CN111635335A - 一种手性γ-氨基酸的合成方法及采用该方法合成的手性γ-氨基酸 - Google Patents

一种手性γ-氨基酸的合成方法及采用该方法合成的手性γ-氨基酸 Download PDF

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CN111635335A CN202010586147.9A CN202010586147A CN111635335A CN 111635335 A CN111635335 A CN 111635335A CN 202010586147 A CN202010586147 A CN 202010586147A CN 111635335 A CN111635335 A CN 111635335A
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Abstract

本发明涉及一种手性γ‑氨基酸的合成方法及采用该方法合成的手性γ‑氨基酸，是以酰胺、偶氮二酸酯为原料，在催化剂作用下，通过胺化反应合成中间化合物I，其与盐酸甲醇溶液反应，随后在Ni/H2体系下还原，再与Boc2O反应生成中间化合物II，于碱性条件下脱除酯基保护基团，即合成得到手性γ‑氨基酸。与现有技术相比，本发明方法工艺简便，通过廉价金属手性钴络合物催化不饱和酰胺的γ‑胺化反应合成中间化合物I，可以直接高效地合成γ位有取代基的手性γ‑氨基酸，为廉价金属不对称催化合成手性γ‑氨基酸提供了一种新方法。

Description

一种手性γ-氨基酸的合成方法及采用该方法合成的手性γ- 氨基酸
技术领域
本发明属于有机化学合成技术领域，具体涉及一种新的手性γ-氨基酸的合成方法及采用该方法合成的手性γ-氨基酸。
背景技术
近年来，在自然界中存在较少的γ-氨基酸受到越来越广泛的关注。γ-氨基酸骨架大量存在于天然产物和药物分子中，如Vigabatrin是一种不可逆性的GABA转氨酶抑制剂，结构中含有γ-氨基酸骨架，目前该药物已被列为婴儿痉挛的一线药物治疗方案。又如(S)-3-氨基-5-甲基己酸是一种治疗癫痫药物Pregabalin的重要骨架。因此，结构功能化的γ-氨基酸是许多生物活性分子的重要组成部分。
胺化反应是一种简便高效构筑C-N键的常用方法，也是高效合成手性γ-氨基酸的常用方法之一。在过去十年中，通过有机小分子不对称催化羰基化合物的γ-加成反应来合成手性γ-氨基酸的研究方法被广泛关注。2006年，
Figure BDA0002554704730000011
课题组首次报道了有机小分子催化α，β-不饱和醛和偶氮化合物的不对称γ-胺化反应(S.Bertelsen,M.Marigo,S.Brandes,P.Dinér,K.A.
Figure BDA0002554704730000012
J.Am.Chem.Soc.2006,128,12973-12980)。2011年，叶松课题组报道了手性卡宾催化α，β-不饱和酰氯和偶氮化合物的不对称γ-胺化反应(L.-T.Shen,L.-H.Sun,S.Ye,J.Am.Chem.Soc.2011,133,15894-15897)。2012年，Tan课题组报道了手性胍催化β,γ-不饱和硫代酯和偶氮化合物的不对称γ-胺化反应(J.Wang,J.Chen,C.W.Kee,C.-H.Tan,Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,2382-2386)。
在手性γ-氨基酸的合成上，尽管已经取得了显著的研究成果，但是不对称γ胺化反应主要局限于有机小分子催化和活性较高的底物分子，如何丰富手性γ-氨基酸的种类，为合成手性γ-氨基酸提供更为简便高效地路线，以简化合成步骤、降低制备成本是亟待解决的问题。
专利CN107793351A公开了一种β-氨基酸的合成方法及采用该方法合成的β-氨基酸，通过钯催化脂肪酰胺和偶氮二甲酸酯的β-C-H胺化反应来合成β-氨基酸；然而，该方法只能用来合成消旋的β-氨基酸。本发明主要通过钴催化实现了手性γ-氨基酸的合成。
发明内容
本发明的目的就是为了克服现有γ-氨基酸合成方法局限、步骤较多、成本较高的问题，提供一种反应条件温和，可重复性好的手性γ-氨基酸的合成方法及采用该方法合成的手性γ-氨基酸。
