CN111662568A - 一种七甲川吲哚花菁染料的制备方法以及该染料的用途 - Google Patents
一种七甲川吲哚花菁染料的制备方法以及该染料的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本申请公开了一种七甲川吲哚花菁染料的制备方法以及该染料的用途，属于多甲川吲哚花菁染料及其制备领域。所述方法包括以下步骤：1)将含有2,3,3‑三甲基吲哚衍生物和亲核取代化合物的原料在真空条件下升温反应，得到有机铵盐；2)将含有步骤1)中得到的有机铵盐和环烯衍生物的溶液在封闭条件下升温反应。所述七甲川吲哚花菁染料的结构式如式(I)所示：
Description
技术领域
本申请涉及一种七甲川吲哚花菁染料的制备方法以及该染料的用途，属于多甲川吲哚花菁染料及其制备领域。
背景技术
七甲川花菁染料中的吲哚菁绿是唯一被美国食品药品监督管理局批准可用于临床显影光热治疗的近红外染料，其衍生物新吲哚菁绿属于七甲川吲哚花菁染料中的一种。这一类染料在808nm附近的近红外光区具有较强的吸收效果，其可作为其他医学诊疗方法(例如MRI、PET、SPECT、超声回波扫描技术、放射摄影术和断层摄影术)的互补成像技术，同时也用做光热治疗的光敏剂，在生命科学和生物医学研究中具有重要的研究价值和应用价值。
七甲川吲哚花菁染料具有多个可改性位点，可大大拓展此类染料与小分子药物等的联合使用。目前，市面所售的七甲川吲哚花菁仅新吲哚菁绿(IR-820)一种，且纯度低(80％)、售价高(1324元/g)。同时，其不同衍生物的生产纯化过程需要进行大量条件筛选且耗费大量有机溶剂，并且所选用的溶剂大多为高毒性溶剂，如邻二氯苯、甲苯、苯等。因此，本领域需要开发一种新的适用于工业化、低毒、绿色的七甲川吲哚花菁染料的制备纯化方法，从而实现此类染料的高效、低成本、低毒性的制备。
发明内容
根据本申请的一个方面，提供了一种七甲川吲哚花菁染料的制备方法，该方法的合成路线短、溶剂绿色、工艺简单、无需贵金属催化、产率高、单次反应量大，可极大地提高此类染料的制备效率，实现低成本批量生产；另外，该方法的普适性强，可用于制备多种结构类型的七甲川吲哚花菁染料。
所述七甲川吲哚花菁染料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将含有2,3,3-三甲基吲哚衍生物和亲核取代化合物的原料在真空条件下，在80～130℃下反应4～24小时，得到有机铵盐；
其中，所述2,3,3-三甲基吲哚衍生物的结构式如式(III-1)所示：
所述亲核取代化合物选自具有结构式如式(III-2)、式(III-3)或式(III-4)所示的化合物中的至少一种：
式(III-2)中，R1选自氢、甲基、甲氧基、羟基、羧基、酰胺基、磺酸基、酯基、炔基或氨基，a选自大于0且小于等于14的整数，X选自氟、氯、溴、碘或高氯酸根；式(III-3)中，R2选自
c选自1至13的整数；式(III-4)中，R3选自氢、甲基、甲氧基、羟基、羧基、酰胺基、磺酸基、酯基、炔基或氨基，b选自0至7的整数，X选自氟、氯、溴、碘或高氯酸根；
所述有机铵盐的结构式如式(III-5)、式(III-6)或式(III-7)所示：
式(III-5)中，R1、a和X的定义与式(III-2)中所述相同，m＝1；式(III-6)中，R2'选自羧酸根或磺酸根，c的定义与式(III-3)中所述相同；式(III-7)中，R3、b和X的定义与式(III-4)中所述相同，m＝1；
2)将含有步骤1)中得到的有机铵盐和环烯衍生物的溶液在封闭条件下，在50～80℃下反应8～48小时，得到所述七甲川吲哚花菁染料；
其中，所述环烯衍生物的结构式如式(III-8)所示：
式(III-8)中，A选自亚乙基、直链亚丙基或直链亚丁基。
可选地，所述环烯衍生物的结构式如式(III-8-1)、式(III-8-2)或式(III-8-3)所示：
可选地，所述步骤1)中，2,3,3-三甲基吲哚衍生物与亲核取代化合物的摩尔比为1:1～1:12。
可选地，所述2,3,3-三甲基吲哚衍生物与所述亲核取代化合物的摩尔比的上限选自1:12、1:11、1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2，下限选自1:1、1:1.5、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11。
优选地，所述2,3,3-三甲基吲哚衍生物与所述亲核取代化合物的摩尔比为1:1～1:2。
更优选地，所述2,3,3-三甲基吲哚衍生物与所述亲核取代化合物的摩尔比为1:1.5。
