醇提液挥干乙醇后，浓缩；
2)将步骤1)中制得的浓缩液溶于蒸馏水中，得到含药蒸馏水；
3)将乳膏基质中的油相加热熔融并搅拌均匀，得到油相；
4)将甘油、三乙醇胺、蒸馏水和步骤2)获得的含药蒸馏水加热搅拌均匀，得到水相；
5)将步骤4)制得的水相逐渐加入步骤3)制得的油相中，边加边搅拌至冷凝，即得。
上述方法步骤1)中，药材总量与质量浓度为60-75％乙醇的质量比可为1:6-12；
所述加热回流提取的温度可为80-90℃；
所述加热回流提取的时间可为30-90min；
上述方法步骤1)中，所述浓缩后以生药量计可为(0.5～1)g·mL-1，具体可为1g·mL-1；
上述方法步骤2)中，所述浓缩液与蒸馏水的质量比可为1:2-8；
上述方法步骤3)中，所述乳膏基质中的油相包括：硬脂酸，单硬脂酸甘油酯，液体石蜡，肉豆蔻酸异丙酯(IPM)；
所述乳膏基质的油相加热温度可为75-85℃；
所述乳膏基质的油相各物质的质量份数可为：硬脂酸4-7份，单硬脂酸甘油酯1.2-3.5份，肉豆蔻酸异丙酯3-5份，液体石蜡1.6份；
上述方法步骤4)中，甘油、三乙醇胺、含药蒸馏水和蒸馏水的质量份数可为：甘油5份，三乙醇胺0.2-1份，含药蒸馏水50-80份，蒸馏水为体系余量；
上述方法步骤4)中还可进一步加入防腐剂，所述防腐剂为：苯氧乙醇、尼泊金乙酯中的一种或两种；按质量份计，尼泊金乙酯可为0.1-1份，苯氧乙醇可为0.1-1份；具体地，所述防腐剂可为0.5份的苯氧乙醇。
所述加热温度可为75-85℃；
上述方法步骤5)中，所述油相与水相的质量份数可为：油相1份，水相5-7份。
上述用于治疗白癜风的外用乳膏中各组分的质量份数具体可为：乳膏基质油相各基质具体可为硬脂酸6份、单硬脂酸甘油酯2.5份，液体石蜡1.6份，肉豆蔻酸异丙酯5份；水相中各基质具体可为：甘油5份，三乙醇胺0.5份，苯氧乙醇0.5份，含药蒸馏水50份，蒸馏水28.9份。
本发明的用于治疗白癜风的软膏，以中药为有效成分，通过提取技术实现有效成分的富集，加入促进吸收的助剂，提高了有效成分的利用度。制备的软膏使用方便，患者使用治疗效果明显。
附图说明
图1为豚鼠实验性白癜风模型的建立，其中a为正常对照组；b为模型组；c为消白灵乳膏组；
图2为给药后豚鼠皮肤情况，其中A为正常对照组，B为模型对照组，C为消白灵乳膏组；
图3为正常对照组病理结果图；
图4为模型对照组病理结果图；
图5为给药组病理结果图；
图6为患者1涂抹药膏后的肤色情况；
图7为患者2初诊照片及外用软膏前、外用中药软膏后的肤色情况，从左往右；
图8为患者3外用中药软膏前、外用中药软膏后的肤色情况，从左往右；
图9为患者4外用中药软膏前、外用中药软膏一月后的肤色情况，从左往右；
图10为患者5外用中药软膏前、外用中药软膏二周后的肤色情况，从左往右；
图11为患者8外用中药软膏3个疗程(三个月)后的肤色情况；
图12为患者9外用中药软膏前、外用中药软膏1个疗程后的肤色情况。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中，药材：黑芝麻(河北全泰药业有限公司，批号：20140012)，白鲜皮(河北全泰药业有限公司，批号：20140012)，大青叶(河北全泰药业有限公司，批号：20140012)，桑葚(河北全泰药业有限公司，批号：20140012)，补骨脂(河北全泰药业有限公司，批号：20140012)，红花(河北全泰药业有限公司，批号：20140303)，熟地黄(河北全泰药业有限公司，批号：20140012)。
