CN111658826A - 抗菌胶原膜及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种抗菌胶原膜及其制备方法。该抗菌胶原膜包括胶原层和位于胶原层上的抗菌层，胶原层为胶原膜，抗菌层包括载体和纳米银，载体选自壳聚糖、羧甲基壳聚糖、烷基壳聚糖、氧化壳聚糖和壳聚糖季铵盐中的至少一种。上述抗菌胶原膜不易产生耐药性且抗菌持久。

Description

抗菌胶原膜及其制备方法
技术领域
本发明涉及医疗材料领域，特别是涉及一种抗菌胶原膜及其制备方法。
背景技术
由创伤、感染、肿瘤等引起的骨缺损可采用填充骨移植材料取代部分骨骼、增加骨量。然而，由于不同骨组织缺损部位细胞向骨缺损爬行速度的不同，具有成骨潜能的细胞的爬行和迁移的速度较成纤维细胞和内皮细胞慢，仅在骨缺损部位仅填充骨移植材料很难完成骨缺损的修复。因此，通常骨移植材料需要与引导骨组织再生术(Guided boneregeneration，GBR)联合，通过在骨缺损处覆盖上一层生物膜作为物理屏障，选择性阻挡上皮和成纤维细胞进入拟成骨空间，同时在不妨碍创伤自然愈合过程的情况下优先选择有成骨能力的细胞先长入缺损区，以达到快速骨缺损修复的效果。
目前，应用于引导骨组织再生术中的生物膜根据降解特性可分为不可吸收膜和可吸收膜。不可吸收膜，例如聚四氟乙烯、钛膜、微孔滤膜等，具有良好的生物相容性及力学性能，骨修复效果良好，但由于不可吸收屏障膜不能降解，必须在骨愈合后行单独的移除手术，增加了感染风险、病人痛苦以及治疗成本。可吸收障膜主要由合成聚合物(例如聚乳酸、聚乙二醇等)或天然聚合物(例如胶原、明胶、壳聚糖等)制成。可吸收膜由于在骨形成的同时能够逐渐被人体吸收，无需二次手术取出，大大减轻了病人痛苦。
在可吸收膜中，胶原膜因具有良好的生物相容性、可降解性、低免疫原性、可操作性和牙龈成纤维细胞的趋化性，已经成为引导组织再生的生物膜的理想材料。然而，在利用胶原膜进行骨修复的过程中，容易出现术后切口裂开，胶原膜暴露的情况，胶原膜暴露后则易受到细菌的黏附，而细菌黏附不仅会影响切口愈合、引发慢性炎症，而且细菌蛋白酶还会加速可吸收胶原膜的降解，缩短屏障功能时间，从而影响成骨效果。
因此，随着技术的进步，出现了抗菌胶原膜。然而，目前的抗菌胶原膜主要以抗生素为抗菌成分，容易导致细菌的耐药性。
发明内容
基于此，有必要提供一种不易产生耐药性的抗菌胶原膜。
此外，还提供一种不易产生耐药性的抗菌胶原膜的制备方法。
一种抗菌胶原膜，包括胶原层和位于所述胶原层上的抗菌层，所述胶原层为胶原膜，所述抗菌层包括载体和纳米银，所述载体选自壳聚糖、羧甲基壳聚糖、烷基壳聚糖、氧化壳聚糖和壳聚糖季铵盐中的至少一种。
上述抗菌胶原膜的抗菌层包括载体和纳米银，载体选自壳聚糖、羧甲基壳聚糖、烷基壳聚糖、氧化壳聚糖和壳聚糖季铵盐中的至少一种。上述抗菌胶原膜的主要抗菌成分为纳米银，与使用抗生素的胶原膜相比，不易产生耐药性。此外，通过壳聚糖和/或壳聚糖的衍生物作为缓释载体，使得纳米银不易在抗菌层中团聚而分散均匀，进而也提高了抗菌效果好且抗菌持久，并且壳聚糖和/或壳聚糖的衍生物本身还具有抗菌能力，也进一步提高抗菌效果。
在其中一个实施例中，所述胶原膜具有光滑面和粗糙面，所述抗菌层位于所述光滑面上。
在其中一个实施例中，所述载体与纳米银的质量之比为(50～100)：1。
在其中一个实施例中，所述胶原膜是经去抗原处理的哺乳动物的膜组织。
在其中一个实施例中，所述抗菌层的厚度为0.01mm～0.1mm；及/或，所述胶原层的厚度为0.2mm～0.8mm。