可选地，所述步骤1)的反应温度的上限选自130℃、125℃、120℃、115℃、110℃、105℃、100℃、95℃、90℃，下限选自80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃；反应时间的上限选自24小时、23小时、22小时、20小时、18小时、16小时、15小时、14小时、12小时、10小时、5小时，下限选自4小时、5小时、8小时、10小时、12小时、14小时、15小时、16小时、18小时、20小时、22小时、23小时。
优选地，所述步骤1)的反应条件为在100～120℃下反应8～16小时。
更优选地，所述反应条件为在110～120℃下反应10～14小时。
特别优选地，所述反应条件为在120℃下反应12小时。
可选地，所述步骤1)中的反应在封闭条件下进行。
可选地，所述步骤1)中的真空条件为压力2～200Pa。
可选地，所述真空条件的压力上限选自200Pa、175Pa、150Pa、125Pa、100Pa、75Pa、50Pa、40Pa、30Pa、20Pa、10Pa、9Pa、8Pa、7Pa、6Pa、5Pa、4Pa、3Pa，下限选自2Pa、3Pa、4Pa、5Pa、6Pa、7Pa、8Pa、9Pa、10Pa、20Pa、30Pa、40Pa、50Pa、75Pa、100Pa、125Pa、150Pa、175Pa。
优选地，所述真空条件为压力5～50Pa。
更优选地，所述真空条件为压力10Pa。
在根据本申请的方法中，对于步骤1)中除反应物外是否还使用反应介质没有特别限制，只要所述反应物能够完成步骤1)的反应即可。即，在如上所述的步骤1)的反应条件下，当反应体系中存在液相时(例如，在至少部分反应物为液态的情况下)，无需使用反应介质；或者仍可使用反应介质。
可选地，出于例如环保和安全的目的，所述反应介质为基于醇的反应介质。
优选地，所述反应介质选自甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇、丙三醇、丁醇和丁二醇中的至少一种。
可选地，所述步骤2)中，环烯衍生物与有机铵盐的摩尔比为1:2～1:6。
可选地，所述环烯衍生物与所述有机铵盐的摩尔比上限选自1:6、1:5.5、1:5、1:4.5、1:4、1:3.8、1:3.5、1:3.4、1:3.2、1:3、1:2.8、1:2.5、1:2.4、1:2.2、1:2.1，下限选自1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.4、1:2.5、1:2.8、1:3、1:3.2、1:3.4、1:3.5、1:3.8、1:4、1:4.5、1:5、1:5.5。
优选地，所述环烯衍生物与所述有机铵盐的摩尔比为1:2～1:3。
更优选地，所述环烯衍生物与所述有机铵盐的摩尔比为1:2.5。
可选地，所述步骤2)的反应温度的上限选自80℃、75℃、70℃、65℃、60℃、55℃，下限选自50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃；反应时间的上限选自48小时、38小时、35小时、32小时、30小时、28小时、24小时、20小时、18小时、15小时、10小时，下限选自8小时、10小时、15小时、18小时、20小时、24小时、28小时、30小时、32小时、35小时、38小时。
优选地，所述步骤2)的反应条件为在60～80℃下反应10～30小时。
更优选地，所述反应条件为在70～80℃下反应10～30小时。
更优选地，所述反应条件为在70～80℃下反应15～28小时。
特别优选地，所述反应条件为在75℃下反应24小时。
可选地，所述步骤2)中，在反应后加入沉淀剂，在1～10℃下保持12～48小时后抽滤，得到所述七甲川吲哚花菁染料。
可选地，所述步骤2)中，加入沉淀剂后保持的温度的上限选自10℃、9℃、8℃、7℃、6℃、5℃、4℃、3℃、2℃，下限选自1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃；保持的时间的上限选自48小时、44小时、40小时、36小时、32小时、28小时、24小时、20小时、16小时，下限选自12小时、16小时、20小时、24小时、28小时、32小时、36小时、40小时、44小时。
优选地，所述步骤2)中，在反应后加入沉淀剂，在4℃下保持24小时后抽滤，得到所述七甲川吲哚花菁染料。
可选地，所述沉淀剂选自石油醚、乙醚、甲醚、丙醚和甲乙醚中的至少一种。
优选地，所述沉淀剂包括石油醚。
可选地，所述步骤2)中的溶液的溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇、丙三醇、丁醇和丁二醇中的至少一种。
优选地，所述溶剂选自甲醇、乙醇和丙醇中的至少一种。
因此，就溶剂而言，在根据本申请的方法的步骤1)中，取决于反应物的状态，可不使用溶剂，或者可使用溶剂并且选自醇类；在步骤2)中，可使用选自水和醇类的溶剂。与常规方法中使用的诸如甲苯、1,2-邻二氯苯的溶剂相比，本申请中可使用的溶剂更加环保、安全，并且对健康的损害更小。