本发明采用廉价的钴盐和市售的手性配体形成的金属络合物作为手性催化剂，避免使用多步合成的催化剂，开发了廉价金属手性钴络合物催化β,γ-不饱和N-酰基吡唑的不对称γ-胺化反应，为廉价金属不对称催化合成手性γ-氨基酸提供了一种新方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种手性γ-氨基酸的合成方法，该方法是以酰胺、偶氮二酸酯为原料，在催化剂作用下，通过胺化反应合成中间化合物I，其与盐酸甲醇溶液反应，随后在Ni/H2体系下还原，再与Boc2O反应生成中间化合物II，于碱性条件下脱除酯基保护基团，即合成得到手性γ-氨基酸；
所述的酰胺的化学结构式为：
Figure BDA0002554704730000021
所述的偶氮酸酯的化学结构式为：R3-N＝N-R3；
所述的中间化合物I的化学结构式为：；
Figure BDA0002554704730000022
所述的中间化合物II的化学结构式为：
Figure BDA0002554704730000023
式中：
R1选自烷基、支链烷基、环烷基、苄基或带各种取代基的烷基；
R2为酰胺保护基团；
R3为酯基，优选地，所述酯基R3包括甲酸烷基酯或甲酸芳香酯中的一种。
最后合成制得的手性γ-氨基酸的化学结构式为：
Figure BDA0002554704730000031
式中：R1选自烷基、支链烷基、环烷基、苄基或带各种取代基的烷基；R2为3,5-二烷基取代吡唑或3,5-二芳基取代吡唑；R3为酯基。
一种手性γ-氨基酸的合成方法，具体包括以下步骤：
(a)将酰胺与偶氮二酸酯在催化剂、溶剂A、三乙胺的作用下，发生胺化反应，合成中间化合物I；
(b)将步骤(a)合成的中间化合物I在盐酸/甲醇溶液中，于80℃搅拌5-10h，经浓缩，制得中间产物，进一步在Ni/H2的作用下，在甲醇溶液中于25℃搅拌10h，上述浓缩物在二氯甲烷溶液中，加入DIPEA和Boc2O反应12h，合成中间化合物II；
(c)将步骤(b)合成的中间化合物II加入氢氧化锂中，于室温反应5-24h，即制得所述的手性γ-氨基酸。
本发明方法的合成工艺路线为：
Figure BDA0002554704730000032
优选地，步骤(a)中所述的催化剂是由钴盐和手性配体溶于溶剂A后形成的金属络合物。
所述钴盐包括四水合乙酸钴、溴化钴或硝酸钴中的一种或多种；
所述手性配体包括2,6-双[(4S)-4-叔丁基-2-恶唑啉基]吡啶、2,6-双[(4S)-4-异丙基-2-恶唑啉基]吡啶、2,6-双[(4S)-4-苯基-2-恶唑啉基]吡啶或2,6-双[(4S)-4-苄基-2-恶唑啉基]吡啶；更优选地，步骤(a)中所述的催化剂是由摩尔比1：1的Co(OAc)2·4H2O与2,6-双[(4S)-4-异丙基-2-恶唑啉基]吡啶形成的金属络合物。
优选地，所述的手性配体与酰胺的摩尔比为1-20:100，优选5-10:100。
优选地，步骤(a)中所述的催化剂与酰胺的摩尔比为1-20:100，优选5-10:100。
优选地，步骤(a)中所述的三乙胺与酰胺的摩尔比为1-20:100，优选5-10:100。
优选地，步骤(a)中所述的酰胺与偶氮酸酯的摩尔比为1:1-10，优选1:1-2。
优选地，步骤(a)中胺基化反应的温度为-20至-40℃，反应时间为8-48h，优选20-30h。
优选地，所述溶剂A包括甲苯、二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或甲基叔丁基醚中的一种或多种。
与现有技术相比，本发明方法通过直接胺化反应合成化合物(I)，其与盐酸甲醇溶液反应，随后在Ni/H2体系下还原，再与Boc2O反应生成中间化合物II，于碱性条件下脱除酯基保护基团，即合成得到手性γ-氨基酸。
本发明方法工艺简便，通过廉价金属手性钴络合物催化不饱和酰胺的γ-胺化反应合成中间化合物I，可以直接高效地合成γ位有取代基的手性γ-氨基酸，为廉价金属不对称催化合成手性γ-氨基酸提供了一种新方法。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
本实施方式中，化合物的氢核磁共振谱(1H NMR)由Bruker AVANCE III HD400测定；质谱(ESI-MS)由SolariX-70FT-MS测定；所用试剂均为市售试剂。
实施例1