单硬脂酸甘油酯(天津市光复精细化工研究所，批号：2017519)，硬脂酸(天津市光复精细化工研究所，批号：20180305)，三乙醇胺(天津市天力化学试剂有限公司，批号：20171008)，液体石蜡(天津市光复精细化工研究所，批号：20180318)，肉豆蔻酸异丙酯(麦克林，批号：C10230397)，丙三醇(天津市风船化学试剂科技有限公司，批号：20180528)，尼泊金乙酯(国药集团化学试剂有限公司，批号：20160115)，氢醌(山东西亚化学工业有限公司，批号：M26818070)；硫化钠：(山东西亚化学工业有限公司，批号：M3630)，氯化钠(天津市光复科技发展有限公司，批号：20160802)，水合氯醛(成都市新都区木兰镇工业开发区，批号:2015090601)，甲醛(天津市致远化学试剂有限公司，批号：2017050185)，胆碱酯酶(CHE)、单胺氧化酶(MAO)、酪氨酸酶(TYR)试剂盒：南京建成生物工程研究所。
下述实施例中，JA5003分析天平(上海舜宇恒平科学仪器有限公司)，781-型磁力加热搅拌器(江苏省金坛市荣华仪器制造有限公司)，TGL18M台式高速离心机(湖南湖立科学仪器有限公司)，PHS-3C型PH计(上海仪电科学仪器股份有限公司)，BGZ-76电热鼓风干燥机(上海博讯实业有限公司医疗设备厂)，KQ5200DE型数控超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)，LHS-100CH恒温恒湿箱(上海恒科技有限公司)。酶标仪(北京普朗新技术有限公司，型号：DNM-9602)，涡旋仪(上海萌睿生物科技有限公司，型号VB4C020371)，紫外可见分光光度计(普析TU-1810紫外可见分光光度计)，石蜡包埋机：(英国Shandon，Histocentre3)，石蜡切片机：(英国Shandon，Finesse 325)，全自动组织脱水机：(英国Shandon，Excelsior)，荧光显微成像系统：(日本Olympus公司，BX53)。
下述实例中，SPF级花斑豚鼠30只，雌雄各半，体重均为180～200g，购自上海市实验动物质量监督检验站。白癜风患者来自山西中医药大学附属医院。
实施例1、消白灵乳膏的制备
以制备10000g乳膏为例
(1)中药药材的提取
按质量比例称取药材(黑芝麻168g、白鲜皮140g、大青叶84g、桑葚168g、补骨脂168g、红花56g、熟地黄840g)粉碎、过筛、混匀，用10倍(质量比)的质量浓度75％乙醇在80℃的条件下加热回流提取60min，得到醇提液后于80℃水浴锅上浓缩至以生药量计相当于1g·mL-1。
(2)消白灵乳膏的制备
取步骤1所得浓缩液1500g用蒸馏水3500g溶解稀释过滤得到含药蒸馏水(5000g)。制备乳膏基质中油相，具体为硬脂酸600g，单硬脂酸甘油酯250g，肉豆蔻酸异丙酯500g，液体石蜡160g中，于80℃水浴锅上加热熔融并搅拌均匀，另取水相(甘油500g，三乙醇胺50g，苯氧乙醇50g，含药蒸馏水5000g，蒸馏水2890g，)置于80℃水浴锅上加热搅拌均匀，将水相逐渐加入油相中，边加边搅拌至冷凝即得。
(3)消白灵乳膏稳定性考察
取消白灵乳膏(经步骤2制备得到)进行耐热稳定性、耐寒稳定性、离心稳定性试验。具体试验方法如下。
耐热稳定性实验：取消白灵乳膏分别装于6支10mL离心管中，随机取其中3支于54℃烘箱中放置24h，另3支室温放置相同时间。取出后观察对比，两个条件下的消白灵乳膏无分层或变色。
耐寒稳定性实验：取消白灵乳膏分别装于6支10mL离心管中，随机取其中3支于-20℃冰箱中放置24h，另3支室温放置相同时间。-20℃取出先恢复至室温再进行观察对比，两个条件下的消白灵乳膏无分层或变色。