根据本申请的另一个方面，提供了通过所述方法制备的七甲川吲哚花菁染料，该染料具有近红外光吸收、荧光显影的性能。
所述七甲川吲哚花菁染料的结构式如式(I)所示：
其中，R选自R1和R2中的一种；
当R为R1时，R'选自氢、甲基、甲氧基、羟基、羧基、酰胺基、磺酸基、酯基、炔基或氨基，a选自大于0且小于等于14的整数，X选自氟、氯、溴、碘或高氯酸根，m＝1，p＝0，A选自亚乙基、直链亚丙基或直链亚丁基；或
R'选自羧酸根或磺酸根，a选自大于0且小于等于14的整数，Y选自氢、钠或钾，m＝0，p＝1，A选自亚乙基、直链亚丙基或直链亚丁基；
当R为R2时，R"选自氢、甲基、甲氧基、羟基、羧基、酰胺基、磺酸基、酯基、炔基或氨基，b选自0至7的整数，X选自氟、氯、溴、碘或高氯酸根，m＝1，p＝0，A选自亚乙基、直链亚丙基或直链亚丁基；或
R"选自羧酸根或磺酸根，b选自0至7的整数，Y选自氢、钠或钾，m＝0，p＝1，A选自亚乙基、直链亚丙基或直链亚丁基。
可选地，所述七甲川吲哚花菁染料的结构式如式(I-1)、式(I-2)或式(I-3)所示：
可选地，式(I)中的R选自R1和R2中的一种；其中，
当R为R1时，R'选自氢、羧基或酯基，a选自2、4、6或8，X选自溴或碘，m＝1，p＝0，A选自亚乙基或直链亚丙基；或
R'选自羧酸根或磺酸根，a选自3、5、7或9，Y选自钠，m＝0，p＝1，A选自亚乙基或直链亚丙基；
当R为R2时，R"选自氢、羧基或酯基，b选自0、1、3或5，X选自溴或碘，m＝1，p＝0，A选自亚乙基或直链亚丙基；或
R"选自羧酸根或磺酸根，b选自0、1、3或5，Y选自钠，m＝0，p＝1，A选自亚乙基或直链亚丙基。
作为具体的实施方式，本申请中的七甲川吲哚花菁染料选自具有如下所示的结构式的化合物：
(1)当A为直链亚丙基，R选自R1，R'选自氢原子，a＝2，3，4，6，12时，所述七甲川吲哚花菁染料分别为具有结构式1～5的化合物；
(2)当A为直链亚丙基，R选自R1，R'选自羧酸根，a＝1，2，3，5时，所述七甲川吲哚花菁染料分别为具有结构式6～9的化合物；
(3)当A为直链亚丙基，R选自R1，R'选自乙酯基，a＝1，2，3，5时，所述七甲川吲哚花菁染料分别为具有结构式10～13的化合物；
(4)当A为直链亚丙基，R选自R1，R'选自羟基，a＝2，3，4，6时，所述七甲川吲哚花菁染料分别为具有结构式14～17的化合物；
(5)当A为直链亚丙基，R选自R1，R'选自甲氧基，a＝2，4，6时，所述七甲川吲哚花菁染料分别为具有结构式18～20的化合物；
(6)当A为直链亚丙基，R选自R1，R'选自酰胺基，a＝1，2，3，5时，所述七甲川吲哚花菁染料分别为具有结构式21～24的化合物；
(7)当A为直链亚丙基，R选自R2，R"选自氢原子，b＝0时，所述七甲川吲哚花菁染料为具有结构式25的化合物；
(8)当A为直链亚丙基，R选自R2，R"选自羧基，b＝0，1，3时，所述七甲川吲哚花菁染料分别为具有结构式26～28的化合物；
(9)当A为直链亚丙基，R选自R2，R"选自磺酸基，b＝0，1，4时，所述七甲川吲哚花菁染料分别为具有结构式29～31的化合物；
(10)当A为直链亚丙基，R选自R2，R"选自甲基，b＝0，1，3，5时，所述七甲川吲哚花菁染料分别为具有结构式32～35的化合物；
(11)当A为直链亚丙基，R选自R2，R"选自甲酯基，b＝0，1，3，5时，所述七甲川吲哚花菁染料分别为具有结构式36～39的化合物；
(12)当A为直链亚丙基，R选自R2，R"选自甲氧基，b＝0，1，3，4时，所述七甲川吲哚花菁染料分别为具有结构式40～43的化合物；
(13)当A为直链亚丙基，R选自R2，R"选自酰胺基，b＝0，1，2，3时，所述七甲川吲哚花菁染料分别为具有结构式44～47的化合物；
(14)当A为直链亚丙基，R选自R1，R'选自乙炔基，a＝3时，所述七甲川吲哚花菁染料为具有结构式48的化合物；
(15)当A为直链亚丙基，R选自R2，R"选自氨基，b＝0时，所述七甲川吲哚花菁染料为具有结构式49的化合物；
(16)当A为直链亚丙基，R选自R2，R"选自羟基，b＝0时，所述七甲川吲哚花菁染料为具有结构式50的化合物；
(17)当A为亚乙基，R选自R1，R'选自氢原子，a＝2，3，4，6，12时，所述七甲川吲哚花菁染料分别为具有结构式51～55的化合物；
(18)当A为亚乙基，R选自R1，R'选自羧酸根，a＝1，2，3，5时，所述七甲川吲哚花菁染料分别为具有结构式56～59的化合物；
(19)当A为亚乙基，R选自R1，R'选自乙酯基，a＝1，2，3，5时，所述七甲川吲哚花菁染料分别为具有结构式60～63的化合物；
(20)当A为亚乙基，R选自R1，R'选自羟基，a＝2，3，4，6时，所述七甲川吲哚花菁染料分别为具有结构式64～67的化合物；
