CN111646944A - 一种基于1,8-萘二酰亚胺的二硫醚类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种基于1,8-萘二酰亚胺的二硫醚类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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刘洋
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Abstract

本发明公开了一种基于1,8‑萘二酰亚胺类的二硫醚化合物及其制备方法和应用，该化合物以乙醇和二氯甲烷为溶剂，在缚酸剂存在下，通过含有巯基的1,8‑萘二酰亚胺类化合物与巯基异硫脲盐酸盐类化合物进行反应，制备系列1,8‑萘二酰亚胺的二硫醚类化合物，本发明的优点是：按照新药设计理论和方法，首次制备了系列1,8‑萘二酰亚胺的二硫醚类化合物，以CCK‑8法，测试这类化合物对人体宫颈癌细胞Hela和人体肝癌细胞SMMC‑7721的增殖抑制活性，结果表明：这类化合物具有较好的抗肿瘤细胞增殖抑制活性，为研制新的抗癌药物和丰富临床用药品种开辟了新的途径。

Description

一种基于1,8-萘二酰亚胺的二硫醚类化合物及其制备方法和 应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是基于1,8-萘二酰亚胺的二硫醚类化合物的制备方法和应用。
背景技术
萘二酰亚胺是多环芳香族化合物的典型代表，该化合物的荧光强度较高，是最常见的芳环荧光受体。1,8-萘二酰亚胺类荧光化合物是近年来受国内外研究学者广为关注的重要功能材料，在荧光增白剂和荧光染料领域得到了广泛的应用，而且它在其他功能领域的应用也逐渐成为研究的热点，如可作为光电敏感材料、激光染料、光诱导DNA嵌入剂、抗癌药物、化学荧光探针及有机发光二极管等。在以萘二酰亚胺类作为先导合成的衍生物中，已筛选出了一些具有显著的肿瘤治疗作用的药物分子，成为近几年研究的热点之一。参见：文献1)Xin Mao,Wei JH,Yang CH,et al.Bioorg.Medicinal.Chem.Lett.,2020,30,8-13；文献2)Charles A.Mebi,Derek S.Karr,Gao RX.J.Coord.Chem.,2011,64,4397-4407；文献3)Premchendar Nandhikonda,Michael P.Begaye,Cao Zhi,et al.Org.Biomol.Chem.,2010,8,3195-3201；文献4)Ingo Ott,Xu YF,Liu JW,et al.Bioorg.Medicinal Chem.2008,16,7107-7116；文献5)Shalini,Johansen M D,Kremer L,et al.Chem.Biol.Drug.Des.,2019,94,1300-1305；文献6)Bakulina O,Bannykh A,
Figure BDA0002572425760000011
etal.J.Enzym.Inhib.Med.Ch.,2019,34,665-671；文献7)Kang Jie,Vijai Kumar ReddyTangadanchu,Lavanya Gopala,et al.Chin.Chem.Lett.,2017,28,1369-1374；文献8)Jasiak K,Kudelko A,Monika Wróblowska,et al.,J.Heterocycl.Chem,2017,54,3241-3249；文献9)Rong RX,Wang SS,Liu Xuan,et al.Bioorg.Medicinal.Chem.Lett.,2018,28,742-747；文献10)Tae Hyun Lee,Zahra Khan,Lalita Subedi,et al.Bioorg.Chem.,2019,86,501-506。
为了发现选择性好、活性高的抗癌新药，本发明对1,8-萘二酰亚胺类化合物做了进一步研究，发现1,8-萘二酰亚胺的二硫醚类化合物对多种癌细胞表现了较好的增殖抑制活性，具有成为潜在抗癌新药的前景。
发明内容
本发明的目的是针对上述技术分析，提供一种1,8-萘二酰亚胺的二硫醚类化合物，同时提供了基于该1,8-萘二酰亚胺的二硫醚类化合物的制备方法及其应用。研究显示，该类化合物对多种癌细胞表现了较好的增殖抑制活性，为研制新的抗癌药物和丰富临床用药品种开辟了新的途径。
本发明的技术方案：
1,8-萘二酰亚胺的二硫醚类化合物，其化学结构式如下所示：
Figure BDA0002572425760000021
结构式中：R1为C1-6烷基、C3-8环烷基或C5-14的芳香环基团，其中芳香环基团可被1-3个羟基、硝基、卤素原子、氰基、C1-6烷氧基或C1-6烷基的基团所取代，或被C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基和C1-6烷基羰基中的一个或两个基团取代的氨基所取代；R2包括但不限于羟基、氨基、硝基、卤素原子、取代氨基、烷氧基、烷硫基；所述卤素原子为氟、氯、溴或碘原子。
所述1,8-萘二酰亚胺的二硫代类化合物的制备方法，以乙醇和二氯甲烷为溶剂，在缚酸剂存在下，通过含有巯基的1,8-萘二酰亚胺类化合物与巯基异硫脲盐酸盐类化合物进行反应制备，步骤如下：