离心稳定性实验：将消白灵乳膏装于2mL的离心管中，于5000r/min离心20min后取出，观察未出现分层。
实施例2、消白灵乳膏对白癜风豚鼠的影响
1、方法
动物模型的建立：选取花斑豚鼠30只，在背部皮肤无破损的部分，用电动剃毛刀剃去面积4cm×4cm，然后随机分成3组，分为正常对照组、模型对照组、消白灵乳膏组。正常对照组在脱毛区涂1g纯化水，每天两次，间隔大于5h，作为空白对照，连续30d。模型对照组和消白灵乳膏组在脱毛区凃与正常对照组7％的对苯二酚(氢醌)溶液1g制备实验性白癜风动物模型，每天两次，间隔大于5h，连续12d，观察造模情况并拍照记录。之后，模型对照组在脱毛区凃5％的对苯二酚(氢醌)溶液1g，每天上午一次，下午凃纯化水溶液1g，间隔大于5h，连续18d，观察所制备白癜风模型情况。消白灵乳膏组在脱毛区凃7％的对苯二酚(氢醌)溶液1g，每天上午一次，下午凃消白灵乳膏(实施例中制备)1g，间隔大于5h，连续18d，观察所制备的实验性豚鼠模型白癜风的消退情况。实验期间需每隔三天用8％的硫化钠对所有豚鼠模型的给药部位进行脱毛处理，且每隔三天拍照记录皮肤情况。
豚鼠皮肤判断标准：以豚鼠给药部位皮肤中心4cm×4cm为观察部位，以正常对照组豚鼠的皮肤颜色为参考，若是豚鼠背部观察区皮肤呈黑色，记作3分，豚鼠背部观察区皮肤呈棕黑色或棕色，记作2分，背部观察区皮肤呈棕黄色，记作1分，若观察区皮肤为黄色或着为白色，记作0分。
指标测定：在建立白癜风模型并给药18d后，心脏取血并离心3000r/min(15min)，分取上清液，按照各种酶试剂盒的说明分别对豚鼠血清中酪氨酸酶、胆碱酯酶和单胺氧化酶进行含量测定。皮肤组织进行病理学检查。
2、统计学分析方法
本实验用均数±标准差(x±s)的方式表示并，使用GraphPad Prism软件对实验数据进行统计学处理和分析，P<0.05有统计学差异。
3、结果与讨论
豚鼠实验性白癜风模型的建立：正常对照组豚鼠经过12天纯化水涂抹后，皮肤光滑柔软，没有明显病变；模型对照组和消白灵乳膏组豚鼠在涂抹7％对苯二酚12天后，背部脱毛处皮肤逐渐变得僵硬、粗糙，且伴有白色的斑点出现，如图1所示。
豚鼠给药后皮肤的变化：正常对照组豚鼠皮肤依旧没有变化，光滑没有白斑；而模型对照组豚鼠造模处皮肤僵硬，出现白斑且没有消失；消白灵乳膏组豚鼠造模处皮肤逐渐柔软，皮损处复色，白斑面积减少并逐渐消失，甚至恢复到正常对照组水平。计算出各组豚鼠的色沉积分。
皮肤情况如图2所示，色沉积分见下表1，正常对照组相比，P<0.05；与模型对照组对比，P<0.05，对比消白灵乳膏组和正常对照组发现P>0.05，说明两组之间没有统计学差异。由以上可以得出中消白灵乳膏治疗白癜风豚鼠有良好的效果。
表1各组实验动物色沉积分对比
Figure BDA0002587113430000061
注：正常对照组相比，△P<0.05；与模型对照组对比，*P<0.05
消白灵乳膏对酪氨酸酶活性的影响：按照酪氨酸酶试剂盒的说明书测出各组豚鼠血清中酪氨酸酶的活性，并且计算出各组之间的差异性。测得各组豚鼠血清酪氨酸酶活性如表2。模型对照组与正常对照组相比，两组豚鼠血清中的酪氨酸酶活性没有统计学差异(P>0.05)，消白灵乳膏组与模型对照组豚鼠相比，两组豚鼠血清中酪氨酸酶活性没有统计学差异(P>0.05)。说明该模型动物血清中酪氨酸酶活性变化不显著。
表2各组酪氨酸酶活性
Figure BDA0002587113430000062