(R)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-苯基戊酸的制备
在室温下，将0.02mmol Co(OAc)2·4H2O和0.02mmol 2,6-双[(4S)-4-异丙基-2-恶唑啉基]吡啶加到0.5mL四氢呋喃溶液的反应瓶中，搅拌10min，作为催化剂溶液。将上述溶液冷却至-20℃搅拌10min后，将0.1mmol(E)-1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-苯基-3-戊烯-1-酮、0.15mmol偶氮二甲酸二叔丁酯、0.02mmol三乙胺和0.5mL四氢呋喃加入到溶液中，在-20℃反应30h，冷却到室温后，减压蒸馏、提纯后得到化合物(I)，收率为89％，ee为94％。
后将0.1mmol化合物(I)溶于2.0mL HCl/MeOH溶液，80℃反应5h。将上述混合液浓缩，浓缩物用甲醇溶解，加入200mg的Ni，再向体系中通入H2反应12h。将上述体系浓缩，浓缩物中加入N,N-二异丙基乙胺(99μL,0.6mmol,3.0equiv)和二碳酸二叔丁酯(51.0μL,0.22mmol,1.1equiv)及二氯甲烷(2.0mL)，搅拌溶解，反应12h。浓缩，剩余物经柱层析分离纯化得到化合物(II)，收率为57％。
再将0.05mmol化合物(II)加入0.15mmol氢氧化锂、0.9mL四氢呋喃和0.1mL水中室温反应8h，冷却后减压蒸馏，经水洗、干燥、减压蒸馏得到4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-苯基戊酸。
化合物(I)为：
Figure BDA0002554704730000051
1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm)δ7.31-7.21(m,7H),6.13(br,1H),5.97(s,1H),5.38-5.00(m,1H),3.16-2.99(m,2H),2.56(s,3H),2.24(s,3H),1.51-1.32(m,18H)；13C NMR(CDCl3,101MHz,ppm)δ164.6,155.7,154.4,151.9,146.7,144.4,137.4,129.2,128.7,126.7,122.2,111.5,82.2,81.3,37.9,28.1,14.6,13.8；HRMS:calculated forC26H36N4O5Na+[M+Na]+:507.2578；found:507.2578.Optical rotation:
Figure BDA0002554704730000055
HPLC:DAICEL CHIRALPAK IA,hexane/i-PrOH＝90/10,flowrate:1.0mL/min,λ＝254nm,tR(major)＝19.3min,tR(minor)＝22.8min,ee＝94％.
化合物(II)为：
Figure BDA0002554704730000052
1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ7.30-7.27(m,2H),7.22-7.17(m,3H),4.40-4.19(m,1H),3.83(br,1H),3.65(s,3H),2.84-2.72(m,2H),2.37(dd,J＝13.5Hz,J＝6.0Hz,2H),1.89-1.80(m,1H),1.65-1.58(m,1H),1.39(s,9H)；13C NMR(CDCl3,126MHz,ppm)δ174.0,155.5,137.8,129.4,128.4,126.4,79.2,51.7,51.4,41.8,31.0,29.3,28.4；HRMS:calculated for C17H25NO4Na+[M+Na]+:330.1676；found:330.1671.Optical rotation:
Figure BDA0002554704730000056
HPLC:DAICEL CHIRALPAK IA,hexane/i-PrOH＝90/10,flow rate:1.0mL/min,λ＝210nm,tR(minor)＝6.2min,tR(major)＝7.4min,ee＝94％.