(21)当A为亚乙基，R选自R1，R'选自甲氧基，a＝2，4，6时，所述七甲川吲哚花菁染料分别为具有结构式68～70的化合物；
(22)当A为亚乙基，R选自R1，R'选自酰胺基，a＝1，2，3，5时，所述七甲川吲哚花菁染料分别为具有结构式71～74的化合物；
(23)当A为亚乙基，R选自R2，R"选自氢原子，b＝0时，所述七甲川吲哚花菁染料为具有结构式75的化合物；
(24)当A为亚乙基，R选自R2，R"选自羧基，b＝0，1，3时，所述七甲川吲哚花菁染料分别为具有结构式76～78的化合物；
(25)当A为亚乙基，R选自R2，R"选自磺酸基，b＝0，1，4时，所述七甲川吲哚花菁染料分别为具有结构式79～81的化合物；
(26)当A为亚乙基，R选自R2，R"选自甲基，b＝0，1，3，5时，所述七甲川吲哚花菁染料分别为具有结构式82～85的化合物；
(27)当A为亚乙基，R选自R2，R"选自甲酯基，b＝0，1，3，5时，所述七甲川吲哚花菁染料分别为具有结构式86～89的化合物；
(28)当A为亚乙基，R选自R2，R"选自甲氧基，b＝0，1，3，4时，所述七甲川吲哚花菁染料分别为具有结构式90～93的化合物；
(29)当A为亚乙基，R选自R2，R"选自酰胺基，b＝0，1，2，3时，所述七甲川吲哚花菁染料分别为具有结构式94～97的化合物；
(30)当A为亚乙基，R选自R1，R'选自乙炔基，a＝3时，所述七甲川吲哚花菁染料为具有结构式98的化合物；
(31)当A为亚乙基，R选自R2，R"选自氨基，b＝0时，所述七甲川吲哚花菁染料为具有结构式99的化合物；
(32)当A为亚乙基，R选自R2，R"选自羟基，b＝0时，所述七甲川吲哚花菁染料为具有结构式100的化合物。
本申请涉及一种含N-脂族酸、N-脂族酯、N-脂族酰胺、N-脂族链烃、N-芳族酸、N-芳族酯、N-芳族酰胺或N-芳族链烃等侧链的七甲川吲哚花菁染料及其合成和纯化方法。所述七甲川吲哚花菁染料具有或单独具有近红外光吸收、荧光显影的性能。所述方法的合成路线短、溶剂绿色、工艺简单、无需贵金属催化、产率高、提纯方法简单无需层析柱分离且所耗溶剂少，极大地提高了此类染料的制备效率，可实现低成本批量生产，在七甲川吲哚花菁的生产及应用研究方面均具有重大意义。
可选地，通过本申请所述的方法制备的七甲川吲哚花菁染料的纯度大于90％。
可选地，通过本申请所述的方法制备的七甲川吲哚花菁染料的纯度为85～99.5％。
可选地，通过本申请所述的方法制备的七甲川吲哚花菁染料的纯度为90～99.5％。
可选地，通过本申请所述的方法制备的七甲川吲哚花菁染料的产率大于83.5％。
可选地，通过本申请所述的方法制备的七甲川吲哚花菁染料的产率为83.5～93.7％。
作为一种具体的实施方式，所述七甲川吲哚花菁染料的制备方法按照如下路线进行：
X选自卤素中的一种，优选为溴；R为由具有1至14个碳原子的直链亚烷基和端基组成的基团，所述端基选自氢、甲基、甲氧基、羟基、羧基、酰胺基、磺酸基、酯基、炔基或氨基；
其中，2,3,3-三甲基吲哚衍生物与作为亲核取代化合物的溴取代物X-R的摩尔比为1:1～1:12，优选为1:1.5；加热温度为80～130℃，优选为120℃；作为环烯衍生物的2-氯-1-甲酰-3-羟基亚甲基环烯与作为有机铵盐的N-取代物的摩尔比为1:2～1:4，优选为1:2.5；加热温度为50～80℃，优选为75℃。
作为一种具体的实施方式，所述七甲川吲哚花菁染料的制备方法包括以下步骤：
1)将2,3,3-三甲基吲哚衍生物和作为亲核取代化合物的溴取代物X-R充分混合后，在抽真空条件下加热反应，其中，2,3,3-三甲基吲哚衍生物与溴取代物的摩尔比为1:1～1:12，加热温度为80～130℃，反应时间为4～24小时；优选地，2,3,3-三甲基吲哚衍生物与溴取代物的摩尔比为1:1.5，加热温度为120℃，反应时间为12小时。
2)将作为环烯衍生物的2-氯-1-甲酰-3-羟基亚甲基环烯加入到步骤1)反应完的溶液中，在封闭条件下加热反应，反应后将反应液置于4℃冰箱中过夜后用沉淀剂进行沉淀，其中，2-氯-1-甲酰-3-羟基亚甲基环烯与作为有机铵盐的N-取代物的摩尔比为1:2～1:4，加热温度为50～80℃，反应时间为8～48小时；优选地，2-氯-1-甲酰-3-羟基亚甲基环烯与N-取代物的摩尔比为1:2.5，加热温度为75℃，反应时间为24小时。
根据本申请的又一个方面，提供了所述七甲川吲哚花菁染料的应用。
可选地，所述七甲川吲哚花菁染料应用于制备探针助剂，所述探针助剂包含通过上述方法制备的七甲川吲哚花菁染料中的至少一种。
可选地，所述七甲川吲哚花菁染料应用于制备近红外荧光探针。
可选地，所述近红外荧光探针包括小分子探针、纳米探针。
可选地，所述七甲川吲哚花菁染料应用于商标防伪、生物医学、环境监测、国防探测及其相关领域。
除非另行定义，本申请中使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟悉的含义相同。
