CN111638324B - 一种冠心病诊断生物标记物组合及其应用 - Google Patents

一种冠心病诊断生物标记物组合及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种冠心病诊断生物标记物及其应用，所述生物标记物组合包括氧化三甲胺、胆碱、葡萄糖和甘油三酯。冠心病的发病部位隐蔽，仅凭常规血液生化分析难以诊断是否患有冠心病，而发明人研究发现血浆中TMAO表达量在冠心病患者和健康人群中存在显著差异，并且体液提取简单方便；因此，通过抽取抗凝静脉血，提取血浆，分析TMAO的表达量，可以对冠心病的诊断提供重要的参考依据。

Description

一种冠心病诊断生物标记物组合及其应用
技术领域
本发明涉及生物医学领域，特别涉及一种冠心病诊断生物标记物组合及其应用。
背景技术
冠心病(coronary artery disease，CAD)作为心血管疾病的高发病症，是全球死亡率最高的疾病之一。冠心病的发生和发展是多种遗传因素和环境因素相互作用的复杂过程，属于复杂的代谢性疾病，因此，冠心病的诊断较为复杂。尤其是早期检查过程中，难以确诊病情。现有技术中的冠心病的诊断主要依赖于冠脉影像学检查，包括冠脉CT及冠脉造影，尽管冠脉造影更加明确，然而由于冠脉造影的价格较高，且是有创检查，让很多患者在做检查时犹豫不决。因此，对冠心病进行筛查和诊断，尤其是创伤性低、取材方便的体液检查，对进行早期治疗，提高患者生存率具有重要意义。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种冠心病诊断的生物标记物组合，能够用于冠心病的低创筛查和诊断。
本发明还提出一种具有上述生物标记物组合的应用。
本发明还提出一种具有上述生物标记物组合的检测方法。
根据本发明的第一方面实施例的冠心病诊断生物标记物组合，所述生物标记物组合包括氧化三甲胺(Trimetlylamine oxide，TMAO)、胆碱、葡萄糖和甘油三酯。
根据本发明实施例的冠心病诊断生物标记物组合，至少具有如下有益效果：氧化三甲胺是由人体肠道菌群代谢含三甲胺前体，包括胆碱，葡萄糖，甘油三酯等，生成三甲胺，三甲胺进入肝脏，被肝脏内黄素单加氧酶(Flavin-containing monooxygenases，FMO)氧化生成氧化三甲胺(TMAO)。TMAO具有促进胆固醇堆积，诱发血小板活化，促进凝血以及心肌细胞炎症等作用。与健康人相比，冠心病患者中TMAO表达量上调，因此，对TMAO的检测可以很好的反映冠心病发病状态，作为一种新型有效的冠心病诊断的生物标记物，本发明提供了关于冠心病检测的新方向。与此同时，冠心病的发病部位隐蔽，仅凭常规血液生化分析难以诊断是否患有冠心病，而发明人研究发现血浆中TMAO表达量在冠心病患者和健康人群中存在显著差异，并且体液提取简单方便；因此，通过抽取抗凝静脉血，提取血浆，分析TMAO的表达量，可以对冠心病的诊断提供重要的参考依据。在实际的临床诊断中，又可以结合现有的其他检测手段，提高冠心病诊断的准确率，进一步提高患者的生存率。由于TMAO与其他疾病亦存在一定的关联性，因此，通过TMAO与胆碱、葡萄糖及甘油三酯的表达量结合后，可使得诊断的结果更加可靠。
根据本发明的第二方面实施例的应用，将上述冠心病诊断生物标记物组合在冠心病诊断试试剂、试剂盒或检测装置的制备中的应用。
根据本发明的一些实施例，所述试剂盒包括生物标记物组合的标准品和内标物。
根据本发明的一些实施例，所述试剂盒还包括空白血浆对照和检测试剂，所述检测试剂包括蛋白沉淀液、稀释缓冲液和上样缓冲液。
根据本发明实施例的应用，至少具有如下有益效果：TMAO等四种生物标志物在冠心病患者和健康人中存在表达差异，将TMAO相关生物标志物组合应用于制备冠心病诊断试剂、试剂盒或检测装置中、检测TMAO相关生物标志物的产品应用于冠心病诊断中，以及与TMAO相关生物标志物的检测物制成冠心病检测试剂盒，能够对冠心病筛查和诊断提供重要的参考依据，提高患者生存率；同时，基于该组合开发的诊断工具可使得冠心病诊断过程具有操作简单、灵敏性好、特异性高且创伤小等多重优点。
根据本发明的第三方面实施例的检测方法，包括以下步骤：
采集待测定对象的体液样本，对所述体液样本中的生物标记物进行浓度检测。
根据本发明的一些实施例，所述体液样本为血浆。
根据本发明的一些实施例，所述检测方法还包括判定生物标记物组合定量检测结果是否属于生物标记物的正常水平的步骤；所述生物标记物组合包括氧化三甲胺、胆碱、葡萄糖和甘油三酯，所述生物标记物正常水平包括：所述氧化三甲胺低于120ng/ml，所述胆碱低于700ng/ml，所述葡萄糖低于5mmol/l且所述甘油三酯低于1mmol/l。当TMAO，胆碱，葡萄糖，甘油三酯的表达量同时达到120ng/ml，700ng/ml，5mmol/l，1mmol/l及以上，则可辅助诊断冠心病。