实施例2
(S)-4-((叔丁氧羰基)氨基)戊酸的制备
在室温下，将0.02mmol Co(OAc)2·4H2O和0.02mmol 2,6-双[(4S)-4-异丙基-2-恶唑啉基]吡啶加到0.5mL四氢呋喃溶液的反应瓶中，搅拌10min，作为催化剂溶液。将上述溶液冷却至-20℃搅拌10min后，将0.1mmol(E)-1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-戊烯-1-酮、0.15mmol偶氮二甲酸二叔丁酯、0.02mmol三乙胺和0.5mL四氢呋喃加入到溶液中，在-20℃反应30h，冷却到室温后，减压蒸馏、提纯后得到化合物(I)，收率为88％，ee为92％。
化合物(I)为：
Figure BDA0002554704730000061
1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm)δ7.34(d,J＝15.6Hz,1H),7.12(d,J＝11.2Hz,1H),6.31-6.12(m,1H),5.98(s,1H),5.10-4.87(m,1H),2.56(s,3H),2.25(s,3H),1.47(s,18H),1.39(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(CDCl3,101MHz,ppm)δ164.8,155.7,154.5 152.0,149.0,144.4,121.3,111.5,81.5,81.1,53.2,28.2,28.1,16.6,14.6,13.8；HRMS:calculated forC20H32N4O5Na+[M+Na]+:431.2265；found:431.2268.Optical rotation:
Figure BDA0002554704730000062
HPLC:DAICEL CHIRALPAK AD,hexane/i-PrOH＝90/10,flow rate:1.0mL/min,λ＝254nm,tR(minor)＝13.4min,tR(major)＝20.8min,ee＝92％.
实施例3
(S)-4-((叔丁氧羰基)氨基)己酸的制备
在室温下，将0.02mmol Co(OAc)2·4H2O和0.02mmol 2,6-双[(4S)-4-异丙基-2-恶唑啉基]吡啶加到0.5mL四氢呋喃溶液的反应瓶中，搅拌10min，作为催化剂溶液。将上述溶液冷却至-20℃搅拌10min后，将0.1mmol(E)-1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-己烯-1-酮、0.15mmol偶氮二甲酸二叔丁酯、0.02mmol三乙胺和0.5mL四氢呋喃加入到溶液中，在-20℃反应30h，冷却到室温后，减压蒸馏、提纯后得到化合物(I)，收率为88％，ee为90％。
化合物(I)为：
Figure BDA0002554704730000071
1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm)δ7.38(d,J＝15.6Hz,1H),7.12-7.08(m,1H),6.23-6.03(m,1H),5.98(s,1H),4.82-4.58(m,1H),2.57(s,3H),2.25(s,3H),1.82-1.63(m,2H),1.47(s,18H),1.00(br,3H)；13C NMR(CDCl3,101MHz,ppm)δ164.8,156.1,154.8,152.0,147.3,144.4,122.3,111.5,81.5,81.1,59.5,28.2,28.1,24.6,14.6,13.8,10.9；HRMS:calculated for C21H34N4O5Na+[M+Na]+:445.2421；found:445.2431.Optical rotation:
Figure BDA0002554704730000073
HPLC:DAICEL CHIRALPAK AD,hexane/i-PrOH＝90/10,flowrate:1.0mL/min,λ＝254nm,tR(minor)＝17.6min,tR(major)＝24.2min,ee＝90％.