本申请中，术语“烷基”意指烷烃化合物分子上失去任意一个氢原子而形成的基团；所述烷烃化合物包括环烷烃、直链烷烃、支链烷烃。
本申请中，术语“亚乙基”意指结构式为-CH2-CH2-的基团，“直链亚丙基”意指结构式为-CH2-CH2-CH2-的基团，“直链亚丁基”意指结构式为-CH2-CH2-CH2-CH2-的基团。
本申请中所有涉及数值范围的条件均可独立地选自所述数值范围内的任意点值。
本申请能够产生的有益效果包括：
1)本申请所提供的七甲川吲哚花菁染料，其具有可近红外光吸收、荧光显影的性能。
2)本申请所提供的七甲川吲哚花菁染料的制备方法，其合成路线短、溶剂绿色、工艺简单、无需贵金属催化、产率高、单次反应量大，可极大地提高此类染料的制备效率，实现低成本批量生产。
3)本申请所提供的七甲川吲哚花菁染料的制备方法，其制备得到的七甲川吲哚花菁染料的纯度高，纯度可高于90％。
4)本申请所提供的七甲川吲哚花菁染料的制备方法，其对于合成产物的结构具有更广泛的适用性，可实现对更多结构类型的产物的合成。
附图说明
图1为本申请实施例4制备的化合物C1的红外吸收谱图。
图2为本申请实施例4制备的化合物C1对小鼠静脉注射48小时后的体内成像效果图。
具体实施方式
如前所述，本申请涉及一种七甲川吲哚花菁染料的制备方法，包括以下步骤：将2,3,3-三甲基吲哚衍生物与亲核取代化合物反应得到有机铵盐；将有机铵盐、环烯衍生物混合于绿色有机溶剂中反应，反应后在产物中加入有机沉淀剂冷却静置过夜，即得所述七甲川吲哚花菁染料。所述方法合成路线短、工艺简单、无催化剂、产率高、提纯方法简单、原子利用率高且所耗有机溶剂少，极大地提高了此类染料的制备效率，可实现低成本批量生产，在七甲川吲哚花菁染料的生产及应用研究方面均具有重大意义。
另外，根据本申请的七甲川吲哚花菁染料的制备方法对于合成产物的结构具有更广泛的适用性，该方法在采用更环保的溶剂和更温和的反应条件的情况下，可实现对更多结构类型的产物的合成。
下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。
如无特别说明，本申请的实施例中的原料和试剂均通过商业途径购买。
本申请的实施例中的分析方法如下：
利用Thermo Nciolet 6700型红外光谱仪进行红外吸收光谱分析。
利用PerkinElmer Lanbda型紫外分光光度计进行紫外吸收光谱分析。
利用PerkinElmer IVIS Lumina LT型小动物成像仪进行体外荧光检测分析。
实施例1 合成化合物53
按照如下路线合成化合物53：
1)2,3,3-三甲基-1-(丁烷)-吲哚的合成
在反应器中加入摩尔比为1:1.5的2,3,3-三甲基吲哚和4-溴丁烷，封闭后抽至10Pa，加热至110℃后搅拌8小时，冷却至室温后抽滤所得产物，直接进行下一步反应。
2)化合物53的合成与提纯
在反应器中加入与步骤1)中得到的2,3,3-三甲基-1-(丁烷)-吲哚摩尔比为1:2.5的2-氯-1-甲酰-3-羟基亚甲基环戊烯，用甲醇完全溶解后，在封闭条件下加热至75℃反应24小时后降温至室温，将反应体系放入4℃冰箱中静置24小时，加入石油醚静置后抽滤，然后将所得的固体真空干燥，即为产物化合物53，产率为93.6％。
本实施例中得到的化合物53的纯度大于95％。
实施例2 合成化合物26
按照如下路线合成化合物26：
1)2,3,3-三甲基-1-(对甲基苯甲酸)-吲哚的合成
在反应器中加入摩尔比为1:1.5的2,3,3-三甲基吲哚和对溴甲基苯甲酸，封闭后抽至10Pa，加热至110℃后搅拌12小时，冷却至室温后抽滤所得产物，直接进行下一步反应。
2)化合物26的合成与提纯
在反应器中加入与步骤1)中得到的2,3,3-三甲基-1-(对甲基苯甲酸)-吲哚摩尔比为1:2.5的2-氯-1-甲酰-3羟基亚甲基环己烯，用甲醇完全溶解后，在封闭条件下加热至75℃反应24小时后降温至室温，将反应体系放入4℃冰箱中静置24小时，加入石油醚静置后抽滤，然后将所得的固体真空干燥，即为产物化合物26，产率为87.5％。
本实施例中得到的化合物26的纯度大于90％。
实施例3 合成化合物8
按照如下路线合成化合物8：
1)2,3,3-三甲基-1-(丁酸)-吲哚的合成
在反应器中加入摩尔比为1:1.5的2,3,3-三甲基吲哚和4-溴丁酸，封闭后抽至10Pa，加热至110℃后搅拌12小时，冷却至室温后抽滤所得产物，直接进行下一步反应。
2)化合物8的合成与提纯
在反应器中加入与步骤1)中得到的2,3,3-三甲基-1-(丁酸)-吲哚摩尔比为1:2.5的2-氯-1-甲酰-3羟基亚甲基环己烯，用甲醇完全溶解后，在封闭条件下加热至75℃反应24小时后降温至室温，将反应体系放入4℃冰箱中静置24小时，加入石油醚静置后抽滤，然后将所得的固体真空干燥，即为产物化合物8，产率为89.5％。