1)将2-(2-巯基苯基)-1H-苯并异喹啉-1,3(2H)-二酮、巯基异硫脲盐酸盐类化合物溶于乙醇和二氯甲烷混合溶剂并搅拌均匀，在0-5℃下滴入缚酸剂水溶液，搅拌反应1-2h，得到反应液；
2)将上述反应液加水和二氯甲烷，经萃取得有机相，然后经减压蒸馏析出固体，再经硅胶柱层析提纯制得目标物。
所述巯基异硫脲盐酸盐类化合物为正丁巯基异硫脲盐酸盐、异丁巯基异硫脲盐酸盐、2-丁巯基异硫脲盐酸盐。
所述缚酸剂为碳酸氢钠、无水乙酸钠、吡啶或哌啶。
所述巯基异硫脲盐酸盐类化合物与2-(2-巯基苯基)-1H-苯并异喹啉-1,3(2H)-二酮的摩尔比为1-1.4:1；2-(2-巯基苯基)-1H-苯并异喹啉-1,3(2H)-二酮与溶剂的用量比为1mmol:5-10ml；缚酸剂与巯基异硫脲盐酸盐类化合物的用量摩尔比为1.2-1.7:1。
该制备方法的合成路线示意如下：
Figure BDA0002572425760000031
这类1,8-萘二酰亚胺的二硫醚类化合物用于制备抗肿瘤的药物组合物，包括抗肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、直肠癌、淋巴癌、食道癌、口腔癌、鼻咽癌或皮肤癌的药物组合物。
本发明的优点是：本发明按照新药设计理论和方法，首次制备了系列1,8-萘二酰亚胺的二硫醚类化合物，以CCK-8法，通过测试这类化合物对人体宫颈癌细胞Hela和人体肝癌细胞SMMC-7721的增殖抑制活性，结果表明：这类化合物具有较好的抗癌活性，为研制新的抗癌药物和丰富临床用药品种开辟了新的途径。其制备方法工艺简单、易于实施、收率较高。
具体实施方式
为了发现选择性好、活性高的抗癌新药，结合对抗癌药物的认识，根据文献报导和申请人实验室多年研究工作成果，制备了系列1,8-萘二酰亚胺的二硫醚类化合物，并对目标化合物进行体外抗癌活性初筛药理试验，发现这类化合物对多种癌细胞具有较强的增殖抑制活性，具有成为潜在抗癌新药的前景。
实施例1：
1,8-萘二酰亚胺的二硫醚类化合物的制备方法，其特征在于：以乙醇和二氯甲烷为溶剂，在缚酸剂存在下，通过2-(2-巯基苯基)-1H-苯并异喹啉-1,3(2H)-二酮与巯基异硫脲盐酸盐类化合物进行反应制备。具体方法是：在烧瓶中，加入2-(2-巯基苯基)-1H-苯并异喹啉-1,3(2H)-二酮、正丙巯基异硫脲盐酸盐和乙醇及二氯甲烷，搅拌溶解，在0-5℃下，滴入适量碳酸氢钠水溶液，搅拌反应2h后，加水和二氯甲烷萃取得有机相，然后减压浓缩、冷却，析出固体，柱层析提纯，用石油醚-乙酸乙酯(体积比为24:1)洗脱，制得目标物2-(2-(正丙基二硫烷基)苯基)-1H-苯并异喹啉-1,3(2H)-二酮，收率85.6％，为淡黄色固体，熔点175.6-175.9℃，制得的产物为a。
实施例2：
1,8-萘二酰亚胺的二硫醚类化合物的制备方法，制备方法和条件与实施例1基本相同，不同之处在于：所用原料为2-(2-巯基苯基)-1H-苯并异喹啉-1,3(2H)-二酮、正丁巯基异硫脲盐酸盐，制得目标物为(2-(正丁基二硫烷基)苯基)-1H-苯并异喹啉-1,3(2H)-二酮，收率80.6％，为淡黄色固体，熔点164.3-164.5℃，制得的产物为b。
实施例3：
1,8-萘二酰亚胺的二硫醚类化合物的制备方法，制备方法和条件与实施例1基本相同，不同之处在于：所用原料为2-(2-巯基苯基)-1H-苯并异喹啉-1,3(2H)-二酮、仲丁巯基异硫脲盐酸盐，2-(2-(仲丁基二硫烷基)苯基)-1H-苯并异喹啉-1,3(2H)-二酮，收率82.5％，为淡黄色固体，熔点192.0-192.2℃，制得的产物为c。
实施例4：
1,8-萘二酰亚胺的二硫醚类化合物的制备方法，制备方法和条件与实施例1基本相同，不同之处在于：所用原料为2-(2-巯基苯基)-1H-苯并异喹啉-1,3(2H)-二酮、异丁巯基异硫脲盐酸盐，制得目标物为2-(2-(异丁基二硫烷基)苯基)-1H-苯并异喹啉-1,3(2H)-二酮，收率81.2％，为淡黄色固体，熔点180.3-180.6℃，制得的产物为d。
实施例5：
1,8-萘二酰亚胺的二硫醚类化合物的制备方法，制备方法和条件与实施例1基本相同，不同之处在于：所用原料为2-(2-巯基苯基)-1H-苯并异喹啉-1,3(2H)-二酮、正戊基巯基异硫脲盐酸盐，制得目标物(2-(正戊基二硫烷基)苯基)-1H-苯并异喹啉-1,3(2H)-二酮，收率75.6％，熔点148.6-148.7℃，制得的产物为e。
体外抗癌活性测定：
以上实施例所制得的产物抗癌活性体外筛选试验：
产物样品以DMSO溶解，受试化合物浓度为5×10-5mol/L，药剂处理48小时，采用CCK-8法测定系列化合物对人体宫颈癌细胞Hela和人体肝癌细胞SMMC-7721的增殖抑制率。
检测结果：
1)产物的1H-NMR数据如表1所示：
表1
Figure BDA0002572425760000051
Figure BDA0002572425760000061
2)产物增殖抑制率如表2所示：
表2
Figure BDA0002572425760000062
表2检测结果表明：该类化合物对肿瘤细胞增殖具有较好的抑制效果，具有潜在的应用前景。
上述内容，仅是本发明代表性实施例，并非对本发明作任何形式的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (6)