一种抗菌胶原膜的制备方法，包括以下步骤：
将含有载体的溶液与可溶性银盐溶液混合反应，制备抗菌剂，其中，所述载体选自壳聚糖、羧甲基壳聚糖、烷基壳聚糖、氧化壳聚糖和壳聚糖季铵盐中的至少一种；及
将所述抗菌剂置于胶原膜上形成抗菌层，制备抗菌胶原膜。
在其中一个实施例中，在制备所述抗菌剂的过程中还添加了还原剂，所述还原剂选自柠檬酸钠、酒石酸钾、抗坏血酸、胺类化合物、酰胺类化合物、双氧水、硼氢化钠、醛类化合物和醇类化合物中的至少一种。
在其中一个实施例中，在所述将所述抗菌剂置于胶原膜上形成抗菌层，制备抗菌胶原膜的步骤中，是采用涂覆或浸泡的方式将所述抗菌剂置于所述胶原膜上。
在其中一个实施例中，在所述含有载体的溶液中载体的质量百分含量为0.1％～5％，所述可溶性银盐中银离子的浓度为0.01mol/L～0.5mol/L，所述可溶性银盐溶液与所述含有载体的溶液的体积之比为1：(100～200)。
在其中一个实施例中，所述可溶性银盐溶液为硝酸银溶液。
在其中一个实施例中，在所述将所述抗菌剂置于胶原膜上的步骤之前，还包括将哺乳动物的膜组织进行去抗原处理以制备胶原膜的步骤。
附图说明
图1为一实施方式的抗菌胶原膜的示意图；
图2为实施例1的抗菌胶原膜的纳米银的释放曲线。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使本发明公开内容更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
本发明一实施方式提供了一种抗菌胶原膜的制备方法，该制备方法制得的抗菌胶原膜的广谱杀菌且无耐药性。
具体地，上述抗菌胶原膜的制备方法包括步骤S110～步骤130。具体地：
步骤S110：将哺乳动物的膜组织去抗原处理，以制备胶原膜。
将哺乳动物的膜组织去抗原处理，以降低哺乳动物的膜组织的免疫原性。
在本实施方式中，去抗原处理的步骤包括：将哺乳动物的膜组织分别进行脱脂处理、病毒灭活和脱细胞处理。
在其中一个实施例中，哺乳动物选自猪、牛及马中的一种。当然，在其他实施例中，哺乳动物不限于上述，还可以用本领域常用的其他哺乳动物。
在其中一个实施例中，哺乳动物的膜组织选自牛胸膜、猪胸膜、牛腹膜、猪腹膜、牛心包膜、猪心包膜、牛肠系膜、猪肠系膜和牛筋膜中的至少一种。当然，在其他一些实施例中，哺乳动物的膜组织不限于上述，还包括本领域常用的其他膜组织。进一步地，哺乳动物的膜组织选自牛心包膜和牛腹膜中的一种。
具体地，脱脂处理为：将哺乳动物的膜组织浸泡在有机溶剂中12h～72h，浸泡次数为1次～5次。进一步地，有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、乙醚、乙醇、丙酮和乙酸乙酯中的至少一种。
在其中的一个实施例中，在将哺乳动物的膜组织浸泡在有机溶剂中进行脱脂处理的步骤中，浸泡的同时还振荡有机溶剂，使得哺乳动物的膜组织充分的与有机溶剂接触，进而使得脱脂效果更好。进一步地，振荡的频率为100rpm～150rpm(转/分钟)。当然，在振荡结束后，还包括将脱脂后的膜组织进行干燥处理的操作。
具体地，病毒灭活处理为：将哺乳动物的膜组织浸泡在病毒灭活溶液中1h～10h进行病毒灭活处理，病毒灭活溶液为质量百分浓度为1％～5％的过氧化物溶液；或这病毒灭活溶液为含有质量百分浓度为0.1％～5％的过氧化物和质量百分浓度为20％～70％的乙醇的混合溶液。进一步地，过氧化物溶液选自过氧化氢溶液和过氧乙酸溶液中的至少一种。更进一步地，病毒灭活溶液为质量百分浓度为1％～3％的过氧化氢溶液。