根据本发明的一些实施例，通过液相色谱与质谱联用仪对所述生物标记物组合的浓度进行定量检测。
根据本发明的一些实施例，所述检测过程中，色谱条件为：
流动相：A相为乙腈，B相为pH＝3.0且浓度为10mmo/L的甲酸铵溶液，A相与B相按体积比70％：30％的比例进行等度洗脱；流速：0.4ml/min；进样量：5μL；柱温：30℃。
根据本发明的一些实施例，所述检测过程中，质谱条件为：
离子源：电喷雾离子源；干燥气温度：300℃；雾化气：氮气；流速：8L/min；扫描模式：多反应监测模式。
根据本发明实施例的检测方法，至少具有如下有益效果：通过液质联用仪对体液中的标记物组合进行检测，操作简便且灵敏度高。
附图说明
图1为本发明实施例1中健康对照人群(CON)和冠心病人群(CAD)的血浆中TMAO的相对表达量结果图；
图2为本发明实施例1中健康对照人群(CON)和冠心病人群(CAD)的血浆中胆碱的相对表达量结果图；
图3为本发明实施例1中健康对照人群(CON)和冠心病人群(CAD)的血浆中葡萄糖的相对表达量结果图；
图4为本发明实施例1中健康对照人群(CON)和冠心病人群(CAD)的血浆中甘油三酯的相对表达量结果图；
图5为本发明实施例2中AUC曲线图。
具体实施方式
为详细说明本发明的技术内容、所实现目的及效果，以下结合实施方式并配合附图予以说明。
本发明实施例为冠心病患者体液中的诊断生物标记物组合的检测，生物标记物组合包括TMAO、胆碱、葡萄糖和甘油三酯：
1)TMAO的检测：
实验组：对冠心病患者(200人)采集其外周血血浆10ml，置于采集管中。均匀摇动以充分混合抗凝剂和RNA酶抑制剂，采血后置于4℃备用。
对照组：对健康受试者(75人)采集其外周血血浆10ml，置于采集管中。均匀摇动以充分混合抗凝剂和RNA酶抑制剂，采血后置于4℃备用。
将实验组和对照组进行以下实验：
1溶液配制：
沉淀剂：含20ng/ml内标(TMAO-D9)的乙腈
稀释液：磷酸盐缓冲溶液(phosphate buffer saline，PBS溶液)
标准品：TMAO浓度分别为500、200、100、50、20、10、5、2ng/ml的50％甲醇溶液。
2实验方法
取30μL血清或标准应用液，加人3倍体积的除蛋白液漩涡混匀后4℃、13200转/分钟离心15分钟。取上清(约90μL)转移至密封的进样瓶后上机检测，以保留时间和质谱图定性，内标法定量。
色谱和质谱条件为：流动相：乙腈：10mmo/L甲酸铵(pH3.0)＝70％:30％(v/v)，等度洗脱；流速：0.4ml/min；进样量：5μL；柱温：30℃。离子源：电喷雾离子源；干燥气温度：300℃；雾化气(N2)流速：8L/min；进行多反应监测模式扫描。
经检测和分析，结果如图1所示，从图1中可以看出在冠心病患者和健康受试者中TMAO表达存在显著差异，TMAO在冠心病患者中表达量高。
2)胆碱的检测：
实验组：对冠心病患者(200人)采集其外周血血浆10ml，置于采集管中。均匀摇动以充分混合抗凝剂和RNA酶抑制剂，采血后置于4℃备用。
对照组：对健康受试者(75人)采集其外周血血浆10ml，置于采集管中。均匀摇动以充分混合抗凝剂和RNA酶抑制剂，采血后置于4℃备用。
将实验组和对照组进行以下实验：
1溶液配制：
沉淀剂：含20ng/ml内标(choline-D9)的乙腈
稀释液：PBS溶液
标准品：choline浓度分别为500、200、100、50、20、10、5、2ng/ml的50％甲醇溶液。
2实验方法
取30μL血清或标准应用液，加人3倍体积的除蛋白液漩涡混匀后4℃、13200转/分钟离心15分钟。取上清(约90μL)转移至密封的进样瓶后上机检测，以保留时间和质谱图定性，内标法定量。
色谱和质谱条件为：流动相：乙腈：10mmo/L甲酸铵(pH3.0)＝70％:30％(v/v)，等度洗脱；流速：0.4ml/min；进样量：5μL；柱温：30℃。离子源：电喷雾离子源；干燥气温度：300℃；雾化气(N2)流速：8L/min；进行多反应监测模式扫描。
经检测和分析，结果如图1所示，可以看出在冠心病患者和健康受试者中胆碱表达存在显著差异，胆碱在冠心病患者中表达量高。
3)葡萄糖(glucose，Glu)的检测：
实验组：对冠心病患者(200人)采集其外周血血浆10ml，置于采集管中。均匀摇动以充分混合抗凝剂和RNA酶抑制剂，采血后置于4℃备用。
对照组：对健康受试者(75人)采集其外周血血浆10ml，置于采集管中。均匀摇动以充分混合抗凝剂和RNA酶抑制剂，采血后置于4℃备用。