1.一种基于1,8-萘二酰亚胺的二硫醚类化合物，其特征在于，化学结构式如下所示：
Figure FDA0002572425750000011
结构式中：R1为C1-6烷基、C3-8环烷基或C5-14的芳香环基团，其中芳香环基团可被1-3个羟基、硝基、卤素原子、氰基、C1-6烷氧基或C1-6烷基的基团所取代，或被C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基和C1-6烷基羰基中的一个或两个基团取代的氨基所取代；R2包括但不限于羟基、氨基、硝基、卤素原子、取代氨基、烷氧基、烷硫基；所述卤素原子为氟、氯、溴或碘原子。
2.如权利要求1所述基于1,8-萘二酰亚胺的二硫醚类化合物的制备方法，以乙醇和二氯甲烷为溶剂，在缚酸剂存在下，通过含有巯基的1,8-萘二酰亚胺类化合物与巯基异硫脲盐酸盐类化合物进行反应制备，步骤如下：
1)将2-(2-巯基苯基)-1H-苯并异喹啉-1,3(2H)-二酮、巯基异硫脲盐酸盐类化合物溶于乙醇和二氯甲烷混合溶剂并搅拌均匀，在0-5℃下滴入缚酸剂水溶液，搅拌反应1-2h，得到反应液；
2)将上述反应液加水和二氯甲烷，经萃取得有机相，然后经浓缩、冷却，析出固体，再经硅胶柱层析提纯制得目标物。
3.根据权利要求2所述基于1,8-萘二酰亚胺的二硫醚类化合物的制备方法，其特征在于：所述巯基异硫脲盐酸盐类化合物为正丁巯基异硫脲盐酸盐、异丁巯基异硫脲盐酸盐、仲丁巯基异硫脲盐酸盐。
4.根据权利要求2所述基于1,8-萘二酰亚胺的二硫醚类化合物的制备方法，其特征在于：所述缚酸剂为碳酸氢钠、无水乙酸钠、吡啶或哌啶。
5.根据权利要求2所述基于1,8-萘二酰亚胺的二硫醚类化合物的制备方法，其特征在于：所述巯基异硫脲盐酸盐类化合物与2-(2-巯基苯基)-1H-苯并异喹啉-1,3(2H)-二酮的摩尔比为1-1.4:1；2-(2-巯基苯基)-1H-苯并异喹啉-1,3(2H)-二酮与溶剂的用量比为1mmol:5-10ml；缚酸剂与巯基异硫脲盐酸盐类化合物的用量摩尔比为1.2-1.7:1。
6.如权利要求1所述的基于1,8-萘二酰亚胺的二硫醚类化合物的应用，其特征在于：所述的化合物用于制备抗人体宫颈癌细胞Hela和人体肝癌细胞SMMC-7721的药物。
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CN110790707A (zh) * 2019-11-15 2020-02-14 天津理工大学 一种二硫代1,8-萘二酰亚胺类化合物及其制备方法和应用

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