在其中一个实施例中，在将哺乳动物的膜组织浸泡在病毒灭活溶液中进行病毒灭活处理的步骤中，浸泡的同时还振荡病毒灭活溶液，使得哺乳动物的膜组织充分与病毒灭活溶液接触，进而使得病毒灭活效果更好。进一步地，振荡的频率为100～150rpm(转/分钟)。当然，在浸泡结束后，还包括清洗病毒灭活后的膜组织的操作。
具体地，脱细胞处理为：将哺乳动物的膜组织浸泡在碱溶液中2h～24h，再浸泡在高渗盐溶液中8h～24h，其中，高渗盐溶液是溶质为氯化钠的溶液。进一步地，碱溶液选自碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，其中，碱溶液中溶质的质量百分浓度为0.5％～10％。高渗盐溶液中氯化钠的质量百分浓度为0.5％～5％。更进一步地，碱溶液为质量百分浓度为1％～4％的氢氧化钠溶液。高渗盐溶液中氯化钠的质量百分浓度为1％～5％。
当然，在浸泡结束后，还包括清洗脱细胞后的膜组织的操作。在一些实施例中，在浸泡的同时还进行振荡碱溶液及高渗盐溶液。通过振荡碱溶液和高渗盐溶液使其与哺乳动物的膜组织接触更充分，进而使得脱细胞效果更好。
可以理解的是，在将哺乳动物的膜组织进行去抗原处理的步骤之前还包括对哺乳动物对的膜组织进行预处理的步骤。具体地，用机械法对哺乳动物的组织进行初步去除脂肪、肌肉以及附属的其他器官后，用纯水清洗干净，其中，附属的其他器官指除心包膜、胸膜、隔膜、腹膜和小肠粘膜下层之外的器官。
需要说明的是，脱脂处理、病毒灭活和脱细胞处理和并无先后顺序。
在其中一个实施例中，将哺乳动物的膜组织与油脂及附属组织机械分离，水清洗，将哺乳动物的膜组织置于有机溶液浸泡中，在20℃～30℃、100rpm～150rpm的条件下振荡12h～72h；然后更换有机溶剂，继续振荡12h～72h，随后进行干燥，得到脱脂后的膜组织。然后，将脱脂后的膜组织浸泡在过氧化物的质量百分含量为1％～5％的过氧化物溶液中，在20℃～30℃、100rpm～150rpm的条件下振荡2h～8h，随后用水清洗，得到病毒灭活后的膜组织。然后，将病毒灭活后的膜组织浸泡于氢氧化钠的质量百分含量为0.5％～10％的氢氧化钠溶液中，在100rpm～150rpm条件下振荡2h～24h，随后用水反复清洗直至pH＜9；接着将膜组织浸泡在氯化钠的质量百分含量为0.5％～5％的氯化钠溶液中，在20℃～30℃、100rpm～150rpm的条件下浸泡8h～24h，随后用水清洗多次直至电导率＜5μm/s，得到胶原膜。
当然，其他一些实施例中，制备胶原膜的方法不限于上述，还可以是本领域常用的其他制备胶原膜的方法。当然，在一些实施例中，步骤S110也可以省略。当步骤S110省略时，胶原膜可以从市场购得。
胶原膜具有光滑面和粗糙面，光滑面是指膜组织靠近表皮的一面，胶原膜的粗糙面是指膜组织靠近皮下组织的一面。胶原膜的粗糙面具有疏松纤维结构，能够为成骨细胞提供良好的微环境，胶原膜的光滑面有利于屏蔽内皮细胞核成纤维细胞长入拟成骨区域。
在其中一个实施例中，胶原膜的厚度为0.2mm～0.8mm。进一步地，胶原膜的厚度为0.3mm～0.5mm。
步骤S120：将含有载体的溶液与可溶性银盐溶液混合反应，制备抗菌剂。
具体地，载体为壳聚糖和/或壳聚糖的衍生物。聚糖及其衍生物作为纳米银的载体承载纳米银颗粒，同时壳聚糖及其衍生物也作为稳定剂，防止纳米银团聚，能够使得纳米银分布均匀；此外，壳聚糖及其衍生物还作为还原剂，通过其氨基及羟基对银离子稳定的配位作用，可以将银离子还原成纳米银。