将实验组和对照组进行以下实验：
1溶液配制：
沉淀剂：含5mmol/l内标(D-13C6)的乙腈
稀释液：PBS溶液
标准品：Glu浓度分别为50、20、10、5、2.5、1、0.5mmol/l的水溶液。
2实验方法
取30μL血清或标准应用液，加人3倍体积的除蛋白液漩涡混匀后4℃、13200转/分钟离心15分钟。取上清(约90μL)转移至密封的进样瓶后上机检测，以保留时间和质谱图定性，内标法定量。
色谱和质谱条件为：流动相：乙腈：10mmo/L甲酸铵(pH3.0)＝70％:30％(v/v)，等度洗脱；流速：0.4ml/min；进样量：5μL；柱温：30℃。离子源：电喷雾离子源；干燥气温度：300℃；雾化气(N2)流速：8L/min；进行多反应监测模式扫描。
经检测和分析，结果如图1所示，可以看出在冠心病患者和健康受试者中葡萄糖表达存在显著差异，葡萄糖在冠心病患者中表达量高。
4)甘油三酯(Triglyceride，TG)的检测：
实验组：对冠心病患者(200人)采集其外周血血浆10ml，置于采集管中。均匀摇动以充分混合抗凝剂和RNA酶抑制剂，采血后置于4℃备用。
对照组：对健康受试者(75人)采集其外周血血浆10ml，置于采集管中。均匀摇动以充分混合抗凝剂和RNA酶抑制剂，采血后置于4℃备用。
将实验组和对照组进行以下实验：
1溶液配制：
沉淀剂：含5mmol/l内标(13-C3TG)的乙腈
稀释液：PBS溶液
标准品：TG浓度分别为50、20、10、5、2.5、1、0.5mmol/l的50％甲醇溶液。
2实验方法
取30μL血清或标准应用液，加人3倍体积的除蛋白液漩涡混匀后4℃、13200转/分钟离心15分钟。取上清(约90uL)转移至密封的进样瓶后上机检测，以保留时间和质谱图定性，内标法定量。
色谱和质谱条件为：流动相：乙腈：10mmo/L甲酸铵(pH3.0)＝70％:30％(v/v)，等度洗脱；流速：0.4ml/min；进样量：5μL；柱温：30℃。离子源：电喷雾离子源；干燥气温度：300℃；雾化气(N2)流速：8L/min；进行多反应监测模式扫描。
经检测和分析，结果如图1所示，可以看出在冠心病患者和健康受试者中甘油三酯表达存在显著差异，甘油三酯在冠心病患者中表达量高。
本发明实施例二为：一种冠心病诊断生物标记物组合在冠心病诊断中的应用，该组合包括氧化三甲胺、胆碱、葡萄糖和甘油三酯。对200名冠心病患者血浆和75名健康人血浆中的氧化三甲胺、胆碱、葡萄糖和甘油三酯浓度进行定量检测后，结合检测结果进行受试者工作特征(receiver operating characteristic curve，ROC)曲线分析结果如图5所示，根据曲线下面积(area under curve，AUC)的大小(介于0.5～1.0之间)确定各物质与冠心病的关联性，AUC越大，说明该项指标的诊断效能越大(即诊断准确性越高)，各种指标的AUC值及相关统计学信息如下表1所示：
表1
测试结果参数 曲线下面积 显著性
TMAO 0.624 <0.01
Choline 0.551 0.21
Glu 0.614 <0.01
TG 0.569 0.09
TMAO+Choline+Glu+TG 0.655 <0.01
注：曲线下面积越大，表明诊断准确性越高。从上表中可看出4个标记物联合诊断准确性高于单个标记物。
结合表1及图5中可以看出，将氧化三甲胺、胆碱、葡萄糖和甘油三酯用于冠心病诊断时，虽有不同的诊断效能，但若将氧化三甲胺、胆碱、葡萄糖和甘油三酯联合用于冠心病诊断时准确性优于单个标记物。
本发明实施例1和实施例2中的受试者为同一批人群。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等同变换，或直接或间接运用在相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (4)

1.一种冠心病诊断生物标记物组合，其特征在于，所述生物标记物组合包括氧化三甲胺、胆碱、葡萄糖和甘油三酯。
2.一种如权利要求1所述的冠心病诊断生物标记物组合在冠心病诊断试试剂、试剂盒或检测装置的制备中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述试剂盒包括生物标记物组合的标准品和内标物。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述试剂盒还包括空白血浆对照和检测试剂，所述检测试剂包括蛋白沉淀液、稀释缓冲液和上样缓冲液。
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