本实施例中得到的化合物8的纯度大于96％。
实施例4 合成化合物C1
按照如下路线合成化合物C1：
1)2,3,3-三甲基-1-(丁磺酸)-吲哚的合成
在反应器中加入摩尔比为1:1.5的2,3,3-三甲基吲哚和1,4-丁磺酸内酯，封闭后抽至10Pa，加热至110℃后搅拌12小时，冷却至室温后抽滤所得产物，直接进行下一步反应。
2)化合物C1的合成与提纯
在反应器中加入与步骤1)中得到的2,3,3-三甲基-1-(丁磺酸)-吲哚摩尔比为1:2.5的2-氯-1-甲酰-3羟基亚甲基环己烯，用甲醇完全溶解后，在封闭条件下加热至75℃反应24小时后降温至室温，将反应体系放入4℃冰箱中静置24小时，加入石油醚静置后抽滤，然后将所得固体真空干燥，即为产物化合物C1，产率为83.5％。
本实施例中得到的化合物C1的纯度大于95％。
实施例5 合成化合物12
按照如下路线合成化合物12：
1)2,3,3-三甲基-1-(丁酸乙酯)-吲哚的合成
在反应器中加入摩尔比为1:1.5的2,3,3-三甲基吲哚和4-溴丁酸乙酯，封闭后抽至10Pa，加热至110℃后搅拌12小时，冷却至室温后抽滤所得产物，直接进行下一步反应。
2)化合物12的合成与提纯
在反应器中加入与步骤1)中得到的2,3,3-三甲基-1-(丁酸乙酯)-吲哚摩尔比为1:2.5的2-氯-1-甲酰-3羟基亚甲基环己烯，用甲醇完全溶解后，在封闭条件下加热至75℃反应24小时后降温至室温，将反应体系放入4℃冰箱中静置24小时，加入石油醚静置后抽滤，然后将所得固体真空干燥，即为产物化合物12，产率为89.7％。
本实施例中得到的化合物12的纯度大于93％。
实施例6 合成化合物36
按照如下路线合成化合物36：
1)2,3,3-三甲基-1-(对甲基苯甲酸甲酯)-吲哚的合成
在反应器中加入摩尔比为1:1.5的2,3,3-三甲基吲哚和对溴甲基苯甲酸甲酯，封闭后抽至10Pa，加热至110℃后搅拌12小时，冷却至室温后抽滤所得产物，直接进行下一步反应。
2)化合物36的合成与提纯
在反应器中加入与步骤1)中得到的2,3,3-三甲基-1-(对甲基苯甲酸甲酯)-吲哚摩尔比为1:2.5的2-氯-1-甲酰-3羟基亚甲基环己烯，用甲醇完全溶解后，在封闭条件下加热至75℃反应24小时后降温至室温，将反应体系放入4℃冰箱中静置24小时，加入石油醚静置后抽滤，然后将所得的固体真空干燥，即为产物化合物36，产率为85.4％。
本实施例中得到的化合物36的纯度大于90％。
实施例7 合成化合物25
按照如下路线合成化合物25：
1)2,3,3-三甲基-1-(甲基苯)-吲哚的合成
在反应器中加入摩尔比为1:1.5的2,3,3-三甲基吲哚和溴甲基苯，封闭后抽至10Pa，加热至110℃后搅拌12小时，冷却至室温后抽滤所得产物，直接进行下一步反应。
2)化合物25的合成与提纯
在反应器中加入与步骤1)中得到的2,3,3-三甲基-1-(甲基苯)-吲哚摩尔比为1:2.5的2-氯-1-甲酰-3羟基亚甲基环己烯，用甲醇完全溶解后，在封闭条件下加热至75℃反应24小时后降温至室温，将反应体系放入4℃冰箱中静置24小时，加入石油醚静置后抽滤，然后将所得固体真空干燥，即为产物化合物25，产率为89.4％。
本实施例中得到的化合物25的纯度大于93％。
实施例8 合成化合物55
按照如下路线合成化合物55：
1)2,3,3-三甲基-1-(十二烷)-吲哚的合成
在反应器中加入摩尔比为1:1.5的2,3,3-三甲基吲哚和1-碘十二烷，封闭后抽至10Pa，加热至110℃后搅拌12小时，冷却至室温后抽滤所得产物，直接进行下一步反应。
2)化合物55的合成与提纯
在反应器中加入与步骤1)中得到的2,3,3-三甲基-1-(十二烷)-吲哚摩尔比为1:2.5的2-氯-1-甲酰-3羟基亚甲基环戊烯，用甲醇完全溶解后，在封闭条件下加热至75℃反应24小时后降温至室温，将反应体系放入4℃冰箱中静置24小时，加入石油醚静置后抽滤，然后将所得固体真空干燥，即为产物化合物55，产率为93.7％。
本实施例中得到的化合物55的纯度大于95％。
实施例9 合成化合物40
按照如下路线合成化合物40：
1)2,3,3-三甲基-1-(甲基苯甲醚)-吲哚的合成
在反应器中加入摩尔比为1:1.5的2,3,3-三甲基吲哚和对碘甲基苯甲醚，封闭后抽至10Pa，加热至110℃后搅拌12小时，冷却至室温后抽滤所得产物，直接进行下一步反应。
2)化合物40的合成与提纯
在反应器中加入与步骤1)中得到的2,3,3-三甲基-1-(甲基苯甲醚)-吲哚摩尔比为1:2.5的2-氯-1-甲酰-3羟基亚甲基环己烯，用甲醇完全溶解后，在封闭条件下加热至75℃反应24小时后降温至室温，将反应体系放入4℃冰箱中静置24小时，加入石油醚静置后抽滤，然后将所得固体真空干燥，即为产物化合物40，产率为93.7％。
本实施例中得到的化合物40的纯度大于95％。