在壳聚糖的衍生物中，羧甲基壳聚糖是壳聚糖的羧甲基化产物，具有丰富的羧基和氨基，易与金属离子络和，适用于作为药物载体。此外，羧甲基壳聚糖结构中有质子化铵，带正电荷，和细菌细胞膜上负电荷相互作用，干扰细菌细胞膜功能，使细胞内的蛋白和其他成分泄露，从而具备抗菌、杀菌功能。但羧甲基壳聚糖本身的抗菌杀菌效果有限，因此，通过将羧甲基壳聚糖与银离子发生配位反应形成具有高效广谱杀菌效果的纳米银，同时由于羧甲基壳聚糖与银离子之间的络和作用还可以达到缓释效果。
在其中一个实施例中，载体选自壳聚糖、羧甲基壳聚糖、烷基壳聚糖、氧化壳聚糖和壳聚糖季铵盐中的至少一种。
在其中一个实施例中，载体选自壳聚糖、羧甲基壳聚糖、烷基壳聚糖、氧化壳聚糖和壳聚糖季铵盐中的一种。
具体地，可溶性银盐为硝酸银。当然，在其他实施方式中，可溶性银盐不限于上述，还可以是其他可溶性银盐。
在其中一个实施例中，制备抗菌剂时还添加了还原剂。通过添加还原剂，加速纳米银的生成。具体地，还原剂选自柠檬酸钠、酒石酸钾、抗坏血酸、胺类化合物、酰胺类化合物、双氧水、硼氢化钠、醛类化合物和醇类化合物中的至少一种。可以理解的是，还原剂不限于上述，还可以是其他能够其还原作用，且能将可溶性银盐还原为纳米银的物质。
在其中一个实施例中，在制备抗菌剂的过程中添加还原剂时，制备抗菌剂的步骤包括：将含有载体的溶液与可溶性银盐混合，然后加入还原剂反应，得到抗菌剂。进一步地，在制备抗菌剂的过程中添加还原剂时，制备抗菌剂的步骤包括：将含有载体的溶液与可溶性银盐混合，500rpm～1000rpm的转速搅拌0.1h～1h；然后加入还原剂反应，继续搅拌2h，得到抗菌剂。更进一步地，在制备抗菌剂时还添加了稳定剂。稳定剂可防止纳米银团聚，能够使纳米银分布均匀，壳聚糖及其衍生物中的氨基和羟基对银离子具有稳定的配位作用，可以使银离子固定于胶原基口腔修复材料的光滑面。另外壳聚糖作为稳定剂，可使其具备良好的生物相容性。具体地，稳定剂选自环糊精、葡萄糖、壳聚糖及壳聚糖的衍生物中的至少一种。在制备抗菌剂还添加稳定剂时，稳定剂可以与还原剂一同添加。当然，也可以在添加还原剂之前添加。
在其中一个实施例中，在含有载体的溶液中载体的质量百分含量为0.1％～5％；可溶性银盐中银离子的浓度为0.01mol/L～0.5mol/L；可溶性银盐溶液与含有载体的溶液的体积之比为1：(100～200)。进一步地，在含有载体的溶液中载体的质量百分含量为0.2％～2％；可溶性银盐中银离子的浓度为0.1mol/L～0.25mol/L；可溶性银盐溶液与含有载体的溶液的体积之比为1：(100～150)。
步骤S130：将抗菌剂置于胶原膜上形成抗菌层，制备抗菌胶原膜。
具体地，采用涂覆或浸泡的方式将抗菌剂置于胶原膜上形成抗菌层。
在其中一个实施例中，在胶原膜的光滑面上涂覆抗菌剂，干燥，制备抗菌胶原膜。涂覆便于控制抗菌层的厚度，同时也实现了在胶原膜的光滑面上制备抗菌层。干燥利于储藏和运输。在其中一个实施例中，干燥为冷冻干燥。
在其中一个实施例中，抗菌层的涂覆厚度为0.01mm～0.1mm。当然，抗菌层的厚度可以根据实际需要抗菌的时间来调整。
上述抗菌胶原膜的制备方法简捷，按照上述抗菌胶原膜的制备方法制得的抗菌胶原膜与现有的以抗生素作为抗菌成分的胶原膜相比，抗菌能力更强，且不容易产生耐药性。
如图1所示，本发明一实施方式还提供了一种抗菌胶原膜20，该抗菌胶原膜20包括胶原层210和位于胶原层210上的抗菌层220，胶原层210为胶原膜，抗菌层220包括载体221和纳米银222。载体221选自壳聚糖、羧甲基壳聚糖、烷基壳聚糖、氧化壳聚糖和壳聚糖季铵盐中的至少一种。