实施例4
(R)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-甲基己酸的制备
在室温下，将0.02mmol Co(OAc)2·4H2O和0.02mmol 2,6-双[(4S)-4-异丙基-2-恶唑啉基]吡啶加到0.5mL四氢呋喃溶液的反应瓶中，搅拌10min，作为催化剂溶液。将上述溶液冷却至-20℃搅拌10min后，将0.1mmol(E)-1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基-3-己烯-1-酮、0.15mmol偶氮二甲酸二叔丁酯、0.02mmol三乙胺和0.5mL四氢呋喃加入到溶液中，在-20℃反应30h，冷却到室温后，减压蒸馏、提纯后得到化合物(I)，收率为76％，ee为94％。
化合物(I)为：
Figure BDA0002554704730000072
1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm)δ7.42(d,J＝15.2Hz,1H),7.11-7.05(m,1H),6.18-6.03(m,1H),5.98(s,1H),4.50-4.25(m,1H),2.57(s,3H),2.25(s,3H),2.01(br,1H),1.47(s,18H),1.06(br,3H),0.90(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(CDCl3,101MHz,ppm)δ164.7,154.8,151.9,146.0,144.3,123.4,111.4,81.9,81.1,64.3,29.8,28.2,20.1,19.6,14.6,13.8；HRMS:calculated for C22H36N4O5Na+[M+Na]+:459.2578；found:459.2574.Opticalrotation:
Figure BDA0002554704730000084
HPLC:DAICEL CHIRALPAK IA,hexane/i-PrOH＝90/10,flow rate:1.0mL/min,λ＝254nm,tR(minor)＝18.0min,tR(major)＝26.2min,ee＝94％.
实施例5
(R)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-4-环己基丁酸的制备
在室温下，将0.02mmol Co(OAc)2·4H2O和0.02mmol 2,6-双[(4S)-4-异丙基-2-恶唑啉基]吡啶加到0.5mL四氢呋喃溶液的反应瓶中，搅拌10min，作为催化剂溶液。将上述溶液冷却至-20℃搅拌10min后，将0.1mmol(E)-4-环己基--1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-丁烯-1-酮、0.15mmol偶氮二甲酸二叔丁酯、0.02mmol三乙胺和0.5mL四氢呋喃加入到溶液中，在-20℃反应30h，冷却到室温后，减压蒸馏、提纯后得到化合物(I)，收率为55％，ee为94％。
化合物(I)为：
Figure BDA0002554704730000081
1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ7.40(br,1H),7.06(br,1H),6.20-6.11(m,1H),5.98(s,1H),4.58-4.30(m,1H),2.57(s,3H),2.25(s,3H),1.77-1.60(m,6H),1.47(s,18H),1.26-1.14(m,3H),1.02-0.88(m,2H)；13C NMR(CDCl3,126MHz,ppm)δ164.7,156.1,154.8,151.9,145.9,144.3,123.4,111.4,81.9,81.1,63.3,38.7,38.1,30.2,30.0,29.7,28.2,28.1,26.9,26.3,25.9,14.6,13.8；HRMS:calculated for C25H40N4O5Na+[M+Na]+:499.2891；found:499.2887.Optical rotation:
Figure BDA0002554704730000085
Figure BDA0002554704730000086
HPLC:DAICELCHIRALPAK AD,hexane/i-PrOH＝95/5,flow rate:1.0mL/min,λ＝254nm,tR(minor)＝29.2min,tR(major)＝36.6min,ee＝94％.