消白灵乳膏对豚鼠血清中MAO和CHE活力的影响：由表3可见，模型对照组豚鼠血清中MAO的含量有明显升高，与正常对照组相比，有极显著差异。消白灵乳膏组豚鼠血清中MAO的含量比模型对照组低，两者相比，有极显著性差异。模型对照组豚鼠血清中CHE的含量明显升高，与正常对照组相比，有极显著性差异。消白灵乳膏组豚鼠血清中CHE的含量与模型对照组显著降低，两者有极显著性差异。结果说明消白灵乳膏能显著降低白癜风模型豚鼠血清中MAO和CHE的活力。
表3消白灵乳膏对白癜风豚鼠血清CHE和MAO活力的影响
Figure BDA0002587113430000071
注:与正常对照组比较，ΔΔP＜0.01；与模型对照组比较，**P＜0.01
病理结果：正常对照组皮肤未见异常；模型对照组表皮颗粒层增厚，细胞内颗粒增多，棘细胞层增厚严重；消白灵乳膏组也可见表皮颗粒层增厚，细胞内颗粒增多，棘细胞层增厚，但程度较模型组有所减轻。结果见图3-图5所示。
为了验证本发明外用中药对于白癜风的治疗效果，进行如下临床试验：
1、临床资料
在山西中医药大学附属医院选取100例典型白癜风患者。患者包括男性50例，女性50例；年龄在5-50岁之间，平均年龄38岁；患病时间为1～10年，平均患病时间是3年。主要症状：皮损为色素脱失斑，常为乳白色，表明光滑无皮疹；白斑界限清楚，边缘色素较正常皮肤增加，白斑内毛发正常或变白；排除其他皮肤病。
2、治疗方法
患者使用本发明实施例1所制备的消白灵软膏涂抹患部，每日3次，每次间隔4小时，涂抹后轻轻按摩直至药物被吸收，涂抹1个月为1个疗程，连续使用3个疗程。临床试验期间禁止使用其他药物。
3、疗效标准
治愈：白斑全部消退，皮肤肤色恢复正常
显效：白斑消退大于50％，肤色明显好转
有效：白斑消退小于50％，肤色相比治疗前有好转
无效：白斑无消退，或有加重趋势
4、治疗效果
临床实验结果见表4，结果表明实施例1中所述消白灵乳膏对山西中医药大学附属医院白癜风患者的总有效率达到74％，说明山西中医药大学附属医院白癜风患者按照本发明治疗方法使用后，有20％的患者白斑完全消失或白斑消退大于50％，进一步说明本发明所制备的用于治疗白癜风的消白灵乳膏疗程短，见效快。
表4消白灵乳膏的疗效
Figure BDA0002587113430000081
其中上述患者中一些典型患者如下所述：
患者1：陈XX，男，5岁，患有白癜风2年，曾交替使用“他克莫司、氯米松、达力士”软膏治疗，光疗(窄谱中波紫外光)，口服“槐杞黄颗粒”、“匹多莫德颗粒”治疗，皮损较前未见明显改善，周围皮肤色素较前加深。使用本发明药物涂抹患处1个疗程后，白斑明显消退，患处肤色明显改观(图6所示)。
患者2：郭XX，男，23岁，患有白癜风1年，左手手指、鱼际处、右手拇指可见小面积白色片状斑，右侧胯部、小腹部、腹股沟处可见大面积白色片状斑，境界清楚，状如地图，使用本发明药物涂抹患处1个疗程后，白斑明显消退，患处肤色明显改观(图7)。
患者3：韩XX，女，50岁，患有白癜风5个月，颜面部可见数块小块白斑，边界较清，状如地图；腰背部可见一大小约5×10cm左右椭圆形白斑，边界清楚，使用本发明药物涂抹患处1个疗程后，白斑明显消退，患处肤色明显改观(图8)。
患者4：李X，女，23岁，患有白癜风3年，曾接受光疗(窄谱中波紫外光)，左侧足部、踝部可见小面积白片状斑，境界清楚，状如地图，使用本发明药物涂抹患处1个疗程后，白斑明显消退，患处肤色明显改观(图9)。
患者5：刘XX，女，11岁，患有白癜风半年，曾接受光疗(窄谱中波紫外光)，左侧足部、踝部可见小面积白片状斑，境界清楚，状如地图，使用本发明药物涂抹患处1个疗程后，白斑明显消退，患处肤色明显改观(图10)。