在图示的实施方式中，抗菌层220位于胶原层210的光滑面211。将抗菌层220设于胶原层210的光滑面211上，可以实现胶原层210的光滑面211抗菌，粗糙面212保持其促进骨细胞黏附的特性，进而利于骨修复。当然，在一些实施例中，抗菌层220也可以位于胶原层210的部分光滑面211上。
具体地，纳米银222分散于抗菌层220的载体221中。
在其中一个实施例中，抗菌层220中载体221与纳米银222的质量之比为(50～100)：1。进一步地，抗菌层220中载体221与纳米银222的质量之比为(50～60)：1。
在其中一个实施例中，抗菌层220的厚度为0.01mm～0.1mm。优选地，抗菌层220的厚度为0.02mm～0.05mm。
在其中一个实施例中，胶原层210的厚度为0.2mm～0.8mm。优选地，胶原层210的厚度为0.3mm～0.5mm。
在其中一个实施例中，胶原膜为经去抗原处理的哺乳动物的膜组织。进一步地，胶原膜为脱细胞外基质。
上述抗菌胶原膜的主要抗菌成分为纳米银，与使用抗生素的胶原膜相比，不易产生耐药性。此外，通过壳聚糖和/或壳聚糖的衍生物作为缓释载体，使得纳米银不易在抗菌层中团聚而分散均匀，进而也提高了抗菌效果好且抗菌持久，并且壳聚糖和/或壳聚糖的衍生物本身还具有抗菌能力，也进一步提高抗菌效果。上述抗菌胶原膜是以胶原膜为基，胶原膜具备天然双层膜结构，粗糙面为细胞生长和组织再生提供良好微环境，光滑面用于阻隔细菌和上皮细胞和内皮细胞等，利于骨修复。
具体实施例
以下结合具体实施例进行详细说明。以下实施例如未特殊说明，则不包括除不可避免的杂质外的其他组分。实施例中采用药物和仪器如非特别说明，均为本领域常规选择。实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规条件，例如文献、书本中所述的条件或者生产厂家推荐的方法实现。
实施例1
(1)动物膜预处理：选用牛心包膜为基材，用机械方法去除多余的脂肪组织和附属组织，并用纯化水清洗多次后，将牛心包膜裁剪为统一尺寸(6cm×6cm)。
(2)脱脂处理：将牛心包膜与乙醚按5cm2/mL的料液比进行脱脂处理，室温，120rpm振荡12h，更换乙醚，继续振荡12h，随后干燥，得到脱脂后的牛心包膜。
(3)病毒灭活：将步骤(2)的脱脂后的牛心包膜与3wt％过氧化氢溶液按照5cm2/mL的料液比进行病毒灭活，室温，120rpm振荡2h，随后采用注射水清洗多次，得到病毒灭活后的牛心包膜。
(4)脱细胞处理：将步骤(3)的病毒灭活后的牛心包膜与1wt％氢氧化钠溶液按照5cm2/mL的料液比混合，充分浸泡牛心包膜，150rpm振荡12h。随后用注射水反复清洗直至pH＜9。然后，将牛心包膜与5wt％氯化钠溶液按照料液比4cm2/mL浸泡，室温下150rpm振荡12h，随后用注射水清洗多次直至电导率＜5μm/s，得到胶原膜。
(5)制备抗菌剂：配置0.5wt％的壳聚糖溶液并500rpm转速搅拌0.5h，搅拌过程中按硝酸银溶液与壳聚糖溶液体积比为1：100的比例加入0.05mol/L硝酸银溶液，保持500rpm转速搅拌10min，随后加入柠檬酸钠和葡萄糖，继续搅拌2h后，得到载纳米银的壳聚糖溶液，即抗菌剂，4℃保存。
(6)表面涂覆；利用刮涂技术，将步骤(5)得到的抗菌剂在步骤(4)得到的胶原膜的光滑面进行多次涂覆后，干燥，得到抗菌胶原膜，其中，抗菌层的厚度为0.05mm，胶原层的厚度为0.8mm。
实施例2
(1)动物膜预处理：选用牛腹膜为基材，用机械方法去除多余的脂肪组织和附属组织，并用纯化水清洗多次后，将牛腹膜裁剪为统一尺寸(8cm×10cm)。