实施例6
(R)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-6-甲氧基己酸的制备
在室温下，将0.02mmol Co(OAc)2·4H2O和0.02mmol 2,6-双[(4S)-4-异丙基-2-恶唑啉基]吡啶加到0.5mL四氢呋喃溶液的反应瓶中，搅拌10min，作为催化剂溶液。将上述溶液冷却至-20℃搅拌10min后，将0.1mmol(E)-1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-甲氧基-3-己烯-1-酮、0.15mmol偶氮二甲酸二叔丁酯、0.02mmol三乙胺和0.5mL四氢呋喃加入到溶液中，在-20℃反应30h，冷却到室温后，减压蒸馏、提纯后得到化合物(I)，收率为80％，ee为92％。
化合物(I)为：
Figure BDA0002554704730000091
1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ7.40(d,J＝16.0Hz,1H),7.14(m,1H),6.41-6.32(m,1H),5.98(s,1H),5.14-4.97(m,1H),3.55-3.44(m,2H),3.34(s,3H),2.56(s,3H),2.24(s,3H),2.08(s,1H),1.87(s,1H),1.47(s,18H)；13C NMR(CDCl3,126MHz,ppm)δ164.8,155.8,154.8,151.9,147.3,144.3,122.1,111.4,81.4,81.1,69.3,58.7,55.9,31.3,28.2,28.1,28.0,14.6,13.7；HRMS:calculated for C22H36N4O6Na+[M+Na]+:475.2527；found:475.2530.Optical rotation:
Figure BDA0002554704730000093
Figure BDA0002554704730000094
HPLC:DAICEL CHIRALPAK AD,hexane/i-PrOH＝90/10,flow rate:1.0mL/min,λ＝254nm,tR(minor)＝13.9min,tR(major)＝15.8min,ee＝92％.
实施例7
(S)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-8-甲氧基-8-羰基辛酸的制备
在室温下，将0.02mmol Co(OAc)2·4H2O和0.02mmol 2,6-双[(4S)-4-异丙基-2-恶唑啉基]吡啶加到0.5mL四氢呋喃溶液的反应瓶中，搅拌10min，作为催化剂溶液。将上述溶液冷却至-20℃搅拌10min后，将0.1mmol(E)-1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-8-甲氧基-8-羰基-3-辛烯-1-酮、0.15mmol偶氮二甲酸二叔丁酯、0.02mmol三乙胺和0.5mL四氢呋喃加入到溶液中，在-20℃反应30h，冷却到室温后，减压蒸馏、提纯后得到化合物(I)，收率为87％，ee为90％。
化合物(I)为：
Figure BDA0002554704730000092
1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ7.38(d,J＝15.5Hz,1H),7.10(br,1H),6.39(br,1H),5.99(s,1H),4.93-4.69(m,1H),3.68(s,3H),2.56(s,3H),2.37(s,2H),2.25(s,3H),1.81-1.67(m,4H),1.47(s,18H)；13C NMR(CDCl3,126MHz,ppm)δ173.8,164.6,155.8,154.7,152.0,147.0,144.3,122.4,111.4,81.9,81.0,57.4,51.5,33.6,30.6,28.2,28.0,21.4,14.5,13.7；HRMS:calculated for C24H38N4O7Na+[M+Na]+:517.2633；found:517.2639.Optical rotation:
Figure BDA0002554704730000104
HPLC:DAICEL CHIRALPAKAD,hexane/i-PrOH＝70/30,flow rate:1.0mL/min,λ＝254nm,tR(minor)＝7.0min,tR(major)＝8.0min,ee＝90％.
实施例8-10为以不同偶氮酸酯为原料合成化合物(I)。
实施例8
在室温下，将0.02mmol Co(OAc)2·4H2O和0.02mmol 2,6-双[(4S)-4-异丙基-2-恶唑啉基]吡啶加到0.5mL四氢呋喃溶液的反应瓶中，搅拌10min，作为催化剂溶液。将上述溶液冷却至-20℃搅拌10min后，将0.1mmol(E)-1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-烯戊-1-酮、0.15mmol偶氮二甲酸二乙酯、0.02mmol三乙胺和0.5mL四氢呋喃加入到溶液中，在-20℃反应30h，冷却到室温后，减压蒸馏、提纯后得到化合物(I)，收率为57％，ee为84％。
化合物(I)为：
Figure BDA0002554704730000101
1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm)δ7.35(d,J＝16.0Hz,1H),7.14-7.10(m,1H),6.55-6.37(m,1H),5.99(s,1H),5.07(br,1H),4.22-4.17(m,4H),2.57(s,3H),2.25(s,3H),1.42(d,J＝6.8Hz,3H),1.27(t,J＝7.2Hz,6H)；13C NMR(CDCl3,101MHz,ppm)δ164.7,156.8,155.6,152.1,148.3,144.5,121.6,111.6,62.8,62.2,54.6,16.6,14.6,14.5,14.4,13.8；HRMS:calculated for C16H24N4O5Na+[M+Na]+:375.1639；found:375.1644.Opticalrotation:
Figure BDA0002554704730000105
HPLC:DAICEL CHIRALPAK AD-H,hexane/i-PrOH＝96/4,flow rate:1.0mL/min,λ＝254nm,tR(minor)＝28.8min,tR(major)＝38.6min,ee＝84％.