实施例10 合成化合物36
重复实施例6的制备过程，区别在于：在步骤1)中加入摩尔比为1:1的2,3,3-三甲基吲哚和对溴甲基苯甲酸甲酯；在步骤2)中使用水替代甲醇作为溶剂；在步骤2)中使用乙醚替代石油醚作为沉淀剂，得到产物化合物36。
实施例11 合成化合物36
重复实施例6的制备过程，区别在于：在步骤1)中加入摩尔比为1:12的2,3,3-三甲基吲哚和对溴甲基苯甲酸甲酯；在步骤2)中使用乙醇替代甲醇作为溶剂；在步骤2)中使用甲醚替代石油醚作为沉淀剂，得到产物化合物36。
实施例12 合成化合物36
重复实施例6的制备过程，区别在于：在步骤1)中加热至80℃后搅拌24小时；在步骤2)中使用丙醇替代甲醇作为溶剂；在步骤2)中使用丙醚替代石油醚作为沉淀剂，得到产物化合物36。
实施例13 合成化合物36
重复实施例6的制备过程，区别在于：在步骤1)中加热至130℃后搅拌4小时；在步骤2)中使用乙二醇替代甲醇作为溶剂；在步骤2)中使用甲乙醚替代石油醚作为沉淀剂，得到产物化合物36。
实施例14 合成化合物12
重复实施例5的制备过程，区别在于：在步骤2)中2-氯-1-甲酰-3羟基亚甲基环己烯与2,3,3-三甲基-1-(丁酸乙酯)-吲哚的摩尔比为1:2；在步骤2)中使用丙三醇替代甲醇作为溶剂，得到产物化合物12。
实施例15 合成化合物12
重复实施例5的制备过程，区别在于：在步骤2)中2-氯-1-甲酰-3羟基亚甲基环己烯与2,3,3-三甲基-1-(丁酸乙酯)-吲哚的摩尔比为1:6；在步骤2)中使用丁醇替代甲醇作为溶剂，得到产物化合物12。
实施例16 合成化合物12
重复实施例5的制备过程，区别在于：在步骤2)中加热至50℃反应48小时后降温至室温，将反应体系放入10℃冰箱中静置48小时；在步骤2)中使用丁二醇替代甲醇作为溶剂，得到产物化合物12。
实施例17 合成化合物12
重复实施例5的制备过程，区别在于：在步骤2)中加热至80℃反应8小时后降温至室温，将反应体系放入1℃冰箱中静置12小时；在步骤2)中使用甲醇/乙醇混合物替代甲醇作为溶剂，得到产物化合物12。
实施例18 合成化合物12
重复实施例5的制备过程，区别在于：在步骤1)中抽真空至2Pa，得到产物化合物12。
实施例19 合成化合物12
重复实施例5的制备过程，区别在于：在步骤1)中抽真空至200Pa，得到产物化合物12。
实施例20 红外光谱分析
对实施例4制备得到的化合物C1进行红外光谱分析，其结果如图1所示，其中1396cm-1、1167cm-1和1042cm-1(-SO3H)为所对应的相应官能团的吸收峰。其余实施例中的产物的测试结果与实施例4类似，均得到了对应的产物。
实施例21 紫外光谱分析
对实施例4制备得到的化合物C1进行紫外光谱分析，典型的如实施例4制备得到的化合物C1其最高吸收峰位于798nm，属于近红外吸收峰。其余实施例中的产物的测试结果与实施例4类似，所得产物的最大吸收波长在760～850nm范围内。
实施例22 荧光显影分析
将实施例4制备得到的化合物C1溶解于PBS液中，并用PBS溶液将浓度稀释，得到0.2mg/mL的近红外靶向探针制剂。
将浓度为0.2mg/mL的上述近红外靶向探针制剂注射入患有乳腺癌的裸鼠体内，48小时后进行荧光检测，结果如图2所示。该近红外荧光探针的近红外荧光信号峰与裸鼠自身的背景信号峰分离良好，肿瘤区域与肿瘤周围正常组织的对比度大于10，这样使得背景干扰小，可以为术者提供清晰的肿瘤位置和精确的肿瘤边界，从而提高肿瘤的检测率和切除率。
使用其余实施例制备得到的产物重复上述荧光检测，其均产生与化合物C1类似的荧光显影效果。
以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。
Claims (10)
1.一种七甲川吲哚花菁染料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将含有2,3,3-三甲基吲哚衍生物和亲核取代化合物的原料在真空条件下，在80～130℃下反应4～24小时，得到有机铵盐；
其中，所述2,3,3-三甲基吲哚衍生物的结构式如式(III-1)所示：
所述亲核取代化合物选自具有结构式如式(III-2)、式(III-3)或式(III-4)所示的化合物中的至少一种：
式(III-2)中，R1选自氢、甲基、甲氧基、羟基、羧基、酰胺基、磺酸基、酯基、炔基或氨基，a选自大于0且小于等于14的整数，X选自氟、氯、溴、碘或高氯酸根；式(III-3)中，R2选自
c选自1至13的整数；式(III-4)中，R3选自氢、甲基、甲氧基、羟基、羧基、酰胺基、磺酸基、酯基、炔基或氨基，b选自0至7的整数，X选自氟、氯、溴、碘或高氯酸根；
所述有机铵盐的结构式如式(III-5)、式(III-6)或式(III-7)所示：