(2)脱脂处理：将牛腹膜与氯仿按6cm2/mL的料液比进行脱脂处理，室温，150rpm振荡24h，更换氯仿，继续振荡12h，随后干燥，得到脱脂后的牛腹膜。
(3)病毒灭活：将步骤(2)的脱脂后的牛腹膜与2wt％过氧化氢溶液按照4cm2/mL的料液比进行病毒灭活，室温，150rpm振荡2h，随后采用注射水清洗多次，得到病毒灭活后的牛腹膜。
(4)脱细胞处理：将步骤(3)的病毒灭活后的牛腹膜与4wt％氢氧化钠溶液按照4cm2/mL的料液比混合，充分浸泡牛腹膜，150rpm振荡4h。随后用注射水反复清洗直至pH＜9。然后，将牛腹膜与4wt％氯化钠溶液按照料液比4cm2/mL浸泡，室温下150rpm振荡12h，随后用注射水清洗多次直至电导率＜5μm/s，得到胶原膜。
(5)制备抗菌剂：配置0.5wt％的羧甲基壳聚糖溶液并按照800rpm转速搅拌0.5h，搅拌过程中按硝酸银溶液与羧甲基壳聚糖溶液体积比为1：100的比例加入0.1mol/L硝酸银溶液，保持800rpm转速搅拌10min，随后加入柠檬酸钠和葡萄糖，继续搅拌2h后，得到载纳米银的羧甲基壳聚糖溶液，即抗菌剂，4℃保存。
(6)表面涂覆；利用刮涂技术，将步骤(5)得到的抗菌剂在步骤(4)得到的胶原膜的光滑面进行多次涂覆后，干燥，得到抗菌胶原膜，其中，抗菌层的厚度为0.01mm，胶原层的厚度为0.2mm。
实施例3
(1)动物膜预处理：选用牛腹膜为基材，用机械方法去除多余的脂肪组织和附属组织，并用纯化水清洗多次后，将牛腹膜裁剪为统一尺寸(8cm×10cm)。
(2)脱脂处理：将牛腹膜与正己烷按6cm2/mL的料液比进行脱脂处理，室温，150rpm振荡72h，更换正己烷，继续振荡72h，随后干燥，得到脱脂后的牛腹膜。
(3)病毒灭活：将步骤(2)的脱脂后的牛腹膜与5wt％过氧化氢溶液按照4cm2/mL的料液比进行病毒灭活，室温，150rpm振荡2h，随后采用注射水清洗多次，得到病毒灭活后的牛腹膜。
(4)脱细胞处理：将步骤(3)的病毒灭活后的牛腹膜与10wt％氢氧化钠溶液按照4cm2/mL的料液比混合，充分浸泡牛腹膜，150rpm振荡2h。随后用注射水反复清洗直至pH＜9。然后，将牛腹膜与5wt％氯化钠溶液按照料液比4cm2/mL浸泡，室温下150rpm振荡8h，随后用注射水清洗多次直至电导率＜5μm/s，得到胶原膜。
(5)制备抗菌剂：配置5wt％的壳聚糖季铵盐溶液并按照800rpm转速搅拌0.5h，搅拌过程中按硝酸银溶液与壳聚糖季铵盐溶液体积比为1：100的比例加入0.5mol/L硝酸银溶液，保持800rpm转速搅拌15min，随后加入抗坏血酸和葡萄糖，继续搅拌2h后，得到载纳米银的壳聚糖季铵盐溶液，即抗菌剂，4℃保存。
(6)表面涂覆；利用刮涂技术，将步骤(5)得到的抗菌剂在步骤(4)得到的胶原膜的光滑面进行多次涂覆后，干燥，得到抗菌胶原膜，其中，抗菌层的厚度为0.05mm，胶原层的厚度为0.4mm。
实施例4
(1)动物膜预处理：选用牛腹膜为基材，用机械方法去除多余的脂肪组织和附属组织，并用纯化水清洗多次后，将牛腹膜裁剪为统一尺寸(8cm×10cm)。
(2)脱脂处理：将牛腹膜与丙酮按10cm2/mL的料液比进行脱脂处理，室温，150rpm振荡12h，更换丙酮，继续振荡12h，随后干燥，得到脱脂后的牛腹膜。
(3)病毒灭活：将步骤(2)的脱脂后的牛腹膜与1wt％过氧化氢溶液按照10cm2/mL的料液比进行病毒灭活，室温，150rpm振荡2h，随后采用注射水清洗多次，得到病毒灭活后的牛腹膜。