实施例9
在室温下，将0.02mmol Co(OAc)2·4H2O和0.02mmol 2,6-双[(4S)-4-异丙基-2-恶唑啉基]吡啶加到0.5mL四氢呋喃溶液的反应瓶中，搅拌10min，作为催化剂溶液。将上述溶液冷却至-20℃搅拌10min后，将0.1mmol(E)-1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-烯戊-1-酮、0.15mmol偶氮二甲酸二异丙酯、0.02mmol三乙胺和0.5mL四氢呋喃加入到溶液中，在-20℃反应30h，冷却到室温后，减压蒸馏、提纯后得到化合物(I)，收率为79％，ee为86％。
化合物(I)为：
Figure BDA0002554704730000111
1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm)δ7.35(d,J＝15.6Hz,1H),7.13-7.10(m,1H),6.36-6.20(m,1H),5.99(s,1H),4.98-4.95(m,3H),2.57(s,3H),2.25(s,3H),1.41(d,J＝6.8Hz,3H),1.26(d,J＝6.0Hz,12H)；13C NMR(CDCl3,101MHz,ppm)δ164.8,156.5,155.1,152.1,148.5,144.4,121.5,111.5,70.4,69.9,53.9,22.1,22.0,21.9,21.7,14.6,13.8；HRMS:calculated for C18H28N4O5Na+[M+Na]+:403.1952；found:403.1943.Optical rotation:
Figure BDA0002554704730000112
HPLC:DAICEL CHIRALPAK AD,hexane/i-PrOH＝90/10,flow rate:1.0mL/min,λ＝254nm,tR(minor)＝10.6min,tR(major)＝14.6min,ee＝86％.
实施例10
在室温下，将0.02mmol Co(OAc)2·4H2O和0.02mmol 2,6-双[(4S)-4-异丙基-2-恶唑啉基]吡啶加到0.5mL四氢呋喃溶液的反应瓶中，搅拌10min，作为催化剂溶液。将上述溶液冷却至-20℃搅拌10min后，将0.1mmol(E)-1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-烯戊-1-酮、0.15mmol偶氮二甲酸二苄酯、0.02mmol三乙胺和0.5mL四氢呋喃加入到溶液中，在-20℃反应30h，冷却到室温后，减压蒸馏、提纯后得到化合物(I)，收率为46％，ee为80％。
化合物(I)为：
Figure BDA0002554704730000121
1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm)δ7.30(br,13H),7.13-7.10(m,1H),6.82-6.67(m,1H),5.97(s,1H),5.15(br,4H),2.54(s,3H),2.23(s,3H),1.42-1.34(m,3H)；13C NMR(CDCl3,101MHz,ppm)δ164.6,156.7,155.4,152.1,148.0,144.5,135.7,135.6,134.7,128.6,128.5,128.4,128.3,128.2,128.0,121.9,111.6,69.6,67.9,54.5,16.7,14.6,13.8；HRMS:calculated for C26H28N4O5Na+[M+Na]+:499.1952；found:499.1947.Optical rotation:
Figure BDA0002554704730000122
HPLC:DAICEL CHIRALPAK AD,hexane/i-PrOH＝80/20,flowrate:1.0mL/min,λ＝254nm,tR(minor)＝9.0min,tR(major)＝14.3min,ee＝80％.