式(III-5)中，R1、a和X的定义与式(III-2)中所述相同，m＝1；式(III-6)中，R2'选自羧酸根或磺酸根，c的定义与式(III-3)中所述相同；式(III-7)中，R3、b和X的定义与式(III-4)中所述相同，m＝1；
2)将含有步骤1)中得到的有机铵盐和环烯衍生物的溶液在封闭条件下，在50～80℃下反应8～48小时，得到所述七甲川吲哚花菁染料；
其中，所述环烯衍生物的结构式如式(III-8)所示：
式(III-8)中，A选自亚乙基、直链亚丙基或直链亚丁基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述环烯衍生物的结构式如式(III-8-1)、式(III-8-2)或式(III-8-3)所示：
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中，2,3,3-三甲基吲哚衍生物与亲核取代化合物的摩尔比为1:1～1:12；
优选地，所述2,3,3-三甲基吲哚衍生物与所述亲核取代化合物的摩尔比为1:1～1:2；
更优选地，所述2,3,3-三甲基吲哚衍生物与所述亲核取代化合物的摩尔比为1:1.5；
优选地，所述步骤1)的反应条件为在100～120℃下反应8～16小时；
更优选地，所述反应条件为在110～120℃下反应10～14小时；
优选地，所述步骤1)中的真空条件为压力2～200Pa。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2)中，环烯衍生物与有机铵盐的摩尔比为1:2～1:6；
优选地，所述环烯衍生物与所述有机铵盐的摩尔比为1:2～1:3；
更优选地，所述环烯衍生物与所述有机铵盐的摩尔比为1:2.5；
优选地，所述步骤2)的反应条件为在60～80℃下反应10～30小时；
更优选地，所述反应条件为在70～80℃下反应15～28小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2)中，在反应后加入沉淀剂，在1～10℃下保持12～48小时后抽滤，得到所述七甲川吲哚花菁染料；
优选地，在反应后加入沉淀剂，在4℃下保持24小时后抽滤，得到所述七甲川吲哚花菁染料；
优选地，所述沉淀剂选自石油醚、乙醚、甲醚、丙醚和甲乙醚中的至少一种；
优选地，所述步骤2)中的溶液的溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇、丙三醇、丁醇和丁二醇中的至少一种；
更优选地，所述溶剂选自甲醇、乙醇和丙醇中的至少一种。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，所述七甲川吲哚花菁染料的结构式如式(I)所示：
其中，R选自R1和R2中的一种；
当R为R1时，R'选自氢、甲基、甲氧基、羟基、羧基、酰胺基、磺酸基、酯基、炔基或氨基，a选自大于0且小于等于14的整数，X选自氟、氯、溴、碘或高氯酸根，m＝1，p＝0，A选自亚乙基、直链亚丙基或直链亚丁基；或
R'选自羧酸根或磺酸根，a选自大于0且小于等于14的整数，Y选自氢、钠或钾，m＝0，p＝1，A选自亚乙基、直链亚丙基或直链亚丁基；
当R为R2时，R"选自氢、甲基、甲氧基、羟基、羧基、酰胺基、磺酸基、酯基、炔基或氨基，b选自0至7的整数，X选自氟、氯、溴、碘或高氯酸根，m＝1，p＝0，A选自亚乙基、直链亚丙基或直链亚丁基；或
R"选自羧酸根或磺酸根，b选自0至7的整数，Y选自氢、钠或钾，m＝0，p＝1，A选自亚乙基、直链亚丙基或直链亚丁基。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述七甲川吲哚花菁染料的结构式如式(I-1)、式(I-2)或式(I-3)所示：
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，式(I)中的R选自R1和R2中的一种；其中，
当R为R1时，R'选自氢、羧基或酯基，a选自2、4、6或8，X选自溴或碘，m＝1，p＝0，A选自亚乙基或直链亚丙基；或
R'选自羧酸根或磺酸根，a选自3、5、7或9，Y选自钠，m＝0，p＝1，A选自亚乙基或直链亚丙基；
当R为R2时，R"选自氢、羧基或酯基，b选自0、1、3或5，X选自溴或碘，m＝1，p＝0，A选自亚乙基或直链亚丙基；或
R"选自羧酸根或磺酸根，b选自0、1、3或5，Y选自钠，m＝0，p＝1，A选自亚乙基或直链亚丙基。
9.一种探针助剂，其特征在于，包含通过权利要求1至8中任一项所述方法制备的七甲川吲哚花菁染料中的至少一种。
10.根据权利要求9所述的探针助剂，其特征在于，所述七甲川吲哚花菁染料应用于制备近红外荧光探针；
优选地，所述近红外荧光探针包括小分子探针、纳米探针。
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