(4)脱细胞处理：将步骤(3)的病毒灭活后的牛腹膜与0.5wt％氢氧化钠溶液按照10cm2/mL的料液比混合，充分浸泡牛腹膜，150rpm振荡24h。随后用注射水反复清洗直至pH＜9。然后，将牛腹膜与0.5wt％氯化钠溶液按照料液比10cm2/mL浸泡，室温下150rpm振荡24h，随后用注射水清洗多次直至电导率＜5μm/s，得到胶原膜。
(5)制备抗菌剂：配置0.1wt％的壳聚糖季铵盐溶液并按照800rpm转速搅拌1h，搅拌过程中按硝酸银溶液与壳聚糖季铵盐溶液体积比为1：100的比例加入0.01mol/L硝酸银溶液，保持800rpm转速搅拌15min，随后加入抗坏血酸和葡萄糖，继续搅拌2h后，得到载纳米银的壳聚糖季铵盐溶液，即抗菌剂，4℃保存。
(6)表面涂覆；利用刮涂技术，将步骤(5)得到的抗菌剂在步骤(4)得到的胶原膜的光滑面进行多次涂覆后，干燥，得到抗菌胶原膜，其中，抗菌层的厚度为0.02mm，胶原层的厚度为0.5mm。
对比例1
(1)动物膜预处理：选用牛心包膜为基材，用机械方法去除多余的脂肪组织和附属组织，并用纯化水清洗多次后，将牛心包膜裁剪为统一尺寸(6cm×6cm)。
(2)脱脂处理：将牛心包膜与乙醚按5cm2/mL的料液比进行脱脂处理，室温，120rpm振荡12h，更换乙醚，继续振荡12h，随后干燥，得到脱脂后的牛心包膜。
(3)病毒灭活：将步骤(2)的脱脂后的牛心包膜与3wt％过氧化氢溶液按照5cm2/mL的料液比进行病毒灭活，室温，120rpm振荡2h，随后采用注射水清洗多次，得到病毒灭活后的牛心包膜。
(4)脱细胞处理：将步骤(3)的病毒灭活后的牛心包膜与1wt％氢氧化钠溶液按照5cm2/mL的料液比混合，充分浸泡牛心包膜，150rpm振荡12h。随后用注射水反复清洗直至pH＜9。然后，将牛心包膜与5wt％氯化钠溶液按照料液比4cm2/mL浸泡，室温下150rpm振荡12h，随后用注射水清洗多次直至电导率＜5μm/s，得到胶原膜。
(6)将质量百分含量为0.2wt％的壳聚糖季铵盐溶液涂覆在步骤(4)制得的胶原膜的光滑面，干燥，得到抗菌胶原膜，其中，抗菌层的厚度为0.05mm，胶原层的厚度为0.6mm。
壳聚糖季铵盐上的多个醛基与脱细胞基质上的活性基团之间形成交联，提高材料的结构稳定性，同时将壳聚糖季铵盐接枝到脱细胞基质材料中，从而赋予脱细胞基质材料抗菌抑菌性能。
对比例2
(1)动物膜预处理：选用牛腹膜为基材，用机械方法去除多余的脂肪组织和附属组织，并用纯化水清洗多次后，将牛腹膜裁剪为统一尺寸(8cm×10cm)。
(2)脱脂处理：将牛腹膜与丙酮按10cm2/mL的料液比进行脱脂处理，室温，150rpm振荡12h，更换丙酮，继续振荡12h，随后干燥，得到脱脂后的牛腹膜。
(3)病毒灭活：将步骤(2)的脱脂后的牛腹膜与4wt％过氧化氢溶液按照10cm2/mL的料液比进行病毒灭活，室温，150rpm振荡2h，随后采用注射水清洗多次，得到病毒灭活后的牛腹膜。
(4)脱细胞处理：将步骤(3)的病毒灭活后的牛腹膜与0.5wt％氢氧化钠溶液按照10cm2/mL的料液比混合，充分浸泡牛腹膜，150rpm振荡24h。随后用注射水反复清洗直至pH＜9。然后，将牛腹膜与5wt％氯化钠溶液按照料液比10cm2/mL浸泡，室温下150rpm振荡24h，随后用注射水清洗多次直至电导率＜5μm/s，得到胶原膜。
(5)制备抗菌剂：配置0.01wt％的壳聚糖季铵盐溶液并按照800rpm转速搅拌1h，搅拌过程中按硝酸银溶液与壳聚糖季铵盐溶液体积比为1：100的比例加入0.01mol/L硝酸银溶液，保持800rpm转速搅拌15min，随后加入抗坏血酸和葡萄糖，继续搅拌2h后，得到载纳米银的壳聚糖季铵盐溶液，即抗菌剂，4℃保存。