上述实施例2-10所得到的中间化合物I按照实施例1所述方法，在盐酸/甲醇溶液中，于80℃搅拌5-10h，经浓缩后进一步在Ni/H2的作用下，在甲醇溶液中于25℃搅拌10h，后在二氯甲烷溶液中，加入DIPEA和Boc2O反应12h，可以合成得到中间化合物II；再将合成的中间化合物II加入氢氧化锂中，于室温反应5-8h，可以制得所述的手性γ-氨基酸。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种手性γ-氨基酸的合成方法，其特征在于，该方法是以酰胺、偶氮二酸酯为原料，在催化剂作用下，通过胺化反应合成中间化合物I，其与盐酸甲醇溶液反应后在Ni/H2体系下还原，再与Boc2O反应生成中间化合物II，于碱性条件下脱除酯基保护基团，即合成得到手性γ-氨基酸，其中：
所述的酰胺的化学结构式为：
Figure FDA0002554704720000011
所述的偶氮二酸酯的化学结构式为：R3-N＝N-R3；
所述的中间化合物I的化学结构式为：
Figure FDA0002554704720000012
所述的中间化合物II的化学结构式为：
Figure FDA0002554704720000013
式中：
R1选自烷基、支链烷基、环烷基或苄基；
R2为酰胺保护基团；
R3为酯基。
2.根据权利要求1所述的一种手性γ-氨基酸的合成方法，其特征在于，所述的酯基R3选自甲酸烷基酯或甲酸芳香酯中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种手性γ-氨基酸的合成方法，其特征在于，该方法具体包括以下步骤：
(a)将酰胺与偶氮二酸酯在催化剂、溶剂A、三乙胺的作用下，发生亲电胺化反应，合成中间化合物I；
(b)将步骤(a)合成的中间化合物I在盐酸/甲醇溶液中，于80℃搅拌5-10h，经浓缩，制得中间产物，进一步在Ni/H2的作用下，在甲醇溶液中于25℃搅拌10h，上述浓缩物在二氯甲烷溶液中，加入DIPEA和Boc2O反应12h，合成中间化合物II；
(c)将步骤(b)合成的中间化合物II加入氢氧化锂中，于室温反应5-24h，即制得所述的手性γ-氨基酸。
4.根据权利要求3所述的一种手性γ-氨基酸的合成方法，其特征在于，该方法的合成工艺路线为：
Figure FDA0002554704720000021
5.根据权利要求3所述的一种手性γ-氨基酸的合成方法，其特征在于，步骤(a)中所述的催化剂是由钴盐和手性配体溶于溶剂A后形成的金属络合物；
所述钴盐包括四水合乙酸钴、溴化钴或硝酸钴中的一种或多种；
所述手性配体包括2,6-双[(4S)-4-叔丁基-2-恶唑啉基]吡啶、2,6-双[(4S)-4-异丙基-2-恶唑啉基]吡啶、2,6-双[(4S)-4-苯基-2-恶唑啉基]吡啶或2,6-双[(4S)-4-苄基-2-恶唑啉基]吡啶。
6.根据权利要求5所述的一种手性γ-氨基酸的合成方法，其特征在于，步骤(a)中所述的催化剂与酰胺的摩尔比为1-20:100，所述的三乙胺与酰胺的摩尔比为1-20:100，所述的手性配体与酰胺的摩尔比为1-20:100。
7.根据权利要求3所述的一种手性γ-氨基酸的合成方法，其特征在于，步骤(a)中所述的酰胺与偶氮酸酯的摩尔比为1:1-10。
8.根据权利要求3所述的一种手性γ-氨基酸的合成方法，其特征在于，步骤(a)中胺基化反应的温度为-20至-40℃，反应时间为8-48h。
9.根据权利要求5所述的一种手性γ-氨基酸的合成方法，其特征在于，所述溶剂A包括甲苯、二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或甲基叔丁基醚中的一种或多种。
10.采用如权利要求1-9任一项所述的方法制备而成的手性γ-氨基酸，其特征在于，该γ-氨基酸的化学结构式为：
Figure FDA0002554704720000022
式中：R1选自烷基、支链烷基、环烷基或苄基；R3为酯基。
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