患者6：张XX，女，30岁，患有白癜风10年，曾口服中药治疗，效果不甚理想，右侧太阳穴处及右侧大腿前侧条索状白色片状斑，边界清楚，状如地图。使用本发明药物涂抹患处1个疗程后，白斑明显消退，患处肤色明显改观。
患者7：张xx，男，39岁，患有白癜风4年，曾外用白肤康进行治疗，左手手指、鱼际处、右手拇指可见小面积白色片状斑，右侧胯部、小腹部、腹股沟处可见大面积白色片状斑，境界清楚，状如地图。使用本发明药物涂抹患处1个疗程后，白斑明显消退，患处肤色明显改观。
患者8：赵XX，男，26岁，患有白癜风3个月，左上肢前臂伸侧可见一小面积片状白斑，边界较清，状如地图。使用本发明药物涂抹患处1个疗程后，白斑明显消退，患处肤色明显改观。(图11)
患者9：赵XX，女，51岁，患有白癜风1年余，曾接受光疗(窄谱中波紫外光)，外用卡波三醇、他克莫司等软膏治疗，效果不甚理想，头面部、手指、四肢、背部及会阴处均可见大小不等的白色片状斑，境界清楚，状如地图。使用本发明药物涂抹患处1个疗程后，白斑明显消退，患处肤色明显改观。(图12)

Claims (8)

1.一种用于治疗白癜风的外用药物，由以下质量份的药材为原料制备而成：
黑芝麻5-10份、白鲜皮4-15份、大青叶1-10份、桑葚3-12份、补骨脂4-12份、红花1-6份、熟地黄30份。
2.根据权利要求1所述的外用药物，其特征在于：所述用于治疗白癜风的外用药物，由以下质量比的药材为原料制备而成：黑芝麻6份；白鲜皮5份；大青叶3份；桑葚6份；补骨脂6份：红花2份；熟地黄30份。
3.制备权利要求1或2所述的用于治疗白癜风的外用药物的方法，包括如下步骤：
1)将黑芝麻、白鲜皮、大青叶、桑葚、补骨脂、红花和熟地黄分别粉碎、过筛后混匀，用质量浓度60-75％的乙醇加热回流提取，得到醇提液，挥干乙醇后，浓缩；
2)将步骤1)中制得的浓缩液溶于蒸馏水中，得到含药蒸馏水；
3)将乳膏基质中的油相加热熔融并搅拌均匀，得到油相；
4)将甘油、三乙醇胺、蒸馏水和步骤2)获得的含药蒸馏水加热搅拌均匀，得到水相；
5)将步骤4)制得的水相逐渐加入步骤3)制得的油相中，边加边搅拌至冷凝，即得。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤1)中，药材总量与乙醇的质量比为1:6-12；
所述加热回流提取的温度为80-90℃；
所述加热回流提取的时间为30-90min；
所述浓缩后以生药量计为(0.5～1)g·mL-1。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于：步骤2)中，所述浓缩液与蒸馏水的质量比为1:2-8。
6.根据权利要求3-5中任一项所述的方法，其特征在于：步骤3)中，所述乳膏基质油相包括：硬脂酸，单硬脂酸甘油酯，液体石蜡，肉豆蔻酸异丙酯；
其中，按质量份计，各组分的含量依次为：硬脂酸4-7份，单硬脂酸甘油酯1.2-3.5份，肉豆蔻酸异丙酯3-5份，液体石蜡1.6份。
7.根据权利要求3-6中任一项所述的方法，其特征在于：步骤4)中，甘油、三乙醇胺、含药蒸馏水和蒸馏水的质量份数为：甘油5份，三乙醇胺0.2-1份，含药蒸馏水50-80份，蒸馏水为体系余量。
8.根据权利要求3-7中任一项所述的方法，其特征在于：步骤4)中还进一步加入防腐剂，所述防腐剂包括：苯氧乙醇、尼泊金乙酯中的一种或两种；
按质量份计，尼泊金乙酯为0-1份，苯氧乙醇为0-1份。
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