(6)表面涂覆；利用刮涂技术，将步骤(5)得到的抗菌剂在步骤(4)得到的胶原膜的光滑面进行多次涂覆后，干燥，得到抗菌胶原膜，其中，抗菌层的厚度为0.02mm，胶原层的厚度为0.5mm。
测试1
选择金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌为受试菌检测各实施例和对比例的在1h和7天后的抗菌能力(以杀菌率体现)，结果如表1和表2所示。其中表1为1h后的杀菌率，表2为7天后的杀菌率。
表1
Figure BDA0002539659030000161
Figure BDA0002539659030000171
表2
Figure BDA0002539659030000172
由表1和表2可知，实施例1～4的抗菌胶原膜具有良好的短期及长期的抗菌能力。
测试2
采用原子吸收分光光度计测量实施例1的纳米银的释放量，结果如图2所示。
由图2可知，纳米银缓慢释放，制备的胶原膜具有长期抗菌性能。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种抗菌胶原膜，其特征在于，包括胶原层和位于所述胶原层上的抗菌层，所述胶原层为胶原膜，所述抗菌层包括载体和纳米银，所述载体选自壳聚糖、羧甲基壳聚糖、烷基壳聚糖、氧化壳聚糖和壳聚糖季铵盐中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的抗菌胶原膜，其特征在于，所述胶原膜具有光滑面和粗糙面，所述抗菌层位于所述光滑面上。
3.根据权利要求1所述的抗菌胶原膜，其特征在于，所述载体与纳米银的质量之比为(50～100)：1。
4.根据权利要求1所述的抗菌胶原膜，其特征在于，所述胶原膜是经去抗原处理的哺乳动物的膜组织。
5.根据权利要求1～4任一项所述的抗菌胶原膜，其特征在于，所述抗菌层的厚度为0.01mm～0.1mm；及/或，所述胶原层的厚度为0.2mm～0.8mm。
6.一种抗菌胶原膜的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将含有载体的溶液与可溶性银盐溶液混合反应，制备抗菌剂，其中，所述载体选自壳聚糖、羧甲基壳聚糖、烷基壳聚糖、氧化壳聚糖和壳聚糖季铵盐中的至少一种；及
将所述抗菌剂置于胶原膜上形成抗菌层，制备抗菌胶原膜。
7.根据权利要求6所述的抗菌胶原膜的制备方法，其特征在于，在制备所述抗菌剂的过程中还添加了还原剂，所述还原剂选自柠檬酸钠、酒石酸钾、抗坏血酸、胺类化合物、酰胺类化合物、双氧水、硼氢化钠、醛类化合物和醇类化合物中的至少一种。
8.根据权利要求6所述的抗菌胶原膜的制备方法，其特征在于，在所述将所述抗菌剂置于胶原膜上形成抗菌层，制备抗菌胶原膜的步骤中，是采用涂覆或浸泡的方式将所述抗菌剂置于所述胶原膜上。
9.根据权利要求6所述的抗菌胶原膜的制备方法，其特征在于，在所述含有载体的溶液中载体的质量百分含量为0.1％～5％，所述可溶性银盐中银离子的浓度为0.01mol/L～0.5mol/L，所述可溶性银盐溶液与所述含有载体的溶液的体积之比为1：(100～200)。
10.根据权利要求6～9任一项所述的抗菌胶原膜的制备方法，其特征在于，所述可溶性银盐溶液为硝酸银溶液。
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